Danilo Bianchini Ho Fling

DANILO BIANCHINI HFLING
Mapeamento dplex-Doppler colorido na avaliao

da eficcia do Laser de baixa intensidade para o
tratamento da tireoidite crnica autoimune: ensaio
clnico randomizado placebo-controlado
Tese apresentada Faculdade de Medicina da

Universidade de So Paulo para obteno do ttulo
de Doutor em Cincias
Programa de: Radiologia

Orientadora: Dra. Maria Cristina Chammas
Coorientadora: Dra. Maria Cristina Chavantes
So Paulo
2011
iii
Dados Internacionais de Catalogao na Publicao (CIP)

Preparada pela Biblioteca da
Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
reproduo autorizada pelo autor
Hfling, Danilo Bianchini

Mapeamento dplex-Doppler colorido na avaliao da eficcia do Laser de
baixa intensidade para o tratamento da tireoidite crnica autoimune : ensaio clnico
randomizado placebo-controlado / Danilo Bianchini Hfling. -- So Paulo, 2011.
Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.
Programa de Radiologia.
Orientadora: Maria Cristina Chammas.
Coorientadora: Maria Cristina Chavantes.
Descritores: 1.Glndula tireoide 2.Hipotireoidismo 3.Terapia a Laser de baixa

intensidade 4.Tireoidite autoimune 5.Ultrassonografia Doppler em cores
USP/FM/DBD-009/11
iv
Esta tese dedicada minha esposa Milka, minha filha Agatha
e aos meus pais Djalma e Ivani.

v
AGRADECIMENTOS
minha orientadora, amiga e mentora, Dra. Maria Cristina Chammas,

que, pela sua presena constante, segura e inabalvel, construiu os alicerces
para a edificao deste trabalho.
minha coorientadora e amiga Dra. Maria Cristina Chavantes, pela

sua dedicao ao ensino, exemplo de conduta e apoio infinito desde o conceito
at a realizao deste estudo.
minha esposa e estrela-guia Milka Camila Algarve, que, por amor,

carinho e muita compreenso, soube lidar com minha ausncia e, ainda assim,
esteve a meu lado em todos os momentos alegres e tristes desta jornada que,
somente quem a percorre, sabe o seu real significado.
minha filha Agatha Algarve Hfling, que, mesmo sem saber, incitou
fora e coragem necessrias para a finalizao deste trabalho. Aos incontveis
momentos de alegria por ela proporcionados em companhia de nossos ces de
estimao: Monalisa, Unique e Olvia.
Aos meus queridos pais Djalma Hfling e Ivani Bianchini Hfling, que
foram os alicerces da minha formao como pessoa, estudante, mdico e
pesquisador, presenas firmes e amparo constante nos caminhos que escolhi
trilhar.
s minhas queridas tias Profa. Dra. Elizabeth Hfling e Profa. Dra.

Marialda Hfling de Pdua Dias, a quem tanto estimo e admiro, bem assim
pelo imenso incentivo ao ingresso na vida acadmica, pelo incalculvel auxlio
e pela extraordinria e poderosa fonte de apoio, energia e coragem.
Aos meus queridos tios Roberto Hfling e Maria Helena Rego Freitas
Uchoa Fagundes, por acreditar que nunca terei oportunidade de retribuir a
tanto carinho e ajuda desde minha vinda para So Paulo.
vi
Ao meu querido irmo Rogrio Bianchini Hfling, pela solicitude e

incrvel ajuda no campo da informtica, e sua esposa Marici Teixeira Hfling e
minhas minhas sobrinhas Jlia Hfling e Marina Hfling pela carinhosa
presena.
Aos meus sogros Paulo Augusto Algarve e Maria Aparecida Binatto

Algarve, pelo amplo suporte nos diversos obstculos e momentos de grandes
dificuldades.
s minhas amadas tias Elaine Bianchini (in memoriam), Diva

Bianchini Bilac (in memoriam), Mafalda Bianchini de Lima (in memoriam),
Cesira Bianchini Barnab (in memoriam), quero dizer obrigado e espero que
me ouam, de alguma forma, pelas maravilhas da infncia e da adolescncia
que vocs me proporcionaram. Jamais me esquecerei de vocs, minhas
queridas!
minha estimada prima Denise de Pdua Dias, pela desmedida

contribuio na minha vinda para So Paulo.
Ao meu grande incentivador e amigo, Prof. Dr. Giovanni Guido Cerri,

que abriu todas as portas para que eu pudesse colocar em prtica uma idia
que, a princpio, parecia um sonho.
Ao Prof. Dr. Meyer Knobel, que me deu a oportunidade de transformar

o sonho em realidade.
Profa. Dra. Berenice Bilharinho Mendona, que acreditou no meu

trabalho e ajudou sobremaneira a realiz-lo.
Dra. Adriana Gonalves Juliano, pela sua enorme contribuio para

a realizao do estudo ultrassonogrfico dos pacientes.
minha amiga, Profa. Dra. Elisabeth Mateus Yoshimura, fantstica

orientadora na fsica do Laser, que emitiu a luz para encontrar os parmetros
dosimtricos empregados neste estudo.
Dra. Suemi Marui, pelas suas oportunas orientaes e contribuies,

bem como Dra. Dbora Lucia Seguro Danilovic, pelo encaminhamento dos
pacientes.
vii
Ao meu amigo, Dr. Tlio Augusto A. Macedo, exemplo de pesquisador,

pelos seus preceitos na rea da ultrassonografia.
Aos meus amigos do Instituto de Fsica da Universidade de So Paulo,

Profa. Dra. Rosngela Itri, Prof. Dr. Mikya Maramatsu e o Dr. Nasser
Daghastanii, meus sinceros agradecimentos por todo o auxlio e ensino
prestados sobre a fsica do Laser.
Dra. Rossana Romo, por me ter recebido to bem e pela sua

ateno e auxlio inestimveis durante o perodo de seleo dos pacientes.
Ao Dr. Osmar Saito, que, com seu humor apurado, muito me incentivou.
minha eterna professora e amiga Profa. Dra. Maria Adelaide

Albergaria Pereira, que, alm de me ensinar Endocrinologia, me apoiou e
ajudou neste trabalho.
A todos os amigos do Grupo de Ultrassom que muito me ensinaram e

estimularam.
Aos meus anjos da guarda do Departamento de Radiologia, Elizangela

Nivardo Dias, Lia Mello, Marildes Baptista dos Reis e Sandra Pacheco de
Barros, pelo incentivo e auxlio constantes em todos os momentos.
Ao meu anjo da guarda da Central Mdica de Laser, Rosemeire Dutra

(Rose), pela imensurvel ajuda, prestatividade e contribuio.
Aos meus anjos da guarda do Departamento de Endocrinologia, Rosana

Zamboni e Maria Aparecida da Silva, que tanto me auxiliaram e guiaram no
desenvolvimento deste trabalho.
Jacyra Matheus de Lima e Josefina de Primo, pela grande

colaborao na coleta e no encaminhamento das amostras de sangue aos
laboratrios.
A todos os Funcionrios do Ambulatrio de Tireoide, por toda ajuda no

atendimento aos pacientes.
Ao Prof. Dr. Claudio Leone, pela solicitude e orientao precisa na

elaborao deste projeto.
viii
Profa. Dra. Leila Antonangelo e Dra. Milena M. P. Acencio, pelas

suas orientaes, esclarecimentos e contribuies para o armazenamento de
soro e a dosagem de citonas.
Ao amigo e Prof. Dr. Arnaldo Zanoto, pela sua imensa contribuio na

anlise estatstica.
Suely Campos Cardoso, pelo notvel auxlio de editorao e

formatao.
Janice Yunes, pela primorosa reviso da ortografia e gramtica da

lngua portuguesa.
A todos os Funcionrios da Clnica Oryon, pela ajuda em todos os

estgios desse trabalho.
fantstica colaborao de todos os Pacientes e seus Familiares que

participaram de corpo e alma nesta pesquisa, fazendo o impossvel para
terminar o tratamento e o perodo de seguimento do estudo.
Fundao de Amparo a Pesquisa do Estado de So Paulo pelo

suporte financeiro que tornou possvel a concretizao desta pesquisa.
Coordenao de Aperfeioamento de Pessoal de Nvel Superior,

pelo auxlio financeiro durante a realizao deste trabalho.
Por fim, tenho um agradecimento especial quele que esteve presente

em todos os momentos de minha vida e me amparou nas situaes de maior
angstia, proporcionando-me fora e coragem para realizar esta tese: Deus!
Que o Senhor seja sempre Louvado!
Quando este trabalho estava apenas no conceito, um grande amigo me

disse que, para realizar uma tese de doutorado, seria preciso muita ajuda.
Agora posso, realmente, dizer que tinha ele toda a razo. E esta ajuda tive de
conquist-la passo a passo, como um trabalho de formiguinhas, como costuma
dizer outra grande amiga. Pois a est: ajuda, enfim, no faltou!
ix
NORMATIZAO ADOTADA
Esta tese est de acordo com as normas em vigor no momento desta

publicao:
Referncias: adaptado de International Comittee of Medical Journals Editors

(Vancouver)
Universidade de So Paulo. Faculdade de Medicina. Servio de Biblioteca e

Documentao. Guia de Apresentao de dissertaes, teses e monografias.
Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria
Fazanelli Crestana, Marinalva de Souza Arago, Suely Campos Cardoso,
Valria Vilhena. 2 Ed. So Paulo: Servio de Biblioteca e Documentao;
2005.
Abreviaturas dos ttulos dos peridicos de acordo com List of Journals Indexed
in Index Medicus e descritores com MeSH Medical Subject Headings.
x
SUMRIO
LISTA DE FIGURAS _____________________________________________________ xii
LISTA DE GRFICOS ___________________________________________________ xvi
LISTA DE QUADROS ___________________________________________________ xvii
LISTA DE TABELAS ___________________________________________________ xviii
LISTA DE ABREVIATURAS _______________________________________________xix
LISTA DE SMBOLOS____________________________________________________ xx
LISTA DE SIGLAS ______________________________________________________ xxii
RESUMO____________________________________________________________ xxiv
SUMMARY __________________________________________________________ xxv
1 INTRODUO ________________________________________________________ 1
2 OBJETIVOS __________________________________________________________ 7
3 REVISO DA LITERATURA_______________________________________________ 9
3.1 Tireoidite crnica autoimune (TCA) ____________________________________ 10
3.2 Hipotireoidismo ___________________________________________________ 18
3.3 Laser_____________________________________________________________ 21
3.4 Estudo ultrassonogrfico (US) ________________________________________ 39
4 MTODOS __________________________________________________________ 58
4.1 Casustica _________________________________________________________ 59
4.2 Tamanho da amostra _______________________________________________ 62
4.3 Randomizao e implementao do estudo _____________________________ 62
4.4 A interveno do estudo_____________________________________________ 65
4.5 Estudo ultrassonogrfico ____________________________________________ 72
4.6 Mensuraes laboratoriais ___________________________________________ 82
4.7 Mensuraes antropomtricas________________________________________ 85
4.8 tica _____________________________________________________________ 86
4.9 Anlise estatstica __________________________________________________ 86

xi
5 RESULTADOS ________________________________________________________ 90
5.1 Mapeamento dplex-Doppler colorido da tireoide________________________ 92
5.2 Funo da glndula tireoide _________________________________________ 102
5.3 Anticorpos antitireoide _____________________________________________ 108
5.4 TGF-1 __________________________________________________________ 110
5.5 Fatores prognsticos para a LILT _____________________________________ 111
5.6 Efeitos adversos __________________________________________________ 113
5.7 Dados antropomtricos ____________________________________________ 113
6 DISCUSSO ________________________________________________________ 114
6.1 A interveno do estudo____________________________________________ 115
6.2 Mapeamento dplex-Doppler colorido da tireoide_______________________ 117
6.3 Funo tireidea __________________________________________________ 130
6.4 Autoimunidade ___________________________________________________ 133
6.5 Limitaes do presente estudo ______________________________________ 136
6.6 Consideraes finais _______________________________________________ 139
7 CONCLUSES ______________________________________________________ 140
8 ANEXOS ___________________________________________________________ 142
9 REFERNCIAS ______________________________________________________ 159

xii
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Ilustrao do eixo hipotlamo-hipfise-tireoide, seus mecanismos de feedback

negativos e positivos, bem como os componentes que participam da resposta autoimune
na TCA. Modificado de Greenspan51. _________________________________________ 14
Figura 2 Emisso espontnea e estimulada de radiao. Observa-se que, quando um
eltron em seu estado excitado volta ao seu orbital de origem, h emisso de um fton.
Quando ele interage com outro eltron em seu estado excitado, dois ftons so emitidos.
Modificado de Chavantes e Tomimura68. ______________________________________ 22
Figura 3 Caractersticas das ondas do espectro eletromagntico. esquerda, nota-se que
o comprimento de onda igual distncia entre dois picos consecutivos, enquanto a
amplitude refere-se distncia entre o pico e o vale da onda. direita, observa-se que o
perodo a frao de tempo entre dois picos consecutivos. A frequncia de onda igual
ao nmero de perodos (ciclos) por segundo, a qual expressa em hertz. Modificado de
Chavantes e Tomimura68. __________________________________________________ 22
Figura 4 Caracterstica de monocromaticidade da luz Laser. Quando a luz solar atravessa
o prisma de cristal, ela decomposta em vrias cores, enquanto a luz Laser ao atravess-
lo no se decompe, pois monocromtica, ou seja, apresenta um nico comprimento de
onda. Modificado de Chavantes e Tomimura68. _________________________________ 23
Figura 5 Coerncia da luz Laser. A diferena entre a propagao incoerente das ondas de
uma luz comum (A) e a coerncia das ondas do Laser, que se movimentam em sincronia
(em fase ou em movimento harmnico simples) e simetria (B). Modificado de Chavantes e
Tomimura68. _____________________________________________________________ 24
Figura 6 Propriedade de colimao da luz Laser. A luz comum propaga-se em vrias
direes, ao passo que a luz Laser colimada, isto , as ondas eletromagnticas progridem
de forma paralela e na mesma direo. Modificado de Chavantes e Tomimura68. _____ 24
Figura 7 Coeficientes de absoro do fluxo luminoso dos cromforos gua, hemoglobina
e melanina em funo dos comprimentos de onda de vrios tipos de Lasers. Nota-se que o
Laser de diodo, cujo comprimento de onda est na faixa do infravermelho, apresenta
baixo coeficiente de absoro por tais cromforos. Modificado de Chavantes e
Tomimura68. _____________________________________________________________ 25
Figura 8 Interao do Laser com o tecido. Nota-se que a potncia da energia segue um
modelo de distribuio gaussiano. Na regio central, o feixe de Laser causa carbonizao
do tecido, enquanto distncia, a energia muito baixa e compatvel com do Laser de
baixa intensidade, que promove biomodulao (efeito X). Modificado de Oshiro e
Calderhead70. ____________________________________________________________ 27
Figura 9 Ilustrao do espectro eletromagntico e respectivos comprimentos de onda. A
faixa de luz visvel pelo olho humano e a infravermelha ocupam apenas pequena poro
do espectro entre 380 e 1.000 nanmetros (nm). Modificado de Chavantes e Tomimura68.
_______________________________________________________________________ 28
Figura 10 Interao do Laser com o tecido orgnico, que pode resultar em reflexo,
refrao, disperso, espalhamento e absoro da luz. Modificado de Chavantes68. ____ 29
xiii
Figura 11 esquerda, o equipamento Thera Lase, DMC e direita, a emisso do Laser

vermelho no dedo indicador do pesquisador, onde nota-se o intenso espalhamento da luz.
_______________________________________________________________________ 66
Figura 12 A demarcao dos limites da glndula tireoide diretamente sobre a pele do
paciente com o auxlio da ultrassonografia. Foram demarcadas, tambm, a incisura jugular
do osso esterno e a proeminncia da cartilagem tireidea. _______________________ 67
Figura 13 A cpia da demarcao dos limites da tireoide, da incisura jugular do osso
esterno e da proeminncia da cartilagem tireidea em papel vegetal profissional liso. Por
transparncia, esse modelo foi reproduzido em papel vegetal milimetrado, que pode ser
observado na Figura 14.____________________________________________________ 68
Figura 14 Demarcao dos limites da tireoide reproduzida em papel vegetal profissional
milimetrado, contendo em seu interior os pontos de contato da ponteira do equipamento.
A partir desse modelo, foi elaborado o molde em papel con-tact, que pode ser observado
na Figura 16. _____________________________________________________________ 68
Figura 15 Molde elaborado em papel con-tact fixado no local exato da projeo da
glndula tireoide. Nota-se a demarcao da incisura jugular do osso esterno e da
proeminncia da cartilagem tireidea posicionados em seus locais de origem. As
perfuraes no interior dos limites da glndula apresentam distncia de um centmetro
entre elas e ocupam toda a extenso da tireoide. _______________________________ 69
Figura 16 Ilustrao da posio do paciente durante a execuo das intervenes. Nota-
se que a hiperextenso do pescoo realizada e a cabea faz um ngulo de
aproximadamente 45 com o tronco. _________________________________________ 72
Figura 17 Imagens do corte longitudinal da tireoide em modo-B. Na imagem A, observa-
se o parnquima tireideo normal com a textura slida e homognea. J na imagem B,
notam-se a irregularidade dos limites da glndula e o parnquima com a textura
difusamente heterognea compatvel com TCA. ________________________________ 75
Figura 18 As imagens do histograma computadorizado de escala de cinzas da tireoide
exibem o mtodo de avaliao da tireoide e dos msculos adjacentes. Na imagem A (corte
transversal), notam-se o msculo esternocleidomastideo (ROI 1), os msculos pr-
tireideos (ROI 2) e o tecido adiposo subcutneo (ROI 3). direita, os Grficos 1, 2 e 3
mostram a mdia e o desvio-padro dos valores do histograma computadorizado dos
respectivos ROIs. Na imagem B (corte longitudinal), observam-se os teros superior (ROI
1), mdio (ROI 2) e inferior (ROI 3) da tireoide e, direita os grficos com os respectivos
valores. _________________________________________________________________ 76
Figura 19 US-Doppler colorido de amplitude e os exemplos dos padres de
vascularizao do parnquima tireideo, segundo a classificao modificada de Macedo et
al.120. Padro I A vascularizao est limitada s artrias principais perifricas que
possuem sinais diminudos, enquanto no parnquima no h sinal de fluxo ou existem
raros pontos com sinais reduzidos. Padro II A vascularizao est limitada s artrias
tireideas principais perifricas com sinais habituais, enquanto no parnquima no h
sinal de fluxo ou existe apenas sinal de pontos focais de vascularizao com distribuio
esparsa ou, ainda, no interior de ndulos. Padro III Evidente aumento da vascularizao
com distribuio esparsa. Padro IV Aumento acentuado da vascularizao com
distribuies difusa e homognea, incluindo o chamado inferno tireideo121. _______ 79
Figura 20 Ilustrao da posio do paciente sobre a maca. Observa-se, tambm, o
posicionamento do transdutor no plano sagital oblquo e no transversal oblquo para a
avaliao da velocidade de pico sistlico e do ndice de resistividade nas artrias
tireideas superiores (A) e inferiores (B), respectivamente. _______________________ 81
xiv
Figura 21 Imagens do US-Doppler colorido de amplitude do lobo direito (A) e do US-

Doppler pulsado da artria tireidea superior direita (B). US-Doppler colorido de
amplitude do lobo esquerdo (C) e do US-Doppler pulsado da artria tireidea inferior
esquerda (D) de um paciente com TCA. _______________________________________ 82
Figura 22 Ilustrao do desenho do estudo executado para os pacientes de ambos os
grupos pr e ps-interveno. _______________________________________________ 84
Figura 23 O diagrama mostra o fluxo de pacientes em cada etapa do ensaio clnico.
Nota-se que todos os pacientes randomizados foram includos na anlise estatstica final.
_______________________________________________________________________ 91
Figura 24 Comparao entre o histograma computadorizado da tireoide pr e ps-LILT.
Nas imagens A e B, nota-se o aumento dos valores mdios da ecogenicidade ps-LILT em
comparao aos obtidos pr-LILT nos trs ROIs (Grficos 1, 2 e 3), que correspondem aos
teros superior, mdio e inferior da tireoide, respectivamente. ____________________ 96
Figura 25 Comparao entre o histograma computadorizado dos msculos adjacentes
pr e ps-LILT. Observa-se que os valores da ecogenicidade do msculo
esternocleidomastideo e dos msculos pr-tireideos permaneceram similares pr-LILT
(imagem A) e ps-LILT (imagem B). ___________________________________________ 96
Figura 26 US-Doppler colorido de amplitude. Vascularizao do parnquima tireideo de
um paciente do grupo L, no qual foram observados o padro III pr-LILT (A) e o II ps-LILT
(B). ___________________________________________________________________ 101
um paciente do grupo L, no qual foram observados o padro I pr-LILT (A) e o II ps-LILT
(B). ___________________________________________________________________ 101
um paciente do grupo L, no qual foi observada manuteno do padro III pr-LILT (A) e
ps-LILT (B). ____________________________________________________________ 101
Figura 29 Efeitos e aes obtidos na interao do Laser com os tecidos de acordo com a
densidade de potncia (DPE) utilizada. Enquanto altas DPEs levam destruio do tecido,
DPEs muito baixas resultam em biomodulao, que promove os efeitos anti-inflamatrios,
analgsicos e regeneradores dos tecidos biolgicos. Modificado de Chavantes e
Tomimura68. ____________________________________________________________ 116
Figura 30 Interao das ondas de ultrassom emitidas pelo transdutor A com o
parnquima tireideo, que exibe a estrutura folicular normal e, pelo transdutor B, com a
estrutura microfolicular e um abundante infiltrado linfocitrio. Observa-se a maior ou
menor intensidade de reflexo das ondas de ultrassom, quando a estrutura folicular
normal ou microfolicular, respectivamente. Adaptado de Muller et al.33. ___________ 120
Figura 31 As imagens exibem os valores do histograma computadorizado obtidos na
tireoide (corte longitudinal) e nos msculos adjacentes (corte transversal) pr e ps-LILT.
Aps a LILT, nota-se que houve aumento dos valores no parnquima da tireoide,
enquanto os valores dos msculos adjacentes permaneceram semelhantes aos verificados
pr-LILT. _______________________________________________________________ 122
Figura 32 Imagens do histograma computadorizado de corte transversal da tireoide e do
msculo esternocleidomastideo de um indivduo com tireoide normal (A) e outro com
TCA (B). Os grficos ilustram o padro da distribuio da escala de cinzas dentro do ROI 1
(tireoide) e do ROI 2 (msculo). As linhas tracejadas delimitam as mdias 2 desvios-
padro de cada distribuio dos tons de cinza dentro de cada ROI. Nota-se que no
indivduo com tireoide normal, tais linhas no se sobrepem, evidenciando padro
xv
normal de ecogenicidade da tireoide. Na TCA ocorre sobreposio dos valores que

caracterizam o padro hipoecognico da tireoide. M = mdia e DP = desvio-padro.
Modificado de Mazziotti et al.37. ____________________________________________ 123
Figura 33 Avaliao do parnquima tireideo (A e B) por meio da seleo das reas de
interesse (ROIs) nos teros superiores, mdios e inferiores dos lobos direito e esquerdo,
respectivamente. Essa abordagem mais representativa da ecogenicidade mdia, uma
vez que o parnquima tireideo mostra-se muito heterogneo. __________________ 125
Figura 34 Aporte sanguneo para as artrias tireideas superiores e inferiores. _____ 129
xvi
LISTA DE GRFICOS
Grfico 1 Comparao entre os valores do ndice de ecogenicidade 30 dias ps-

interveno nos grupos L e P_____________________________________________ 94
Grfico 2 Comparao dos valores do padro de vascularizao pr e 30 dias ps-

interveno nos grupos L e P_____________________________________________ 99
Grfico 3 Concentraes sricas de T3 total nos grupos L e P durante o ensaio clnico

___________________________________________________________________ 103
Grfico 4 Concentraes sricas de T4 total durante o ensaio clnico __________ 104
Grfico 5 Concentraes sricas de T4 livre nos grupos L e P durante o ensaio clnico

___________________________________________________________________ 104
Grfico 6 Concentraes sricas de TSH nos grupos L e P durante o ensaio clnico 105
Grfico 7 Dose de levotiroxina nos grupos L e P durante o ensaio clnico _______ 105
Grfico 8 Grfico em curva logartmica do T4 livre em funo do TSH no grupo L 107
Grfico 9 Grfico em curva logartmica do T4 livre em funo do TSH no grupo P 107
Grfico 10 Concentraes sricas de TPOAb nos grupos L e P durante o ensaio clnico

___________________________________________________________________ 109
Grfico 11 Concentraes sricas de TgAb nos grupos L e P durante o ensaio clnico

___________________________________________________________________ 109
Grfico 12 Comparao entre as concentraes sricas de TGF-1 pr e 30 dias ps-

interveno nos grupos L e P____________________________________________ 110
xvii
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 Principais manifestaes clnicas do hipotireoidismo62,64,65 ___________ 20
Quadro 2 Modulao de expresso e secreo de molculas pela LILT __________ 35
Quadro 3 Valores de referncia, sensibilidade analtica, coeficientes de variao

intraensaio e interensaio para as mensuraes laboratoriais avaliadas no estudo __ 83
Quadro 4 Classificao modificada de Macedo et al.120 utilizada para a avaliao do

grau de vascularizao do parnquima tireideo em pacientes com TCA ________ 126
xviii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Caractersticas clnicas e demogrficas basais dos grupos do ensaio

clnico _____________________________________________________________ 63
Tabela 2 Comparao das frequncias observadas de volume normal e alterado

ps-interveno nos grupos L e P _______________________________________ 93
Tabela 3 Sumrio dos resultados da anlise estatstica no pareada _________ 95
Tabela 4 Comparao das frequncias observadas de vascularizao normal e

alterada dos lobos tireideos nos grupos L e P ps-interveno ______________ 97
Tabela 5 Comparao das frequncias observadas dos padres de vascularizao

em cada lobo tireideo nos grupos L e P ps-interveno ___________________ 98
Tabela 6 Sumrio dos resultados da anlise estatstica pareada ____________ 100
Tabela 7 Avaliao das variveis ndice de ecogenicidade, dose de levotiroxina,

durao da doena, massa corprea, TPOAb, TgAb e profundidade do limite
posterior da tireoide como possveis fatores prognsticos de resposta da TCA
LILT ______________________________________________________________ 112
xix
LISTA DE ABREVIATURAS
Dr. Doutor
Dra. Doutora
ed. edio
et al. e outros
p. pgina(s)
Prof. Professor
Profa. Professora
Sr. Senhor
Sra. Senhora
xx
LISTA DE SMBOLOS
% percentagem
& conjuno aditiva e
/ diviso
@ arroba
< menor que
= igual a
> maior que
mais ou menos
menor ou igual a
maior ou igual a
copyright
marca registrada
C grau Celsius
g micrograma (106 grama)
m micrmetro (106 m)
um quarto
meio (a)
cm/s centmetro por segundo
cm2 centmetro quadrado
cm3 centmetro cbico
dL decilitro (dcima parte de um litro)
f frequncia
fs femtosegundo (1015 segundo)
g grama
h hora
Hz hertz
J joule
kg quilograma
kg/m2 quilograma por metro quadrado
m metro
xxi
MHz mega-hertz (106 hertz)

mJ milijoule (103 joule)
mL mililitro (103 litro)
mm milmetro (103 metro)
ms milissegundo (103 segundo)
mU/L miliunidades internacionais por litro
mW miliwatt (103 watt)
n conjunto de nmeros naturais
ng nanograma (109 grama)
nm nanmetro (109 metro)
ns nanossegundo (109 segundo)
P probabilidade de erro
pg/dL picograma (1012 grama) por decilitro
pH medida que indica se uma soluo lquida cida, neutra ou
bsica/alcalina a 25C
r coeficiente de correlao
s segundo
marca comercial
U unidade internacional
W watt
x multiplicao
alfa
beta
gama
delta
comprimento de onda
U microunidade (106 unidade) internacional
pi, corresponde a 3,14159
xxii
LISTA DE SIGLAS
APCs antigen-presenting cells ou clulas apresentadoras de

antgenos
AsGaAl Laser Laser de arseneto de glio-alumnio
ATP adenosine triphosphate ou trifosfato de adenosina
bFGF basic fibroblast growth factor ou fator bsico para o
crescimento de fibroblastos
CAPPesq Comit de tica em Pesquisa do Hospital das Clnicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
CCL2 citocina pertencente famlia de quimiocinas CC
CCL5 citocina pertencente famlia de quimiocinas CC
CD cluster of diferenciation ou grupo de diferenciao
CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, tambm conhecido por
CD152 (cluster of differentiation 152)
CXCL10 citocina pertencente famlia de quimiocinas CXC
CXCL9 citocina pertencente famlia de quimiocinas CXC
Grupo L grupo de pacientes submetidos ao tratamento com Laser
Grupo P grupo de pacientes submetidos ao tratamento com placebo
HCFMUSP Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de So Paulo
HLA human leukocyte antigen ou antgenos leucocitrios humanos
IC intervalo de confiana
IFN- interference factor natural- ou fator natural de interferncia-
IGA imunoglobulina A
IGM imunoglobulina M
IL-1 interleucina-1
IL-10 interleucina-10
IL-1 interleucina-1
IL-2 interleucina-2
IL-4 interleucina-4
IL-6 interleucina-6
xxiii
IMC ndice de massa corprea

InCor Instituto do Corao do HCFMUSP
InRad Instituto de Radiologia do HCFMUSP
IR ndice de resistividade
Laser Light amplification by stimulated emission of radiation ou
amplificao da luz por emisso estimulada de radiao
LILT low-intensity Laser therapy ou terapia com Laser de baixa
intensidade
LT 4 levotiroxina
MeSH medical subject headings
MHC major histocompatibility complex ou complexo principal de
histocompatibilidade
PRF pulse rate frequency ou taxa de repetio de pulso
ROI region of interest ou regio de interesse
T3 triiodotironina srica total
T 4 livre tetraiodotironina ou tiroxina srica livre
T4 tetraiodotironina ou tiroxina srica total
TCA tireoidite crnica autoimune
TgAb anticorpos antitireoglobulina
TGF-1 tansforming growth factor-1 ou fator transformador de
crescimento-1
TNF- tumor necrotic factor- ou fator de necrose tumoral-
TPOAb anticorpos antiperoxidase tireidea
TRAb thyrotropin (TSH) receptor antibody ou anticorpo antirreceptor
de TSH
TSH thyroid stimulating hormone (thyrotropin) ou tireotropina
US estudo ultrassonogrfico
USA United States of America ou Estados Unidos da Amrica
xxiv
RESUMO
HFLING DB. Mapeamento dplex-Doppler colorido na avaliao da eficcia do Laser

de baixa intensidade para o tratamento da tireoidite crnica autoimune: ensaio clnico
randomizado placebo-controlado [tese]. So Paulo: Faculdade de Medicina,
Universidade de So Paulo; 2011.
INTRODUO: A tireoidite crnica autoimune (TCA) a principal causa de

hipotireoidismo adquirido, o qual requer tratamento contnuo com levotiroxina (LT 4 ).
At o momento, no h terapia capaz de regenerar o tecido tireideo lesado e
melhorar sua funo. Como a terapia com Laser de baixa intensidade (LILT) foi eficaz
em outras doenas autoimunes, bem como na regenerao de vrios tecidos, o
objetivo deste estudo foi avaliar a eficcia do Laser de baixa intensidade no tratamento
de pacientes com hipotireoidismo decorrente de tireoidite crnica autoimune utilizando-
se os seguintes parmetros de resposta: a) o mapeamento dplex-Doppler colorido da
tireoide; b) a funo tireidea estimada pela dose de LT 4 necessria para manter as
concentraes sricas de T 3 total, T 4 total, T 4 livre e TSH normais; c) as
concentraes sricas de anticorpos antiperoxidase tireidea (TPOAb) e
antitireoglobulina (TgAb). MTODOS: Trata-se de ensaio clnico randomizado,
placebo-controlado, conduzido no Instituto de Radiologia do Hospital das Clnicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, de maro de 2006 a maro de
2009, no qual foram includos 43 pacientes com hipotireoidismo causado por TCA.
Todos eles apresentavam altas concentraes sricas de TPOAb e/ou TgAb e padro
ultrassonogrfico compatvel com TCA. Os pacientes foram randomizados em grupo L
(submetido LILT, n = 23) e P (submetido ao placebo, n = 20). Os limites da tireoide
foram demarcados com o auxlio da ultrassonografia. Pacientes do grupo L
submeteram-se LILT (830 nm) e os do grupo P funo placebo do mesmo
equipamento. Ambos os grupos foram submetidos, no total, 10 sesses, duas vezes
por semana, com a mesma tcnica. Realizou-se pr e 30 dias ps-interveno: o
estudo ultrassonogrfico (US) pelo modo-B, que incluiu o histograma computadorizado
de escala de cinzas para estimar quantitativamente o ndice de ecogenicidade; o US-
Doppler colorido de amplitude atribuindo-se valores de 0 a 4 para os padres de
vascularizao e o US-Doppler pulsado para estimar a velocidade de pico sistlico e o
ndice de resistividade das artrias tireideas superiores e inferiores. Aps o segundo
US, os pacientes descontinuaram a LT 4 , a qual foi reintroduzida para os pacientes que
apresentaram hipotireoidismo, em dose suficiente para obter normalizao hormonal.
Realizaram-se determinaes sricas de T 3 total, T 4 total, T 4 livre, TSH, TPOAb e
TgAb pr-interveno e no 1, 2, 3, 6 e 9 meses ps-suspenso de LT 4 .
RESULTADOS: No US modo-B ps-interveno, verificou-se aumento
estatisticamente significativo do ndice de ecogenicidade no grupo L (1,24 0,11)
comparado ao P (0,98 0,07; P < 0,001), assim como a proporo de pacientes com
volume normal foi estatisticamente maior no grupo L (P = 0,005). O US-Doppler
colorido de amplitude mostrou que o valor do padro de vascularizao foi
estatisticamente maior no grupo P (2,3 0,27) do que no L (1,87 0,36; P = 0,033).
Observou-se reduo da dose de LT 4 no grupo L (38,59 20,22 g/dia) comparada
do P (106,88 22,9 g/dia; p < 0,001). TPOAb foi menor no grupo L (681,91 317,44
U/mL) do que no P (1176,40 551,9 U/mL; p = 0,043). No houve reduo de TgAb e
efeitos adversos. CONCLUSES: A LILT foi eficaz no tratamento da TCA, uma vez
que no grupo L verificou-se: a) melhora da ecogenicidade, do volume e do padro de
vascularizao da glndula tireoide no mapeamento dplex-Doppler colorido; b)
melhora da funo da glndula tireoide, evidenciada pela reduo da dose de LT 4
necessria para tratar o hipotireoidismo c) modulao parcial da autoimunidade,
demonstrada por meio da reduo das concentraes sricas de TPOAb.
Descritores: 1. Glndula tireoide; 2. Hipotireoidismo; 3. Terapia a Laser de baixa

intensidade; 4. Tireoidite autoimune; 4. Ultrassonografia Doppler em cores.
xxv
SUMMARY
HFLING D.B. Color Doppler ultrasonography in the evaluation of efficacy of the low-
intensity Laser therapy of chronic autoimmune thyroiditis: placebo-controlled
randomized clinical trial [thesis]. So Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de
So Paulo; 2011.
INTRODUCTION: A chronic autoimmune thyroiditis (CAT) is the main cause of

acquired hypothyroidism which requires continuous treatment with levothyroxine (LT 4 ).
So far there has been no such therapy which can make the damaged thyroid tissue
regenerate, improving its function. As the low-intensity Laser therapy (LILT) was
effective in other autoimmune diseases, as well as in regenerating several tissues, the
objective of this study was to evaluate the efficacy of LILT in patients with
hypothyroidism caused by CAT by utilizing the following response parameters: A) Color
Doppler ultrasonography of thyroid; B) The thyroid function estimated by the dose of
LT 4 in order to keep the serum concentrations of normal T 3 , T 4 , free T 4 (fT 4 ) and TSH;
C) The serum concentrations of thyroid peroxidase (TPOAb) and thyroglobulin
antibodies (TgAb). METHODS: This is a placebo-controlled randomized clinical essay
guided at the Institute of Radiology, Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina
da Universidade de So Paulo from March 2006 to March 2009, made up of 43
patients with hypothyroidism caused by CAT. All the patients showed high serum
concentrations of TPOAb and/or TgAb and ultrasound pattern compatible with CAT.
The patients were randomized in L group (submitted to LILT, n = 23) and P group
(submitted to placebo, n = 20). The limits of thyroid were marked off with the help of
ultrasonography. The patients in L group were submitted to LILT (830 nm) and the
patients in P group were submitted to the placebo function of the same equipment.
Both groups were submitted a total of 10 sessions, twice a week, using the same
technique. Pre- and 30 days post-intervention were applied: ultrasonographic study
(US) by B-mode, which included the grey scale computerized histogram to
quantitatively estimate the index of echogenicity; the amplitude color Doppler US with
values given from 0 to 4 for the vascularization patterns and the pulsed Doppler US to
estimate the systolic peak velocity and the index of resistivity of superior and inferior
thyroid arteries. After the second US the patients discontinued the LT 4 , which was later
re-introduced in the patients having hypothyroidism in a certain amount so as to be
sufficient to obtain hormonal normalization. Serum determinations of total T 3 , total T 4 ,
fT 4 , TSH, TPOAb and TgAb pre-intervention were accomplished and also in the 1st, 2nd,
3rd, 6th and 9th month post-suspension of LT4. RESULTS: In post-intervention B-mode
US a significant increase in the index of echogenicity in L group (1.24 0.11) was
statistically observed compared with the P group (0.98 0.07; P < 0.001), as well as
the proportion of patients with normal volume was shown statistically higher in L group
(P = 0.005). The amplitude color Doppler US showed the standard value of
vascularization was statistically greater in P group (2.3 0.27) than in L group (1.87
0.36; P = 0.033). Pulsed Doppler US showed an increase in the systolic peak velocity
of the inferior thyroid arteries in L group (34.47 4.81 cm/s) in relation to P group
(26.12 4.29 cm/s; P = 0.016). A reduction in the dose of LT 4 in L group (38.59
20.22 g/day) was observed compared with the one in P group (106.88 22.9 g/day;
p < 0.001). TPOAb was smaller in L-group (681.91 317.44 U/mL) than in P-group
(1176.40 551.9 U/mL; p = 0.043). There was no reduction of TgAb and adverse
effects. CONCLUSIONS: LILT was effective in the treatment of CAT, once L group
showed: A) amelioration of echogenicity, of volume and of vascularization of the thyroid
gland in the color Doppler ultrasonography; B) improvement of thyroid function,
featured through the reduction in the necessary dose of LT 4 to treat the
hypothyroidism; C) partial modulation of autoimmunity demonstrated by reduction of
TPOAb serum concentrations.
Keywords: 1. Thyroid gland; Hypothyroidism; Low-intensity Laser therapy;

Autoimmune thyroiditis; Color Doppler ultrasonography
1 INTRODUO
1 INTRODUO 2
A tireoidite crnica autoimune (TCA) a causa mais comum de
hipotireoidismo nas comunidades, cuja dieta rica em iodo1. Trata-se de
doena autoimune, do tipo rgo-especfica, causada por uma falha no
mecanismo de tolerncia imunolgica, que desencadeia respostas imunes
contra a glndula tireoide2. Este processo exibe forte predomnio no sexo
feminino e tendncia para se manifestar aps os 50 anos3,4. A prevalncia
de 5% a 15% nas mulheres e 1% a 5% nos homens, de acordo com os
critrios diagnsticos e a localizao geogrfica2.
A TCA apresenta-se, principalmente, sob duas formas clnicas:
variante atrfica e variante com bcio ou tireoidite de Hashimoto2,5,6. Ambas
so caracterizadas pela existncia de tireoidite linfocitria, anticorpos
antitireoide no sangue e vrios graus de disfuno tireidea2. Ao exame
histolgico, o infiltrado linfocitrio o achado citopatolgico caracterstico da
autoimunidade na glndula tireoide7.
A TCA uma doena autoimune mediada, em especial, por linfcitos
T; entretanto, fatores humorais, citocinas e quimiocinas contribuem para
lesar progressivamente as clulas foliculares da tireoide, responsveis pela
produo dos hormnios tireideos2,8,9. A leso contnua das clulas
foliculares leva, inicialmente, a uma fase de compensao, durante a qual,
os nveis sricos normais de triiodotironina total (T 3 ), tetraiodotironina total
(T 4 ), tetraiodotironina livre (T 4 livre) so mantidos custa da elevao
discreta da tireotropina (TSH). Esse estgio da evoluo da TCA, no qual a
funo tireidea est pouco reduzida, denomina-se hipotireoidismo
subclnico10,11 e os pacientes encontram-se assintomticos (ou quase

1 INTRODUO 3
assintomticos). A resposta autoimune pode persistir e promover leso cada
vez mais extensa do parnquima tireideo e, consequentemente,
deteriorao da funo da glndula. Assim, as concentraes sricas de T 4
caem, as de TSH elevam-se ainda mais e os sintomas tornam-se evidentes
neste estgio, que chamado de hipotireoidismo clnico ou franco.
No h, at o momento, terapia efetiva para alterar a histria natural
da TCA e os pacientes apresentam risco significativamente elevado de
apresentar hipotireoidismo subsequente12. Esta doena requer reposio
contnua de levotiroxina, como regra, por toda a vida dos pacientes.
Atualmente, a maioria das doenas crnicas tem farmacoterapias efetivas
disponveis13. Contudo, o grande desafio a aderncia do paciente ao
tratamento. Aps um ano de seguimento de indivduos hipotireideos com
mais de 18 anos, apenas 68,4% deles apresentam aderncia terapia maior
ou igual a 80%13,14.
A terapia ideal para a TCA deveria se mostrar eficiente tanto em
restabelecer a tolerncia imunolgica quanto em regenerar o tecido tireideo
lesado e, como resultado, normalizar a funo tireidea, dispensando a
necessidade de utilizao contnua de levotiroxina. A terapia com
levotiroxina reduz as concentraes sricas de anticorpos antiperoxidase
tireidea (TPOAb) na maioria dos pacientes15,16. O tratamento com selnio
resultou em vrias publicaes nos ltimos anos, mas ainda motivo de
controvrsia. Algumas delas mostraram que o selnio foi eficaz na reduo
de TPOAb17-20, enquanto outras no evidenciaram qualquer ao dessa
forma de abordagem21,22. Nenhuma terapia demonstrou, ainda, aes de

1 INTRODUO 4
modulao sobre as respostas imunes celulares e a melhora da funo
tireidea. As drogas anti-inflamatrias, esteroides ou no esteroides, no
so indicadas na tentativa de reduzir a leso das clulas foliculares em
razo de seus potenciais efeitos adversos19.
Dentro desse contexto, a luz Laser pode ser interessante, j que a
terapia com Laser de baixa intensidade (LILT low-intensity Laser therapy)
revelou-se eficaz em outras doenas autoimunes, como a artrite reumatoide
e a sndrome de Sjgren23-25. Foi documentado que a LILT capaz de
regenerar vrios tecidos24,26-28 e, na tireoide de animais saudveis, levou
melhora da microcirculao e elevao das concentraes sricas de T 3 e
T 4 29-31. Assim sendo, a literatura evidencia os efeitos regeneradores da LILT,
bem como aes sobre a tireoide.
Decerto, o momento ideal para a avaliao de tal procedimento na
tireoide humana exatamente no estgio avanado da TCA, quando j
houve leso significativa das clulas foliculares, suficiente para levar ao
hipotireoidismo clnico.
O emprego da LILT no tecido tireideo lesado , particularmente,
interessante pelos seguintes motivos:
a. A glndula superficial e de fcil acesso ao Laser infravermelho por
via transcutnea.
b. A LILT procedimento no invasivo e indolor.
c. O equipamento de Laser de baixa intensidade apresenta boa relao
custo-benefcio.
1 INTRODUO 5
d. Trata-se de procedimento de baixo risco, que no envolve a utilizao
de radiao ionizante23.
e. Vrios estudos descreveram a eficcia da LILT nas doenas
autoimunes24,26,28 e na regenerao tecidual24,26,32.
A avaliao das aes da LILT na tireoide foi realizada, nos estudos
supracitados30,31, por meio da microscopia eletrnica, das dosagens sricas
de T 3 e T 4 em modelos animais. Nenhum estudo utilizou a ultrassonografia
que mtodo simples, rpido, acurado, altamente sensvel e reprodutvel no
diagnstico da TCA, como parmetro de resposta LILT.
Foi demonstrado que a reduo da ecogenicidade ultrassonogrfica
apresenta evidente correlao com o aumento da infiltrao linfocitria, com
a reduo do tamanho e a ausncia parcial dos folculos do parnquima
tireideo33-35. Assim, tal varivel , particularmente, importante para avaliar
as aes histopatolgicas da LILT sobre o tecido da glndula.
A introduo do histograma computadorizado de escala de cinzas36-38,
que atribui valores numricos aos vrios tons da graduao de cinzas do
modo-B da ultrassonografia, transformou a avaliao subjetiva da
ecogenicidade, em uma varivel objetiva e quantitativa e,
consequentemente, altamente sensvel e reprodutvel39. Assim, o histograma
computadorizado tornou-se um excelente parmetro de avaliao da
resposta para intervenes teraputicas nas doenas autoimunes da
glndula tireoide. As outras variveis analisadas no modo-B, o volume e a
textura, bem como os parmetros avaliados no mapeamento Doppler de
amplitude e pulsado podem acrescentar ainda mais acurcia ao estudo

1 INTRODUO 6
ultrassonogrfico, no somente como uma ferramenta diagnstica para a
TCA, mas tambm como critrio de resposta dessa doena LILT.
Portanto, a avaliao da eficcia da LILT em pacientes com TCA
pelas variveis do estudo ultrassonogrfico pertinente e relevante. A
literatura no apresenta publicaes sobre o tema, o que motivou a
realizao desta pesquisa. Considerou-se especialmente a anlise objetiva
do histograma computadorizado para avaliar a ao da LILT sobre o
parnquima tireideo lesado. As avaliaes da dose de levotiroxina
necessria para tratar o hipotireoidismo e da concentrao srica de
anticorpos antitireoide podem, em conjunto, aumentar o poder das
evidncias estatsticas no estudo da eficcia da LILT na TCA.

2 OBJETIVOS
2 OBJETIVOS 8
Avaliar a eficcia do Laser de baixa intensidade no tratamento de pacientes
com hipotireoidismo decorrente de tireoidite crnica autoimune, utilizando-se
como parmetros de resposta:
a. o mapeamento dplex-Doppler colorido da tireoide;
b. a funo tireidea estimada pela dose de levotiroxina necessria para
manter as concentraes sricas de T 3 , T 4 , T 4 livre e TSH normais;
c. as concentraes sricas de anticorpos antiperoxidase tireidea
(TPOAb) e de antitireoglobulina (TgAb).

3 REVISO DA LITERATURA
3.1 Tireoidite crnica autoimune (TCA) _______________________________ 10

3.1.1 Diagnsticos clnico, laboratorial, histolgico e ultrassonogrfico _________ 15
3.1.2 Tratamento da TCA ______________________________________________ 17
3.2 Hipotireoidismo ______________________________________________ 18
3.3 Laser _______________________________________________________ 21
3.3.1 Laser de alta potncia ____________________________________________ 26
3.3.2 Laser de baixa intensidade ________________________________________ 26
3.3.3 Parmetros dosimtricos do Laser __________________________________ 29
3.3.4 Mecanismo de ao do Laser de baixa intensidade _____________________ 31
3.3.5 Expresso e secreo de fatores de crescimento induzidos pela LILT _______ 33
3.3.6 Aes da LILT sobre as citocinas pr-inflamatrias e linfcitos ____________ 34
3.3.7 Aes da LILT nas citocinas supressoras das respostas imunes ____________ 35
3.3.8 Aes da LILT nas doenas autoimunes ______________________________ 36
3.3.9 Aes do Laser de baixa intensidade na tireoide (in vivo) ________________ 36
3.4 Estudo ultrassonogrfico (US) ___________________________________ 39
3.4.1 Ecogenicidade no diagnstico da TCA: valor preditivo, sensibilidade,
especificidade, acurcia e comparao com outros mtodos____________________ 43
3.4.2 Avaliao da ecogenicidade no diagnstico da TCA por meio do histograma
computadorizado de escala de cinzas ______________________________________ 48
3.4.3 Avaliao da vascularizao do parnquima da tireoide por meio do estudo
com o US-Doppler colorido de amplitude em pacientes com TCA ________________ 51
3.4.4 Avaliao da velocidade de pico sistlico e do ndice de resistividade nas
artrias tireideas superiores e inferiores pelo US-Doppler pulsado em pacientes com
TCA___________________________________________________________________55
3 REVISO DA LITERATURA 10
3.1 Tireoidite crnica autoimune (TCA)
Em 1912, Hashimoto2 descreveu quatro mulheres em que a glndula
tireoide apresentava-se aumentada e parecia ter se transformado em tecido
linfoide. Tais pacientes, inicialmente, no apresentavam hipotireoidismo;
contudo, elas apresentaram tal disfuno aps a cirurgia2. Somente 46 anos
depois, os autoanticorpos sricos foram descritos nessa molstia2, sendo,
ento, associados a mecanismos autoimunes.
Atualmente, a tireoidite de Hashimoto reconhecida como uma das
formas de TCA2,12, a qual uma das mais frequentes doenas autoimunes
rgo-especficas que afetam os seres humanos40. mais comum nas reas
geogrficas onde a dieta rica em iodo12, como ocorre na Regio
Metropolitana de So Paulo (Brasil)41. Trata-se, ainda, da causa mais
comum de hipotireoidismo adquirido12.
A TCA faz parte de um conjunto de doenas autoimunes da tireoide
que podem levar a vrios graus de disfuno da glndula, desde o
hipotireoidismo at o hipertireoidismo. Alm da TCA, incluem-se a doena de
Graves, a tireoidite silenciosa (indolor), a ps-parto e a focal2. A doena de
Graves pode levar ao hipertireoidismo e estar associada TCA e aos
anticorpos antitireoide2. A tireoidite silenciosa (indolor) e a ps-parto so,
geralmente, autolimitadas e, supostamente, atribudas a manifestaes da
TCA42. O espectro de autoimunidade associada tireoide inclui ainda a
tireoidite focal, que pode simular neoplasias da glndula7,43.

A prevalncia da TCA varia de acordo com os critrios diagnsticos e
a localizao geogrfica. Quando mais de 40 focos de infiltrado linfocitrio
por centmetro quadrado (cm2) de tecido tireideo so utilizados como o
critrio diagnstico, a prevalncia de 5% a 15% nas mulheres e de 1% a
5% nos homens2,44. O sexo feminino cinco a sete vezes mais afetado do
que o masculino2,3,12, comumente, entre 30 e 50 anos, embora a doena
possa ocorrer em qualquer faixa etria45.
H evidncias de que a regio gnica MHC (major histocompatibility
complex ou complexo principal de histocompatibilidade) onde se localiza o
gene HLA, codificador das glicoprotenas HLA (human leukocyte antigen)
e os polimorfismos do gene codificador de CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte
antigen-4) representam importante papel para conferir suscetibilidade para o
desenvolvimento do hipotireoidismo decorrente de TCA. CTLA-4 um
receptor presente nas clulas T CD4+, que suprime a ativao de linfcitos
T. A magnitude dos efeitos do MHC-HLA e CTLA-4 no explica, no entanto,
todas as suscetibilidades genticas da TCA43,46. Fatores de risco ambientais
podem desencadear a TCA em indivduos predispostos, como: ingesto
excessiva de iodo, drogas, especialmente, o interferon-, e, possivelmente,
microorganismos, estresse, tabagismo, esteroides sexuais e trauma8,46.
Assim, fatores genticos, endgenos e ambientais parecem interagir,
levando ao aparecimento de autoantgenos tireideos que atraem as clulas
apresentadoras de antgenos (antigen-presenting cells APCs), que os
captam, processam-nos e os apresentam aos receptores das clulas T CD4+
(auxiliares), formando complexos com molculas do complexo principal de

histocompatibilidade (MHC) de classe II. Tal processo leva ativao das
clulas T CD4+, que recrutam e induzem ativao de linfcitos T CD8+
(citotxicos) e de linfcitos B. Os linfcitos T CD8+ parecem ser os principais
responsveis pela leso das clulas foliculares2,8. Neste momento, uma
resposta imune regulatria insuficiente, decorrente de fatores endgenos e
genticos, ao contrrio de reforar a tolerncia imunolgica e interromper o
processo, pode permitir uma excessiva e inapropriada resposta imune contra
antgenos prprios, a qual resulta na infiltrao de linfcitos T e B
autorreativos no parnquima tireideo8,47. Um dos fatores essenciais para
suprimir a resposta autoimune a presena de clulas T CD4+CD25+Foxp3+,
um subgrupo de clulas T reguladoras cuja depleo ou falha da ao pode
permitir a evoluo da resposta autoimune47,48.
A consequncia desse processo depende do predomnio da resposta
das clulas T CD4+ auxiliares, que podem ser categorizadas em Th1 ou Th2,
assim identificadas pelos diferentes tipos de citocinas liberadas no local.
Citocinas so protenas secretadas pelas clulas do sistema imune em
resposta a microorganismos e outros antgenos (incluindo os antgenos
prprios), que medeiam e regulam muitas de suas funes. Na fase de
ativao das respostas imunes, elas estimulam o crescimento e a
diferenciao dos linfcitos.
As citocinas com perfil Th1 so IL-2, TNF- e IFN-, enquanto IL-4, IL-
5, IL-6, IL-10 e IL-13 so citocinas produzidas por clulas Th2. Alm disso,
algumas clulas T CD4+ produzem citocinas com perfil Th1 e Th2, enquanto
uma subpopulao Th3 produz TGF-1, que uma citocina com importante
funo supressora da autoimunidade8,43. O predomnio de clulas Th1
favorece o desenvolvimento de um ambiente pr-apoptose para as clulas
foliculares, causando a TCA, que pode resultar em hipotireoidismo. Por sua
vez, a predominncia de clulas Th2 facilita a imunidade humoral, que
capaz de induzir a produo de anticorpos antirreceptores de TSH pelos
linfcitos B. Estes anticorpos podem ter ao estimulante e resultar na
hiperplasia e hiperfuno (doena de Graves) ou ao inibitria, que leva
atrofia das clulas foliculares e hipotireoismo8.
O aumento da expresso gnica e/ou das concentraes sricas de
vrias subfamlias de quimiocinas (CCL2, CCL5, CXCL9 e CXCL10) foi
descrito nas doenas autoimunes da tireoide e se demonstrou que elas
esto envolvidas no acmulo de linfcitos na glndula9. Elas so peptdeos
de baixo peso molecular da famlia das citocinas, cuja principal funo
recrutar os leuccitos para os locais da inflamao. H evidncias de que
tanto as clulas foliculares quanto os linfcitos intratireideos podem
produzi-las e contribuir para iniciar e manter o processo autoimune9. Uma
vez desencadeada a resposta autoimune, o infiltrado linfocitrio comea a se
organizar de maneira crescente em centros germinativos43,47.
Autoanticorpos da classe da imunoglobulina G (IgG) contra os
antgenos peroxidase tireidea (TPOAb) e tireoglobulina (TgAb) esto,
tipicamente, presentes nos pacientes com TCA. Os TPOAb podem, tambm,
induzir dano celular por meio de lise mediada pela ativao de
complemento49. Estes autoanticorpos esto presentes em,
aproximadamente, 95% dos pacientes com TCA2,50.

Assim, fatores celulares, humorais (autoanticorpos), citocinas e
quimiocinas participam da leso progressiva das clulas foliculares da
tireoide (Figura 1), que podem suscitar, inicialmente, hipotireoidismo
subclnico e, subsequentemente, hipotireoidismo clnico ou franco.
Figura 1 Ilustrao do eixo hipotlamo-hipfise-tireoide, seus mecanismos de feedback

negativos e positivos, bem como os componentes que participam da resposta autoimune na
51
TCA. Modificado de Greenspan .
3.1.1 Diagnsticos clnico, laboratorial, histolgico e ultrassonogrfico
Os critrios diagnsticos da TCA baseiam-se no exame clnico e nos
exames subsidirios2. A TCA pode apresentar-se sob a forma com bcio
(tireoidite de Hashimoto) ou forma atrfica (tireoidite atrfica). possvel que
os pacientes apresentem manifestaes clnicas de hipotireoidismo, mas,
tipicamente, se encontra apenas um bcio difuso, de consistncia
aumentada, cuja superfcie lobulada ou bocelada, que raramente pode ser
grande o suficiente para causar sintomas compressivos2.
Por definio, pacientes que apresentam a forma atrfica da TCA no
tm bcio, ao contrrio, apresentam-se com volume glandular reduzido ao
diagnstico2. Esta forma pode apresentar-se sem que haja bcio
preeexistente ou resultar de evoluo lenta e gradual da forma com bcio52.
Salienta-se que nem sempre a atrofia ou o bcio est presente, isto , parte
dos pacientes com TCA tem volume da glndula normal no momento do
diagnstico ou mesmo aps anos de seguimento5,39.
Quando h manifestaes clnicas, o achado laboratorial mais
relevante para o diagnstico de TCA a deteco de anticorpos antitireoide
no soro2. Os principais autoantgenos envolvidos na patognese das
doenas autoimunes da tireoide so a peroxidase tireidea (TPO) e o
receptor da tireotropina. A tireoglobulina, protena mais abundante da
tireoide, parece ter um papel menor na doena autoimune da tireoide em
humanos40. Anticorpos antitireoglobulina (TgAb) aparecem em 60% dos
pacientes, enquanto os anticorpos antiperoxidase tireidea esto presentes
em, aproximadamente, 95% dos pacientes2. Quando h suspeita clnica

dessa doena, os testes para avaliar as concentraes sricas de
tireotropina (TSH) e os anticorpos antitireoide so suficientes para confirmar
o diagnstico2,42. Contudo, nas coortes de comunidades, 50% a 75% dos
indivduos com altas concentraes sricas de anticorpos antitireoide
apresentam TSH normal, 25% a 50% tm hipotireoidismo subclnico e
apenas 5% a 10%, hipotireoidismo clnico2.
A puno ou bipsia aspirativa por agulha fina (PAAF) exame
invasivo e deve ser considerada apenas naqueles pacientes nos quais,
apesar de apresentarem manifestaes clnicas de TCA e concentraes
sricas elevadas de anticorpos antitireoide, se evidenciam ndulos
tireideos. Est indicada, ainda, quando houver bcio difuso de crescimento
rpido, especialmente nos pacientes que recebem terapia com levotiroxina,
com o intuito de afastar o diagnstico de linfoma da glndula2,53. Ao exame
histolgico, a TCA com bcio caracterizada por um infiltrado linfocitrio
difuso, ocasionais centros germinativos, folculos tireideos contendo
escasso coloide e fibrose. So identificadas, frequentemente, clulas com
citoplasma granular e de cor rosa (alteraes oxiflicas), denominadas
clulas de Hrtlhle ou Askanazy. Na TCA atrfica, a glndula tireoide tem
volume pequeno, com infiltrado linfocitrio e intensidade varivel de fibrose
que substitui o parnquima glandular2. Em ambas as formas, o infiltrado
linfocitrio o achado patolgico caracterstico da autoimunidade na
glndula tireoide54.
O grande avano da ultrassonografia promoveu uma revoluo no
diagnstico das doenas tireideas. Atualmente, tornou-se um exame

subsidirio indispensvel para o diagnstico da TCA39. Quando o
parnquima tireideo apresenta hipoecogenicidade, textura heterognea,
traves de fibrose, aumento ou reduo da vascularizao e velocidade de
pico sistlico das artrias tireideas normal, ou moderadamente aumentada
(at 65 cm/s), a acurcia deste exame maior do que qualquer outro
isoladamente39.
Em suma, as manifestaes clnicas sugestivas de TCA, associadas
aos anticorpos antitireoide e o US compatvel com a doena so suficientes
para executar o diagnstico, mesmo na ausncia de hipotireoidismo39.
3.1.2 Tratamento da TCA
O tratamento especfico para a TCA , ainda, muito limitado. As
terapias disponveis no so eficazes em alterar a histria natural da
doena, reduzindo a incidncia de hipotireoidismo. Quando o hipotireoidismo
se estabelece, inicia-se a terapia de reposio contnua com levotiroxina.
Demonstrou-se que a levotiroxina pode reduzir as concentraes sricas de
anticorpos antiperoxidase tireidea15,55 e o volume da tireoide em crianas e
adolescentes com TCA e funo tireidea normal aps dois anos de
tratamento56.
O selnio, um elemento com importante participao nas respostas
imunes, foi avaliado no tratamento da TCA20. Enquanto alguns estudos
demonstraram eficcia do selnio na reduo das concentraes sricas de
TPOAb19,20,57-60, no foi ele eficaz na preveno da reduo da funo

tireidea60. J outras pesquisas no apresentaram evidncias da sua
eficcia na reduo dos anticorpos antitireoide (TPOAb e TgAb), tanto em
crianas e adolescentes22 quanto em adultos com TCA21. H, at, relatos
sugerindo que ele pode aumentar o risco de diabetes61. Logo, as suas aes
so controversas e novos ensaios clnicos sero necessrios para
estabelecer sua real eficcia.
3.2 Hipotireoidismo
O hipotireoidismo uma sndrome clnica, que resulta da secreo
insuficiente ou ao insuficiente dos hormnios tireideos para as
necessidades dos tecidos orgnicos62. a disfuno mais comum da
tireoide, que, apesar do amplo espectro etiolgico, tem a TCA como a causa
mais frequente em reas geogrficas onde a dieta suficiente em iodo62.
Nos Estados Unidos da Amrica, o estudo National Healthy and
Nutricion Survey (NHANES III) demonstrou prevalncia de hipotireoidismo
clnico de 0,3% e de hipotireoidismo subclnico de 4,3%62. O hipotireoidismo
foi diagnosticado em apenas 9% das mulheres com idade inferior a 45 anos,
enquanto em 51% delas ele foi diagnosticado entre os 45 e os 64 anos ao
longo do seguimento de 20 anos dos pacientes da coorte de Whickhan1.
McGrogan et al.63 realizaram abrangente reviso da literatura entre 1980 e
2008 e concluram que a melhor estimativa para as taxas de incidncia de
hipotireoidismo causado por TCA foi de 350 por 100.000 mulheres por ano e
de 80 por 100.000 homens por ano.

Indivduos com funo tireidea normal, mas com a presena de altas
concentraes sricas de anticorpos antitireoide apresentam risco
aumentado de desenvolver hipotireoidismo franco62. O seguimento de 20
anos da coorte de Whickham revelou que, nas mulheres com as
concentraes sricas aumentadas de anticorpos antitireoide e TSH, a taxa
de evoluo para hipotireoidismo foi de 4% ao ano; 3% ao ano, se elas
tivessem somente concentraes sricas de TSH elevadas e 2% ao ano, se
apenas as concentraes de anticorpos antitireoide estivessem elevadas62.
A taxa cumulativa de hipotireoidismo, aps 20 anos de seguimento, foi de
55%, 33% e 27%, respectivamente1.
As manifestaes clnicas do hipotireoidismo so amplas, incluem
vrios aparelhos e sistemas orgnicos e dependem da intensidade das
alteraes bioqumicas dos hormnios tireideos. O diagnstico de
hipotireoidismo baseado nas manifestaes clnicas62,64,65 (Quadro 1) e
nos testes laboratoriais64.
Os adultos com hipotireoidismo sintomtico, frequentemente, tm as
concentraes sricas de TSH acima de 10 mU/L, associadas s de T 4 total
ou livre abaixo dos valores de referncia. Outros adultos apresentam
hipotireoidismo menos intenso, com as concentraes sricas de TSH,
habitualmente, entre 5 mU/L e 10 mU/L, mas as de T 4 total e/ou livre
encontram-se dentro dos valores de referncia. Tal condio nomeia-se
hipotireoidismo subclnico64,66.
Quadro 1 Principais manifestaes clnicas do hipotireoidismo

62,64,65
1. Aumento da presso arterial diastlica

2. Aumento de peso
3. Bradicardia
4. Cabelos secos e frgeis
5. Cibra
6. Cansao
7. Constipao intestinal
8. Depresso
9. Derrame pericrdico
10. Derrame pleural
11. Diminuio da memria
12. Diminuio da fase de relaxamento dos reflexos tendinosos
13. Dispneia
14. Distrbios do ciclo e do fluxo menstrual
15. Dor muscular
16. Edema atpico da pele causado por infiltrao de glicosaminoglicanos
17. Edema de face, especialmente das plpebras
18. Edema de mos, pernas (que no deprime aps a compresso) e ps
19. Espessamento da lngua
20. Fraqueza
21. Hipercolesterolemia e aumento do LDL colesterol
22. Hiponatremia
23. Intolerncia ao frio
24. Mos e ps frios
25. Parestesias
26. Pele seca, delgada, plida ou amarelada (carotenose)
27. Piora de apneia do sono
28. Queda de cabelos e/ou pelos
29. Raciocnio lento
30. Reduo da acuidade auditiva
31. Reduo da transpirao
32. Rouquido
33. Sonolncia
O incio da terapia de reposio com levotiroxina controverso
quando as concentraes sricas de TSH esto entre 5 mU/L e 10 mU/L.
Mas, quando elas esto acima de 10 mU/L, h, geralmente, consenso de
que a introduo da levotiroxina apropriada66. No hipotireoidismo franco,
em que as concentraes sricas de T 4 total ou livre esto abaixo dos
limites de referncia, a levotiroxina , formalmente, indicada64,66. A terapia de
reposio de levotiroxina realizada em doses suficientes para normalizar
as concentraes sricas de T 3 , T 4 e TSH64-66.

Remisses espontneas do hipotireoidismo autoimune com ausncia
da necessidade de levotiroxina foram descritas em poucos pacientes e o
tratamento , em geral, continuado por toda a vida64,67.
3.3 Laser
Laser o acrnimo da expresso originada do idioma ingls Light
amplification by stimulated emission of radiation. A sua histria comeou em
1916, quando Albert Einstein props a teoria da emisso estimulada de
radiao68. Quando um tomo no seu estado fundamental recebe um
quantum de energia, seu eltron transfere-se de sua rbita natural para uma
outra de maior energia. Nesse momento, o tomo est em sua forma
excitada, que tende a retornar ao seu estado fundamental. Assim, o eltron
retorna sua rbita original e o tomo libera energia na forma de um fton.
Tal fenmeno denomina-se emisso espontnea de radiao (Figura 2)68.
O fton emitido por emisso espontnea pode encontrar outro tomo
em seu estado excitado e desencadear o mesmo fenmeno, que, neste
caso, resulta na emisso de dois ftons. Estes, por sua vez, podem interagir
com outros dois tomos excitados e quatro ftons sero emitidos e assim
sucessivamente. Esse fenmeno denomina-se emisso estimulada de
radiao e tem propriedade de emitir grande quantidade de luz (Figura 2)68.
A teoria proposta por Albert Einstein foi, posteriormente, utilizada na prtica

para o desenvolvimento dos equipamentos de Laser capazes de emitir de
diversos comprimentos de onda68.
Figura 2 Emisso espontnea e estimulada de radiao. Observa-se que, quando um

eltron em seu estado excitado volta ao seu orbital de origem, h emisso de um fton.
Quando ele interage com outro eltron em seu estado excitado, dois ftons so emitidos.
68
Modificado de Chavantes e Tomimura .
A propagao da luz um fenmeno ondulatrio e, por conseguinte,
as propriedades da luz Laser relacionam-se com caractersticas de ondas68,
como: velocidade, frequncia, amplitude e comprimento de onda (Figura 3).
Figura 3 Caractersticas das ondas do espectro eletromagntico. esquerda, nota-se que

o comprimento de onda igual distncia entre dois picos consecutivos, enquanto a
amplitude refere-se distncia entre o pico e o vale da onda. direita, observa-se que o
perodo a frao de tempo entre dois picos consecutivos. A frequncia de onda igual ao
nmero de perodos (ciclos) por segundo, a qual expressa em hertz. Modificado de
68
Chavantes e Tomimura .
A radiao emitida pelo aparelho de Laser apresenta caractersticas
prprias. Ela monocromtica (compe-se de ftons com um nico
comprimento de onda, isto , uma nica cor Figura 4), coerente (todas as
ondas apresentam a mesma amplitude e o mesmo ciclo Figura 5) e
colimada (todas as ondas caminham na mesma direo e apresentam
divergncia angular muito pequena, ou seja, so paralelas Figura 6)68.
Figura 4 Caracterstica de monocromaticidade da luz Laser. Quando a luz solar atravessa

o prisma de cristal, ela decomposta em vrias cores, enquanto a luz Laser ao atravess-lo
no se decompe, pois monocromtica, ou seja, apresenta um nico comprimento de
68
onda. Modificado de Chavantes e Tomimura .
Figura 5 Coerncia da luz Laser. A diferena entre a propagao incoerente das ondas
de uma luz comum (A) e a coerncia das ondas do Laser, que se movimentam em sincronia
(em fase ou em movimento harmnico simples) e simetria (B). Modificado de Chavantes e
68
Tomimura .
Figura 6 Propriedade de colimao da luz Laser. A luz comum propaga-se em vrias

direes, ao passo que a luz Laser colimada, isto , as ondas eletromagnticas progridem
68
de forma paralela e na mesma direo. Modificado de Chavantes e Tomimura .
Tais caractersticas diferenciam-no de outras fontes luminosas, pois
suscitam a maximizao da interao da energia com cromforos teciduais
especficos, que apresentam afinidade pelo comprimento de onda da luz
Laser emitida, principalmente, por meio da absoro69. A Figura 7 indica o
coeficiente de absoro de substncias distintas, como as molculas de

gua, hemoglobina e melanina em funo do comprimento de onda de
diferentes tipos de Laser.
Figura 7 Coeficientes de absoro do fluxo luminoso dos cromforos gua, hemoglobina

e melanina em funo dos comprimentos de onda de vrios tipos de Lasers. Nota-se que o
Laser de diodo, cujo comprimento de onda est na faixa do infravermelho, apresenta baixo
68
coeficiente de absoro por tais cromforos. Modificado de Chavantes e Tomimura .
Segundo Chavantes68, o Laser classificado em dois tipos: Laser de
alta potncia ou cirrgico e Laser de baixa intensidade ou teraputico, os
quais produzem efeitos completamente diferentes nos tecidos biolgicos:
a. Efeitos do Laser de alta potncia ou cirrgicos:

a.1 Fototrmico vaporizao, coagulao e corte.
a.2 Fotoeletromecnico ou fotoablativo plasmlise.
a.3 Fotoionizante quebra as cadeias quaternrias do cido
desoxirribonucleico.
b. Efeitos do Laser de baixa intensidade ou teraputicos:
b.1 Fotofsico-qumico:
b.1.1 Terapia fotodinmica (PDT).
b.1.2 Biomodulao: bioestimulao e/ou bioinibio.
3.3.1 Laser de alta potncia
O Laser de alta potncia utiliza potncia superior a 1 watt (W) e emite
radiao com capacidade de destruio de tecidos que contenham
cromforos capazes de absorver o respectivo comprimento de onda. muito
utilizado com finalidade cirrgica, substituindo os bisturis, eletrocautrios e
outros equipamentos com grande preciso e eficincia. A interao do Laser
de alta potncia com o tecido segue um modelo de distribuio do tipo
gaussiano (Figura 8).
A intensidade da energia diminuir, progressivamente, a partir da
regio de contato do feixe de Laser com o tecido, at ser compatvel com a
do Laser de baixa intensidade. Assim, a uma distncia varivel do ponto
central (Figura 8), a biomodulao ir se manifestar. Tal fenmeno
conhecido como efeito X68.
3.3.2 Laser de baixa intensidade
O Laser de baixa intensidade, por outro lado, emite energia com
potncia muito baixa e, por esse motivo, no provoca danos aos tecidos
como o Laser de alta potncia. Segundo Chavantes e Tomimura68, na
terapia com Laser de baixa intensidade (low-intensity Laser therapy - LILT),
a elevao da temperatura do tecido irradiado deve ser menor que 1C e a
potncia menor ou igual a 1 W.

Figura 8 Interao do Laser com o tecido. Nota-se que a potncia da energia segue um
modelo de distribuio gaussiano. Na regio central, o feixe de Laser causa carbonizao
do tecido, enquanto distncia, a energia muito baixa e compatvel com do Laser de
baixa intensidade, que promove biomodulao (efeito X). Modificado de Oshiro e
70
Calderhead .
Dessa maneira, seus efeitos so decorrentes de interao direta da
luz Laser com fotoaceptores especficos em nvel molecular26,32,71 e no por
aumento da temperatura25. A LILT utiliza luz monocromtica, ou quase
monocromtica, na regio ptica do espectro eletromagntico entre,
aproximadamente, 600 nm e 1.000 nm (Figura 9) emitidas por equipamentos
de Laser ou de diodo, para tratar vrios tipos de tecidos orgnicos de
maneira no destrutiva e no trmica71. O comprimento de onda utilizado na
LILT muito diferente daqueles que podem provocar danos ao cido
desoxirribonucleico (radiao ionizante), como os raios gama e X. Estes
ltimos tm comprimento de onda entre 10-4 a 100 nm (Figura 9).

Figura 9 Ilustrao do espectro eletromagntico e respectivos comprimentos de onda. A

faixa de luz visvel pelo olho humano e a infravermelha ocupam apenas pequena poro do
68
espectro entre 380 e 1.000 nanmetros (nm). Modificado de Chavantes e Tomimura .
Quando a luz Laser incide sobre uma superfcie de separao entre
dois meios, como o ar e o tecido, parte da luz refletida e parte transmitida
ao tecido-alvo. Esta ltima pode sofrer refrao, disperso, absoro e
espalhamento68 (Figura 10).
O Laser infravermelho pouco absorvido pelas molculas de
melanina, hemoglobina e gua presentes na pele (Figura 7). Isso favorece a
disperso e o espalhamento da luz infravermelha, que proporciona sua
maior capacidade de penetrao nos tecidos (Figuras 10 e 11).
Seus efeitos so fotofsico-qumicos e promovem ao de
biomodulao nos tecidos biolgicos. A biomodulao resulta de dois tipos

de efeitos: bioestimulao e/ou bioinibio72. Assim, a LILT pode,
dependendo dos parmetros de utilizao (modo de aplicao, intensidade,
fluncia, durao, comprimento de onda, tamanho do foco e das
propriedades pticas do tecido-alvo), causar estmulo (bioestimulao),
inibio (bioinibio) ou mesmo ambos, no tecido-alvo irradiado68.
Figura 10 Interao do Laser com o tecido orgnico, que pode resultar em reflexo,
68
refrao, disperso, espalhamento e absoro da luz. Modificado de Chavantes .
3.3.3 Parmetros dosimtricos do Laser
A dosimetria tem o objetivo de determinar a dose ideal de energia
para atingir o efeito final esperado. A dose a quantidade apropriada de

energia por unidade de rea (cm2) para tratar um determinado tecido. A
determinao da dose ideal deve considerar tanto as variveis fsicas da
energia quanto as propriedades pticas do tecido-alvo68. Entre as principais
propriedades fsicas do Laser a ser empregado na terapia, devem ser
levadas em conta as seguintes:
Comprimento de onda (nanmetro).
Coerncia.
Colimao.
rea do feixe: em cm2.
Energia (E): calculada multiplicando-se a potncia (W) pelo tempo
(segundos s) de aplicao do Laser. E = P (W) x T (s). expressa
em joules (J).
Energia por ponto de aplicao e na rea tratada total (joules).
Tipo de emisso: contnua ou pulsada.
Potncia radiante (P): significa a quantidade de energia produzida ou
consumida por unidade de tempo e expressa em W.
Densidade de potncia (DP) ou intensidade = P (W) / rea (cm2).
expressa em W / cm2.
Densidade de energia (DE) ou fluncia = P (W) x T (s) / A (cm2).
expressa em J / cm2.
Entre as principais variveis clnicas podem-se citar:
Tipo de tecido e doena.
Modo como a energia transferida ao tecido: contato ou no contato.

Nmero total de aplicaes.
Frequncia das aplicaes.
Doenas concomitantes.
Variveis individuais: cor da pele, estgio evolutivo das doenas, tipos
de tecido, como mucosa, pele etc.
3.3.4 Mecanismo de ao do Laser de baixa intensidade
O mecanismo de ao da LILT tem sido motivo de intensa
investigao e publicaes. Karu32, pioneira nessa rea, props que os
cromforos primrios para a luz Laser so os componentes da cadeia
respiratria, tanto no caso de bioestimulao do metabolismo celular como
no de bioinibio. A autora sugeriu, ainda, que a energia dos ftons emitidos
absorvida pela clula e transformada em energia bioqumica.
Posteriormente, a pesquisadora demonstrou que a enzima citocromo c
oxidase, presente nas mitocndrias, o principal fotoaceptor, quando as
clulas so irradiadas com a luz Laser vermelha ou infravermelha73.
A LILT foi introduzida na prtica clnica por seus efeitos sobre a
regenerao dos tecidos, a modulao das respostas inflamatrias e a
reduo da dor23,24,26. Vrios mecanismos foram propostos para explicar tais
aes. As luzes vermelha e infravermelha so absorvidas pelos
componentes da cadeia respiratria da mitocndria. Tal interao causa
alterao na configurao molecular da mitocndria e, por consequncia,

modificao em sua funo (reaes primrias). Subsequentemente ocorrem
mudanas nas sinalizaes e funes celulares (reaes secundrias).
H evidncias crescentes de que a citocromo c oxidase, enzima final
da cadeia de transporte de eltrons da mitocndria, o fotoaceptor primrio
das luzes vermelha e infravermelha26,71. As reaes secundrias, que
ocorrem aps a absoro da luz, so as cascatas de reaes celulares que
traduzem e amplificam a ao do Laser. So elas: o aumento do Trifosfato
de Adenosina (ATP), do pH intracelular, bem como a via de sinalizao
retrgrada da mitocndria, ou seja, o meio de comunicao da mitocndria
com o ncleo da clula, que influencia vrias atividades nucleares e
celulares27. Recentemente descoberta, esta via de sinalizao segue no
sentido oposto comum e bem definida via de sinalizao do ncleo e
citoplasma para a mitocndria27.
Os elementos envolvidos na sinalizao retrgrada da mitocndria
incluem o aumento de potencial de sua membrana, de espcies reativas de
oxignio, do radical livre xido ntrico (NO), da concentrao de clcio
intracelular (Ca2+) e das suas mudanas estruturais. Estes eventos iniciados
na mitocndria estimulam a sntese de cido desoxirribonucleico e cido
ribonucleico no ncleo. Os comprimentos de onda no espectro do vermelho
e do infravermelho, que obtiveram as maiores taxas de estmulo dos cidos
desoxirribonucleico e ribonucleico, foram 620 nm, 680 nm, 760 nm e 825
nm27.
A irradiao de clulas de mamferos causa aumento da expresso de
vrios genes27. A exposio de fibroblastos humanos irradiao (628 nm)

originou aumento da expresso gnica, que est direta ou indiretamente
envolvida na proliferao celular e supresso de apoptose celular73.
Atualmente, as protenas sinalizadoras envolvidas na induo desse
processo pela LILT mereceram ateno especial, uma vez que algumas
delas so reguladas pela sinalizao mitocondrial. A fosforilao dos
receptores dessas protenas poderia ativar os elementos sinalizadores
subsequentes, como: o aumento da expresso de fatores de crescimento
celular e de citocinas, que, por fim, estimulariam a multiplicao das clulas
e a regenerao dos tecidos26,73,75-77.
Em resumo, a luz Laser capaz de incrementar o fornecimento de
trifosfato de adenosina (ATP) como substrato energtico para o metabolismo
celular funcionar normalmente, isto , cria condies para a ocorrncia de
homeostase celular. Alm disso, desencadeia uma cascata sinalizadora que
resulta nos efeitos fotobiolgicos celulares de proliferao e proteo contra
apoptose26,27.
3.3.5 Expresso e secreo de fatores de crescimento induzidos pela
LILT
Foi demonstrado que a LILT estimula a expresso de genes ou
protenas de vrios fatores de crescimento em clulas de tecidos humanos26,
entre eles:
fator de crescimento de fibroblastos (basic fibroblast growth factor -
bFGF) na cultura dessas clulas;

fator transformador de crescimento beta (transforming growth factor-
TGF-) em cultura de clulas do miocrdio;
fator transformador de crescimento beta1 (transforming growth factor-
1 TGF-1) na cicatrizao de lceras orais;
fator de crescimento endotelial (vascular endothelial growth factors
VEGF) em vrios tecidos. Seguindo-se irradiao, tais clulas
proliferaram-se26 (Quadro 2).
3.3.6 Aes da LILT sobre as citocinas pr-inflamatrias e linfcitos
O emprego do Laser de baixa intensidade foi eficaz em promover:
supresso da expresso do gene da interleucina 1 beta (IL-1) e do
interferon-gama (IFN-), aps o trauma da gengiva de ratos Wistar78;
reduo dos nveis salivares do fator de necrose tumoral alfa (Tumor
Necrosis Factor Alpha TNF-) e da interleucina 6 (IL-6) em
pacientes com estomatite dental79;
reduo da expresso de cido ribonucleico mensageiro para TNF-80
em modelo experimental de tendinite induzida em ratos Wistar;
diminuio dos nveis intracelulares de cido ribonucleico mensageiro
de IL-1 e interleucina 8 (IL-8) em clulas da membrana sinovial de
pacientes com artrite reumatoide81;
reduo das concentraes sricas de interleucina 2 (IL-2) aps a
irradiao transcutnea na regio do timo de camundongos
saudveis82;
diminuio da expresso do gene do TNF- na inflamao aguda do
tecido de brnquios de ratos Wistar83 (Quadro 2);
normalizao do nmero de linfcitos T CD4+ e da relao CD4+/CD8+
em pacientes com tonsilite crnica84.
Quadro 2 Modulao de expresso e secreo de molculas pela LILT
Classificao Molculas Efeitos biolgicos da LILT
Proliferao e diferenciao
Fatores de bFGF, TGF-, TGF-1 e
celular, supresso
crescimento VEGF
imunolgica
Citocinas supressoras Supresso das respostas
IL-10 e TGF-
das respostas imunes imunolgicas
Citocinas pr-
IL1-, IL-2; IL-6, TNF-, IFN-
inflamatrias e Inibio da inflamao
, linfcitos T CD4 e CD8
+ +
linfcitos
Normalizao da funo
Trifosfato de adenosina, celular, diminuio da dor,
Pequenas molculas espcies reativas de cicatrizao, mediao de
2+
oxignio, Ca , xido ntrico atividades celulares,
migrao e angiognese
3.3.7 Aes da LILT nas citocinas supressoras das respostas imunes
Aps a induo de processo inflamatrio agudo no pulmo de ratos, o
emprego da LILT no interferiu na expresso gnica da interleucina 10 (IL-
10)85. O seu emprego em cultura de clulas do miocrdio humano in vitro
aumentou a expresso gnica da citocina TGF- e resultou em proliferao
dessas clulas26. Aps a induo de acidente vascular cerebral em ratos, a
LILT aumentou a expresso gnica da citocina TGF-126. Este resultado foi

observado, tambm, depois da realizao da LILT no local da extrao de
dentes desses animais26 (Quadro 2).
3.3.8 Aes da LILT nas doenas autoimunes
A LILT foi empregada em vrias doenas, inclusive algumas que
envolvem processos inflamatrios crnicos autoimunes. Vrios estudos
tornaram evidente a sua eficcia na reduo da dor e da rigidez articular de
pacientes com artrite reumatoide23,24,28. A irradiao Laser nas clulas que
compem a membrana sinovial de pacientes com artrite reumatoide
demonstrou que suas aes podem ser mediadas pelas citocinas81. Aps a
irradiao, verificou-se reduo dos nveis intracelulares de citocinas pr-
inflamatrias, como: o fator de necrose tumoral alfa (TNF-), a interleucina-
1 (IL-1) e a interleucina-8 (IL-8). A reduo dessas citocinas pode
contribuir, em parte, para a melhora da dor e da rigidez articular na artrite
reumatoide. A potencial utilizao da LILT no pnfigo cicatricial e na
sndrome de Sjgren foi sugerida em alguns estudos 25,86,87.
3.3.9 Aes do Laser de baixa intensidade na tireoide (in vivo)
A literatura possui alguns trabalhos sobre a interao do Laser de
baixa intensidade com o tecido tireideo tanto em animais quanto em
humanos.
Os capilares tireideos foram analisados em ratos Wistar sadios (50
dias de vida) irradiados com Laser infravermelho (904 nm) durante 15 dias.
A avaliao dos capilares foi realizada por meio de microscopia ptica e
eletrnica um dia aps o final do tratamento. Houve aumento significativo da
densidade do volume capilar, da rea e do dimetro luminal dos capilares,
reduo da espessura do endotlio e aumento da densidade numrica das
vesculas picnocticas no grupo submetido ao Laser. Os dados morfolgicos
sugerem estmulo da microcirculao. O aumento das vesculas picnocticas
so indcios de incremento da permeabilidade capilar31.
As aes vasculares do Laser infravermelho (904 nm) foram
pesquisadas na tireoide de ratos Wistar sadios por mtodos quantitativos da
microscopia eletrnica. Detectaram-se aumento da atenuao endotelial e o
aparecimento de protruses em direo ao lmen vascular causadas pelas
vesculas picnocticas, que apresentaram aumento do lmen e do tamanho.
Estas mudanas morfolgicas indicam diferenciao dos capilares e
aumento da permeabilidade, que proporcionam maior disponibilidade de
nutrientes, incremento nos processos de troca, bem como ativao dos
mecanismos de secreo das clulas foliculares da tireoide30.
Azevedo et al.29 irradiaram a tireoide de 65 camundongos saudveis
com Laser infravermelho (780 nm) e avaliaram as concentraes sricas de
T 3 e T 4 pr e 24h, 48h, 72h e uma semana ps-irradiao. Verificou-se
aumento estatisticamente significativo de T 3 e T 4 somente sete dias aps a
irradiao, sugerindo que o efeito sobre a funo tireidea apresentou pelo
menos sete dias de latncia. Em humanos, dois meses aps a LILT (890
nm) sobre a pele da regio do timo, da tireoide e da fossa supraclavicular
(irradiao do sangue) em pacientes com TCA, resultou em diminuio dos
linfcitos B e T auxiliares, assim como elevao do nmero de linfcitos T
supressores. Tais resultados indicam supresso sistmica da
autoimunidade88.
Hfling et al.89 publicaram, recentemente, os resultados do estudo-
piloto com o intuito de avaliar o melhor planejamento para a execuo do
ensaio clnico. Os resultados sugeriram que a LILT pode ser uma ferramenta
til no tratamento de pacientes com hipotireoidismo decorrente de TCA em
tratamento com levotiroxina.
Os autores utilizaram diferentes dosimetrias da LILT com o objetivo de
descobrir, entre os parmetros avaliados, a melhor resposta teraputica.
Foram tratados 15 pacientes com 10 sesses de Laser infravermelho (830
nm), duas vezes por semana, com a potncia de 50 mW e a densidade de
energia entre 380 J/cm2 e 1.080 J/cm2. Foi realizado o estudo
ultrassonogrfico pr e 30 dias ps-LILT, momento em que o tratamento
com levotiroxina foi descontinuado para todos os pacientes e, reintroduzido,
quando houve manifestaes clnicas e laboratoriais de hipotireoidismo.
Verificou-se aumento significativo da ecogenicidade avaliada de maneira
quantitativa pelo histograma computadorizado de escala de cinzas,
sugerindo regenerao da estrutura folicular e/ou reduo do infiltrado
linfocitrio da glndula tireoide.
Aps nove meses de seguimento, notou-se reduo das
necessidades de levotiroxina em todos os pacientes tratados, tendo sete

deles permanecido com funo tireidea normal, sem a necessidade de
levotiroxina. Houve, ainda, reduo significativa dos anticorpos
antiperoxidase tireidea89.
3.4 Estudo ultrassonogrfico (US)
Os equipamentos de ultrassom esto evoluindo rapidamente tanto na
qualidade da imagem quanto na disponibilizao de programas que
permitem transformar parmetros avaliados de maneira subjetiva, como a
ecogenicidade, em variveis quantitativas, altamente sensveis e
reprodutveis. Tais tecnologias permitem no somente melhorar a acurcia
diagnstica, mas utilizar o estudo ultrassonogrfico como parmetro de
resposta a um determinado tratamento. Para o auxlio no diagnstico das
doenas da tireoide, o estudo ultrassonogrfico promoveu uma verdadeira
revoluo e, atualmente, um exame indispensvel.
Os anticorpos antitireoide, principais marcadores laboratoriais da
autoimunidade contra a tireoide, podem estar ausentes na TCA (falso-
negativos), especialmente na fase inicial da doena, bem como em alguns

2,90
pacientes com hipotireoidismo subclnico e clnico . Por outro lado, com o
desenvolvimento de ensaios mais sensveis para a deteco de TPOAb,
concentraes sricas relativamente baixas podem estar presentes tanto em
indivduos saudveis91 como naqueles portadores de outras doenas

tireideas, como bcio multinodular e neoplasias da tireoide (falso-
positivos)2. Alm disso, os anticorpos antitireoide no contribuem para a
distino entre os diversos tipos de doenas autoimunes da glndula
tireoide, tais como: a tireoidite focal, a tireoidite difusa e a doena de
Graves43.
Desse modo, um mtodo simples, rpido, no invasivo, reprodutvel e
que tem alta sensibilidade e especificidade como o mapeamento dplex-
Doppler colorido, pode ser de extrema utilidade para o diagnstico precoce
da TCA. O modo-B (brilho) permite avaliar as dimenses, o volume
glandular, a textura e a ecogenicidade do parnquima tireideo. O estudo
ultrassonogrfico com Doppler colorido (US-Doppler colorido) evidencia a
vascularizao das leses focais e das difusas do parnquima tireideo. O
estudo ultrassonogrfico com Doppler pulsado (US-Doppler pulsado)
caracteriza a natureza do vaso sanguneo e estima a velocidade de pico
sistlico das artrias tireideas superiores e inferiores, bem como os seus
ndices de impedncia.
Na prtica clnica, o volume da tireoide quando aumentado ou
reduzido contribui para o diagnstico da TCA. Contudo, parte dos pacientes
com TCA apresenta volume normal92. A textura heterognea do parnquima
um indcio importante de processo inflamatrio92. Porm, o principal
marcador da autoimunidade contra a tireoide a hipoecogenicidade, que
tem alta correlao com a presena de TCA90,94.
A anlise da ecogenicidade do parnquima tireideo realizada de
modo subjetivo ao compar-la ecogenicidade dos msculos adjacentes

e/ou das glndulas submandibulares, classificando-a em isoecognica,
hiperecognica e hipoecognica em relao a tais estruturas92. A glndula
tireoide normal exibe alta ecogenicidade ultrassonografia, uma vez que a
interface celular-coloidal proporciona condies para intensa reflexo das
ondas do ultrassom.
Diante disso, a ecogenicidade da tireoide apresenta-se maior que a
dos msculos pr-tireideos e semelhante ou discretamente maior que a das
glndulas submandibulares. O parnquima tireideo considerado
hipoecognico quando seus nveis de ecos so menores do que nas
glndulas submandibulares ou se aproximam aos dos msculos pr-
tireideos33,34,92.
A correlao entre os achados da ecogenicidade e das alteraes
histopatolgicas de particular importncia para demonstrar a associao
entre a hipoecogenicidade e a infiltrao linfocitria. Com este objetivo, foi
realizada a puno aspirativa por agulha fina (PAAF) dirigida pela
ultrassonografia para avaliar a rea ocupada por infiltrao linfocitria e
fibrose de pacientes com TCA, doena de Graves e tireoidite silenciosa34. A
acentuada infiltrao linfocitria e fibrose, em praticamente toda a estrutura
da glndula, exibiu alta correlao com a reduo da ecogenicidade
tireidea. Quando o infiltrado linfocitrio estava ausente foi observada
ecogenicidade normal34.
Muller et al.33 demonstraram com mrito a alta correlao entre a
ecogenicidade ultrassonogrfica e os achados histolgicos na TCA. Os
autores realizaram a puno aspirativa da tireoide por agulha (dimetro de

1,2 mm) dirigida por ultrassonografia e evidenciaram que, na presena de
ecogenicidade normal do parnquima tireideo, a mdia do dimetro do
lmen folicular foi de 67 m, enquanto, na presena de hipoecogenicidade,
foi de 25 m33. Desse modo, a ecogenicidade normal foi constatada quando
o parnquima tireideo continha estrutura folicular normal ou macrofolicular
(bcio coloide). J o padro de hipoecogenicidade indicou estrutura
microfolicular ou slida. Os pacientes com TCA apresentaram
hipoecogenicidade ao estudo ultrassonogrfico, uma vez que os folculos
mostraram-se atrficos ou mesmo ausentes quando substitudos por fibrose.
Deduziu-se que a diminuio da ecogenicidade foi provocada pela
reduo ou ausncia da interface celular-coloidal, presente na tireoide
normal, que representa o fator essencial para a intensa reflexo das ondas
do ultrassom33. Na TCA pode ocorrer reduo do dimetro, do nmero ou
mesmo a ausncia de folculos. Assim, h reduo da interface acstica,
provocando grande espalhamento e absoro das ondas de ultrassom e
consequente diminuio da reflexo das ondas para o transdutor, que
origina o padro hipoecognico33. Dessa maneira, fica claro que a
ecogenicidade do parnquima tireideo apresenta correlao inversa
intensidade da leso da estrutura folicular e do infiltrado linfocitrio33,34.
Vrios estudos descreveram o padro de reduo difusa da
ecogenicidade do parnquima tireideo como a varivel ultrassonogrfica de
maior acurcia tanto no diagnstico de TCA5,33,34,93-97 como para predizer
disfuno tireidea ao longo do seguimento dos pacientes90,93. Salienta-se
que o aspecto ultrassonogrfico clssico da tireoide em pacientes com TCA

ao modo-B exibe, alm da textura heterognea93,97 ou padro finamente
micronodular98, a presena da hipoecogenicidade. As traves de fibrose no
parnquima tireideo e os linfonodos com aspecto habitual na cadeia
cervical VI corroboram ainda mais o diagnstico de TCA39,99. A
vascularizao do parnquima da glndula ao US-Doppler colorido ,
frequentemente, aumentada100,101.
3.4.1 Ecogenicidade no diagnstico da TCA: valor preditivo,
sensibilidade, especificidade, acurcia e comparao com outros
mtodos
Os TPOAb so considerados os principais marcadores laboratoriais
da autoimunidade na tireoide2. A sensibilidade e a especificidade de tais
anticorpos variam de acordo com o mtodo utilizado para sua determinao
e a amostra de pacientes estudados. Quando um imunoensaio sensvel
utilizado, a mensurao de TPOAb detectvel em mais do que 95% dos
indivduos com TCA e, aproximadamente, em 87% dos indivduos com
doena de Graves102. Assim, se uma amostra for selecionada em um
ambulatrio com alta frequncia de doenas da tireoide, a especificidade
diminuir, pelo fato de que muitos pacientes com doena de Graves
apresentaro TPOAb detectveis.
As determinaes sricas de anticorpos antiperoxidase tireidea nem
sempre so conclusivas95. Em uma amostra de 92 indivduos selecionados

com TCA, confirmada por puno aspirativa, 13% destes pacientes tinham
ausncia de anticorpos e 17,4% apresentaram baixas concentraes
sricas. Se apenas os anticorpos antitireoide fossem considerados, o
diagnstico de TCA poderia deixar de ser realizado em, no mnimo, 13% dos
pacientes sem o auxlio da puno aspirativa por agulha fina e da
ultrassonografia95.
A importncia da hipoecogenicidade ultrassonogrfica difusa da
tireoide para predizer o diagnstico de doenas autoimunes da glndula foi
bem estabelecida94. Estudou-se, prospectivamente, uma amostra de 3.077
pacientes encaminhados por vrios ambulatrios (geral e de especialidades)
de um hospital (Haukeland Hospital, University of Bergan, Norway), para
realizao da ultrassonografia de tireoide com a finalidade de avaliar
diversas desordens da glndula. Destes, 485 apresentaram
hipoecogenicidade difusa ultrassonografia, dos quais 452 tiveram
resultados citolgicos conclusivos realizados por meio de puno aspirativa
por agulha fina e foram includos no estudo. Dos pacientes que restaram
com ecogenicidade normal, 100 foram selecionados para o grupo controle. O
diagnstico final de TCA foi realizado em 352 pacientes do grupo de estudo
e em sete do grupo controle. Os valores preditivos positivos e negativos de
hipoecogenicidade como indicador de TCA foram de 399/452 (88,3%) e de
93/100 (93%) dos pacientes, respectivamente94.
Assim, a reduo da ecogenicidade um excelente parmetro para
predizer o diagnstico de TCA, bem como a ausncia de hipoecogenicidade
tem alto valor para predizer ausncia de TCA. Vale ressaltar que de 219
pacientes com diagnstico histolgico de TCA, 58 (26,5%) no tinham
TPOAb detectveis, os quais poderiam deixar de ser diagnosticados, se
outros testes, incluindo a ultrassonografia, no fossem realizados94.
No grupo controle, sem hipoecogenicidade, o diagnstico final de TCA
foi confirmado em sete pacientes. Neste grupo, 10,2% dos pacientes
mostraram altas concentraes sricas de TPOAb em pacientes sem TCA,
indicando resultados falso-positivos94.
A acurcia diagnstica da hipoecogenicidade difusa da tireoide foi
avaliada por meio da comparao com as concentraes sricas elevadas
de TPOAb, utilizadas como padro de referncia. Estudou-se uma amostra
de 451 indivduos, cujo estado da tireoide era desconhecido, em um
ambulatrio com alta frequncia de doenas da tireoide92. Foram avaliadas a
funo tireidea, as concentraes sricas de TPOAb e a ultrassonografia
da tireoide. A ecogenicidade do parnquima foi classificada em trs graus:
Grau 1: normal ecogenicidade similar da glndula submandibular
e hiperecoico em relao musculatura pr-tireidea.
Grau 2: hipoecognico em relao glndula submandibular e
hiperecoico em relao musculatura pr-tireidea.
Grau 3: iso ou hipoecognica em relao musculatura pr-tireidea.
Quando se verificou o grau 3, a sensibilidade para TCA foi de 56% e a
especificidade, de 96%. Quando considerado o conjunto de pacientes com o
grau 2 e o 3, a sensibilidade para o diagnstico de TCA foi de 84% e a
especificidade, de 82%. A especificidade do grau 1 (normal) para excluir
TCA foi de 82%. Encontrou-se alta sensibilidade da ecogenicidade dos graus

2 e 3 para o diagnstico de TCA com hipotireoidismo clnico (97%) ou
qualquer grau de disfuno tireidea (85%)92.
A ultrassonografia foi comparada com outros mtodos diagnsticos
em pacientes com TCA confirmada previamente95. Nos pacientes cuja
puno aspirativa com agulha fina era compatvel com TCA, observou-se
que 29,3% deles no apresentavam manifestaes clnicas, 13% no tinham
anticorpos antitireoide, e o TSH estava normal em 41%. Enquanto a citologia
foi, isoladamente, efetiva para o diagnstico em 91,3% deles, a sensibilidade
da ultrassonografia foi de 94,6% para o diagnstico da TCA, quando a
hipoecogenicidade estava presente95.
Quando uma amostra no selecionada estudada, a ecogenicidade
normal do parnquima da tireoide exibe especificidade superior a 95% para
excluir a TCA103. J em uma amostra selecionada em um ambulatrio de
doenas da tireoide, a ausncia de hipoecogenicidade foi eficaz para afastar
o diagnstico de TCA em 84% dos pacientes. Alm disso, se a
ultrassonografia e a mensurao dos anticorpos antitireoide no fossem
realizadas, o diagnstico de TCA no poderia ser feito em mais da metade
deles5.
O padro hipoecognico ou as altas concentraes sricas de
anticorpos antitireoide no podem, isoladamente, diferenciar a TCA da
doena de Graves, principalmente em uma amostra selecionada de
pacientes com doenas de tireoide. Vrios portadores de hipoecogenicidade
e anticorpos antitireoide podem ter a doena de Graves.

A utilidade da ultrassonografia foi estudada para o diagnstico da
forma atrfica da TCA, assim como a comparao desta tcnica com a

131
cintilografia de tireoide com o istopo radioativo do iodo, o I. Foram
selecionados 49 pacientes com tireoidite atrfica e 76 pacientes saudveis
para o grupo controle. Os resultados revelaram que a sensibilidade da
presena de difusa hipoecogenicidade do parnquima no diagnstico de
TCA atingiu 96%, enquanto a da cintilografia foi de 83%. Todos os indivduos
do grupo controle exibiram ecogenicidade normal104.
A hipoecogenicidade , evidentemente, o melhor parmetro
ultrassonogrfico para demonstrar a autoimunidade contra a glndula e pode
estar presente em todas as doenas autoimunes da glndula tireoide.
Contudo, a avaliao da vascularizao do parnquima tireideo (US-
Doppler colorido) e a determinao da velocidade de pico sistlico mximo
do fluxo sanguneo nas artrias tireideas inferiores (US-Doppler pulsado)
podem permitir a diferenciao diagnstica entre TCA e doena de
Graves100,101. A tireoidite focal pode apresentar hipoecogenicidade
localizada, facilmente diferenciada da hipoecogenicidade difusa da TCA6. A
tireoidite ps-parto e a tireoidite silenciosa so, geralmente, autolimitadas e a
histria clnica e os exames laboratoriais so suficientes para concluir o
diagnstico.
A avaliao conjunta da ecogenicidade, do volume, da textura e da
vascularizao aumenta significativamente a acurcia da ultrassonografia no
diagnstico da TCA. A combinao entre os achados clnicos, laboratoriais e

ultrassonogrficos proporcionar alta especificidade para o diagnstico da
TCA, mesmo em uma populao selecionada95.
3.4.2 Avaliao da ecogenicidade no diagnstico da TCA por meio do
histograma computadorizado de escala de cinzas
Nos estudos supracitados5,33-35,94-97,104-106, a avaliao da
ecogenicidade do parnquima da tireoide baseou-se na avaliao de
examinadores experientes, comparando-a com a ecogenicidade da
musculatura pr-tireidea e das glndulas submandibulares. Nota-se que,
apesar da padronizao e das classificaes propostas pelos autores, o
mtodo continua dependente do examinador. Na busca de uma avaliao
mais objetiva e quantitativa que pudesse ser mais sensvel, reprodutvel e
independente do examinador, foi desenvolvida uma tcnica que tornou
possvel a atribuio de valores numricos para a escala de cinzas do
histograma computadorizado do modo-B da glndula tireoide.
Para tanto, foram desenvolvidos programas que realizam o
histograma computadorizado de tecidos biolgicos. Tal anlise executada
dentro de regies de interesse (ROIs regions of interest) no parnquima da
glndula, que permite obter a mdia e o desvio-padro das tonalidades de
cinza no interior dessa rea. Assim, quantifica-se numericamente a
ecogenicidade da tireoide de forma altamente sensvel e reprodutvel, capaz
de proporcionar anlises estatsticas precisas.

Quanto maior a resoluo das imagens, maior o nmero de tons
cinzas identificados. A cor preta corresponde ao valor zero e a branca, ao
maior valor, que depende da resoluo da imagem. Vrios autores36-38 vm
empregando este mtodo na avaliao de doenas da tireoide.
Os dados obtidos pelo histograma confirmaram aqueles publicados
nos vrios estudos anteriores que envolviam avaliaes subjetivas da
ecogenicidade da glndula tireoide5,33-35,94-97,104-106, corroborando a utilidade
da ultrassonografia no diagnstico da TCA. Este mtodo destaca que, em
pacientes portadores de TCA, alm de a avaliao do histograma
computadorizado apresentar alta correlao com o diagnstico e o aspecto
morfolgico36, ele est correlacionado com a funo tireidea e a presena
de anticorpos antiperoxidase tireidea36-38.
O histograma computadorizado foi utilizado na avaliao do corte
transversal dos lobos tireideos (ganho de brilho constante) em uma escala
de cinzas de 0 a 63. Detectou-se reduo significativa da ecogenicidade nos
pacientes com TCA (mdia de 19,6) em comparao quela do grupo
controle (mdia de 25,6). Alm disso, a ecogenicidade intensamente
reduzida foi correlacionada ocorrncia de altos nveis de TSH (incluindo
hipotireoidismo subclnico) e de TPOAb, mas sem correlao com os nveis
de TgAb36. Mencionou-se poder o histograma computadorizado reproduzir
melhor a ecogenicidade da tireoide, utilizando-se o corte longitudinal dos
lobos tireideos na comparao com a musculatura adjacente39.
As dimenses das escalas de cinzas variam de acordo com a
resoluo da imagem dos equipamentos utilizados, assim como o ajuste do

brilho interfere nos valores do histograma computadorizado. Com o objetivo
de eliminar tais problemas, foi proposto utilizar a comparao entre os
valores do histograma computadorizado obtidos no parnquima da tireoide e
dos msculos pr-tireideos, com mesmo brilho para ambos e no mesmo
aparelho. Este mtodo torna o exame reprodutvel e, inclusive, permite que o
examinador ajuste o ganho de brilho para melhor visualizao do
parnquima, desde que se utilize o mesmo ganho de brilho para a avaliao
da musculatura37. A tireoide foi considerada hipoecognica quando os
valores mdios dois desvios-padro do parnquima apresentaram
sobreposio com aqueles da musculatura pr-tireidea37.
Todos os pacientes com TCA (100%) apresentaram os valores do
histograma computadorizado do parnquima tireideo sobrepostos aos dos
msculos pr-tireideos, e todos os pacientes com hipotireoidismo
apresentaram hipoecogenicidade envolvendo mais do que 68% da
glndula37. O histograma computadorizado revelou, ainda, que os pacientes
com hipotireoidismo decorrente de TCA apresentaram significativa reduo
da ecogenicidade, quando comparados queles com eutireoidismo38. Os
resultados obtidos com o histograma computadorizado corroboram a
utilidade da hipoecogenicidade do parnquima tireideo tanto no diagnstico
da TCA como para predizer o hipotireoidismo.
Os estudos acima avaliaram a ecogenicidade, selecionando regies
de interesse (ROIs) em cortes transversais dos lobos direito e esquerdo. Foi
necessrio armazenar as imagens em arquivos do tipo JPEG e transport-
las ao microcomputador para efetuar a anlise, o que limitava a utilizao do

mtodo em decorrncia do trabalho e do tempo necessrios para avaliar as
imagens. Isso impossibilitava a utilidade do mtodo na prtica clnica.
Atualmente, alguns aparelhos de ultrassom disponibilizam o programa,
realizando a anlise em tempo real, o que adiciona praticidade ao
procedimento.
Novos programas j disponibilizam a avaliao da ecogenicidade
dentro de uma regio de interesse em trs dimenses (3D)107 e o
delineamento dos contornos de uma estrutura durante o exame, estimando o
volume e a mdia volumtrica da ecogenicidade de todo o tecido e no
apenas de um corte transversal ou longitudinal da rea selecionada108. Tais
aprimoramentos permitiro que a regio selecionada pelo examinador seja
representativa da mdia real da ecogenicidade de toda a estrutura,
proporcionando coeficientes de concordncia elevadssimos, tanto intra
como interobservadores, aumentando ainda mais a sensibilidade e
especificidade da ecogenicidade do ultrassom.
3.4.3 Avaliao da vascularizao do parnquima da tireoide por meio
do estudo com o US-Doppler colorido de amplitude em pacientes
com TCA
O aumento da vascularizao do parnquima tireideo constatado
tanto no US-Doppler colorido como no US-Doppler colorido de amplitude
estava, formalmente, associado apenas doena de Graves109. Mas a

hipervascularizao frequente, tambm, nos pacientes com hipotireoidismo
induzido por TCA109.
Vitti et al.100 estudaram 37 pacientes com doena de Graves e 45 com
TCA. Quando o modo-B confirmava reduo de ecogenicidade do
parnquima, os autores demonstraram que a diferenciao entre a TCA e a
doena de Graves poderia ser realizada pelo US-Doppler colorido e pulsado.
O padro de vascularizao do tipo III (marcado e difuso aumento da
vascularizao) foi encontrado somente nos pacientes com doena de
Graves. No houve correlao entre o padro de vascularizao e os
pacientes com hipotireoidismo tratados e os no tratados. A velocidade de
pico sistlico nas artrias tireideas inferiores foi maior naqueles com
doena de Graves. Porm, enquanto os pacientes com doena de Graves
foram examinados em hipertireoidismo, antes do tratamento, apenas 23%
daqueles com hipotireoidismo causado por TCA estavam sem terapia
quando avaliados. Mesmo assim, em 51% deles houve aumento da
vascularizao (padres I e II). A concluso de que a presena do padro III
de vascularizao patognomnica da doena de Graves foi contestada
posteriormente109.
Schulz et al.109 utilizaram o US-Doppler colorido para estudar uma
amostra de 89 pacientes com hipotireoidismo (clnico ou subclnico)
decorrente de TCA, da qual 66 deles estavam sob tratamento com
levotiroxina e 23 sem tratamento. Em todos havia concentraes sricas
indetectveis de anticorpos estimuladores dos receptores de tireotropina
(TRAb).
Observou-se que 56/89 (63%) tinham padro do tipo 0 (normal) de
vascularizao, enquanto 33/89 (37%) deles apresentaram vascularizao
aumentada. Destes 33, 16 exibiram padro I (vascularizao discretamente
aumentada), 11, padro II (evidente aumento da vascularizao com
distribuies difusa e homognea) e seis, padro III (marcado aumento da
vascularizao de distribuio difusa e homognea, incluindo o chamado
inferno tireideo). Pelos resultados, percebeu-se que havia
hipervascularizao em pacientes com hipotireoidismo no tratados,
demonstrando que o padro de vascularizao no dependente dos nveis
de hormnios tireideos no soro109.
At mesmo em uma amostra de 20 pacientes com hipotireoidismo
subclnico foi encontrada hipervascularizao em todos eles, inclusive o
aspecto chamado de inferno tireideo110.
Ishay et al.111 constataram que j existe um aumento significativo de
vascularizao do parnquima tireideo mesmo nos pacientes com
disfuno subclnica, isto , hipotireoidismo e hipertireoidismo subclnicos,
quando comparado aos indivduos sem doena tireidea. Nestes no foi
encontrada correlao entre o TSH e os hormnios tireideos com o padro
de vascularizao, corroborando a hiptese de que a vascularizao da
tireoide mediada pela intensidade do processo autoimune. Assim, embora
esses estudos tenham variado quanto ao desenho e populao estudada,
todos eles tornaram claro que o padro de hipervascularizao, antes
atribudo apenas doena de Graves, pode tambm estar presente em
pacientes com hipotireoidismo originado por TCA.

Tais estudos sugerem que a hipervascularizao no o resultado do
aumento da produo dos hormnios tireideos ou do TSH, mas sim da
atividade do processo autoimune na glndula109,111,112. O aumento da
vascularizao da tireoide induzida pela atividade autoimune poderia ser
explicado, ao menos em parte, pelo aumento dos nveis sricos da
quimiocina CXCL-10, que estimulada pela citocina interferon- (IFN-), a
qual est envolvida no recrutamento de linfcitos Th1. Foi descrita
concentrao srica de CXCL-10 significativamente mais alta nos pacientes
com aumento da vascularizao da tireoide112.
Reportou-se, tambm, que fatores angiognicos como o de
crescimento de fibroblasto, de crescimento placentrio e o de crescimento
vascular endotelial so produzidos pelas clulas da tireoide113. Altos nveis
sricos de fator de crescimento vascular endotelial foram descritos em
pacientes com TCA e doena de Graves no tratados, bem como uma
correlao direta entre seus nveis e as reas intratireideas vascularizadas.
Isso sugere que tais fatores podem contribuir para a angiognese do
parnquima da glndula113.
A induo da CXCL-10 pelo fator de crescimento vascular endotelial
nas clulas endoteliais foi tambm relatada114. possvel que o fator de
crescimento vascular endotelial estimule o aumento das concentraes de
CXCL-10 nas doenas autoimunes da tireoide. Essa hiptese poderia
explicar a correlao entre o aumento da vascularizao do parnquima da
tireoide com altos nveis de CXCL-10.

Segundo Antonelli et al.115, a presena de nveis sricos de CXCL-10
so maiores em pacientes com TCA do que em indivduos saudveis. Os
pacientes com TCA hipotireideos exibiram nveis estatisticamente mais
altos de CXCL-10 do que os eutireideos. Todavia, no houve reduo
estatisticamente significativa aps a correo do hipotireoidismo pela
administrao de levotiroxina. Tal resultado sugere que os altos nveis de
CXCL-10 esto associados intensidade do processo autoimune e no ao
hipotireoidismo115,116.
De fato, Corona et al.112 confirmaram a independncia entre a
vascularizao do parnquima e a funo tireidea pela inexistncia de
correlao entre tais variveis.
Dessa maneira, tais pesquisas estabelecem que os pacientes com
hipotireoidismo decorrente de TCA, frequentemente, apresentam
hipervascularizao do parnquima da tireoide (inclusive o padro do tipo III
e o inferno tireideo), a qual no tem correlao com as concentraes
sricas de TSH e dos hormnios tireideos.
3.4.4 Avaliao da velocidade de pico sistlico e do ndice de
resistividade nas artrias tireideas superiores e inferiores pelo
US-Doppler pulsado em pacientes com TCA
H relativa escassez de dados sobre a avaliao dos parmetros do
US-Doppler pulsado nos pacientes com TCA.

A determinao da velocidade de pico sistlico das artrias tireideas
inferiores de pacientes com TCA e doena de Graves revelou que a mdia
para estes ltimos (186 cm/s) foi, significativamente, maior do que a
encontrada nos pacientes com TCA (55 cm/s)101. A hiptese de que a
velocidade de pico sistlico nas artrias tireideas inferiores o parmetro
mais til para o diagnstico diferencial entre TCA e doena de Graves foi
corroborada por um estudo posterior112. Nesta publicao, a mdia da
velocidade de pico sistlico mximo das artrias tireideas inferiores foi,
significativamente, maior nos pacientes com doena de Graves (76,5 cm/s),
quando comparados aos pacientes com hipotireoidismo induzido por TCA
(25 cm/s) e aos do grupo controle (17 cm/s)112.
No estudo de Schulz et al.109, a mdia da velocidade de pico sistlico
encontrada no padro 0 foi de 22 cm/s, no I, de 39 cm/s, no II, de 58 cm/s e
no III, de 68 cm/s. Os autores confirmaram que o aumento da velocidade do
fluxo sanguneo nas artrias tireideas no ocorre apenas na doena de
Graves. Os pacientes com hipotireoidismo causado por TCA (tratados e no
tratados) manifestaram aumento da velocidade de pico sistlico. Assim,
pode-se inferir que o aumento da velocidade de pico sistlico nas artrias
tireideas no est associado elevao de hormnios tireideos.
Ishay et al.111 relataram j existir aumento da velocidade de pico
sistlico nas artrias tireideas inferiores, at mesmo na disfuno subclnica
da tireoide, independente das concentraes sricas de TSH e dos
hormnios tireideos.
Em sntese, tanto a presena de hipervascularizao difusa do
parnquima quanto do aumento da velocidade de pico sistlico das artrias
tireideas avaliados pelo US-Doppler colorido e pulsado no podem ser
atribudos exclusivamente doena de Graves, j que tais fenmenos
podem ser encontrados nos portadores de hipotireoidismo decorrente de
TCA109. Os resultados das publicaes supracitadas109,111,112 indicam que a
intensidade de sinais coloridos e a velocidade do fluxo sanguneo so,
provavelmente, resultado da atividade do processo autoimune, pelo menos
em parte associada ao das citocinas.

4 MTODOS
4.2 Tamanho da amostra __________________________________________ 62

4.3 Randomizao e implementao do estudo ________________________ 62
4.4 A interveno do estudo _______________________________________ 65
4.4.1 Equipamento ___________________________________________________ 65
4.4.2 Demarcao da tireoide___________________________________________ 66
4.4.3 Aplicao da interveno _________________________________________ 70
4.5 Estudo ultrassonogrfico _______________________________________ 72
4.5.1 Equipamentos __________________________________________________ 73
4.5.2 Tcnica de exame________________________________________________ 73
4.5.3 Documentao do exame _________________________________________ 74
4.5.4 Modo-B (Brilho) _________________________________________________ 74
4.5.5 US-Doppler colorido de amplitude __________________________________ 77
4.5.6 US-Doppler pulsado ______________________________________________ 80
4.6 Mensuraes laboratoriais _____________________________________ 82
4.7 Mensuraes antropomtricas __________________________________ 85
4.8 tica ________________________________________________________ 86
4.9 Anlise estatstica _____________________________________________ 86
4.9.1 Tipos de anlise _________________________________________________ 86
4.9.2 Modelos estatsticos _____________________________________________ 87
4.9.3 Programas utilizados para a anlise estatstica ________________________ 88
4 MTODOS 59
Trata-se de ensaio clnico randomizado placebo-controlado conduzido
no Instituto de Radiologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de So Paulo (HCFMUSP) de maro de 2006 a
maro de 2009.
4.1 Casustica
A seleo de pacientes foi realizada no Ambulatrio de Tireoide da
Disciplina de Endocrinologia e Metabologia do HCFMUSP, abrangendo o
perodo de maro de 2006 a janeiro de 2008. Durante o atendimento
rotineiro do ambulatrio, foram selecionados 108 pacientes com
hipotireoidismo estabelecido, causado por TCA e com maior probabilidade
de elegibilidade. Tais pacientes estavam sob tratamento de levotiroxina com
doses de, no mnimo, 50 g/dia. Eles foram submetidos investigao
minuciosa com o intuito de encontrar aqueles que possuam todos os
critrios de elegibilidade preestabelecidos. A maior parte deles foi excluda
por no preencher os critrios de incluso e/ou apresentar um ou mais
critrios de excluso (n = 47). Parte o foi por falta de disponibilidade de
tempo ou de transporte para comparecer ao HCFMUSP nos dias das
intervenes e das visitas previamente programadas (n = 14). Quatro
recusaram-se a participar e 43 foram includos e randomizados nos grupos L
(LILT) ou P (placebo).
4 MTODOS 60
4.1.1 Ambiente e localizao
Todos os pacientes residiam na cidade de So Paulo SP (Brasil) e
foram recrutados em uma nica instituio localizada neste municpio, o
Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So
Paulo, uma regio onde h ingesto excessiva de iodo na alimentao41.
4.1.2 Critrios de elegibilidade
Incluso
Foram candidatos incluso todos pacientes de ambos os sexos,
entre 20 e 60 anos, com hipotireoidismo causado por TCA em tratamento
com levotiroxina, mostrando concentraes sricas normais (ou quase
normais) de T 3 , T 4 , T 4 livre e TSH. Os critrios utilizados para o diagnstico
de TCA foram altas concentraes sricas de TPOAb e/ou TgAb (> 100
U/mL), hipotireoidismo clnico e laboratorial sob reposio de hormnio
tireideo (levotiroxina) e padro ultrassonogrfico compatvel com a
doena2,12.
Excluso
No foram includos neste estudo os pacientes que apresentavam as
seguintes condies:
4 MTODOS 61
Terapia com drogas imunossupressoras, imunoestimulantes e as que
interferem na produo, metabolismo e transporte dos hormnios
tireideos (corticosteroides, ltio, amiodarona, interferon , etc.).
TCA com funo tireidea normal.
TCA com hipotireoidismo subclnico.
Ndulos tireideos.
Bcio mergulhante.
Hipotireoidismo decorrente de tireoidite ps-parto (at 18 meses aps
a gestao).
Histria de doena de Graves.
Anticorpos antirreceptor de tireotropina (TRAb) detectveis.
Tratamento prvio com radioiodo.
Estenose traqueal.
Gestao.
Histria de irradiao ionizante e/ou neoplasia na regio cervical.
Interveno cirrgica prvia da tireoide.
Hipoplasia da tireoide.
Tireoide ectpica.
Doenas suscetveis de consequncias srias (cncer, cardiopatias,
acidente vascular cerebral, insuficincias renal e heptica etc.).

4 MTODOS 62
4.2 Tamanho da amostra
Foi baseada nos dados do estudo-piloto88. Ao considerar a melhora
da funo tireidea por meio de uma diferena da dose mdia de levotiroxina
de 50 g/dia entre os grupos, erro alfa de 5%, poder do teste de 80%, para
um desvio-padro de 45 g/dia, estimou-se a necessidade de 40 pacientes
randomizados em grupo LILT e placebo por meio do programa PS - Power
and Sample Size Calculation, Biostat USA, release 2.1.31.
4.3 Randomizao e implementao do estudo
A randomizao, as intervenes teraputicas (LILT ou placebo) e o
seguimento dos pacientes foram realizados na Central Mdica de Laser do
Instituto do Corao HCFMUSP.
A randomizao foi realizada mediante um programa de computador
gerador de nmeros aleatrios (randomizao simples) e os pacientes foram
designados individualmente para a LILT ou placebo. A lista gerada foi obtida
por um estatstico e continha os cdigos para 60 intervenes. Foram
utilizados 60 envelopes opacos lacrados e numerados de 1 a 60, que
continham em seu interior o cdigo do grupo para o qual cada paciente seria
alocado. Os envelopes foram abertos pelo investigador principal responsvel
pelas intervenes (D.B. Hfling) aps a incluso de cada um dos pacientes,
no momento da primeira aplicao da terapia, de maneira que ele

4 MTODOS 63
desconhecia o grupo para o qual cada paciente seria designado (sigilo de
alocao). Somente aps a alocao de cada um deles para um dos grupos
que o investigador responsvel pelas intervenes apresentou perda do
mascaramento, uma vez que era necessrio ajustar o equipamento na
funo LILT ou placebo.
Assim sendo, exceto o executante da interveno e o estatstico,
todos os pacientes e pessoal envolvido nas mensuraes laboratoriais e
antropomtricas, assim como o investigador responsvel pela execuo do
mapeamento dplex-Doppler colorido estavam mascarados para o tipo de
tratamento durante todo o perodo de realizao do estudo. A randomizao
da amostra designou 23 pacientes para o grupo L e 20 para o P (Tabela 1).
Tabela 1 Caractersticas clnicas e demogrficas basais dos grupos do ensaio clnico
Grupo L Grupo P
Caractersticas Valor de P
(n=23) (n=20)
Mdia de idade desvio-
44,26 9,76 42,1 11,56 0,51
padro (anos)
22 mulheres
Sexo 20 mulheres
1 homem
Mdia de durao da doena
4,61 3,38 4,52 3,47 0,94
desvio-padro (anos)
Massa corprea (kg) 72 6,2 72,7 8,52 0,74
Mdia do ndice de massa

corprea desvio-padro 29,26 6,01 28,94 6,29 0,87
2
(kg/m )
Doenas coexistentes, n (%)
Hipertenso essencial 4 (17,39%) 4 (20%) 0,83
Diabetes melito (tipo 2) 1 (4,38%) 1 (5%) 0,92
Dislipidemia 5 (21,74%) 4 (20%) 0,89
Obesidade 8 (34,78%) 7 (35%) 0,99
Refluxo gastroesofgico 1 (4,38%) 1 (5%) 0,92
4 MTODOS 64
Os pacientes foram orientados a manter a terapia com levotiroxina
durante todo o perodo de interveno, que somente foi descontinuada aps
a realizao do segundo estudo ultrassonogrfico, 30 dias aps a ltima
aplicao da interveno. Antes da suspenso da levotiroxina, foi entregue a
todos os pacientes includos no estudo uma lista contendo os principais
sintomas de hipotireoidismo (Anexo A).
Aps a descontinuao da levotiroxina, iniciou-se o perodo de
seguimento (nove meses), ao longo do qual os pacientes foram orientados a
observar a ocorrncia de tais sintomas. Caso os apresentassem, deveriam
entrar em contato imediato com o pesquisador principal, independentemente
da data das visitas programadas.
Durante o perodo de seguimento, eles foram submetidos avaliao
clnica em visitas realizadas a cada 15 dias nos dois primeiros meses. Do
terceiro ao nono ms, as visitas sucederam-se a cada 30 dias. Foram
utilizados formulrios (Anexo B) para a coleta de todos os dados, desde o
momento de seleo at o final do seguimento. Quando apresentaram
sintomas e/ou sinais de hipotireoidismo, foram solicitadas mensuraes de
T 3 , T 4 , T 4 livre e TSH para confirmao dessa condio, mesmo que fora
dos momentos de mensurao programados para a pesquisa.
A levotiroxina permaneceu suspensa nos pacientes com eutireoidismo
laboratorial. Aqueles com hipotireoidismo subclnico (TSH entre 4,5 e 10
U/mL e T 4 livre normal) foram sempre mantidos sem levotiroxina, no

4 MTODOS 65
mnimo, at 60 dias de seguimento. A levotiroxina foi reintroduzida 30 dias
aps a sua descontinuao apenas para os que apresentaram
hipotireoidismo laboratorial com TSH 50 U/ml. Aqueles que exibiram
hipotireoidismo laboratorial com TSH < 50 U/mL permaneceram sem
levotiroxina at os 60 dias de seguimento para nova avaliao.
4.4 A interveno do estudo
Os 43 pacientes includos foram randomizados para receber tanto a
LILT (grupo L) quanto o placebo (grupo P)
4.4.1 Equipamento
Foi utilizado um equipamento de Laser de diodo (AsGaAL arseneto
de glio-alumnio), que emite ondas contnuas com comprimento de 830 nm
(infravermelho) e rea do feixe de 0,002827 cm2 (Thera Lase, DMC, So
CarlosSP, Brasil; Figura 11). Tal comprimento de onda invisvel ao olho
humano e, dessa forma, o equipamento emite uma luz guia ordinria (no
Laser) de cor vermelha para que se possa ver a localizao de contato do
feixe com os tecidos.

4 MTODOS 66

Figura 11 esquerda, o equipamento Thera Lase, DMC e direita, a emisso do
Laser vermelho no dedo indicador do pesquisador, onde nota-se o intenso espalhamento da
luz.
4.4.2 Demarcao da tireoide
Utilizou-se a ultrassonografia para possibilitar a demarcao dos
contornos da tireoide sobre a pele com uma caneta para marcao
dermogrfica da marca Texta modelo fineline 700, permanente, de cor
preta ou azul. A delimitao foi realizada com o paciente sentado e o
pescoo em hiperextenso, de tal modo que a cabea fizesse um ngulo de
aproximadamente 45 em relao ao tronco. Demarcaram-se, tambm, a
proeminncia da cartilagem tireidea e a incisura jugular do osso externo
(Figura 12). Tais limites foram definidos com a finalidade de preparar um
molde (mscara) para a aplicao das intervenes, conforme se demonstra
a seguir.
4 MTODOS 67
Figura 12 A demarcao dos limites da glndula tireoide diretamente sobre a pele do

paciente com o auxlio da ultrassonografia. Foram demarcadas, tambm, a incisura jugular
do osso esterno e a proeminncia da cartilagem tireidea.
As demarcaes de cada paciente foram copiadas em de uma
folha de papel vegetal profissional, liso, tamanho A4 da marca Acervo (So
PauloSP, Brasil), que foi posicionado sobre a regio exibida na Figura 12.
Utilizou-se a mesma caneta para a execuo desta cpia (Figura 13). Em
seguida, foi sobreposto de uma folha de papel vegetal profissional,
milimetrado, tamanho A4 da marca Acervo (So Paulo-SP, Brasil) ao papel
liso, tornando-se simples realizar a cpia das demarcaes por
transparncia. Padronizou-se o posicionamento dos limites extremos do lobo
direito da tireoide sobre as linhas mais espessas do papel milimetrado,
correspondente aos centmetros (Figura 14).

4 MTODOS 68
Figura 13 A cpia da demarcao dos limites da tireoide, da incisura jugular do osso

esterno e da proeminncia da cartilagem tireidea em papel vegetal profissional liso. Por
transparncia, esse modelo foi reproduzido em papel vegetal milimetrado, que pode ser
observado na Figura 14.
Figura 14 Demarcao dos limites da tireoide reproduzida em papel vegetal profissional

milimetrado, contendo em seu interior os pontos de contato da ponteira do equipamento. A

partir desse modelo, foi elaborado o molde em papel con-tact , que pode ser observado na
Figura 16.
4 MTODOS 69
Assim, no houve dificuldade para a demarcao dos pontos no
interior dos contornos da glndula, com 1 cm de distncia entre eles, onde
seria posicionada a ponteira do equipamento de Laser. Com base nas
demarcaes no papel milimetrado, foi elaborado um molde em um recorte
de papel con-tact transparente da marca Vulcan Material Plstico Ltda.
(Rio de JaneiroRJ, Brasil). Tal molde continha todas as demarcaes
citadas (Figura 16). Nos pontos localizados no interior da imagem da
tireoide, foram realizadas perfuraes com dimetro de 3 mm com auxlio de
um instrumento odontolgico, o alicate ainsworth, da marca Golgran
Indstria e Comrcio de Instrumental Odontolgico Ltda. (So Caetano do
Sul, So Paulo, Brasil). Os orifcios no papel con-tact permitiram o contato
da ponteira do equipamento diretamente com a pele (Figura 15).
Figura 15 Molde elaborado em papel con-tact fixado no local exato da projeo da

glndula tireoide. Nota-se a demarcao da incisura jugular do osso esterno e da

proeminncia da cartilagem tireidea posicionados em seus locais de origem. As
perfuraes no interior dos limites da glndula apresentam distncia de um centmetro entre
elas e ocupam toda a extenso da tireoide.
4 MTODOS 70
Como a proeminncia da cartilagem tireidea e a incisura jugular do
osso esterno so fceis de identificar, suas demarcaes possibilitaram a
fixao do molde de adesivo plstico no local exato da tireoide de cada
paciente, tornando esse procedimento simples e reprodutvel. Esse
procedimento permitiu que a luz Laser fosse distribuda de maneira similar
dentro dos limites da glndula.
4.4.3 Aplicao da interveno
No grupo L, as intervenes foram realizadas pelo mtodo pontual
(com a ponteira do equipamento posicionada perpendicularmente pele),
modo de emisso contnuo, potncia radiante de 50 mW e fluncia de 707
J/cm2 (40 segundos em cada ponto de aplicao). Essa tcnica garantiu que
a quantidade mdia de energia empregada em cada ponto de aplicao
fosse homognea, isto , 2 J/cm2.
O grupo placebo foi tratado pelo mesmo mtodo e aparelho, o qual
disponibiliza uma funo placebo que emite apenas uma luz ordinria (no
Laser) e de cor vermelha, idntica luz guia emitida na realizao do Laser
infravermelho. Por conseguinte, as luzes visveis emitidas eram
indistinguveis, tornando a interveno cega para os pacientes.
Ambos os grupos foram submetidos a 10 aplicaes de LILT ou de
placebo sobre a pele, na projeo da tireoide. Cada uma delas foi definida
pela execuo da LILT ou placebo em todos os pontos demarcados no

4 MTODOS 71
interior da tireoide (Figura 15). A frequncia das aplicaes foi de duas
vezes por semana, invariavelmente, na tera-feira e na quinta-feira. A
durao da interveno em cada paciente durou, no total, cinco semanas.
O equipamento de Laser foi calibrado antes de cada procedimento. A
potncia de sada do feixe de Laser foi aferida, antes e durante o estudo
(cada seis meses) por um power meter ptico da marca Ophir, modelo
1918-C (Newport Corporation, CA, USA). As aplicaes foram realizadas
com o paciente sentado, de modo que o tronco permanecesse em ngulo de
90 em relao s coxas.
A posio da cabea foi similar quela utilizada para a demarcao
de tireoide com o auxlio da ultrassonografia, ou seja, o pescoo em
hiperextenso, com a cabea formando um ngulo de aproximadamente 45
em relao ao tronco (Figura 16). Durante a execuo das intervenes o
pesquisador e os pacientes usaram os culos de proteo especficos para o
Laser infravermelho (Figura 16).
Todos os procedimentos e o seguimento dos pacientes foram feitos
por um nico pesquisador (D.B. Hfling) na Central Mdica de Laser do
Instituto do Corao HCFMUSP. Avaliaram-se a presena de efeitos
adversos e a utilizao de drogas durante as intervenes e todo o perodo
de seguimento.
4 MTODOS 72
Figura 16 Ilustrao da posio do paciente durante a execuo das intervenes. Nota-

se que a hiperextenso do pescoo realizada e a cabea faz um ngulo de
aproximadamente 45 com o tronco.
4.5 Estudo ultrassonogrfico
Foi documentado pr e 30 dias ps-interveno, durante a utilizao
das mesmas doses de levotiroxina, por um nico investigador, experiente e
cego para o tipo de interveno (A.G. Juliano) e acompanhado pelo
investigador principal, que tomou nota de todos os resultados na ficha de
avaliao do mapeamento dplex-Doppler colorido (Anexo C). As variveis
subjetivas de todos os exames foram avaliadas e comparadas por um

4 MTODOS 73
investigador experiente e cego para o tipo de interveno (M.C. Chammas)
no Instituto de Radiologia do HCFMUSP.
4.5.1 Equipamentos
O modo-B da ultrassonografia e a anlise pelo histograma
computadorizado de escala de cinzas foram realizados sempre no
equipamento modelo Voluson 730 PRO, da marca General Electric
(Milwaukee, Wiscosin, USA), munido de uma sonda linear multifrequencial
de 7-12 MHz, pois era o nico que disponibilizava o programa (Vocal) para
a anlise do histograma. O equipamento modelo HDI-5000, da marca
ATL/Philips (Bothell, Washington, USA), com a utilizao de uma sonda
linear multifrequencial de 5-12 MHz, foi escolhido para executar o US-
Doppler colorido de amplitude e o pulsado de todos os pacientes por possuir
sensibilidade elevada na realizao de tais anlises.
4.5.2 Tcnica de exame
A ultrassonografia da tireoide de cada um dos pacientes includos
nesta pesquisa foi realizada na seguinte sequncia:
US modo-B, com a anlise do histograma computadorizado.
US-Doppler colorido de amplitude.
US-Doppler pulsado.
4 MTODOS 74
A realizao do exame foi padronizada da seguinte forma: paciente
em decbito dorsal com um coxim sob os ombros e o pescoo em
hiperextenso de aproximadamente 45. Os equipamentos foram pr-
ajustados para ultrassonografia de tireoide. O transdutor do HDI-5000 foi
levemente apoiado sobre a pele, sem pression-la, para no interferir na
avaliao da vascularizao do parnquima tireideo, subestimando-a
devido compresso dos vasos sanguneos.
4.5.3 Documentao do exame
As imagens foram documentadas por meio digital e gravadas em
discos pticos ou em dispositivo de armazenamento de memria USB flash
drive no formato Joint Photographic Experts Group JPEG (.jpeg).
4.5.4 Modo-B (Brilho)
A. O volume da tireoide foi estimado segundo o mtodo proposto por Brunn
et al.117. Assim, foram obtidas as medidas mximas dos eixos longitudinal
(L), anteroposterior (AP) e transversal (T) de ambos os lobos e do istmo. O
valor do volume (V) de cada lobo e do istmo foi obtido pela multiplicao das
medidas dos trs eixos de cada um deles pelo coeficiente de correo da
elipse: V = L x AP x T x /6. O volume total da glndula foi calculado pela

4 MTODOS 75
soma de ambos os lobos e do istmo. Foram adotados os valores de
referncia de 6 a 16 cm3 para o volume total da tireoide118.
B. A textura da glndula foi classificada em homognea ou difusamente
heterognea, uma vez que os pacientes com ndulos foram excludos
(Figura 17).
Figura 17 Imagens do corte longitudinal da tireoide em modo-B. Na imagem A, observa-

se o parnquima tireideo normal com a textura slida e homognea. J na imagem B,
notam-se a irregularidade dos limites da glndula e o parnquima com a textura
difusamente heterognea compatvel com TCA.
C. A ecogenicidade do parnquima tireideo foi avaliada pelo histograma
computadorizado de escala de cinzas em cada ROI36-38,119. Os valores da
escala nas cores cinzas variam entre 0 e 255, equivalendo o valor 0 cor
preta e o 255 branca. Foram obtidas as mdias dos valores do histograma
computadorizado realizado nos teros superiores, mdios e inferiores no
corte longitudinal de ambos os lobos tireideos (Figura 18), bem como do
msculo esternocleidomastideo esquerdo e da musculatura pr-tireidea
esquerda (Figura 18).

4 MTODOS 76
Figura 18 As imagens do histograma computadorizado de escala de cinzas da tireoide

exibem o mtodo de avaliao da tireoide e dos msculos adjacentes. Na imagem A (corte
transversal), notam-se o msculo esternocleidomastideo (ROI 1), os msculos pr-
tireideos (ROI 2) e o tecido adiposo subcutneo (ROI 3). direita, os Grficos 1, 2 e 3
mostram a mdia e o desvio-padro dos valores do histograma computadorizado dos
respectivos ROIs. Na imagem B (corte longitudinal), observam-se os teros superior (ROI
1), mdio (ROI 2) e inferior (ROI 3) da tireoide e, direita os grficos com os respectivos
valores.
4 MTODOS 77
A mdia aritmtica dos valores do histograma computadorizado obtida
nos teros superiores, mdios e inferiores de ambos os lobos tireideos foi
utilizada como varivel representativa da tireoide, enquanto se definiu a
mdia aritmtica obtida nos msculos esternocleidomastideo e pr-
tireideos esquerdos como varivel representativa dos msculos adjacentes.
O istmo no foi estudado devido interferncia dos ecos provenientes da
traqueia.
O ndice de ecogenicidade foi calculado pela razo entre a mdia
aritmtica dos valores do histograma computadorizado da tireoide e dos
msculos adjacentes (mesmo ganho de brilho para ambos)39.
4.5.5 US-Doppler colorido de amplitude
A vascularizao do parnquima tireideo foi estudada pelo US-
Doppler colorido de amplitude. Solicitaram-se aos pacientes a realizao de
uma breve apneia e a suspenso momentnea da deglutio de saliva, com
o objetivo de reduzir os artefatos de movimento.
Para a realizao dessa anlise, foi acionado o modo para o exame
de tireoide do equipamento, com os ajustes que se seguem:
PRF entre 700 e 1.000 Hz.
Map 1.
WF Med.
Flow Opt Med V.

4 MTODOS 78
O transdutor foi posicionado no sentido longitudinal, com seu centro
na projeo do tero mdio dos lobos tireideos. A vascularizao do istmo
no foi avaliada. O ganho color foi ajustado para o maior nvel possvel no
associado a artefatos de saturao da imagem (ganho color em torno de 80).
Todas as imagens bidimensionais foram gravadas no momento de maior
fluxo visvel, que correspondia velocidade de pico sistlico do fluxo
sanguneo. A avaliao das imagens foi realizada subjetivamente, utilizando-
se uma classificao modificada daquela proposta por Macedo et al.120
(Figura 19). Assim, a vascularizao foi classificada em quatro padres:
Padro I reduzida: a vascularizao est limitada s artrias
principais perifricas que possuem sinais diminudos, enquanto no
parnquima no existe sinal de fluxo ou h raros pontos com sinais
reduzidos.
Padro II normal: a vascularizao est limitada s artrias
tireideas principais perifricas com sinais habituais, enquanto no
parnquima no existe sinal de fluxo ou h apenas sinal de pontos
focais de vascularizao com distribuio esparsa ou, ainda, no
interior de ndulos.
Padro III aumentado: evidente aumento da vascularizao com
distribuio esparsa.
Padro IV muito aumentado: aumento acentuado da
vascularizao com distribuies difusa e homognea, incluindo o
chamado inferno tireideo121 (Figura 19).

4 MTODOS 79
Para cada um dos padres (I, II, III e IV), foram, respectivamente,
atribudos os valores 0, 1, 2 e 3, para possibilitar a execuo da anlise
estatstica do US-Doppler colorido de amplitude. Para a anlise de dados
categricos, foram utilizadas as propores de lobos tireideos com
vascularizao normal e anormal nos grupos L e P, 30 dias ps-interveno.
Para a anlise numrica, foram comparadas as mdias dos valores
atribudos vascularizao dos lobos tireideos avaliados nos grupos L e P.
Figura 19 US-Doppler colorido de amplitude e os exemplos dos padres de vascularizao do

parnquima tireideo, segundo a classificao modificada de Macedo et al. . Padro I A
120
vascularizao est limitada s artrias principais perifricas que possuem sinais diminudos,
enquanto no parnquima no h sinal de fluxo ou existem raros pontos com sinais reduzidos. Padro
II A vascularizao est limitada s artrias tireideas principais perifricas com sinais habituais,
enquanto no parnquima no h sinal de fluxo ou existe apenas sinal de pontos focais de
vascularizao com distribuio esparsa ou, ainda, no interior de ndulos. Padro III Evidente
aumento da vascularizao com distribuio esparsa. Padro IV Aumento acentuado da
121
vascularizao com distribuies difusa e homognea, incluindo o chamado inferno tireideo .
4 MTODOS 80
4.5.6 US-Doppler pulsado
Os ajustes do equipamento para a execuo do US-Doppler pulsado
foram os mesmos do mapeamento Doppler colorido de amplitude,
acrescentando-se o valor do volume da amostra ajustado para dois
milmetros.
O valor de PRF foi ajustado em funo da velocidade do fluxo
sanguneo e com a finalidade de obter as condies mais favorveis para a
representao grfica da imagem.
So quatro artrias tireideas, duas superiores e duas inferiores. A
anlise das artrias tireideas superiores foi realizada com o transdutor
posicionado no plano sagital oblquo, prximo s suas regies de penetrao
nos polos superiores da glndula, antes de atravessar a cpsula tireidea
(Figura 20-A).
As artrias tireideas inferiores foram avaliadas com o transdutor no
plano transversal oblquo, antes de atravessar a cpsula da glndula em sua
face posterior na transio entre os teros inferior e mdio da tireoide. O
transdutor foi colocado prximo traqueia, para evitar os artefatos
originados nas artrias cartidas comuns e nas veias jugulares internas
(Figura 20-B).
Aps a identificao das artrias, foram determinados os valores da
velocidade de pico sistlico mximo e do ndice de resistividade (IR) das
artrias tireideas superiores e inferiores (Figura 21).

4 MTODOS 81
Figura 20 Ilustrao da posio do paciente sobre a maca. Observa-se, tambm, o

posicionamento do transdutor no plano sagital oblquo e no transversal oblquo para a
avaliao da velocidade de pico sistlico e do ndice de resistividade nas artrias tireideas
superiores (A) e inferiores (B), respectivamente.
4 MTODOS 82
Figura 21 Imagens do US-Doppler colorido de amplitude do lobo direito (A) e do US-

Doppler pulsado da artria tireidea superior direita (B). US-Doppler colorido de amplitude
do lobo esquerdo (C) e do US-Doppler pulsado da artria tireidea inferior esquerda (D) de
um paciente com TCA.
A mdia aritmtica da velocidade de pico sistlico das artrias
tireideas superiores (valores de referncia de 17,08 a 34,6 cm/s)119 e a das
inferiores (valores de referncia de 13,78 a 29,22 cm/s)119 foram utilizadas
como variveis representativas para cada um dos pacientes. A verificao
das velocidades foi sempre realizada com o ngulo Doppler igual ou inferior
a 60.
4.6 Mensuraes laboratoriais
Os valores de referncia, sensibilidade analtica, coeficientes de
variao intraensaio e coeficientes de variao interensaio para as variveis
laboratoriais determinadas na pesquisa so apresentados no Quadro 3.

4 MTODOS 83
As concentraes sricas de TSH, T 3 , T 4 , T 4 livre, TPOAb e TgAb
foram mensuradas por meio dos AutoDELFIA kits (PerkinElmer Wallac Oy,
Turku, Finland) previamente interveno e no 1, 2, 3, 6 e 9 meses
aps o momento da suspenso da levotiroxina (perodo de seguimento;
Figura 22). Quando as concentraes sricas dos hormnios e anticorpos
antitireoide estavam abaixo ou acima do limite de deteco, adotaram-se os
respectivos valores mnimos e mximos como representativos para a anlise
estatstica (Quadro 3).
Quadro 3 Valores de referncia, sensibilidade analtica, coeficientes de variao

intraensaio e interensaio para as mensuraes laboratoriais avaliadas no estudo
Coeficientes de Coeficientes de
Mensuraes Valores de Sensibilidade
variao variao
laboratoriais referncia analtica
intraensaio interensaio
1
T3 70200 ng/mL 20 ng/dL 2,9% 1,2%
1
T4 4,512,0 g/dL 0,39 g/dL 2,7% 1,4%
1
T 4 livre 0,71,5 ng/dL 0,16 ng/dL 1,2% 3,7%
1
TSH 0,44,5 U/mL 0,01 U/mL 2,8% 2,2%
1
TPOAb < 35 U/mL 1,0 U/mL 3,8% 4,8%
1
TgAb < 35 U/mL 1,0 U/mL 3,1% 8,8%
1
TRAb < 8,0% 8% 6,8% 9,6%
2
TGF-1 737-1593 pg/mL 0,1 pg/mL 1,9% 6,9%
1
Os valores de T 3, T 4, T 4 livre, TSH, TPOAb, TgAb e TRAb foram fornecidos pela Unidade
de Hormnios do Laboratrio Central HCFMUSP.
Os valores de sensibilidade analtica TGF-1 foram disponibilizados pelo Laboratrio de
2
Pleura do Instituto do Corao HCFMUSP. Os valores de referncia, variao intraensaio

e interensaio da TGF-1 foram fornecidos pelo fabricante.
4 MTODOS 84
Foi avaliado o anticorpo antirreceptor de tireotropina (TRAb) no soro
(valor de referncia: < 8%) pr-interveno (Figura 22) por ensaio radio-
receptor (RSR, Cardiff, UK).
As concentraes sricas de TGF-1 foram determinadas no soro
pelo mtodo enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) com o human
TGF-beta1 kit (R&D Systems, Inc. Minneapolis, MN, USA). O intervalo de
deteco de 15,6 pg/mL a 2.000 pg/mL. Para as amostras com valores
acima da faixa de deteco (> 2.000 pg/mL), foram realizadas diluies
seriadas. Consideraram-se no detectveis aquelas abaixo de 15,6 pg/ml.
Neste caso, o valor 15,6 pg/mL foi utilizado como representativo para a
anlise estatstica. As mensuraes de TGF-1 realizaram-se pr e 30 dias
ps-interveno (Figura 22), momentos nos quais os pacientes estavam sob
tratamento com levotiroxina. A levotiroxina foi descontinuada 30 dias aps a
ltima aplicao do Laser ou placebo, logo aps o estudo ultrassonogrfico
ps-interveno (Figura 22).
Figura 22 Ilustrao do desenho do estudo executado para os pacientes de ambos os

grupos pr e ps-interveno.
4 MTODOS 85
4.7 Mensuraes antropomtricas
Um nico examinador independente e cego para o tipo de tratamento
verificou a massa corprea (kg) pr e ps-interveno (no nono ms de
seguimento). Utilizou-se uma balana do tipo mecnico, marca Filizola,
modelo n 31, de carga mxima de 150 kg, com divises de 100 g. Todos os
pacientes estavam descalados e vestidos apenas com roupas leves.
A estatura foi verificada pelo mesmo examinador e nos mesmos
momentos. Foi utilizado um estadimetro, graduado em centmetros e
milmetros, com barra de madeira vertical e fixa, com esquadro mvel para
posicionamento sobre a cabea do paciente. Durante as medidas, os
pacientes estavam descalados, com os calcanhares unidos e as plantas
dos ps repousando totalmente na base horizontal do aparelho. A cabea, o
dorso, os glteos e os tornozelos encontravam-se encostados barra de
madeira vertical do equipamento. A cabea foi fixada por presso bilateral
(sentido superior) na regio malar, exercida pela mo do examinador, de tal
forma que o olhar do paciente ficasse dirigido para frente e a borda orbitria
inferior e o meato auditivo formassem um ngulo de 90 com a barra vertical
do estadimetro.
A seguir, foi calculado o ndice de massa corprea (IMC) ou o ndice
de Quetelet, que o resultado da razo entre a massa (em quilogramas) e a
altura (em metros) elevada ao quadrado e expresso em kg/m2,122. Assim, a
frmula para o clculo do IMC pode ser expressa da seguinte maneira: IMC
= massa/estatura2.
4 MTODOS 86
4.8 tica
Este estudo e os termos de consentimento foram aprovados pelo
Comit de tica em Pesquisa do Hospital das Clnicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de So Paulo (CAPPesq). Todos os pacientes
includos nesta pesquisa assinaram, sem restrio alguma, o termo de
consentimento livre e esclarecido (Anexo D), aprovado pelo Comit
suprarreferido.
4.9 Anlise estatstica
A anlise estatstica deste trabalho foi realizada por inteno de
tratamento de acordo com o plano de anlise preestabelecido.
4.9.1 Tipos de anlise
De modo geral, para as variveis numricas, foram utilizados os
clculos paramtricos; para as variveis de nmero pequeno de casos e
para as categricas ou nominais e propores, foram usados os clculos
no paramtricos. Os dados foram analisados mediante um nvel de
significncia de 5% ( = 0,05), de acordo com o padro geral comum nas
reas mdica e biolgica. Desta forma, nos clculos da probabilidade de erro
(P) tomaram-se, como estatisticamente significantes, os valores < 0,05 ( * )
e, no significantes, 0,05.
4 MTODOS 87
4.9.2 Modelos estatsticos
Mdia aritmtica, desvio-padro, intervalo de confiana para 95%,
mediana, valores mnimos e mximos dos dados.
Clculo de percentuais.
Teste paramtrico do t no pareado e do t pareado (antes e depois).
Teste no paramtrico, pareado, de Wilcoxon (antes e depois).
Teste no paramtrico, da soma por postos, de Mann-Whitney.
Anlise de Varincia (ANOVA) para medidas repetidas.
Coeficiente de correlao de Pearson.
Coeficiente de correlao de classes de Spearman.
Teste do qui-quadrado.
Teste do qui-quadrado corrigido para continuidade segundo Yates.
Teste exato de Fisher.
Anlise da diferena entre percentuais.
Clculo do poder da prova para o principal desfecho (ecogenicidade).
Grficos lineares.
Grficos baseados na correlao de Pearson.
As variveis referentes s caractersticas clnicas e demogrficas so
expressas em mdia desvio-padro. Na anlise das variveis do estudo
ultrassonogrfico (principal desfecho), da dose de levotiroxina e das
concentraes sricas de anticorpos antitireoide (desfechos secundrios), os

4 MTODOS 88
resultados so descritos como mdia intervalo de confiana de 95% (IC
95%). Para as variveis com distribuio paramtrica, foi utilizado o teste t
pareado e/ou o t no pareado e para aquelas no paramtricas empregou-se
o teste de Wilcoxon e/ou de Mann-Whitney. Utilizou-se o mtodo de
Kolmogorov-Smirnov para testar a normalidade da distribuio da amostra.
Para as variveis valor do padro de vascularizao e concentraes
sricas de TGF-1, nas quais a probabilidade de erro estava no limite de
significncia estatstica, optou-se por utilizar o teste monocaudal, porquanto
j se esperava que elas tendessem para apenas um sentido, com base nos
resultados estudos prvios26,89. Valores extremos no foram desprezados.
Quando pertinente, foram realizados e descritos os resultados dos testes
no pareados e dos pareados (antes e depois da interveno em pacientes
do mesmo grupo intragrupo) para uma mesma varivel.
4.9.3 Programas utilizados para a anlise estatstica
Os programas usados para a elaborao do banco de dados e a
execuo da anlise estatstica foram: Microsoft Excel (Microsoft
Corporation, USA) release 2007; Statistica for Windows (StatSoft Inc.,
Tulsa, Ok, USA) release 8.0, 2007; Minitab (Minitab Inc., State College,
PA, USA) release 14.2, 2005; Statistical Package for the Social Sciences
(SPSS) release 16.0, 2007 (SPSS Inc., IBM Company Headquarters,

4 MTODOS 89
Chicago, IL, USA). Os programas estatsticos citados so capazes de
calcular os valores exatos da probabilidade de erro P.

5 RESULTADOS
4.2 Tamanho da amostra __________________________________________ 62

4.3 Randomizao e implementao do estudo ________________________ 62
4.4 A interveno do estudo _______________________________________ 65
4.4.1 Equipamento ___________________________________________________ 65
4.4.2 Demarcao da tireoide___________________________________________ 66
4.4.3 Aplicao da interveno _________________________________________ 70
4.5 Estudo ultrassonogrfico _______________________________________ 72
4.5.1 Equipamentos __________________________________________________ 73
4.5.2 Tcnica de exame________________________________________________ 73
4.5.3 Documentao do exame _________________________________________ 74
4.5.4 Modo-B (Brilho) _________________________________________________ 74
4.5.5 US-Doppler colorido de amplitude __________________________________ 77
4.5.6 US-Doppler pulsado ______________________________________________ 80
4.6 Mensuraes laboratoriais _____________________________________ 82
4.7 Mensuraes antropomtricas __________________________________ 85
4.8 tica ________________________________________________________ 86
4.9 Anlise estatstica _____________________________________________ 86
4.9.1 Tipos de anlise _________________________________________________ 86
4.9.2 Modelos estatsticos _____________________________________________ 87
4.9.3 Programas utilizados para a anlise estatstica ________________________ 88
5 RESULTADOS 91
Todos os pacientes alocados nos dois grupos submeteram-se s 10
aplicaes de LILT ou placebo na data prevista. Eles foram seguidos durante
nove meses aps o momento da suspenso de levotiroxina, ou seja, no
houve perda da amostra de forma que todos os pacientes randomizados
foram submetidos anlise estatstica final (Figura 23).
Figura 23 O diagrama mostra o fluxo de pacientes em cada etapa do ensaio clnico. Nota-
se que todos os pacientes randomizados foram includos na anlise estatstica final.
A randomizao foi eficaz, j que no momento pr-interveno no foi
evidenciada diferena estatisticamente significativa entre os dois grupos

5 RESULTADOS 92
para todas as variveis avaliadas no estudo, exceto o sexo. Apenas um
homem foi includo no estudo (Tabela 1).
Os pacientes no utilizaram drogas capazes de interferir na produo,
metabolismo e transporte dos hormnios tireideos, drogas
imunossupressoras ou imunoestimulantes durante o perodo de tratamento e
seguimento do estudo.
5.1 Mapeamento dplex-Doppler colorido da tireoide
5.1.1 Modo-B
A. Volume. No grupo L, o US pr-LILT mostrou que 16/23 (66,6%)
dos pacientes apresentavam volume normal; 6/23 (26,1%) tinham bcio e
1/23 (4,35%) tinha volume reduzido. Houve normalizao do volume em 4/6
dos pacientes com bcio (66,6%) e 1/1 (100%) paciente com volume
reduzido ps-LILT. No grupo P, verificou-se que 12/20 (60%) apresentavam
volume normal; 5/20 (25%) tinham bcio e 3/20 (15%), volume reduzido.
Ps-placebo, de oito pacientes com volume alterado, observou-se
normalizao de um deles (12,5%), que apresentava volume reduzido.
Todavia, dos outros 12 com volume tireideo normal antes da interveno,
3/12 (25%) exibiram volume fora dos valores de referncia ps-placebo. Dos
ltimos, que possuam volume normal pr-placebo, dois mostraram bcio e
um volume abaixo do limite de referncia (atrofia) 30 dias ps-tratamento
com placebo.
5 RESULTADOS 93
A frequncia de pacientes com volume normal no modo-B do
mapeamento dplex-Doppler colorido foi estatisticamente maior no grupo
submetido ao tratamento com Laser do que naquele submetido ao placebo
(P = 0,005; Tabela 2). J a mdia do volume no mostrou diferena
estatisticamente significativa entre os dois grupos pr e ps-interveno
(Tabela 3).
Tabela 2 Comparao das frequncias observadas de volume normal e alterado ps-

interveno nos grupos L e P
Ps-Laser Ps-placebo Total

Caracterstica Valor de P
n (%) n (%) n (%)
Volume normal 21 (48,8) 10 (23,3) 31 (72,1)
Volume alterado 2 (4,7) 10 (23,3) 12 (27,9)
Total 23 (53,5) 20 (46,5) 43 (100) 0,005*
*: P < 0,05.
B. Textura. No se observou alterao da textura do parnquima
tireideo pr e ps-interveno nos dois grupos, que se manteve
heterognea e sem evidncia de ndulos.
C. Ecogenicidade. Na anlise no pareada entre os grupos ps-
interveno, o valor mdio do ndice de ecogenicidade obtido pelo
histograma computadorizado de escala de cinzas apresentou evidncia
estatisticamente significativa (poder do teste t no pareado = 0,93) de

5 RESULTADOS 94
aumento da ecogenicidade no grupo L (Grfico 1; Tabela 3). Esse resultado
foi corroborado pela constatao de aumento estatisticamente significativo
da mdia do valor do histograma computadorizado da tireoide (corte
longitudinal) ps-interveno do grupo L em comparao do grupo P
(poder do teste t no pareado = 0,99).
Grfico 1 Comparao entre os valores do ndice de ecogenicidade 30 dias ps-

A comparao entre o valor mdio do histograma dos msculos pr-
tireideos no mostrou diferena estatisticamente significativa ps-
interveno entre os dois grupos (Tabela 3).

5 RESULTADOS 95
Tabela 3 Sumrio dos resultados da anlise estatstica no pareada
Pr-interveno Ps-interveno
Valor Valor
Desfechos Laser (n=23) Placebo (n=20) de P Placebo (n=20) de P
Laser (n=23) Mdia
Mdia Mdia Mdia
(IC de 95%)
(IC- de 95%) (IC de 95%) (IC de 95%)
Desfechos primrios
Histograma 94,62 95,96 111,83 89,96

0,667 <0,001*
da tireoide (90,44-98,80) (91,00-100,92) (106,94-116,73) (84,68-95,24)
ndice de 1,04 1,05 1,24 0,98

0,953 <0,001*
ecogenicidade (0,94-1,15) (0,96-1,13) (1,13-1,35) (0,91-1,05)
Histograma dos 96,65 96,95 96,72 96,25

0,955 0,924
msculos adjacentes (89,78-103,52) (88,16-105,74) (88,34-105,10) 61,37-101,13)
Volume tireideo 14,24 16,32 12,41 19,54

0,702 0,375
(cm3) (10,01-18,47) (5,24-27,39) (9,31-15,52) (2,04-37,04)
Vascularizao 2,00 1,75 1,87 2,30

0,790 0,033*
tireidea (1,56-2,44) (1,29-2,21) (1,51-2,23) (2,03-2,57)
Velocidade de pico
sistlico nas artrias 31,04 27,16 33,39 27,77
0,261 0,153
tireideas superiores (26,12-35,96) (22,79-31,53) (27,33-39,45) (23,61-31,93)
(cm/s)
Velocidade de pico
sistlico nas artrias 28,34 27,31 34,47 26,12
0,738 0,016*
tireideas inferiores (23,60-33,08) (23,22-31,40) (29,66-39,28) (21,83-30,41)
(cm/s)
ndice de resistividade
0,57 0,60 0,59 0,60
das artrias tireideas 0,218 0,633
(0,54-0,60) (0,56-0,65) (0,56-0,62) (0,57-0,63)
superiores
ndice de resistividade
0,56 0,58 0,57 0,59
das artrias tireideas 0,423 0,351
(0,53-0,59) (0,54-0,61) (0,53-0,61) (0,56-0,61)
inferiores
Desfechos secundrios
Dose de LT 4 93,48 90,00 38,59 106,88

0,791 <0,001*
(/dia) (74,41-112,55) (70,87-109,13) (18,37-58,81) (83,98-129,78)
TPOAb 1289,61 1113,65 656,26 1291,40

0,623 0,043*
(U/mL) (807,46-1771,76) (549,83-1677,47) (345,76-966,76) (744,39-1838,4)
TgAb 720,00 751,60 349,65 719,90

0,923 0,981
(U/mL) (276,78-1163,22) (248,64-1254,56) (38,05-661,25) (194,04-1245,76)
TGF-1 2354,60 2641,46 3229,50 2513,06

0,635 0,035*
(pg/mL) (1724,10-2985,10) (1940,40-3342,50) (2691,50-3767,50) (1921,90-3104,30)
IC: intervalo de confiana; LT 4 : levotiroxina; *: P < 0,05.

5 RESULTADOS 96
A Figura 24 ilustra o aumento dos valores do histograma
computadorizado do parnquima tireideo observado em um dos pacientes
do grupo L, enquanto a Figura 25 mostra a semelhana de tais valores nos
msculos adjacentes pr e ps-LILT.
Figura 24 Comparao entre o histograma computadorizado da tireoide pr e ps-LILT.

Nas imagens A e B, nota-se o aumento dos valores mdios da ecogenicidade ps-LILT em
comparao aos obtidos pr-LILT nos trs ROIs (Grficos 1, 2 e 3), que correspondem aos
teros superior, mdio e inferior da tireoide, respectivamente.
Figura 25 Comparao entre o histograma computadorizado dos msculos adjacentes

pr e ps-LILT. Observa-se que os valores da ecogenicidade do msculo
esternocleidomastideo e dos msculos pr-tireideos permaneceram similares pr-LILT
(imagem A) e ps-LILT (imagem B).
5 RESULTADOS 97
5.1.2 US-Doppler colorido de amplitude
A vascularizao da tireoide antes das intervenes mostrou-se
alterada (aumentada ou reduzida) em 22/23 (95,65%) dos pacientes do
grupo L e em 17/20 (85%) dos do grupo P. No L, 19/23 (82,61%)
apresentaram hipervascularizao, 3/23 (13,04%), reduo da
vascularizao e apenas 1/23 (4,35%), vascularizao normal do
parnquima tireideo. No grupo P, 14/20 (70%) exibiram
hipervascularizao, 3/20 (15%) reduo da vascularizao e 3/20 (15%),
vascularizao normal do parnquima tireideo.
Os dados do Doppler colorido de amplitude foram analisados como
dados categricos e dados numricos, empregando-se o teste exato de
Fisher e o teste t de Student, respectivamente.
A anlise dos dados categricos foi executada de duas formas.
Compararam-se as frequncias de vascularizao normal e alterada nos
lobos direitos e esquerdos das tireoides dos pacientes dos grupos L e P ps-
interveno (Tabela 4).
Tabela 4 Comparao das frequncias observadas de vascularizao normal e alterada

dos lobos tireideos nos grupos L e P ps-interveno
Ps-Laser Ps-placebo Total

Caracterstica Valor de P
n (%) n (%) n (%)
Vascularizao
16 (18,6) 5 (5,8) 21 (24,4)
normal
Vascularizao
30 (34,9) 35 (40,7) 65 (75,6)
alterada
Total 46 (53,5) 40 (46,5) 86 (100) 0,023*
*: P < 0,05.
5 RESULTADOS 98
A seguir, comparou-se a frequncia dos padres de vascularizao
nos lobos direitos e esquerdos das tireoides nos pacientes dos dois grupos
(Tabela 5). Houve diferena estatisticamente significativa entre as
propores de ambos os grupos. A frequncia de vascularizao normal
observada ao Doppler colorido de amplitude nos lobos tireideos foi
estatisticamente maior no grupo submetido ao tratamento com Laser do que
naquele submetido ao placebo (P = 0,023; Tabela 4). A frequncia dos
padres de vascularizao III e IV foi significativamente maior no grupo P
(Tabela 5).
Tabela 5 Comparao das frequncias observadas dos padres de vascularizao em

cada lobo tireideo nos grupos L e P ps-interveno
Padro de Ps-Laser Ps-placebo Total

Valor de P
vascularizao n (%) n (%) n (%)
Padro I 2 (2,3) 0 (0,0) 2 (2,3)
Padro II 16 (18,6) 5 (5,8) 21 (24,4)
Padro III 15 (17,4) 18 (20,9) 33 (38,4)
Padro IV 13 (15,1) 17 (19,8) 30 (34,9)
Total 46 (53,5) 40 (46,5) 86 (100) 0,021*
*: P < 0,05.
A avaliao dos valores numricos atribudos vascularizao foi
efetuada pelo teste t de Student pareado e no pareado. A anlise pareada

5 RESULTADOS 99
do US-Doppler colorido de amplitude no grupo L (Grfico 2) no mostrou
diferena estatisticamente significativa pr e ps-LILT para o valor mdio
atribudo ao padro de vascularizao. No entanto, o valor mdio aproximou-
se de 1, correspondente vascularizao normal.
J no grupo P (Grfico 2), houve aumento estatisticamente
significativo do valor mdio do padro de vascularizao (Tabela 6), o qual
se distanciou do valor 1 (normal).
Grfico 2 Comparao dos valores do padro de vascularizao pr e 30 dias ps-

5 RESULTADOS 100
Tabela 6 Sumrio dos resultados da anlise estatstica pareada
Pr-LILT Ps-LILT Pr-placebo Ps-placebo

Valor Valor
Desfechos Laser (n=23) Laser (n=23) Placebo (n=20) Placebo (n=20)
de P de P
Mdia Mdia Mdia Mdia
(IC de 95%) (IC de 95%) (IC de 95%) (IC de 95%)
Vascularizao 2,00 1,87 1,75 2,30

0,466 0,015*
tireidea (1,56-2,44) (1,49-2,25) (1,26-2,34) (2,01-2,59)
Dose de LT 4 93,48 38,59 90,00 106,88

<0,001* 0,015*
(/dia) (74,41-112,55) (18,37-58,80) (70,87-109,13) (83,98-129,77)
TPOAb 1289,61 656,26 1113,65 1291,40

<0,001* 0,208
(U/mL) (807,46-1771,76) (345,76-966,76) (549,84-1677,47) (744,39-1838,4)
TgAb 720,0 349,65 751,6 719,90

0,003* 0,326
(U/mL) (276,78-1163,32) (38,05-661,25) (248,64-1254,56) (194,04-1245,76)
TGF-1 2354,60 3229,50 2641,46 2513,06

0,003* 0,755
(pg/mL) (1724,1-2985,1) (2691,5-3767,5) (1940,4-3342,5) (1933,6-3097,2)
IC: intervalo de confiana; LT 4 : levotiroxina; *: P < 0,05.
A anlise no pareada entre os grupos indicou que a mdia do valor
do padro de vascularizao ps-interveno foi estatisticamente menor no
grupo L, mais prxima do valor 1 (normal), comparada a do grupo P, que se
distanciou do valor normal (mdia dos valores de 2,3; P = 0,036).
As Figuras 27, 28 e 29 ilustram os resultados obtidos para o padro
de vascularizao aps a interveno em trs pacientes do grupo L.

5 RESULTADOS 101

um paciente do grupo L, no qual foram observados o padro III pr-LILT (A) e o II ps-LILT
(B).

um paciente do grupo L, no qual foram observados o padro I pr-LILT (A) e o II ps-LILT
(B).

um paciente do grupo L, no qual foi observada manuteno do padro III pr-LILT (A) e ps-
LILT (B).
5 RESULTADOS 102
5.1.3 US-Doppler pulsado
O US-Doppler pulsado mostrou, no grupo L, aumento estatisticamente
significativo da velocidade de pico sistlico das artrias tireideas inferiores,
comparada grupo P (Tabela 3). Entretanto, no houve diferena
estatisticamente significativa entre a velocidade de pico sistlico das artrias
tireideas superiores de ambos os grupos. No se identificaram diferenas
significativas entre os ndices de resistividade das artrias tireideas
superiores e inferiores entre os grupos L e P (Tabela 3).
5.2 Funo da glndula tireoide
Observou-se reduo das doses e/ou ausncia de necessidade de
levotiroxina em 22/23 (95,7%) dos pacientes do grupo L e em 1/20 (5%), do
P. Houve aumento das necessidades de levotiroxina em 8/20 (40%) dos
pacientes do grupo P, mas em nenhum do L. Verificou-se, tambm, que
11/23 (47,8%) dos pacientes do grupo L permaneceram sem a necessidade
de levotiroxina at o nono ms de seguimento, o que no aconteceu com
nenhum dos indivduos do P.
A avaliao da funo tireidea foi realizada por meio da verificao
da dose mdia de levotiroxina necessria em cada grupo para manter as
concentraes sricas normais (ou quase normais) de T 3 , T 4 , T 4 livre e TSH
no nono ms de seguimento. As concentraes sricas mdias pr-
interveno de T 3 (124,04 versus 120,35 ng/mL; P= 0,56), T 4 (9,92 versus
9,73 g/dL; P = 0,74), T 4 livre (1,03 versus 1,03 ng/dL; P = 1,0) e TSH (2,65
5 RESULTADOS 103
versus 2,88 U/mL; P = 0,58) no mostraram diferena estatisticamente
significativa entre os grupos L e P, respectivamente (Tabela 3). De maneira
similar, as concentraes sricas mdias ps-interveno de T 3 (124,57
versus 113,35 ng/mL; P = 0,054), T 4 (9,92 versus 9,73 g/dL; P = 0,34), T 4
livre (1,04 versus 1,08 ng/dL; P= 0,40) e TSH (2,65 versus 3,06 U/mL; P =
0,36) no denotaram diferena estatisticamente significativa entre os grupos
L e P, respectivamente (Tabela 3). A mensurao das concentraes sricas
hormonais e a dose de levotiroxina utilizada em cada momento do estudo
encontram-se nos Grficos 3, 4, 5, 6 e 7.
Portanto, ficou evidente que no grupo L houve reduo
estatisticamente significativa das necessidades de levotiroxina no nono ms
de seguimento, em comparao ao P, momento em que ambos no
manifestavam diferenas estatisticamente significativas das concentraes
sricas de T 3 , T 4 , T 4 livre e TSH (Grfico 7; Tabela 3).

5 RESULTADOS 104
Grfico 5 Concentraes sricas de T4 livre nos grupos L e P durante o ensaio clnico

5 RESULTADOS 105
Grfico 6 Concentraes sricas de TSH nos grupos L e P durante o ensaio clnico
Grfico 7 Dose de levotiroxina nos grupos L e P durante o ensaio clnico

5 RESULTADOS 106
A anlise da funo tireidea foi realizada, tambm, de forma pareada
(intragrupo) pr e ps-interveno. Tal anlise, alm de corroborar os
resultados de que houve reduo estatisticamente significativa da dose de
levotiroxina no grupo submetido LILT, denotou que o inverso ocorreu no
grupo tratado com placebo. Neste grupo constatou-se um aumento
estatisticamente significativo da dose de levotiroxina necessria para atingir
as concentraes sricas normais (ou quase normais) de T 3, T 4 , T 4 livre e
TSH no nono ms de seguimento (Tabela 6; Grfico 7).
Todos os pacientes de ambos os grupos foram submetidos
descontinuao da levotiroxina 30 dias ps-interveno. A primeira
mensurao de T 3 , T 4 , T 4 livre e TSH foi realizada 30 aps, quando todos
estavam sem tal terapia. Neste momento, a concentrao srica mdia de
TSH foi significativamente maior no grupo P (63,73 30,87 U/mL) do que
no L (27,41 16,32 U/mL; P = 0,007; Grfico 6).
A anlise estatstica pela correlao de Pearson revelou que tanto no
grupo L (P < 0,001) quanto no P (P < 0,001) as concentraes sricas de T 4
livre e TSH apresentaram significativa correlao negativa (Grficos 8 e 9).

5 RESULTADOS 107
Grfico 8 Grfico em curva logartmica do T4 livre em funo do TSH no grupo L
Grfico 9 Grfico em curva logartmica do T4 livre em funo do TSH no grupo P

5 RESULTADOS 108
5.3 Anticorpos antitireoide
Antes da interveno, 23/23 (100%) dos pacientes do grupo L
mostraram concentraes sricas elevadas de TPOAb e 17/23 (74%) de
TgAb, enquanto no P, 18/20 (90%) e 16/20 (80%) exibiram valores elevados,
respectivamente.
A comparao das concentraes sricas de TPOAb e TgAb foram
realizadas entre os grupos (no pareada) e intragrupo (pareada). A anlise
pareada das concentraes sricas de TPOAb pr e ps-interveno
evidenciou reduo estatisticamente significativa no grupo L no nono ms de
seguimento, enquanto no P, tal reduo no foi observada (Tabela 6). O
mesmo ocorreu na anlise pareada das concentraes sricas de TgAb pr
e ps-interveno, que mostrou reduo estatisticamente significativa no
grupo L, mas no no P (Tabela 6).
Assim, a anlise pareada demonstrou que as redues das
concentraes sricas de TPOAb e de TgAb ps-LILT foram
estatisticamente significativas (Grfico 10 e 11; Tabela 6).
Entretanto, a anlise estatstica no pareada entre os dois grupos, no
nono ms de seguimento, evidenciou reduo estatisticamente significativa
apenas para as concentraes sricas de TPOAb, o que no ocorreu com as
de TgAb (Tabela 3).

5 RESULTADOS 109
Grfico 10 Concentraes sricas de TPOAb nos grupos L e P durante o ensaio clnico
Grfico 11 Concentraes sricas de TgAb nos grupos L e P durante o ensaio clnico

5 RESULTADOS 110
5.4 TGF-1
Foi realizada a comparao da dosagem de TGF-1 pr e 30 dias
ps-interveno tanto de forma pareada quanto no pareada. A anlise no
pareada evidenciou que as concentraes sricas de TGF-1 ps-
interveno foram estatisticamente maiores no grupo L, comparadas s do
grupo P (Tabela 3). A anlise pareada corroborou tal resultado ao mostrar
que no grupo L houve aumento estatisticamente significativo de TGF-1 30
dias ps-interveno, enquanto isso no ocorreu no P (Grfico 12; Tabela 6).
Grfico 12 Comparao entre as concentraes sricas de TGF-1 pr e 30 dias ps-

5 RESULTADOS 111
5.5 Fatores prognsticos para a LILT
A associao entre os dados basais de algumas variveis e os
resultados ps-interveno do ndice de ecogenicidade e da dose final de
levotiroxina foi pesquisada no grupo L (Tabela 7). Na comparao entre tais
dados, nota-se que em apenas um paciente (n 20) no houve melhora do
ndice de ecogenicidade. Foi ele o nico no qual a dose de levotiroxina
permaneceu idntica pr-interveno. No entanto, quanto s outras
variveis analisadas, ele no mostrou clara diferena dos demais.
Exceto este ltimo, os outros 22 pacientes do grupo L apresentaram
incremento do ndice de ecogenicidade e reduo das doses de levotiroxina.
Inclusive, em 11 deles, no havia necessidade de levotiroxina.
Foi encontrada significativa correlao negativa entre os valores ps-
LILT do ndice de ecogenicidade e da dose de levotiroxina (coeficiente de
correlao de classes de Spearman, r = -0,447; P = 0,033). Ou seja, quanto
maior o ndice de ecogenicidade, menores as doses de levotiroxina aps a
terapia.
As variveis durao da doena, massa corprea, TPOAb, TgAb e
profundidade do limite posterior da tireoide no evidenciaram correlao
estatisticamente significativa com os resultados ps-LILT, como o ndice de
ecogenicidade e a dose final de levotiroxina.

5 RESULTADOS 112
Tabela 7 Avaliao das variveis ndice de ecogenicidade, dose de levotiroxina, durao

da doena, massa corprea, TPOAb, TgAb e profundidade do limite posterior da tireoide
como possveis fatores prognsticos de resposta da TCA LILT
Resultados
Dados basais (pr-LILT)
ps-LILT
Profundidade
Durao Massa
Pacientes Dose LT 4 TPOAb TgAb do limite IE Dose LT 4
IE da doena corprea
Grupo L (g/dia) (U/mL) (U/mL) posterior da (g/dia)
(anos) (kg)
tireoide (cm)
1 1,18 75 3 79 1751 35 2,49 1,26 0
2 1,22 50 2 90 74 209 2 1,77 0
3 1,97 150 7 86 235 148 2,32 2,03 0
4 1,09 50 4 53 2354 78 2,61 1,45 0
5 1,01 150 7 91 1962 976 2,64 1,07 88
6 1,06 100 2 65 150 601 2,68 1,17 75
7 0,86 100 2 80,5 641 35 2,72 1,1 75
8 0,97 75 3 65,3 197 110 2,72 1,08 25
9 0,91 50 1 70,5 263 153 2,16 1,12 0
10 0,89 100 2 71,5 403 1273 2,17 1,07 25
11 1,36 75 5 49 183 48 2,2 1,44 0
12 1,08 75 2 91,3 1487 35 2,97 1,10 62,5
13 0,79 75 7 52,4 3000 1081 2,97 1,01 50
14 0,95 50 15 54,2 1982 80 2,03 1,08 25
15 0,99 175 8 72 2783 3000 2,1 1,13 150
16 1,04 175 10 64,3 1126 2853 1,94 1,25 112
17 0,88 75 5 57,2 591 35 2,36 1,12 0
18 1,03 50 7 71,6 3000 2111 2,54 1,22 0
19 0,85 50 4 98,5 3000 410 3,11 1,08 0
20 1,1 100 1 88,4 513 44 2,9 1,09 100
21 0,76 125 4 74,2 722 210 2,59 1,25 0
22 0,89 175 4 73 244 3000 1,91 1,15 100
23 1,1 50 1 58 3000 35 2,63 1,37 0
Mdia 1,04 93,48 4,61 72 1289,6 720 2,47 1,24 38,59
IE: ndice de Ecogenicidade; LT4: levotiroxina

5 RESULTADOS 113
5.6 Efeitos adversos
Durante ou aps as 10 aplicaes de LILT ou placebo, no houve
efeito adverso.
5.7 Dados antropomtricos
5.7.1 Massa corprea
A comparao entre as mdias da massa corprea nove meses ps-
interveno demonstrou que no foram encontradas diferenas
estatisticamente significativas entre os grupos L e P (71,91 6,01 kg e 73,55
8,9 kg; P = 0,746) para esta varivel.
5.7.2 ndice de massa corprea
A comparao das mdias do ndice de massa corprea entre os
grupos L (29,20 2,46 kg/m2) e P (28,87 3,06 kg/m2; P = 0,858) nove
meses ps-interveno no mostrou diferena estatisticamente significativa.

6 DISCUSSO
6.1 A interveno do estudo ____________________________________ 115
6.2 Mapeamento dplex-Doppler colorido da tireoide _______________ 117
6.3 Funo tireidea ___________________________________________ 130
6.4 Autoimunidade ____________________________________________ 133
6.5 Limitaes do presente estudo _______________________________ 136
6.6 Consideraes finais ________________________________________ 139

6 DISCUSSO 115
Inicialmente, foi elaborado e conduzido um estudo-piloto89 com o
objetivo de avaliar o desenho do estudo proposto, as diferentes dosimetrias
da LILT, os parmetros de avaliao do mapeamento dplex-Doppler
colorido, as variveis laboratoriais e as possveis dificuldades encontradas
durante a sua implementao. A anlise de uma amostra de 15 pacientes
sugeriu que a LILT promoveu o aumento da ecogenicidade do parnquima
da glndula ao histograma computadorizado, a melhora da funo tireidea
e a reduo de TPOAb. Observou-se, ainda, que a implantao de todos os
mtodos planejados era vivel, especialmente o emprego da avaliao
ultrassonogrfica quantitativa da ecogenicidade89.
Tais achados incitaram a deciso de dar incio ao ensaio clnico
randomizado placebo-controlado para avaliar a eficcia da LILT na TCA.
Com base nesses resultados, foi possvel optar pela dosimetria e modo de
aplicao da LILT, que se mostraram mais prticos e obtiveram os melhores
resultados. Utilizou-se o tamanho da amostra previamente estabelecido, e os
mesmos parmetros de resposta utilizados no estudo-piloto.
6.1 A interveno do estudo
H evidncias crescentes na literatura de que a LILT apresenta
efeitos anti-inflamatrios, analgsicos e regeneradores de tecidos26,81,123-126
(Figura 29). Foi demonstrado, inclusive, que ela eficaz no tratamento de
doenas autoimunes. H evidncias demonstrando a diminuio de rigidez
articular e da dor em pacientes portadores de artrite reumatoide, bem como

6 DISCUSSO 116
de melhora da secreo de saliva e da dor parotdea em pacientes com
sndrome de Sjgren.
Tais resultados suscitaram o interesse cientfico na avaliao das
possveis aes da LILT sobre a glndula tireoide que igualmente
acometida por doena autoimune, como a TCA. A propriedade do Laser
infravermelho de atingir maior profundidade na interao com os tecidos,
principalmente decorrente do fenmeno de espalhamento da luz, tornou
possvel iluminar a tireoide por via transcutnea de forma indolor. Os ftons
que penetram no parnquima tireideo lesado pela resposta autoimune
seriam absorvidos pela enzima citocromo c oxidase no interior da
mitocndria e poderiam desencadear toda a cascata de reaes descritas e
promover aes anti-inflamatrias e regeneradoras de tecido.
Figura 29 Efeitos e aes obtidos na interao do Laser com os tecidos de acordo com a
densidade de potncia (DPE) utilizada. Enquanto altas DPEs levam destruio do tecido,
DPEs muito baixas resultam em biomodulao, que promove os efeitos anti-inflamatrios,
analgsicos e regeneradores dos tecidos biolgicos. Modificado de Chavantes e
68
Tomimura .
6 DISCUSSO 117
O mapeamento dplex-Doppler colorido amplamente utilizado como
exame complementar no diagnstico das doenas da glndula tireoide, na
identificao e diferenciao das afeces focais e das difusas da tireoide.
Tal exame amplamente disponvel, rpido e acurado. Alm disso, seu
custo baixo comparado tomografia computadorizada e ressonncia
nuclear magntica, no utiliza radiao ionizante e disponibiliza vrios
parmetros de avaliao, como: o modo-B, o mapeamento Doppler colorido
de amplitude e Doppler pulsado.
No presente estudo, todos esses parmetros foram utilizados no
diagnstico da TCA, cujas caractersticas j foram bem documentadas.
Valendo-se da alta acurcia das variveis ultrassonogrficas, elas foram,
oportunamente, empregadas como parmetros para analisar a resposta da
TCA interveno realizada.
6.2 Mapeamento dplex-Doppler colorido da tireoide
Os valores de referncia do volume tireideo para a populao
brasileira ainda no foram definidos. Ento, optou-se por utilizar os valores
de referncia de outra populao, cuja dieta rica em iodo118, como ocorre
na Regio Metropolitana de So Paulo41, onde foi selecionada a amostra de
pacientes. Em ambos os grupos, a anlise pr-interveno mostrou que a
maioria dos pacientes tinha volume tireideo normal. Em segundo lugar, em
ordem de frequncia, constatou-se bcio e, em terceiro, o volume reduzido
(atrofia).
6 DISCUSSO 118
Deve-se ressaltar que os pacientes estavam sob terapia de reposio
com levotiroxina, nas mesmas doses, nos momentos da realizao do
mapeamento dplex-Doppler colorido pr e ps-interveno, para evitar a
elevao do TSH, que poderia induzir ao aumento de volume tireideo113 e
representar um vis considervel. Aps a interveno, no foi encontrada
diferena entre as mdias de volume tireideo entre os dois grupos.
Contudo, foi muito interessante a observao de que o volume tireideo
normalizou na maioria dos pacientes submetidos LILT, independentemente
se ele estava aumentado ou reduzido previamente.
Essas distintas aes da LILT, que induziram normalizao do
volume tireideo, poderiam ser explicadas com base nas diversas aes
biolgicas que ela pode promover em diferentes tipos de clulas26. Isto ,
por um lado estimular a regenerao das clulas foliculares e, por outro,
promover a supresso da autoimunidade, ou seja, do processo inflamatrio
crnico. Nenhum dos pacientes com volume tireideo normal pr-LILT
mostrou anormalidade de volume ps-interveno. Mas este evento ocorreu
em trs pacientes submetidos ao placebo.
A textura do parnquima tireideo encontrava-se difusamente
heterognea e sem evidncia de ndulos em todos os pacientes de ambos
os grupos. Embora a textura seja um parmetro relevante no diagnstico da
TCA39, ela subjetiva e, por conseguinte, tnues diferenas so pouco
perceptveis ao olho humano. Na avaliao subjetiva, no se percebeu
diferena da textura entre ambos os grupos pr e ps-interveno que se

6 DISCUSSO 119
manteve heterognea e sem ndulos. Todavia, devem ser consideradas as
limitaes desse parmetro na avaliao da interveno.
A ecogenicidade foi estudada de maneira subjetiva e objetiva
(quantitativa) pelo histograma computadorizado de escala de cinzas, que
objetivo e quantitativo. Antes da interveno, o parnquima tireideo foi
considerado hipoecognico em todos os pacientes includos em ambos os
grupos (100%) pelos dois mtodos de anlise. Esse achado corrobora os
resultados de vrios estudos prvios36-38,119 ao demonstrar que a
hipoecogenicidade o principal parmetro ultrassonogrfico para indicar
existncia de autoimunidade na glndula34,90 e/ou leso da estrutura
folicular33.
A ecogenicidade est associada ao fenmeno de reflexo das ondas
do ultrassom ao interagir com os tecidos. Quanto maior a diferena de
impedncia acstica entre dois meios distintos, maior ser a reflexo das
ondas ultrassnicas emitidas pelo transdutor do equipamento e vice-versa.
As ondas refletidas so, pois, detectadas pela sonda que reproduzir a
imagem ultrassonogrfica. Ao interagir com os tecidos, parte das ondas
espalhada e parte absorvida pelos tecidos e no retornam sonda do
equipamento. Isso resultar na reduo da ecogenicidade. Por isso,
dependendo das propriedades do tecido avaliado, a ecogenicidade pode
variar significativamente. A tireoide apresenta uma peculiar estrutura folicular
caracterizada por uma grande quantidade de coloide (frao lquida) envolta
por apenas uma camada de clulas foliculares (frao slida). A estrutura
folicular normal representa a principal interface acstica capaz de

6 DISCUSSO 120
proporcionar as condies ideais para a intensa reflexo das ondas do
ultrassom para o transdutor, que proporciona alta ecogenicidade da tireoide
em relao aos tecidos adjacentes, com os quais ela pode ser comparada
(Figura 30).
Figura 30 Interao das ondas de ultrassom emitidas pelo transdutor A com o

parnquima tireideo, que exibe a estrutura folicular normal e, pelo transdutor B, com a
estrutura microfolicular e um abundante infiltrado linfocitrio. Observa-se a maior ou menor
intensidade de reflexo das ondas de ultrassom, quando a estrutura folicular normal ou
33
microfolicular, respectivamente. Adaptado de Muller et al. .
Os msculos contguos, como o esternocleidomastideo e os pr-
tireideos (esterno-hiideo e esternotireideo), so utilizados na imagem
para a comparao com o parnquima tireideo. A estrutura da tireoide
muito diferente da muscular, porquanto esta composta de fibras
sobrepostas, que no favorecem a reflexo, mas sim o espalhamento e a
absoro das ondas do ultrassom e, consequentemente, baixa

6 DISCUSSO 121
ecogenicidade33. Portanto, em condies normais, o parnquima tireideo
exibe ecogenicidade maior que a dos msculos adjacentes (Figura 31).
Em contraste, na presena de doenas autoimunes da tireoide
(doena de Graves e TCA) e de neoplasias, a ecogenicidade da tireoide
encontra-se significativamente reduzida por motivos distintos. Na doena de
Graves, a poro celular predomina diante da coloidal, que est,
esparsamente, presente. Ocorre, ainda, aumento difuso da vascularizao.
Tais fatores contribuem para dar origem difusa hipoecogenicidade. Nas
neoplasias microfoliculares e nas metstases intratireideas, a poro
celular predomina apenas na regio onde elas esto localizadas. Nesta
situao, h diminuio focal da ecogenicidade33.
A reduo do dimetro e/ou ausncia parcial dos folculos na TCA
resulta em difusa reduo da ecogenicidade33. Na TCA, o parnquima
tireideo exibe infiltrao linfocitria, a qual contribui para a reduo da
interface celular-coloidal da glndula34. As mudanas suscitadas pela TCA
contribuem para o espalhamento e absoro das ondas, bem como para a
diminuio da sua reflexo em direo sonda do equipamento de
ultrassom, que causa a hipoecogenicidade da tireoide (Figura 31). A
ausncia completa de folculos tireideos pode estar associada
substituio parcial ou total do parnquima por fibrose. Podem existir traves
de fibrose que apresentam aspecto hiperecognico.
Foi bem documentado que quanto maior a extenso da leso
causada na estrutura folicular da tireoide33 e mais numerosos os linfcitos
infiltrados no parnquima34, menor a ecogenicidade da glndula. Em outros

6 DISCUSSO 122
termos, h associao entre a intensidade da leso folicular e do infiltrado
linfocitrio com a reduo de ecogenicidade. Sob o ponto de vista
comparativo pr e ps-interveno, seria um vis significativo comparar a
ecogenicidade, o principal marcador da leso folicular e do infiltrado
linfocitrio de forma subjetiva, dado que se trata de mtodo qualitativo e de
baixa sensibilidade para diferenas sutis.
Figura 31 As imagens exibem os valores do histograma computadorizado obtidos na

tireoide (corte longitudinal) e nos msculos adjacentes (corte transversal) pr e ps-LILT.
Aps a LILT, nota-se que houve aumento dos valores no parnquima da tireoide, enquanto
os valores dos msculos adjacentes permaneceram semelhantes aos verificados pr-LILT.
O histograma computadorizado atribui valores numricos para cada
tom de cinza, transformando a ecogenicidade em varivel quantitativa,
altamente sensvel e reprodutvel (Figura 32)36-38,119.

6 DISCUSSO 123
Figura 32 Imagens do histograma computadorizado de corte transversal da tireoide e do

msculo esternocleidomastideo de um indivduo com tireoide normal (A) e outro com TCA
(B). Os grficos ilustram o padro da distribuio da escala de cinzas dentro do ROI 1
(tireoide) e do ROI 2 (msculo). As linhas tracejadas delimitam as mdias 2 desvios-
padro de cada distribuio dos tons de cinza dentro de cada ROI. Nota-se que no indivduo
com tireoide normal, tais linhas no se sobrepem, evidenciando padro normal de
ecogenicidade da tireoide. Na TCA ocorre sobreposio dos valores que caracterizam o
padro hipoecognico da tireoide. M = mdia e DP = desvio-padro. Modificado de Mazziotti
37
et al. .
Esse mtodo de anlise foi considerado por vrios autores como uma
relevante ferramenta no diagnstico das doenas autoimunes da tireoide36-

38,119
. Na realizao do histograma, os autores utilizaram a mdia das
tonalidades de cinza no interior das regies de interesse (ROIs) do corte
transversal dos lobos direito e esquerdo da glndula, como a varivel
representativa da tireoide, isoladamente, ou na comparao com os

6 DISCUSSO 124
msculos adjacentes36-38,119. No entanto, embora tenha se mostrado mais
eficaz que o exame subjetivo (dependente do examinador), tal tcnica avalia
apenas uma pequena poro de cada um dos lobos (Figura 32), que pode
no representar adequadamente a ecogenicidade mdia de toda a glndula,
especialmente quando h intensa heterogeneidade do parnquima.
Dessa maneira, nesta pesquisa foi utilizado o corte longitudinal de
ambos os lobos para a delimitao de trs reas de interesse, ou seja, uma
no tero superior, uma no mdio e outra no inferior (Figura 33). Tal mtodo
capaz de analisar uma rea significativamente maior do parnquima
tireideo e, consequentemente, estimar de maneira mais representativa a
ecogenicidade de toda a glndula. O programa utilizado disponibiliza ainda
duas vantagens: a primeira a possibilidade de mensurao dos valores da
ecogenicidade em trs reas de interesse (ROIs) no mesmo corte (Figura
33); a segunda a determinao dos valores mdios e dos desvios-padro
das tonalidades de cinza em tempo real (Figura 33), que dispensa a
necessidade de gravao das imagens em microcomputador, para posterior
avaliao, ou seja, adiciona praticidade anlise.
Essa modificao do mtodo previamente proposto36-38,119 pde
distinguir os dois grupos de forma clara. O aumento da ecogenicidade ps-
LILT foi estatisticamente significativo, enquanto, no grupo tratado com
placebo, verificou-se reduo estatisticamente significativa desse parmetro.
Esse resultado foi consistente com o observado no estudo-piloto que
mostrou, tambm, aumento significativo da ecogenicidade89. Tais achados
sugerem que houve regenerao da estrutura folicular e/ou reduo do

6 DISCUSSO 125
infiltrado linfocitrio ps-LILT em apenas 30 dias e no tm precedentes na
literatura.
Figura 33 Avaliao do parnquima tireideo (A e B) por meio da seleo das reas de

interesse (ROIs) nos teros superiores, mdios e inferiores dos lobos direito e esquerdo,
respectivamente. Essa abordagem mais representativa da ecogenicidade mdia, uma vez
que o parnquima tireideo mostra-se muito heterogneo.
Assim, evidencia-se tanto a eficcia da LILT na melhora da TCA
quanto a validade do histograma computadorizado excelente ferramenta
diagnstica36-38,119 como parmetro de resposta para a avaliao do
tratamento proposto.
6 DISCUSSO 126
O US-Doppler colorido de amplitude apresenta maior sensibilidade na
avaliao da vascularizao da tireoide do que o US-Doppler colorido
convencional, particularmente, quando os vasos apresentam pequeno
calibre e/ou a velocidade do fluxo sanguneo baixa127-129. Por esse motivo,
optou-se por empregar a primeira tcnica para a anlise comparativa do
padro de vascularizao do parnquima tireideo.
O aumento da vascularizao observado na maioria dos pacientes de
ambos os grupos pr-interveno frequente na TCA112,113. A evoluo
desse parmetro pr e ps-LILT nos grupos L e P (anlise pareada)
evidenciou que os pacientes submetidos LILT apresentaram reduo, sem
significncia estatstica, do valor mdio atribudo vascularizao do
parnquima tireideo, aproximando-se do normal (padro I). Ao contrrio,
nos pacientes tratados com placebo, verificou-se aumento estatisticamente
significativo da vascularizao tireidea, que se distanciou do padro normal
(Quadro 4).
Quadro 4 Classificao modificada de Macedo et al. utilizada para a avaliao do grau

120
de vascularizao do parnquima tireideo em pacientes com TCA
Padro I A vascularizao est reduzida e limitada s artrias principais perifricas

que possuem sinais diminudos (valor atribudo = 1).
Padro II A vascularizao est limitada s artrias tireideas principais perifricas

com sinais habituais, enquanto no parnquima no existe sinal de fluxo ou
h apenas sinal de pontos focais de vascularizao com distribuio
esparsa ou ainda no interior de ndulos (valor atribudo = 2).
Padro III Evidente aumento da vascularizao com distribuio esparsa (valor

atribudo = 3).
Padro IV Aumento acentuado da vascularizao com distribuio difusa e

121
homognea, incluindo o chamado inferno tireideo (valor atribudo = 4).
6 DISCUSSO 127
A comparao do padro de vascularizao entre os dois grupos ps-
interveno (no pareada) mostrou que o valor mdio atribudo
vascularizao foi estatisticamente maior no grupo P. Tal resultado sugere
que a LILT contribuiu para a melhora da vascularizao que estava alterada
na grande maioria dos pacientes. De fato, a proporo de pacientes com
vascularizao normal foi maior no grupo submetido LILT.
Foi demonstrado, recentemente, que o aumento da concentrao
srica de uma quimiocina estimulada pela citocina IFN-, a CXCL10, pode
ter um papel de destaque no aumento da vascularizao presente nas
doenas autoimunes da glndula tireoide112. A LILT poderia melhorar a
vascularizao da tireoide ao modular a ao das quimiocinas, j que sua
ao sobre vrias outras citocinas foi documentada26.
H relatos de que as concentraes sricas elevadas de TSH e TRAb
podem estimular a neoangiognese tireidea por meio do aumento da
expresso e/ou dos nveis de fatores de crescimento vasculares tanto na
doena de Graves quanto em hipotireoidismo com bcio113,130. Assim, o
aumento de TSH e de TRAb poderia promover aumento da vascularizao.
Mas, alm de todos os pacientes apresentarem concentraes sricas
indetectveis de TRAb, a levotiroxina foi mantida na mesma dose at a
realizao do mapeamento dplex-Doppler colorido ps-interveno,
justamente para evitar variaes significativas das concentraes sricas de
TSH, que poderiam ser um fator de vis.
O fato de a vascularizao estar aumentada na maioria dos
pacientes, mesmo na vigncia de levotiroxina corrobora a hiptese de que o

6 DISCUSSO 128
aumento da vascularizao na TCA independente das concentraes
sricas de TSH112 e pode estar associada, pelo menos em parte, ao
aumento da quimiocina CXCL10112,116.
No US-Doppler pulsado, as artrias tireideas superiores e inferiores
foram examinadas imediatamente antes do local de penetrao no
parnquima tireideo, atravs de sua cpsula. A anlise da velocidade de
pico sistlico nas artrias intratireideas foi preterida em funo de seu
pequeno calibre, que dificulta a correo do ngulo Doppler.
Macedo et al.120 demonstraram que em indivduos sem disfuno da
glndula, a velocidade de pico sistlico na artria tireidea superior
estatisticamente maior do que nas artrias tireideas inferiores. Os autores
postularam que tal fenmeno poderia estar relacionado ao aporte sanguneo
relativamente maior para a artria cartida externa (de maior calibre) do que
para o tronco tireocervical. Destes ramos originam-se, habitualmente, as
artrias tireideas superiores e inferiores, respectivamente (Figura 34).
Ainda que outros estudos100,131-133 tenham avaliado, isoladamente, as
artrias tireideas superiores ou as inferiores, os resultados foram
semelhantes aos da publicao supracitada120.
No presente estudo, antes da interveno, a velocidade de pico
sistlico mdia das artrias tireideas superiores foi discretamente maior do
que nas inferiores, em ambos os grupos, porm, sem significncia
estatstica. No entanto, esta pesquisa avaliou uma amostra menor de
pacientes com TCA do que nos trabalhos citados100,120,131-133.

6 DISCUSSO 129
Figura 34 Aporte sanguneo para as artrias tireideas superiores e inferiores.
Antes da interveno, a velocidade de pico sistlico e o ndice de
resistividade das artrias tireideas superiores e inferiores foram
semelhantes entre os grupos L e P. Aps a interveno, a velocidade de
pico sistlico e o ndice de resistividade das artrias tireideas superiores
no apresentaram diferena estatstica entre os dois grupos.

6 DISCUSSO 130
J nas artrias tireideas inferiores, ps-interveno, houve aumento
significativo da velocidade de pico sistlico no grupo L, em comparao com
o grupo P. O ndice de resistividade destas artrias no exibiu diferena
significativa entre os dois grupos. Esse resultado no pode ser atribudo
elevao dos nveis de TRAb, TSH e tampouco elevao dos hormnios
tireideos no grupo L, j que nenhum paciente apresentava TRAb detectvel
e no houve mudana nas doses de reposio de levotiroxina nos
momentos da execuo do mapeamento dplex-Doppler colorido pr e ps-
interveno.
No estudo-piloto, o aumento da velocidade de pico sistlico das
artrias inferiores beirou a significncia estatstica. Esse inesperado
desfecho poderia estar associado a aes da LILT nas quimiocinas ou
outras citocinas e fatores de crescimento vascular relacionados
vascularizao da glndula. Novos estudos poderiam investigar possveis
aes da LILT sobre as quimiocinas.
6.3 Funo tireidea
Neste estudo, houve reduo da dose e/ou descontinuao da
levotiroxina nos pacientes submetidos LILT (Tabela 3) com o emprego de
uma terapia no invasiva, de baixo risco, indolor e com boa relao custo-
benefcio. Tal resultado corroborou os resultados obtidos no estudo-piloto89
que apontou reduo das necessidades de levotiroxina. Caracterizou-se,
ainda, deteriorao da funo tireidea nos pacientes tratados com placebo

6 DISCUSSO 131
pelo aumento significativo da necessidade de levotiroxina para obter
concentraes sricas normais de T 3 , T 4 , T 4 livre e TSH aps nove meses
de seguimento.
Cabe salientar que a dose total diria de levotiroxina calculada em
g/kg/dia e est ela proporcionalmente associada massa corprea12. Da
poder-se deduzir que a diferena significativa dessa varivel poderia
interferir nas necessidades de levotiroxina dos pacientes e representar um
fator de vis. Entretanto, os dois grupos apresentaram massa corprea
similar, tanto previamente s intervenes quanto no nono ms de
seguimento. Esse resultado descarta a possibilidade de erro sistemtico
para a anlise da dose de levotiroxina.
A LILT um procedimento que foi introduzido na prtica clnica por
seus efeitos analgsicos, anti-inflamatrios e regeneradores de tecidos23, 26,

123
. Caracteristicamente, ela no atua por efeito trmico (aumento de
temperatura sempre inferior a 1C no tecido-alvo), ao contrrio do
mecanismo fototrmico do Laser de alta potncia.
Nos ltimos anos, esto aumentando as evidncias de que a LILT (luz
vermelha e infravermelha) atua nos tecidos animais e humanos em nvel
molecular ao interagir com fotoaceptores da cadeia respiratria,
provavelmente a enzima citocromo c oxidase73, aumentando a produo de
ATP, espcies reativas de oxignio e xido ntrico. Este evento desencadeia
uma cascata de reaes que envolvem, entre outros, o aumento da
expresso de fatores de crescimento, de citocinas e o estmulo de protenas

6 DISCUSSO 132
sinalizadoras26,27, que promovem regenerao e proteo celular, relatados
em vrios tecidos animais e humanos26,75.
No tecido tireideo de ratos saudveis, demonstrou-se que a LILT (luz
infravermelha) causa estmulo da microcirculao30,31, que poderia auxiliar
na regenerao das clulas foliculares. O estmulo da funo tireidea foi
encontrado em camundongos, que apresentaram aumento das
concentraes sricas de T 3 e T 4 sete dias aps a aplicao do Laser de
baixa intensidade. Mas no houve incremento de T 3 e T 4 sricos 24, 48 e
72 horas aps a irradiao29.
A anlise por microscopia demonstrou no haver leso dos folculos
tireideos desses animais29, leso que poderia permitir o extravasamento de
coloide e o consequente aumento das concentraes de T 3 e T 4 . Assim,
parece haver um intervalo de tempo para a ao sobre a funo tireidea
manifestar-se, fenmeno este tambm aqui encontrado.
De maneira distinta do presente trabalho, que foi conduzido para
avaliar a eficcia da LILT na TCA, Mikhailov et al.88 realizaram uma pesquisa
com o propsito de avaliar os efeitos imunomoduladores sistmicos da luz
Laser por via transcutnea. A LILT foi empregada, simultaneamente, nas
reas correspondentes s projees do timo (nvel de insero da segunda
costela no osso esterno), da tireoide e da fossa supraclavicular esquerda.
Esta ltima com a finalidade de iluminar o sangue que passa pelo plexo
vascular da regio. Foi utilizado o Laser infravermelho (890 nm) no modo
pulsado, potncia de 5 mW, e dose total de 2,42 J.

6 DISCUSSO 133
Ainda que os parmetros do tratamento tenham sido diferentes dos
empregados na presente pesquisa, os autores88 verificaram reduo de
linfcitos B e T citotxicos, assim como aumento de linfcitos T supressores
aps a LILT. Tais resultados sugeriram modulao sistmica da resposta
imune, as quais persistiram por quatro meses.
Os linfcitos T citotxicos so considerados o principal mecanismo de
leso celular na TCA43. A reduo dessas clulas poderia tornar menos
intensa a leso folicular tireidea e, assim, facilitar a ao regeneradora
promovida pela LILT. A regenerao folicular foi, provavelmente, a principal
causa para a melhora da funo da tireoide, uma vez que houve correlao
entre a melhora da ecogenicidade e a diminuio da dose de levotiroxina.
Procurou-se por variveis que pudessem ser importantes para
predizer bom prognstico LILT. Porm, aquelas analisadas (Tabela 7) no
foram teis. Um nico paciente no respondeu LILT, ou seja, no se
identificou melhora da ecogenicidade e da funo da glndula tireoide. O
motivo para esse resultado desconhecido, j que no foram identificados
fatores que pudessem contribuir para esse resultado.
6.4 Autoimunidade
Na comparao pr e ps-interveno, observou-se reduo
estatisticamente significativa das concentraes sricas de TPOAb no nono
ms de seguimento nos pacientes tratados com Laser, o que no ocorreu
nos tratados com placebo. A anlise no pareada evidenciou que a

6 DISCUSSO 134
concentrao srica mdia de TPOAb, aps nove meses de seguimento, foi
estatisticamente menor no grupo L do que no P. A anlise pareada (pr e
ps-interveno) dos anticorpos TgAb revelou-se, tambm,
significativamente menor apenas no grupo L. No entanto, a comparao
destes anticorpos entre os dois grupos, no nono ms de seguimento, no
mostrou reduo significativa. Esses achados sugerem que a LILT foi eficaz
em promover a reduo de TPOAb; entretanto, o TgAb apresentou apenas
tendncia reduo. A reduo de TPOAb foi, tambm, encontrada no
estudo-piloto89.
A leso das clulas foliculares dependente, sobretudo de
citotoxicidade mediada pelas clulas T43, mas tanto as citocinas (Th1 e Th2)
como os autoanticorpos tendem a exacerbar o processo autoimune43,49,134.
Altas concentraes sricas de TPOAb e TgAb indicam a existncia de
autoimunidade contra a tireoide43 e sua reduo sugere modulao da
resposta autoimune.
Foi demonstrado que o Laser vermelho e infravermelho in vitro e in
vivo (ratos) capaz de inibir a expresso gnica e/ou reduzir os nveis
plasmticos de citocinas pr-inflamatrias, como: fator de necrose tumoral-
(TNF-), interleucina (IL) -1, IL-2, IL-6, IL-8 e interferon- (IFN-). Pode,
ainda, estmular a expresso gnica de citocinas imunossupressoras, como
o fator transformador de crescimento- (TGF-)26,81,83,135 e, como resultado,
promover modulao das respostas imunes.
Nveis plasmticos elevados de citocinas pr-inflamatrias,
predominantemente aquelas com perfil Th143 como IFN-, TNF-, IL-

6 DISCUSSO 135
2136,137 e IL-6137 bem como a reduo dos nveis de TGF-138 podem
representar um papel determinante na patognese da TCA. Foi demonstrada
correlao positiva entre as clulas Th1 (produtoras de IFN- e TNF-) com
altas concentraes sricas de TPOAb49 e, desse modo, possveis efeitos
supressores da LILT sobre tais citocinas poderiam explicar a reduo de
TPOAb. O fato de as concentraes sricas de TgAb apresentarem apenas
tendncia reduo, pode estar relacionada sua menor relao com as
citocinas-alvo da LILT ou, ainda, pela razo de ser um autoanticorpo menos
especfico devido ao fato de a tireoglobulina, antgeno para o qual o TgAb
produzido, estar presente no sangue.
Houve aumento significativo do fator transformador de crescimento-1
(TGF-1) no grupo L. Trata-se de citocina com importante ao moduladora
das respostas imunes. Uma vez que a reduo TGF- pode estar associada
patognese da TCA138, possvel especular que seu incremento possa
contribuir na reduo da autoimunidade contra a tireoide.
Poderia argumentar-se que a amostra de pacientes desta pesquisa
no incluiu critrios de seleo especficos para a anlise de citocinas.
Porm, vale ressaltar que a amostra de pacientes foi submetida
randomizao. E a alocao aleatria gera grupos nos quais todos os
fatores prognsticos tendem a ser distribudos igualmente entre eles139. Por
conseguinte, qualquer evento que possa ter interferido na mensurao de
TGF-1 tem a mesma probabilidade de ocorrer nos pacientes dos dois
grupos estudados139.
6 DISCUSSO 136
6.5 Limitaes do presente estudo
O diagnstico de hipotireoidismo decorrente de TCA foi realizado no
Ambulatrio de Tireoide do Servio de Endocrinologia e Metabologia do
HCFMUSP, previamente incluso dos pacientes no estudo. Alguns
pacientes includos tinham o seu diagnstico estabelecido anos antes do
incio do estudo. Uma vez que o tratamento com levotiroxina realizado, em
regra, de forma contnua, sendo raramente descontinuado, no se pode
afirmar que eles continuassem com disfuno tireidea, a no ser com a
suspenso prvia da levotiroxina.
Neste caso, eles deveriam ser submetidos descontinuao do
tratamento duas vezes, uma para comprovar que ainda apresentavam
hipotireoidismo clnico e, outra para avaliar a interveno. Isso traria um
desconforto adicional para os pacientes envolvidos na pesquisa e no foi
sequer cogitado.
A vantagem da alocao randomizada tornar possvel a obteno
de grupos verdadeiramente comparveis138. Por isso, os ensaios clnicos
randomizados representam o padro de excelncia para os estudos sobre a
eficcia de um tratamento139. A distribuio das variveis que podem induzir
os vieses estatsticos nos grupos estudados tende a ser semelhante.
Portanto, mesmo que houvesse recuperao da funo tireidea em alguns
pacientes, eles seriam distribudos de forma semelhante para ambos os
grupos.
As dosagens de hormnios tireideos e TSH 30 dias aps a
descontinuao da levotiroxina deixaram claro que todos os pacientes do

6 DISCUSSO 137
grupo P continuavam apresentando hipotireoidismo. Em contraste, isso no
ocorreu no grupo L, provavelmente em decorrncia da interveno da LILT.
Esse resultado corrobora o relato de que incomum a recuperao da
funo tireidea em pacientes com TCA, aps o estabelecimento de
hipotireoidismo67.
Outra possvel limitao foi avaliar a vascularizao pelo mtodo
subjetivo, classificando-a em quatro padres distintos. Tal mtodo encontra-
se limitado por alguns motivos. A avaliao caracterstica de um nico
indivduo (pessoal) e a presena de padres de vascularizao limtrofes
pode ser interpretada de maneira divergente por examinadores diferentes.
Mas a aleatorizao da amostra de pacientes praticamente anula esse
problema, pois o vis da subjetividade se d de forma semelhante para
ambos os grupos. Alm disso, a interpretao das imagens foi realizada por
um nico e experiente examinador (M.C. Chammas).
Foram utilizados dois equipamentos distintos para a realizao do
mapeamento dplex-Doppler por motivos operacionais, j que o
Departamento de Radiologia do HCFMUSP possua apenas um aparelho
capaz de realizar o histograma computadorizado, conquanto no fosse ele o
melhor equipamento disponvel para a realizao do US-Doppler colorido de
amplitude e do pulsado. Ento, optou-se pela utilizao de dois aparelhos
distintos que, na poca do incio do estudo, eram os melhores para as
anlises executadas.
Ressalta-se que tal deciso no caracterizou verdadeira limitao ao
estudo, pois todos os pacientes foram submetidos anlise pelo modo-B e

6 DISCUSSO 138
pelo histograma no General Electric Volusom 730 PRO pr e ps-
interveno, de forma que as comparaes destas variveis foram sempre
realizadas no mesmo equipamento. Igual conduta foi adotada nos os
exames com o US-Doppler colorido de amplitude e o pulsado, os quais
foram sempre realizados no aparelho Philips HDI-5000.
Para garantir a validade interna do estudo, recorreu-se utilizao de
vrios critrios de elegibilidade que dificultaram e seleo da amostra de
pacientes. Inevitavelmente, tais critrios comprometeram a validade externa
dos resultados para os pacientes que no os apresentavam, pois eles foram
excludos da pesquisa. A incluso de apenas um homem no estudo, fato
associado maior prevalncia da TCA na mulher2 e inelegibilidade de
outros homens acessados para incluso, talvez tenha afetado a
generalizao dos resultados para o sexo masculino.
Todavia, no h motivos conhecidos para que a resposta terapia
proposta possa ser diferente nos dois sexos. O nico homem includo na
pesquisa foi tratado com LILT e permaneceu sem levotiroxina aps nove
meses de seguimento. As anlises estatsticas para o principal desfecho
(ecogenicidade) e o desfecho secundrio (dose de levotiroxina) foram,
tambm, executadas sem a incluso deste paciente e os resultados foram
semelhantes.
6 DISCUSSO 139
6.6 Consideraes finais
Trata-se do primeiro ensaio clnico realizado para avaliar a eficcia da
LILT sobre a regenerao do parnquima tireideo lesado por meio do
mapeamento dplex-Doppler colorido de pacientes com TCA. Os resultados
so encorajadores para o emprego da LILT nesta doena; mas este estudo
seguiu os pacientes por nove meses e ser preciso avaliar por quanto tempo
essas aes permanecem. Provavelmente, os efeitos da LILT devem ser
limitados no tempo devido caracterstica crnica da molstia e novas
aplicaes sero, provavelmente, necessrias. O aumento do nmero de
aplicaes e do tempo de tratamento, o emprego de outras dosimetrias na
realizao da LILT, a associao com o selnio e a seleo de pacientes em
fase mais precoce da doena (hipotireoidismo subclnico) poderiam ser
investigados com o objetivo de aumentar a eficcia do tratamento de
pacientes com TCA.

7 CONCLUSES
7 CONCLUSES 141
A comparao entre os pacientes dos grupos L e P aps as intervenes

evidenciou que a LILT foi eficaz no tratamento de pacientes com
hipotireoidismo causado por TCA, uma vez que houve:
a) melhora da ecogenicidade, do volume e do padro de
vascularizao da glndula tireoide no mapeamento dplex-
Doppler colorido;
b) melhora da funo da glndula tireoide, evidenciada pela reduo
da dose de levotiroxina necessria para tratar o hipotireoidismo;
c) modulao parcial da autoimunidade, demonstrada por meio da
reduo das concentraes sricas de TPOAb.

8 ANEXOS
8 ANEXOS 143
Anexo A Lista dos principais sintomas de hipotireoidismo fornecida aos

pacientes antes da descontinuao da levotiroxina
Os pacientes devem observar a presena dos sintomas, abaixo

relacionados, que podem ocorrer durante o perodo em que no estiverem
tomando o hormnio da tireoide (Levotiroxina, Puran T4, Synthroid, Euthyrox
etc.). Se houver aparecimento desses sintomas, favor entrar em contato
imediato com o Dr. Danilo Bianchini Hfling nos telefones: (11) 3069.5233;
(11) 3861.0700 ou o celular (11) 8627.0907.
1. Cansao
2. Sonolncia
3. Fraqueza muscular
4. Dor no corpo; Cibra
5. Pele seca
6. Sensao de frio
7. Queda de cabelos e/ou plos
8. Dificuldade em concentrar-se, memria fraca
9. Priso de ventre
10. Falta de ar
11. Voz rouca
12. Ganho de peso
13. Alterao do ciclo e do fluxo menstrual
14. Sensao de formigamento no corpo
15. Inchao das mos, dos ps e da face
16. Mos e ps frios
17. Depresso
8 ANEXOS 144
Anexo B Fichas de avaliao do mapeamento dplex-Doppler colorido da tireoide pr e ps-interveno (frente da ficha)
Nome do (a) paciente: _____________________________________________________________________Grupo: __________________
Antes do Laser 30 dias aps a interveno

Avaliao ultrassonogrfica
Data:_____/_____/_____ Data:_____/_____/_____
3 3 3
Volume da tireoide (cm ): V x L x AP x 0.52 ____________ cm ____________ cm
Distncia entre a superfcie da pele e o limite posterior da tireoide (cm) Lobo direito:_________ Lobo esquerdo: _________
( ) Homognea ( ) Homognea
Ecotextura
( ) Heterognea: ____________________ ( ) Heterognea: ____________________
Modo-B
_________________________________ _________________________________
Ecogenicidade dos msculos pr-tireideos (MPT), msculo MPT:_______ ME:_______ TA:________ MPT:_______ ME:_______ TA:________
esternocleidomastideo (ME), tecido adiposo subcutneo (TA), tero superior LD: TS_____ TM_____ TI_____ CT_____ LD: TS_____ TM_____ TI_____ CT_____
(TS), tero mdio (TM) e tero inferior (TI) do lobo direito (LD) e do lodo
esquerdo (LE) da tireoide. LE: TS_____ TM_____ TI_____ CT_____ LE: TS_____ TM_____ TI_____ CT_____
Histograma, Mdia:___________ Histograma, Mdia:___________
Ndulos ( ) Ausncia ( ) Presena ( ) Ausncia ( ) Presena
Lobo direito Lobo direito Lobo direito Lobo direito

( ) Padro 0 ( ) Padro 0 ( ) Padro 0 ( ) Padro 0
US-Doppler de amplitude: vascularizao do parnquima tireideo do lobo
direito e esquerdo da glndula
Artrias VS (cm/s) ndice (RI) Artrias VS (cm/s) ndice (RI)

US-Doppler pulsado: avaliao da velocidade de pico sistlico (VS) do fluxo ATSD: ___________ _________ ATSD: ___________ _________
sanguneo nas artrias tireideas superiores e inferiores e dos ndices de ATID: ___________ _________ ATID: ___________ _________
resistividade (RI) das respectivas artrias
ATSE: ___________ _________ ATSE: ___________ _________
ATIE: ___________ _________ ATIE: ___________ _________
8 ANEXOS 145
Avaliao de dimenses e volume da tireoide (verso da ficha)
Maior eixo Maior eixo Maior eixo Volume

longitudinal (cm) anteroposterior (cm) transversal (cm) (cm3)
Momento Pr Ps Pr Ps Pr Ps Pr Ps
Lobo Direito
Lobo Esquerdo
Istmo
Aplicaes da
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
interveno
Data
Parmetros da LILT:
Comprimento de onda: 830 nm
Equipamento: Thera Lase
Tcnica de aplicao: pontual
Modo de emisso: contnuo
2
Densidade de energia: 707 J/cm
Potncia: 50 mW
Tempo: 40 segundos por ponto
8 ANEXOS 146
Anexo C Formulrios utilizados para o registro dos dados dos pacientes

includos no estudo
Formulrio 1
Primeira visita processo de seleo de pacientes
Nome: ____________________________________________________________________
RG: _______________________________________________________________________
Clnica de Origem:_______________________________________________
Mdico assistente:_______________________________________________
Anamnese
1. Idade de incio da Doena: _________________________________________________

2. Durao da doena (meses): _______________________________________________
3. Idade de incio do tratamento com levotiroxina: _______________________________
4. Durao do tratamento com levotiroxina (anos): _______________________________
5. Nome comercial da levotiroxina: ____________________________________________
6. Dose utilizada de levotiroxina: ______________________________________________
7. Dor ou desconforto na regio da glndula tireoide

1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: _________________________________________________________________
8. Utilizao atual de medicamentos

1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: _________________________________________________________________
9. Utilizao atual de contraceptivos hormonais

1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: _________________________________________________________________
10. Cirurgia de tireoide prvia

1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: _________________________________________________________________
11. Cirurgias pregressas

1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: _________________________________________________________________
12. Irradiao ionizante cervical prvia
1. Sim ( )
2. No ( )
8 ANEXOS 147
Especificar: _________________________________________________________________
13. Quimioterapia prvia

1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: _________________________________________________________________
14. Estenose traqueal prvia

1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: _________________________________________________________________
15. Hipersensibilidade imediata a medicamentos e a outras substncias

1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: _________________________________________________________________
16. Doenas Atuais ou Pregressas:

1. Epilepsia: Sim ( ) No ( )
2. Coronariopatia isqumica: Sim ( ) No ( )
3. Doena psiquitrica: Sim ( ) No ( )
4. Tumores malignos na regio do pescoo: Sim ( ) No ( )
5. Bcio mergulhante: Sim ( ) No ( )
6. Ndulos tireideos: Sim ( ) No ( )
7. Estenose traqueal: Sim ( ) No ( )
8. Doenas autoimunes: Sim ( ) No ( )
9. Doenas endcrinas: Sim ( ) No ( )
10. Doenas hepticas: Sim ( ) No ( )
11. Doenas renais: Sim ( ) No ( )
Especificar: _________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
17. Outras doenas: _________________________________________________________

__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
18. Data da ltima menstruao: ______________________________________________
19. Gestaes: G______ P______ C_____ A_____
20. Data do ltimo parto: _____/_____/__________
21. Amamentao
1. Sim ( )
2. No ( )
8 ANEXOS 148
22. Antecedentes familiares
a) Doenas da tireoide:
1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: ________________________________________________________________
b) Doenas endcrinas:
1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: ________________________________________________________________
c) Doenas autoimunes:
1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: ________________________________________________________________
Exame fsico
1. Geral
1. Normal ( )
2. Alterado ( )
Especificar: ________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
Peso: ____________ Altura: ____________ IMC: __________________
2. Aparelhos e sistemas
1. Normal ( )
2. Alterado ( )
Especificar: ________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
3. Cabea e pescoo
1. Normal ( )
2. Alterado ( )
Especificar: ________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
4. Tireoide
Inspeo
a) Aparncia:
1. Visvel ( )
2. No visvel ( )
Se visvel detalhar: ___________________________________________________________
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
b) Mobilidade deglutio:
1. Normal ( )
2. Reduzida ( )
3. Ausente ( )
4. No se aplica (no visvel) ( )
8 ANEXOS 149
5. Palpao
a) Volume:
1. Normal ( )
2. Reduzido ( )
3. Aumentado ( )
b) Mobilidade deglutio:
1. Normal ( )
2. Reduzida ( )
3. Ausente ( )
c) Superfcie:
1. Lisa ( )
2. Bocelada ( )
3. Finamente irregular ( )
d) Consistncia:
1. Normal ( )
2. Elstica ( )
3. Firme ( )
4. Dura ( )
e) Dor palpao:
1. Ausente ( )
2. Presente ( )
f) Tipo de Bcio:
1. Difuso ( )
2. Nodular ( )
3. No se aplica (no h bcio) ( )
Especificar as caractersticas dos ndulos (se presentes): ___________________________

__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
Corao: ___________________________________________________________________
Pulmes: __________________________________________________________________
Abdmen: __________________________________________________________________
Membros: __________________________________________________________________
Pele e anexos: ______________________________________________________________
Neurolgico: ________________________________________________________________
Extremidades: ______________________________________________________________
Outros: ____________________________________________________________________
Resultados de exames anteriores

__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
Solicitao de exames complementares

1. Mapeamento dplex-Doppler colorido da tireoide.
2. Determinao das concentraes sricas de TSH, T3 total, T4 total e livre no soro.
3. Hemograma completo, determinaes de anticorpos antiperoxidase tireidea (TPOAb) e
antitireoglobulina (TgAb) no soro.
8 ANEXOS 150
Explicaes e orientaes aos pacientes sobre a pesquisa
Observaes
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
Data da primeira visita _____/_____/_____
______________________________________
Dr. Danilo Bianchini Hfling CRM 55221
8 ANEXOS 151
Formulrio 2
Segunda visita processo de seleo de pacientes
Nome: ____________________________________________________________________
RG: _______________________________________________________________________
1. Resultados dos exames solicitados

Exames Resultados
Data
T 3 total
T 4 total
T 4 livre
TSH
TPOAb
TgAb
TGF-1
Outros exames: ____________________________________________________________

__________________________________________________________________________
2. Mapeamento dplex-Doppler colorido de tireoide compatvel com TCA

1. Sim ( )
2. No ( )
3. Presena de ndulos
1. Sim ( )
2. No ( )
4. Confirmao diagnstica de TCA?

1. Sim ( )
2. No ( )
5. Critrios de incluso e excluso preenchidos?

1. Sim ( )
2. No ( )
Parecer
1. Incluso ( )
2. Excluso ( )
No caso de incluso: explicaes e orientaes adicionais, bem como os esclarecimentos

das dvidas dos pacientes a respeito da participao na pesquisa. Assinatura do termo de
consentimento ps-esclarecido.
Data da visita:____/____/____
______________________________________

8 ANEXOS 152
Formulrio 3
Eventos ocorridos durante o perodo de interveno
Nome: ____________________________________________________________________
RG: _______________________________________________________________________
N.:___________________
Grupo de tratamento:___________________________
1. Eventos occorridos durante a interveno

1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: _________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
2. Intensidade dos eventos

1. ( ) Leve
2. ( ) Moderada
3. ( ) Intensa
3. Os eventos foram tratados?

1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: ________________________________________________________________
4. Observaes: ____________________________________________________________
__________________________________________________________________________
5. Data da ltima interveno:____/____/____
______________________________________

8 ANEXOS 153
Formulrio 4
Visita n. _________ Avaliao ______________ meses ps-interveno
Nome: ____________________________________________________________________
RG: _______________________________________________________________________
N.:___________________
Grupo de tratamento:___________________________
1. Manifestaes clnicas de hipotireoidismo

1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: _________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
2. Intercorrncias ou doenas concomitantes

1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: _________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
3. Utilizao de medicamentos
1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: _________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
4. Eventos ps-interveno
1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: _________________________________________________________________
5. Intensidade dos eventos

1. Leve ( )
2. Moderada ( )
3. Intensa ( )
6. Este evento foi tratado?

1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: ________________________________________________________________
7. Menstruaes
1. Regulares ( )
2. Irregulares ou atraso ( )
3. No se aplica ( )
Especificar: ________________________________________________________________
8. Outras informaes
1. Sim ( )
2. No ( )
Especificar: _________________________________________________________________
8 ANEXOS 154
9. Exame fsico
Geral: _____________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
Cabea e pescoo: __________________________________________________________

__________________________________________________________________________
Tireoide: __________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
Aparelhos e sistemas
1. ( ) Normal
2. ( ) Anormal (especificar): ___________________________________________
10. Resultados dos exames laboratoriais solicitados no 1 ms ps-interveno

Exames Resultados
Data
T 3 total
T 4 total
T 4 livre
TSH
TPOAb
TgAb
TGF-1
11. Resultados da ultra-sonografia: ver ficha de ultrassom

12. Outros exames: _________________________________________________________
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
13. Orientaes
1. ( ) Mantida a suspenso da terapia com levotiroxina at a prxima consulta
(paciente em eutireoidismo clnico e laboratorial) e orientao quanto a possibilidade de
manifestaes clnicas de hipotireoidismo. Se necessrio entrar em contato com o mdico
pesquisador.
2. ( ) Reintroduo da terapia com levotiroxina, devido manifestaes clnicas e
laboratoriais de hipotireoidismo. Dose de levotiroxina________________g/dia.
14. Solicitao de exames complementares:

1. ( ) Mantido cronograma solicitado na 2 consulta.
2. ( ) Outros exames: ________________________________________________
__________________________________________________________________________
15. Observaes:
Data da visita: ____/____/____
______________________________________

8 ANEXOS 155
Anexo D Parecer do Comit de tica em Pesquisa (CAAPesq) e o Termo

de Consentimento Livre e Esclarecido utilizado neste estudo
8 ANEXOS 156
HOSPITAL DAS CLNICAS

DA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SO PAULO
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
_______________________________________________________________
I - DADOS DE IDENTIFICAO DO SUJEITO DA PESQUISA OU RESPONSVEL
LEGAL
1. NOME DO PACIENTE:...............................................................................................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE N: ........................................ SEXO : M F
DATA NASCIMENTO: ......../......../......
ENDEREO:........................................................................ N:..................... APTO:.................
BAIRRO:..............................................................CIDADE:..........................................................
CEP:......................................... TELEFONE: DDD (.........):........................................................
2. RESPONSVEL LEGAL:............................................................................................................
NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador etc.):.................................................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE:..........................................SEXO: M F
DATA NASCIMENTO:......../........./........
ENDEREO:.................................................................................. N:.............. APTO:...............
BAIRRO:...................................................... CIDADE:..................................................................
CEP:.............................................. TELEFONE: DDD (............)..................................................
____________________________________________________________________________
II - DADOS SOBRE A PESQUISA CIENTFICA
1. TTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA: AVALIAO ULTRASSONOGRFICA DA

TIREOIDE DE PACIENTES PORTADORES DE TIREOIDITE CRNICA AUTOIMUNE PR E
PS-TERAPIA COM LASER DE BAIXA INTENSIDADE.
2. PESQUISADOR: Dr. Danilo Bianchini Hfling...........................................................................
CARGO/FUNO: Mdico....... INSCRIO CONSELHO REGIONAL N 55221.....................
UNIDADE DO HCFMUSP: Instituto de Radiologia..(InRad).........................................................
3. AVALIAO DO RISCO DA PESQUISA:
SEM RISCO RISCO MNIMO RISCO
MDIO
RISCO BAIXO RISCO MAIOR
(probabilidade de que o indivduo sofra algum dano como consequncia imediata ou tardia do
estudo)
4. DURAO DA PESQUISA: 4 anos...........................................................................................
8 ANEXOS 157
III - REGISTRO DAS EXPLICAES DO PESQUISADOR AO PACIENTE OU SEU REPRESENTANTE

LEGAL SOBRE A PESQUISA CONSIGNANDO:
A inflamao da tireoide (tireoidite) uma causa comum da diminuio no funcionamento dessa glndula
(hipotireoidismo), levando necessidade de tomar um medicamento por toda a vida do paciente. J foram
avaliadas vrias formas de tratamento para a inflamao da tireoide que no mostraram bons resultados. Assim
sendo, a pesquisa ser realizada para tentar conseguir a melhora da inflamao e a normalizao da glndula
tireoide, uma vez que h estudos mostrando que alguns pacientes com essa doena podem melhorar com a
utilizao do Laser de Baixa Potncia.
Os pacientes sero avaliados em uma consulta inicial para que o mdico seja informado sobre a doena e faa o
exame do paciente; em seguida, sero realizados exames de sangue e de ultra-sonografia que serviro para
confirmar a presena da inflamao, ter a certeza que no h ndulos na tireoide e para saber se a inflamao
melhorou depois do Laser. As aplicaes de Laser sero iniciadas somente aps a comprovao de que o Sr (a)
tem essa inflamao, j est tomando remdio para a tireoide, no tem ndulos na tireoide e nenhum outro
problema que possa impedir a participao na pesquisa. Uma vez includo na pesquisa, o Sr.(a) receber as
aplicaes de Laser no Ambulatrio da Central Mdica de Laser do InCor-HCFMUSP, onde sero realizadas 10
sesses de Laser, duas vezes por semana, para tentar reduzir a inflamao da glndula tireoide. O Sr. (a) e os
mdicos tero que usar culos de segurana durante as aplicaes de Laser.
As aplicaes de Laser so indolores e tm baixo risco quando utilizados os cuidados necessrios. Deve-se evitar
a aplicao do Laser quando h ndulos de tireoide. Dessa forma, ser realizado o ultra-som para saber se
existem ndulos de tireoide. Os pacientes que apresentarem ndulos de tireoide, no podero fazer parte da
pesquisa.
possvel que a utilizao do Laser de Baixa Potncia resulte, para alguns pacientes, em reduo da inflamao e
melhora do funcionamento da glndula, possibilitando parar de tomar o remdio da tireoide (L-Tiroxina) por um
perodo de tempo ainda no determinado. Se o Laser for eficiente, pode se tornar o tratamento preferido para essa
doena.
No h outras formas de tratamento para essa doena que possam ser vantajosas no momento.
____________________________________________________________________________
IV - ESCLARECIMENTOS DADOS PELO PESQUISADOR SOBRE GARANTIAS DO SUJEITO DA PESQUISA
CONSIGNANDO:
garantido a todos os pacientes includos no estudo, acesso, a qualquer tempo, s informaes sobre exames e
procedimentos, riscos e benefcios relacionados pesquisa, inclusive para esclarecer eventuais dvidas que
surgirem ao longo do estudo.
Os pacientes tm o direito de desistir a qualquer tempo da participao na pesquisa, bastando para isso,
expor a sua deciso para o mdico assistente, sem que sua assistncia sofra qualquer prejuzo.
Ser resguardada a privacidade de todos os pacientes, guardando sigilo e privacidade sobre os seus dados
pessoais, no sendo expostas as suas condies de sade desnecessariamente.
O Hospital das Clnicas - FMUSP tem disponibilidade de assistncia para eventuais danos sade decorrentes da
pesquisa. Os pacientes que porventura apresentarem problemas que possam estar relacionados aos
procedimentos utilizados na pesquisa devem entrar em contato com Dr. Danilo Bianchini Hfling e/ou Prof. Dra.
Maria Cristina Chavantes no telefone (11) 3069.5233.
No h viabilidade de indenizao de qualquer natureza por eventuais danos sade decorrentes desta pesquisa.
_________________________________________________________________________
8 ANEXOS 158
V. INFORMAES DE NOMES, ENDEREOS E TELEFONES DOS RESPONSVEIS PELO

ACOMPANHAMENTO DA PESQUISA, PARA CONTATO EM CASO DE INTERCORRNCIAS
CLNICAS E REAES ADVERSAS.
DANILO BIANCHINI HFLING

Universidade de So Paulo, Faculdade de Medicina, Departamento de Radiologia
Avenida Dr. Enas de Carvalho Aguiar, 255, 3 andar, Cerqueira Csar
CEP 05403-001, So Paulo-SP - Brasil.
Telefone: 55 11 3069.5233
e-mail: dbhofling@uol.com.br
MARIA CRISTINA CHAVANTES

Universidade de So Paulo, Faculdade de Medicina, Departamento de Cirurgia Cardiovascular InCor - HCFMUSP
Avenida Dr. Enas de Carvalho Aguiar, 44, 2 andar, Cerqueira Csar
CEP 05403-900, So Paulo-SP - Brasil. Telefone: 55 11 3069.5233
Telefone: 55 11 3069.5233
e-mail: mcchavantes@uol.com.br
____________________________________________________________________________
VI - CONSENTIMENTO PS-ESCLARECIDO
Assinatura do Paciente ou Responsvel Legal
Declaro que, aps convenientemente esclarecido pelo pesquisador e ter entendido o que me foi explicado, consinto
em participar do presente Protocolo de Pesquisa
So Paulo, de de
__________________________________ _________________________________
assinatura do sujeito da pesquisa assinatura do pesquisador
ou responsvel legal (carimbo ou nome legvel)
9 REFERNCIAS
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Danilo Bianchini Ho Fling

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DANILO BIANCHINI HFLING

Mapeamento dplex-Doppler colorido na avaliao

Tese apresentada Faculdade de Medicina da

Programa de: Radiologia

Dados Internacionais de Catalogao na Publicao (CIP)

reproduo autorizada pelo autor

Hfling, Danilo Bianchini

Descritores: 1.Glndula tireoide 2.Hipotireoidismo 3.Terapia a Laser de baixa

Esta tese dedicada minha esposa Milka, minha filha Agatha

e aos meus pais Djalma e Ivani.

minha orientadora, amiga e mentora, Dra. Maria Cristina Chammas,

minha coorientadora e amiga Dra. Maria Cristina Chavantes, pela

minha esposa e estrela-guia Milka Camila Algarve, que, por amor,

s minhas queridas tias Profa. Dra. Elizabeth Hfling e Profa. Dra.

Ao meu querido irmo Rogrio Bianchini Hfling, pela solicitude e

Aos meus sogros Paulo Augusto Algarve e Maria Aparecida Binatto

s minhas amadas tias Elaine Bianchini (in memoriam), Diva

minha estimada prima Denise de Pdua Dias, pela desmedida

Ao meu grande incentivador e amigo, Prof. Dr. Giovanni Guido Cerri,

Ao Prof. Dr. Meyer Knobel, que me deu a oportunidade de transformar

Profa. Dra. Berenice Bilharinho Mendona, que acreditou no meu

Dra. Adriana Gonalves Juliano, pela sua enorme contribuio para

minha amiga, Profa. Dra. Elisabeth Mateus Yoshimura, fantstica

Dra. Suemi Marui, pelas suas oportunas orientaes e contribuies,

Ao meu amigo, Dr. Tlio Augusto A. Macedo, exemplo de pesquisador,

Aos meus amigos do Instituto de Fsica da Universidade de So Paulo,

Dra. Rossana Romo, por me ter recebido to bem e pela sua

minha eterna professora e amiga Profa. Dra. Maria Adelaide

A todos os amigos do Grupo de Ultrassom que muito me ensinaram e

Aos meus anjos da guarda do Departamento de Radiologia, Elizangela

Ao meu anjo da guarda da Central Mdica de Laser, Rosemeire Dutra

Aos meus anjos da guarda do Departamento de Endocrinologia, Rosana

Jacyra Matheus de Lima e Josefina de Primo, pela grande

A todos os Funcionrios do Ambulatrio de Tireoide, por toda ajuda no

Ao Prof. Dr. Claudio Leone, pela solicitude e orientao precisa na

Profa. Dra. Leila Antonangelo e Dra. Milena M. P. Acencio, pelas

Ao amigo e Prof. Dr. Arnaldo Zanoto, pela sua imensa contribuio na

Suely Campos Cardoso, pelo notvel auxlio de editorao e

Janice Yunes, pela primorosa reviso da ortografia e gramtica da

A todos os Funcionrios da Clnica Oryon, pela ajuda em todos os

fantstica colaborao de todos os Pacientes e seus Familiares que

Fundao de Amparo a Pesquisa do Estado de So Paulo pelo

Coordenao de Aperfeioamento de Pessoal de Nvel Superior,

Por fim, tenho um agradecimento especial quele que esteve presente

Quando este trabalho estava apenas no conceito, um grande amigo me

Esta tese est de acordo com as normas em vigor no momento desta

Referncias: adaptado de International Comittee of Medical Journals Editors

Universidade de So Paulo. Faculdade de Medicina. Servio de Biblioteca e

LISTA DE FIGURAS _____________________________________________________ xii

LISTA DE GRFICOS ___________________________________________________ xvi

LISTA DE QUADROS ___________________________________________________ xvii

LISTA DE TABELAS ___________________________________________________ xviii

LISTA DE ABREVIATURAS _______________________________________________xix

LISTA DE SIGLAS ______________________________________________________ xxii

SUMMARY __________________________________________________________ xxv

3.1 Tireoidite crnica autoimune (TCA) ____________________________________ 10

3.2 Hipotireoidismo ___________________________________________________ 18

3.4 Estudo ultrassonogrfico (US) ________________________________________ 39

4.1 Casustica _________________________________________________________ 59

4.2 Tamanho da amostra _______________________________________________ 62

4.3 Randomizao e implementao do estudo _____________________________ 62

4.4 A interveno do estudo_____________________________________________ 65

4.5 Estudo ultrassonogrfico ____________________________________________ 72

4.6 Mensuraes laboratoriais ___________________________________________ 82