Glomerulonefritis

Hipocomplementmicas.
Nuevo abordaje de GN
Membranoproliferativas.
Mauro Castellano
Jorge De la Fuente

Carrera de Posgrado en Nefrologa UCC

Servicio de Nefrologa y Programa de Trasplantes Renales
Hospital Privado-Centro Mdico de Crdoba
29 de Noviembre de 2012
GN Hipocomplementemicas
Enfermedades Renales Primarias
GN Post-Infecciosa
GN Membranoproliferativa
Enfermedades Sistmicas con Compromiso Renal:
Endocarditis Bacteriana
Lupus Eritematoso Sistmico
Nefritis Tubulointersticial.
GN Membranoproliferativa
Tambin llamada GN Mesangiocapilar.
Grupo heterogneo de patologas que comparten el patrn de lesin
glomerular en MO.
7 10 % de casos confirmados por biopsia de GN.
3 4 causa de IRCT entre las glomerulopatas.
Ms frecuente en la niez, puede aparecer en cualquier edad. Curso
de la enfermedad extremadamente variable.
GNMP. Clasificacin y Fisiopatologa
Microscopa ptica:
Hipercelularidad mesangial.
Proliferacin endocapilar.
Remodelado de la pared capilar (con formacin de doble membrana), dando aspecto
lobulado al ovillo glomerular.
Inmunofluorescencia y Microscopa Electrnica:
Primarias:
GN Membranoproliferativa Tipo I (GNMP I):
IF: Depsito de Ig y C3
ME: Depsitos subendoteliales
GN Membranoproliferativa Tipo II (GNMP II):
IF: Depsito de C3
ME: Depsitos densos en membrana basal.
GN Membranoproliferativa Tipo III (GNMP III):
IF: Depsito de Ig y C3
ME: Depsitos subendoteliales y subepiteliales.
Secundarias:
Hepatitis C y otras infecciones.
GNMP mediadas por Inmunoglobulinas
GNMP tipo I y tipo III.
El depsito de inmunocomplejos en glomrulo gatilla la activacin de
la va clsica del complemento y depsito de factores del
complemento y de la va terminal en mesangio y paredes vasculares.
Se caracterizan por patrn membranoproliferativo en Microscopa
ptica y depsito de inmunoglobulinas y complemento en
Inmunofluorescencia.
GNMP mediadas por Inmunoglobulinas
Infecciones:
Virales Crnicas (con o sin crioglobulinas):
Hepatitis C (reconocida en los 90, principal causa infecciosa)
Hepatitis B
HIV
Bacterianas crnicas (endocarditis, absesos o nefritis por shunts)
Estafilococo, Estreptococo, Meningococo, Nocardia, Brucella, Propionibacterium Acnes,
Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis.
Parsitos: plasmodium (malaria), schistosoma
Hongos.
GNMP mediadas por Inmunocomplejos
Enfermedades Autoinmunes:
LES
Menos frecuentemente:
Sndrome Sjgren.
Enfermedad mixta del tejido conectivo.
Artritis reumatoidea.
Gamapatas Monoclonales (con o sin crioglobulinas):
41 % de los ptes con GNMP sin patologa autoinmune o infeccin crnica.
MGUS, Linfoma de Cel B de bajo grado, Linfoma linfoplasmoctico, Leucemia
linfoctica crnica, Mieloma mltiple.
GNMP mediadas por Complemento.
Complemento:
Importante rol en inmunidad innata.
Conjunto de molculas plasmticas implicadas en distintas cascadas
bioqumicas, cuyas funciones son:
Potenciar la respuesta inflamatoria.
Facilitar la fagocitosis.
Dirigir la lisis celular incluyendo la apoptosis.
Constituyen un 15% de la fraccin de inmunoglobulina del suero.
Descubierto hace ms 100 aos al comprobarse la capacidad bactericida del
suero fresco, accin mediada por dos factores:
Fraccin Termoestable (los anticuerpos especficos frente a microorganismos)
Fraccin Termolbil, al que se denomin Complemento
 *

C3 Convertasa de Va Alterna (C3bBb):

Molcula naturalmente lbil, vida media de 90 seg a 37 C
Esta va no contina sin el rol estabilizador de Properdina, quien incrementa vida
media 10 veces.
GNMP mediadas por Complemento.
Factores que regulan Va Alternativa del Complemento:
Objetivo: prevenir auto-lesin.
Operan principalmente a nivel de C3 y C5 convertasa.
Cuando C3b se une a superficie de bacterias, parsitos y hongos evade la
accin de estos factores y se amplifica la respuesta.
GNMP mediadas por Complemento.
Regulacin de C3 convertasa:
Factor H: protena plasmtica homloga a la C4BP que con capacidad de unir C3b en
fase fluida y promover la disociacin del complejo C3bBb, cofactor de Factor I.
Factor I: ataca C3b liberando una pequea fraccin C3f y convirtindolo en iC3b.
Protenas relacionadas al Factor H (1-5).
Los receptores de membrana actan inhiben la unin o facilitan la disociacin C3bBb
(CR1, DAF) o actan como cofactores del factor I en la degradacin de C3b unido a la
membrana (CR1, MCP).
CR1 (Receptor 1 de Complemento)
DAF (Factor Acelerador de Degradacin, CD55)
MCP (protena cofactor de Membrana, CD46)
Sin embargo iC3b s mantiene la capacidad de adherencia a clulas fagocticas por los
receptores de estas clulas para iC3b (CR1, CR3 y CR4).
GNMP mediadas por Complemento.
Regulacin del MAC:
Protena S (Vitronectina): glucoprotena plasmtica con capacidad para unirse
al complejo C5b67 impidiendo que ste se una a la membrana celular.
CD59: es una protena ampliamente distribuida en las membranas celulares
que inhibe la insercin de C9 en el complejo C5b-8.
Factor de restriccin homloga (Homologous Restriction Factor, HRF):
ampliamente distribuido en la membrana de las distintas clulas y presenta
una funcin equivalente al CD59.
Nueva Clasificacin: Glomerulopata por C3
Enfermedad por Depsitos Densos
Afecta a ambos sexos por igual.
Se presenta habitualmente en nios, habitualmente entre 5
a 15 aos.
Uno de los siguientes hallazgos:
Proteinuria
Hematuria
Proteinuria y hematuria
Sindrome nefrtico
Sindrome nefrtico
Asociado con:
Trastornos visuales (10%): depsitos en membrana de Bruch
(Drusen), membranas neovasculares subretinianas,
desprendimiento macular y retinopata central.
Lipodistrofia parcial adquirida: prdida de grasa subcutnea,
habitualmente mitad superior del cuerpo. Precede en varios aos
-8 en promedio - la patologa renal.
Enfermedad
por Depsitos
Densos
Glomerulonefritis por C3.
Puede ocurrir en cualquier edad, sin preferencia por sexo.
Se presenta como sndrome nefrtico o nefrtico.
La mayora de los pacientes presentan hipertensin, proteinuria y
hematuria.
50% preservan funcin renal y 15% progresan a IRCT
GN
por
C3
Factor C3 Nefrtico
Autoanticuerpo IgG contra la convertasa del complemento C3 de la va
alternativa (C3bBb). Tambin se une de manera separada a C3b y Bb.
Estabiliza la enzima y reduce las acciones de los inactivadores C3b.
Induce activacin de complemento continua y generacin de C3b,
induciendo de ese modo la conjuncin del complejo de ataque a
membrana de complemento y citolisis.
Tambin estabiliza C5 convertasa induciendo consumo de C5 y activacin
de Va Terminal.
Asociado con Lipodistrofia parcial y ms raramente con GN post-
estreptococcica, LES y meningococcemia.
Tambin se ha encontrado en sujetos sanos -> es parte del repertorio
inmunolgico normal, causal de las patologas asociadas o marcador de la
enfermedad?
Factor C3 Nefrtico
Factor C3 Nefrtico

Dos fracciones segn requerimiento de properdina para estabilizar C3bBb: dependiente e independiente.
A pesar de los efectos comprobados, la actividad de C3Nef tiene pobre correlacin con consumo de C3
(Servais et Al: 40% de ptes con C3Nef (+) y niveles normales de C3) y progresin de la enfermedad.
Falta de ensayos reproducibles (tcnicas complejas, falta de estandarizacin y de control de calidad).
C3Nef es una molcula extremadamente heterognea.
n= 101 pacientes con evidencia histolgica de GNMP y 25 controles sanos.
48 ptes con C3Nef positivo por distintos mtodos.
 Con ELISA COS-P la medicin de
C3NeF capaz de prolongar la
vida media C3bBb con
properdina era reproducible en
36 de 101 muestras, si bien con
una amplia gama de valores. En
ausencia de agregado
properdina (ELISA COS), slo 16
de 101 muestras fueron
positivas, todas ellas
fuertemente kjk
positivas ensayo
COS-P, lo que indica que estas
pruebas difirieron en la
sensibilidad.
C3Nef independiente de
Properdina incrementa vida
media de C3Bb 50 veces,
mientras que la fraccin
dependiente lo hace entre 10 a
20 veces.
 ELISA COIg mide capacidad de
C3Nef de unirse a C3Bb. No
detecta C3Nef no IgG. Fue
positivo en 39 de 101
pacientes.
HA mide hemlisis. Fue
positivo en 26 de 98
kjk detectados
pacientes, todos
por COS-P y/o COIg,
evidenciando alta
especificidad pero baja
sensibilidad.
Defectos del Factor I y Factor H

Ratones con dficit de Factor H: depsito de C3 en las paredes capilares glomerulares con patrn lineal,
hipercelularidad mesangial, engrosamiento del asa capilar y doble contorno de la MBG.
Ratones con dficit de Factor I: ausencia de cambios glomerulares compatibles con GNMP tipo II (incluido
hipercelularidad y expansin mesangial, engrosamiento de la pared capilar). Tincin glomerular de C3 era
slo con distribucin mesangial.
Ratones con dficit de Fator H y Factor I: no desarrollan GNMP tipo II e Inmunofluorescencia es similar a la
de ratones con dficit de Factor I.
CONCLUSIN:
Factor H es protector de la membrana basal contra el depsito de C3.
Factor I es necesario para el desarrollo de GNMP tipo II.
SUHa. Es una Glomerulopata por C3?
Microangiopata trombtica poco frecuente.
Tambin considerada como patologa con desregulacin de la va
alternativa del complemento.
Mutaciones inactivadoras en genes que codifican reguladores del
complemento (factor H, el factor I, MCP, y la trombomodulina).
Mutaciones en genes que codifican activadores del complemento (C3 y CFB)
con ganancia de funcin.
Autoanticuerpos contra el factor H (10% de los pacientes con aHUS).
Informes de casos con anormalias del factor H (mutaciones o
anticuerpos) con biopsias seriadas en mismo individuo con lesiones
de GNMP y microangiopata trombtica.
SUHa. Es una Glomerulopata por C3?
A. Bomback, G. Appel y col.:
SUHa no debe incluirse como Glomerulopata por C3
Caractersticas SUHa DDD y C3GN
Depsito de fragmentos de
Histopatologa y causa de dao Microangiopata trombtica y dao
complemento en membrana basal
glomerular endotelial.
glomerular.
Depsito de C3 en Microscopa de
No es una asociacin frecuente. Forma parte del diagnstico.
Inmunofluorescencia.
Depsitos Densos en Microscopa
No es frecuente. Forma parte del diagnstico.
electrnica.
Afectacin en fase slida (como Afectacin en fase fluida (como
Nivel de desregulacin de Va Alterna
protenas de membrana celular) protenas plasmticas) y excesiva
del complemento
y dao endotelial. activacin de Va Alternativa.
Pronstico.
Funcin renal (medida o estimada) al momento de diagnstico.
Proteinuria al momento de diagnstico.
Edad.
Pronstico. Sexo y edad al momento de
diagnstico.
Diagnstico y Tratamiento.
Tratamiento No Especfico.
IECA y ARA II: agentes de primera lnea para disminuir proteinuria,
mejorar dinmica renal y posiblemente limitar infiltracin leucocitaria
en rin.
Estatinas: inhibidores de HMG-CoA son tiles en presencia de
hiperlipidemia retrasando la progresin de ERC, corrigiendo la
disfuncin endotelial y disminuyendo los riesgos ateroesclerticos a
largo plazo.
Esteroides:
Posible beneficio en estudios controlados a largo plazo en nios con GNMP I y
III con disminucin del a proteinuria y mejora de la sobrevida renal.
Tanto en nios como en adultos, no ha demostrado ser efectivo en GNMP II.
Tratamiento No Especfico.
Rituximab (anti CD20):
Justificado en pacientes con C3Nef (+), consumo de complemento C3 y sin
mutaciones de CFH (gen del Factor H).
Uso de protocolos estndar y seguimiento con niveles de C3Nef y C3.
Anticalcineurnicos:
No han demostrado mejora en supervivencia renal.
En estudios in vivo, tacrolimus ni ciclosporina demostraron supresin de
transcripcin de C3 a dosis teraputicas.
Micofenolato y Timoglobulina:
No existen datos en GNMP II.
Tratamiento Especfico.
Plasmafresis y recambio con Plasma fresco:
Indicado en pacientes con mutaciones del CFH (gen del Factor H).
Racional: remover Factor H anmalo reponiendo Factor H intacto.
An no disponible concentrado de Factor H.
Litch et al (Deletion of Lys224 in regulatory domain 4 of Factor H reveals a
novel pathomechanism for dense deposit disease (MPGN II). Kidney Int 70:
4250, 2006)
10 15 ml/kg de plasma fresco cada 14 das (basado en vida media
medida de Factor H de 6 das)
Bien tolerado. Efectos adversos: hipotensin moderada y dolor abdominal no
especfico.
Ha demostrado preservar funcin renal.
Tratamiento Especfico.
Eculizumab:
Anticuerpo monoclonal anti-C5.
Desarrollo basado en prototipo murino (N19-8) en donde suprime casi
completamente la formacin del complejo terminal y C5a in vivo.
Seguridad y eficacia fue probada en Hemoglobinuria paroxstica nocturna
(Hillmen et al, The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria. N Engl J Med 355: 12331243, 2006):
Efectos adversos: cefalea, nasofaringitis, dorsalgia y nuseas.
Dosis: 900 mg/semana por 4 semanas (induccin) y mantenimiento con 1200
mg cada 15 das.
Tratamiento Especfico. Eculizumab.
Tratamiento Especfico. Eculizumab.
Tratamiento Especfico. Eculizumab.
Tratamiento Especfico. Eculizumab.

Reporte de hallazgos de biopsia antes y despus de tratamiento con eculizumab durante un ao.
3 pacientes con DDD y dos con C3GN.
Todas las biopsias presentaban depsitos exclusivos de C3 en membrana basal sin depsitos significativos de Ig
previo al tratamiento.
Despus del tratamiento:
3 pacientes presentaron reduccin activa de proliferacin glomerular e infiltrados de PMN.
1 paciente con enfermedad mesangial leve no present cambios significativos en cuanto a actividad o cronicidad.
1 paciente mostr actividad persistente y empeoramiento hacia la cronicidad.
Inmunofluorescencia no mostr reduccin significativa de C3 o C5b-9 y la microscopa electrnica evidenci
persistencia de depsitos en todos los casos.
Todas las biopsias post-tratamiento mostraron depsitos de novo monoclonales de IgG- en la misma distribucin
que C3 y C5b-9.

JASN July 1, 2012 vol. 23 no. 7 1229-1237

Tratamiento Especfico.
Sulodexide:
Combinacin de GAG (80% Heparina de bajo peso molecular y 20% Dermatan
sulfato).
Puede ser administrado por va oral, subcutnea o endovenosa.
Efectivo inhibidor de heparanasa, una -D-endoglycosidasa aumentada en
DDD (y en situaciones de aumento de ROS, angiotensina II y Citoquinas)
Racional: GAGs derivados de Heparina suprimen remodelado de matriz
extracelular, disminuye la proliferacin celular mesangial, reestablece cargas
negativas en MBG y Podocito e inhibe activacin del complemento.
Tambin se ha probado en nefropata diabtica (estudios en Fase III y IV).
Tratamiento Especfico.
Sulodexide:
Cade JR, et Al: The effect of long term high dose heparin treatment on the course of
chronic proliferative glomerulonephritis. Nephron 8: 6780, 1971.
Ensayo clnico con inyecciones subcutneas diarias de heparina durante un ao.
Se report mejora de clearence de creatinina en nueve de diez pacientes con
glomerulonefritis proliferativa crnica.
Ocho pacientes tuvieron biopsias renales pre y post-tratamiento que mostraron regresin de
hipercelularidad glomerular.
Un paciente del grupo de tratamiento muri , as como cuatro de ocho pacientes en un grupo
de control
Ningn estudio ha investigado especficamente la eficacia de la heparina o
heparinoides en pacientes con GNMP II.
Ensayo Clnico en marcha para probar eficacia en DDD (Responsable: Richard JH
Smith, MD, University of Iowa. http://clinicaltrials.gov/show/NCT00583427)
Tratamiento. Trasplante Renal
Recurrencia sobre rin trasplantado en prcticamente todos los
pacientes.
Difcil control de progresin a IRCT y fallo del injerto.
Se ha demostrado que dentro de las primeras 24 hs de trasplante ya
existen depsitos de complemento a nivel glomerular (Jansen JH, Hogasen
K, Harboe M, Hovig T: In situ complement activation in porcine membranoproliferative
glomerulonephritis type II. Kidney Int 53: 331349, 1998).
Conclusiones.
Grupo de patologas relativamente poco frecuentes, probablemente
sub-diagnosticada.
Nueva clasificacin ayuda al entendimiento de fisiopatogenia y
nuevos enfoques teraputicos.
GRACIAS!