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FARMACOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

INSULINA E HIPOGLICEMIANTES ORAIS

Os hipoglicemiantes orais so medicamentos que, por diferentes formas, dependendo de sua classe,
provocam diminuio da glicemia plasmtica (nvel de acar do sangue). So largamente utilizados no tratamento do
Diabetes Tipo 2. Permitem seu controle e evitam complicaes inerentes doena.
A insulina o hormnio responsvel pela reduo da glicemia, promovendo o ingresso de glicose nas
clulas. Esta tambm essencial no consumo de carboidratos, na sntese de protenas e no armazenamento
de lipdios (gorduras). Sua forma sinttica imprescindvel no tratamento da Diabetes Tipo 1, ou mesmo na Tipo 2,
quando esta resistente a hipoglicemiantes orais.

FISIOLOGIA PANCRETICA E CONTROLE HORMONAL DA GLICEMIA

O pncreas uma glndula longa com 15-25 cm
que se localiza no abdme. Sendo uma das glndulas
retroperitoneais, ele guarda relao com algumas
estruturas desta cavidade, localizado-se posteriormente
ao estmago e mantendo estrita relao com o duodeno.
O pncreas, como sabemos, a partir de seu mecanismo
fisiolgico no que diz respeito s suas secrees, pode ser
dividido em pncreas excrino e pncreas endcrino:
Pncreas excrino: assim classificado por
produzir substncias que sero lanadas na luz do
trato digestivo, como o suco pancretico, que
contm ons bicarbonato (liberado por intermdio
da secretina) e enzimas digestivas (tais como
amilase pancretica, tripsina, quimotripsina, etc;
liberadas por intermdio da colecistoquinase ou
CCK).
Pncreas endcrino: assim classificado por produzir substncias hormonais que sero lanadas na corrente
sangunea. esta classificao do pncreas que interessa para o nosso estudo. O pncreas endcrino
composto de aglomeraes de clulas especiais denominadas ilhotas de Langerhans. A destruio crnica
destas clulas est relacionada ao aparecimento da diabetes. Em resumo, existem quatro tipos de clulas nas
ilhotas de Langerhans. Elas so relativamentes difceis de distinguir ao usar tcnicas normais para corar o
tecido, mas elas podem ser classificadas de acordo com sua secreo, como podemos observar na seguinte
tabela:

Nome das clulas Produto % das clulas da ilhota Funo

Clulas beta Insulina e Amilina 50-80% Reduz a taxa de acar no sangue
Clulas alfa Glucagon 15-20% Aumenta a taxa de acar no sangue
Clulas gama (D) Somatostatina 3-10% Inibe o pncreas endcrino
Clulas F (PP) Polipeptdeo pancretico 1% Inibe o pncreas excrino

CONTROLE HORMONAL DA GLICEMIA

Os nveis de glicose no sangue so constantemente controlados por sistemas glicorreguladores que envolvem
as Ilhotas de Langerhans (as quais liberam insulina e glucagon) e receptores do hipotlamo (que respondem a uma
concentrao baixa de glicose liberando epinefrina e hormnio de crescimento).
Desta maneira, o controle hormonal da glicose no sangue se d por meio dos seguintes hormnios:
Insulina: considerado um hormnio hipoglicemiante, pois aumenta a expresso de transportadores de
glicose, promovendo a captao deste em nvel tecidual, diminuindo gradativamente a taxa de glicose
sangunea. Por sua importncia no que diz respeito fisiopatologia e tratamento da DM, este hormnio ser
melhor detalhado em tpicos subsequentes.
Glucagon: considerado um hormnio hiperglicemiante por, justamente, inibir a utilizao da glicose para
obteno de energia.
Hormnios hiperglicemiantes: so tambm chamados de hormnios contrarreguladores por agirem de
forma paradxica regulao da glicemia. So eles: epinefrina (catecolaminas), hormnio de crescimento
(somatotropina ou GH) e o cortisol.
1
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INSULINA
A insulina produzida nos humanos e em outros mamferos dentro das clulas-beta
das ilhotas de Langerhans, no pncreas. Ela sintetizada a partir da molcula precursora
denominada como pr-proinsulina, que convertida em pr-insulina. Esta sofre a ao de
enzimas proteolticas conhecidas como pr-hormnio convertases (PC1 e PC2), o que
resulta na formao da insulina propriamente dita e do peptdeo-C.
A insulina ativa tem 51 aminocidos e um polipetdeo. Ela formada por duas
cadeias de polipeptdeos ligadas por duas pontes dissulfdicas: a cadeia A consiste de 21, e
a cadeia B, de 30 aminocidos.
A parte restante da molcula de proinsulina chamada de peptdeo C. Este polipeptdeo liberado no sangue
em quantidades iguais s da insulina e de maneira concomitante (e por esta razo, tambm pode ser dosado no sangue
1
como forma de avaliar a reserva pancretica de insulina; ver OBS ).
1
OBS : Como as insulinas exgenas no contm peptdeo C, o nvel plsmatico deste peptdeo um bom indicador de
produo endgena de insulina: como veremos mais adiante, no DM tipo 1, o peptdeo C apresentar baixas taxas
sanguneas, enquanto que, no DM tipo 2, poder se apresentar em nveis normais ou altos. Recentemente, descobriu-se
que esse peptdeo C tambm possui atividade biolgica, que est aparentemente restrita a um efeito na camada
muscular das artrias.

AO DA INSULINA
A insulina pode ser classificada como um hormnio anablico, pois tende a estocar a glicose. Portanto, de um
modo geral, podemos destacar as seguintes funes da insulina:
Estimular a captao da glicose pelo tecido muscular, onde a glicose armazenada na forma de glicognio
muscular.
Aumentar a captao da glicose sangunea pelas clulas hepticas, onde convertida em glicose 6-fosfato pela
glicoquinase.
Ativar a glicognio-sintetase, de modo que a glicose 6-fosfato seja convertida em glicognio e armazenada no
fgado.
Inativar a glicognio fosforilase (enzima que decompe o glicognio heptico em glicose).
Promove a converso do excesso de glicose em cidos graxos que so armazenados no tecido adiposo na
forma de cidos graxos livres e glicerol.

De um modo mais especfico, no que diz respeito ao da insulina em nvel tecidual, temos:
No fgado:
Promove o estoque de glicose como glicognio
Aumenta a sntese de triglicerdeos
Inibe a glicogenlise e inibe a gliconeognese (formao de glicose a partir de outros substratos),
justificando seu efeito hipoglicmico.

No msculo esqueltico e no tecido adiposo (dependem de insulina):

A insulina aumenta o nmero de transportadores de glicose na membrana celular (GLUT-4), aumentado
deste modo a captao de glicose.
Aumento da sntese do glicognio muscular.
Aumenta a sntese proteica.

No tecido Adiposo:
Aumenta o estoque de Triglicerdeos (estimula a lipase lipoproteica e inibe a lipase intracelular)
Transporte de glicose para dentro da clula

DEFINIO DE DIABETES MELLITUS (DM)

Como j foi definido na introduo deste captulo, a DM considerada como um grupo de doenas metablicas
cuja caracterstica principal a hiperglicemia. De um modo geral, a DM tem vrias etiologias; contudo, basicamente
resultante de dois mecanismos: deficiente secreo de insulina e/ou resistncia perifrica ao da insulina.
Os principais tipos de DM, como veremos detalhadamente mais adiante, so o DM tipo 1 e o DM tipo 2 (alm de
outros tipos que tambm devem ser considerados). Em resumos, temos que:
O DM tipo 1 caracteriza-se por uma deficincia absoluta da secreo de insulina. Seu tratamento consiste no
uso de insulina exgena.
O DM tipo 2 pode ser caracterizado por deficincia da secreo da insulina associada resistncia perifrica
ao da mesma. Geralmente, o que prevalece a resistncia ao da insulina, fazendo com que os pacientes,

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alm da hiperglicemia, apresentem hiperinsulinemia. Seu tratamento, inicialmente, consiste no uso de

hipoglicemiantes orais, que reduzem a resistncia.

COMPLICAES DA DM
A necessidade eminente de conseguir um diagnstico precoce e instituir o tratamento da DM o mais rpido
possvel aos pacientes acometidos por esta doena se faz importante devido s complicaes associadas
hiperglicemia crnica, causando, principalmente, alteraes em nvel vascular.
Podemos destacar complicaes agudas e complicaes crnicas.
Complicaes agudas Complicaes crnicas:
Cetoacidose diabtica (mais comum no DM Retinopatia
tipo 1) Nefropatia
Estado hiperglicmico hiperosmolar no Neuropatia
cettico - EHHNC (complicao exclusiva Aterosclerose, IAM, AVC, Gangrena.
da DM tipo 2)

SINTOMAS DA DIABETES MELLITUS

50% dos pacientes com DM tipo 2 so assintomticos. Quando se manifestam, os principais sintomas so:
Polifagia;
Poliria (aumento do volume urinrio) e polaciria (aumento da frequncia urinria);
Leses de difcil cicatrizao nas extremidades inferiores;
Perda de peso no DM tipo 1 ou tipo 2 descontrolado;
Ganho de peso no DM tipo 2;
Desnimo, fraqueza, fadiga;
Infeces frequentes;
Polidipsia (sede excessiva);
Alteraes visuais (viso turva).

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HIPOGLICEMIANTES ORAIS
De um modo geral, podemos contar com as seguintes classes de drogas para o tratamento da DM:
Drogas que diminuem a - Biguadinas (Metformina):
resistncia perifrica Droga de escolha para teraputica inicial
insulina Diminui o peso corporal
Risco de acidose lctica
No usar se: IR (Cr > 1,5), ICC, Cirrose descompensada

- Glitazonas (pio: Pioglitazona, Rosiglitazona):

Aumento da liberao de
insulina (secretogogos)
Aumentam o peso corporal
Retm sal
No usar se: ICC classe funcional III-IV, Insuficincia heptica
- Sulfonilureias (gli: Glibenclamida, Gliclazida, Glimepirida):
Aumento da secreo basal de insulina
Eliminao renal (se IR diminuda induo hipoglicemia)

- Glinidas (repa/nate: Repaglinida, Nateglinida):

Pico ps-prandial de insulina
Diminuio da absoro de - Acarbose:
glicose Glicemia ps-prandial
Efeitos colaterais: flatulncia, diarreia.
Incretinomimticos - So drogas que imitam o efeito das incretinas (GLP-1), e aumentam a insulina
dependente da glicemia.
Exenatide: anlogo da incretina.
Gliptinas (inibidores da DPP-IV): inibem a degradao das incretinas.

SULFONILUREIAS
As sulfonilureias so as drogas mais antigas utilizadas para o tratamento da DM. Elas atuam diretamente nas
clulas pancreticas (em nvel dos canais de potssio ATP-dependentes), aumentando tanto a produo basal de
insulina quanto aps as refeies.
Estes frmacos se ligam a receptores especficos
+
associados a canais de K na membrana da clula
+
pancretica. Esta ligao inibe a sada de ons K para fora da
clula, promovendo despolarizao da clula e propiciando a
++
abertura dos canais de Ca e seu influxo. O aumento da
++
concentrao de Ca intracelular favorece a secreo
hormonal a partir de grnulos de insulina que so expulsos da
clula para a corrente sangunea; Tambm aumenta a
concentrao de receptores de insulina na superfcie das
clulas, aumentando a sensibilidade insulina.
Estes frmacos no estimulam a sntese de insulina,
apenas promovem sua liberao pelo pncreas. Alm disso,
para sua ao, as clulas pancreticas devem estar
presentes no organismo, sendo ineficazes em pacientes
pancreactomizados.
Os principais representantes so:
Glipizida (Minidiab);
Glibenclamida (Daonil);
Glimeperida (Amaryl);
Glicazida (Diamicron);
Clorpropamida (Diabinese).

Droga Dose Pico de ao Durao Metablitos Excreo

Clorpropamida 125-500 mg 2-4 h 24-62 h ativos Renal
Glibenclamida 2,5-20 mg 4h 12-24 h inativos Renal/fecal (50/50)
Glicazida MR 30-120 mg 6h 24h inativos Renal
Glimepirida 1-8 mg 2-3 h 24 h inativos Renal/fecal (60/40)

Destes representantes, a Clorpropamida est praticamente em desuso, devido ao seu tempo de durao muito
prolongado, apresentando um risco de hipoglicemia muito elevado. As sulfonilureias mais utilizadas so as de 2 gerao
(Glibenclamida) e as de ltima gerao (Glicazida e Glimepirida).
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As principais caractersticas das sulfonilureias so:

Potncia: as sulfonilureias, em doses eficazes, so capazes de reduzir a Glicemia de jejum para at 60-70 mg/dl
e a hemoglobina glicada em at 1,5-2,0%.

Fatores preditivos de boa resposta: alguns aspectos relacionados ao paciente garantem uma boa resposta s
sulfonilureias, estando relacionadas, principalmente, com a funo pancretica do indivduo. Pacientes com
diabetes a mais de 10 anos, com funo renal comprometida, no apresentaro vantagem alguma ao fazer uso
de sulfonilureias. Os fatores de boa resposta s sulfonilureias so:
Diagnstico recente de DM
Hiperglicemia de jejum moderada (<220 mg/dl)
Boa funo da clula
Ausncia de anticorpos anti-insulina e anti-GAD, marcadores de DM tipo 1.

Efeitos colaterais: os mais comuns so ganho de peso e reaes cutneas e gastrointestinais. Porm, o mais
grave seria representado pela hipoglicemia.

Contraindicaes:
Diabetes tipo 1
Gravidez
Cirurgias de grande porte
Infeces severas
Predisposio a hipoglicemias severas

MEGLITINIDAS (GLINIDAS)
As glinidas, assim como as sulfonilureias, so drogas secretagogos de insulina, mas so menos utilizadas na
prtica mdica. As principais representantes do grupo so Repaglinida (Posprand e Novonorm) e Nateglinida
(Starform e Starlix).
Quanto ao seu mecanismo de ao, as glinidas se ligam aos canais de potssio e estimulam a secreo de
insulina, assim como as sulfonilureias. Contudo, diferentemente destas, as glinidas ligam-se e desligam-se mais
rapidamente aos canais, o que garante um rpido incio de ao e alta capacidade de desligamento. Portanto, so
drogas teis para simular a secreo de insulina durante as refeies. Deste modo, o indivduo que faz uso deste
medicamento alcana um rpido pico de insulina que, com pouco tempo, volta normalidade, garantindo um melhor
controle de glicemias ps-prandiais.
O fato de as glinidas promoverem o controle apenas da glicemia ps-prandial (aps a refeio) fez com que tais
medicamentos deixassem de ser to utilizados na clnica mdica, visto que a glicemia de jejum era muito pouco afetada.
As principais caractersticas das glinidas so:
Efeitos colaterais: hipoglicemia, rinite, sinusite, ganho de peso, cefaleia, diarreia.

Contraindicaes: disfunes heptica e renal, gravidez e amamentao.

Doses:
o Repaglinida: 0,5-4mg; metabolizao heptica
o Nateglinida: 60-120 mg; excreo renal

ACARBOSE
A Acarbose (Aglucose e Glucobay) atua, exclusivamente, na inibio das -glicosidases intestinais, o que
diminui a digesto dos oligossacardeos e a sua converso em monossacardeos. Desta forma, a absoro da glicose
reduzida.
Sabendo que a Acarbose age no momento da digesto, conclui-se que seu uso se faz aps a refeio,
apresentando um bom efeito contra a hiperglicemia ps-prandial (principalmente em pacientes idosos), mas com
modesto efeito na glicemia de jejum. Alm do controle da glicemia ps-prandial, a Acarbose indicada nos casos em
que h tolerncia alterada a glicose.
Sabe-se que a hiperglicemia de jejum que acomete o paciente com DM est relacionada com a secreo
heptica de glicose por meio da gliconeognese. Como as Glinidas e a Acarbose no agem em nvel heptico, elas
pouco exercem sobre a glicemia de jejum. Portanto, a o uso da Acarbose est restrito para aqueles indivduos que
apresentam glicemia de jejum razovel e que apresentam uma boa resposta ao MEV, mas que continuam apresentando
glicemia ps-prandial elevada.
As caractersticas gerais da Acarbose so:
Efeitos colaterais: distrbios gastrointestinais.

Contraindicaes: transtornos digestivos, gravidez, lactao, insuficincia renal e heptica.

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METFORMINA
A Metformina (Diaformin, Dimefor, Glucoformin, etc.) uma biguandina bastante utilizada na clnica mdica
(talvez seja o hipoglicemiante oral mais comumente prescrito), caracterizada por ser uma droga sensibilizadora de
insulina, agindo tambm em nvel heptico. Seus principais mecanismos de ao podem ser resumidos a:
Diminui a resistncia heptica insulina, promovendo a inibio da gliconeognese por meio do bloqueio da
PEPCK e da cadeia respiratria. No hepatcito, a Metformina promove ainda o estmulo da via de transduo do
sinal de insulina e promove a diminuio do ATP intracelular.
Aumento da captao perifrica de glicose.

Agindo em nvel heptico e bloqueando a gliconeognese, fica clara a ao da Meformina sobre a glicemia de
jejum. Afora isso, como efeito secundrio, ela promove o aumento da captao muscular de glicose.
Alm do efeito sobre o sistema heptico e sobre a glicemia, a Metformina apresenta outras caractersticas que
s trazem benefcios para o paciente diabtico, tais como:
Atua no metabolismo lipdico: promove a diminuio da liplise; aumento da esterificao de AGL; aumento da
oxidao em fgado e tecido muscular.
Outras aes: melhora da hemostasia; diminuio do PAI-1; diminuio da agregao plaquetria; aumento da
produo de xido ntrico.

A Metformina excretada por via renal, mas sem metabolizao. Por esta razo, antes de iniciar o uso desta
droga, devemos garantir que o paciente tenha sua funo renal preservada. Da a importncia de se avaliar a dosagem
de ureia e creatinina: uma creatinina de 1,4 mg/dl para mulheres e 1,5 mg/dl para os homens so fatores que
contraindicam o uso de Metformina nestes pacientes.
1
OBS : O uso de Metformina para idosos sempre deve ser bem avaliado. Sabe-se que os idosos apresentam uma
degradao fisiolgica da massa muscular. Sabendo que a creatinina formada a partir da creatina muscular, nota-se
que os valores de creatinina srica nos idosos podem no refletir muito bem a funo renal. Tais pacientes,
normalmente, podem apresentar creatinina mais baixa, mesmo com a funo renal preservada. Para os idosos, portanto,
devemos optar pela avaliao do clearance de creatinina, e no apenas pela creatinina e ureia srica.

Podemos destacar os seguintes pontos da Metformina:

Efeitos colaterais: reduo absoro cianocobalamina, efeitos gastrointestinais (mais comuns), reaes
cutneas, hepatoxicidade, acidose ltica. A acidose ltica, embora seja bastante rara, o efeito colateral mais
indesejado. Sua fisiopatologia ainda no est bem descrita. Indivduos que apresentem predisposio acidose
por outras doenas (por exemplo, insuficincia respiratria, insuficincia cardaca, sepse, etc.), devem evitar a
Metformina.
Contraindicaes: disfuno renal (Creatinina > 1,5 mg/dl), doenas hepticas crnicas, DPOC, ICC, alcoolismo,
amamentao. O uso de Metformina na gestao ainda no completamente liberado; contudo, estudos
recentes mostraram que este medicamento no apresenta potencial teratognico.

De um modo geral, a Metformina a droga de escolha para o incio do tratamento da diabetes pois, alm de
todos os seus efeitos benficos, ela no induz ganho de peso e no induz insuficincia cardaca.

TIAZOLIDINEDIONAS (GLITAZONAS)
As Glitazonas, assim como a metformina, atuam como sensibilizadores insulnicos (contudo, elas agem
preferencialmente em nvel perifrico, enquanto a metformina tem o fgado como seu principal stio de ao). Os dois
principais representantes da classe das Glitazonas so a Rosiglitazona (Avandia) e a Pioglitazona, que apresentam
metabolizao heptica.
Embora possa agir no tecido muscular, o principal stio de ao das Glitazonas o tecido adiposo. Elas
promovem uma converso da gordura visceral (gordura ruim) em gordura subcutnea (gordura boa), sendo esta menos
malfica sob o ponto de vista metablico. Fazendo isso, tem-se a diminuio dos fatores liberados pelo tecido adiposo
que determinam a resistncia insulina (como o TNF- e a resistina). De forma secundria, promovem uma maior
sensibilidade heptica insulina e estimula a captao de glicose em nvel muscular.
Em resumo, temos como principais mecanismos de ao das glitazonas:
Atuao como sensibilizadores insulnicos
Ligao a receptores PPAR-
Principal stio de ao no tecido adiposo, promovendo aumento da adiponectina e reduo de TNF a e resistina
Maior sensibilidade heptica a insulina (contudo, a ao perifrica mais marcante)
Estmulo captao de glicose em msculos esquelticos
Outros efeitos
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Reduz colesterol total, TG e LDL pequenas e densas

Diminuio do PAI-1 (marcador de coagulao)
Melhora da presso arterial
Reduo de marcadores inflamatrios

Efeitos colaterais: infeces do trato respiratrio superior, cefaleia, edema, anemia e ganho de peso,
hepatotoxicidade. Podem induzir a insuficincia cardaca.
Contraindicaes: hepatopatias, alcoolismo, ICC (classe III e IV).

Devido ao fato de poder trazer riscos cardiovasculares, as Glitazonas esto em segundo plano quando
comparadas Metformina. Contudo, preconiza-se o uso das Glitazonas naqueles pacientes que no toleram a
Metformina.

INCRETINOMIMTICOS
As incretinas representam a classe de antidiabticos orais mais recentemente estudada. A principal ao dos
incretinomimticos o aumento da atividade do peptdeo Glucagon-like (GLP).
O GLP um hormnio secretado pelo intestino (principalmente em leo terminal e clon) em resposta a presena
de alimento. Quando liberado, ele promove o retardo do esvaziamento gstrico (garantindo uma sensao de saciedade
precoce), diminui a secreo de glucagon, aumenta a sensibilidade insulina, aumenta proliferao e diminui apoptose
clulas . Alm disso, rapidamente degradado pela DPP IV.
Conclui-se, pois, que o GLP um hormnio antidiabtico essencial para o organismo. De fato, provou-se que
pacientes com diabetes no apresentam uma boa secreo do GLP.
Os incretinomimticos so, portanto, drogas que, de uma forma ou de outra, aumentam a atividade de GLP. O
principal incretinomimtico o Exenatide (Vytorin e Byetta), um agonista da GLP. Este tem a grande vantagem de
ser administrado por via oral e, alm disso, induzindo menos nuseas e ganho de peso.
Do ponto de vista bioqumico, os incretinomimticos apresentam estrutura semelhante a da GLP, mas
apresentam meia-vida maior que a dos outros antidiabticos por apresentarem resistncia ao da DPP IV. Os
incretinomimticos apresentam aes glicorregulatrias semelhantes ao GLP, podendo-se fazer uso combinado com
metformina ou sulfonilureia. Seus efeitos colaterais incluem: interferncia na absoro de outros medicamentos e, como
principal efeito colateral, a nusea.

INIBIDORES DPP- IV
Os inibidores da DPP IV (Sitagliptina, Vildagliptina e Saxagliptina, todos via oral) so medicamentos que se ligam
enzima DPP-IV, impedindo a degradao do GLP endgeno. Com isso, espera-se que os inibidores de DPP IV
promovam todos os efeitos do GLP, tais como: retardar o esvaziamento gstrico, aumentar a secreo de insulina,
diminuir a secreo de glucagon.
Existentes em diversos stios de ao (clulas epiteliais, endoteliais e linfcitos T) e vrios outros substratos:
substncia P, neuropeptdio Y, GLP 2, enterostatina, entre outros. Pode ser utilizado em monoterapia ou terapia
combinada com metformina ou glitazonas, com menor efeito sobre ganho de peso e retardo no esvaziamento gstrico.

INSULINOTERAPIA
O uso de insulina para paciente diabtico tipo 1 praticamente obrigatrio, visto que o uso de antidiabticos
orais ineficaz nestes pacientes, partindo do pressuposto que, quando a DM tipo 1 se manifesta em um indivduo, este
j apresenta um comprometimento de, pelo menos, 90% de suas clulas pancreticas (principal stio de ao dos
medicamentos antidiabticos orais). O DM tipo 1 , portanto, um quadro emergencial, que exige a insulinizao imediata
do paciente.
Para pacientes com DM tipo 2, segundo o algoritmo previamente visto, a insulinoterapia deve ser tentada em
caso de fracasso da terapia com antidiabticos orais, o que geralmente ocorre com cerca de 10 anos de tratamento.
Contudo, alguns pacientes podem demonstrar a necessidade eminente de fazer uso de Insulina logo no incio do
tratamento, e no como ltima escolha.
Portanto, a indicao para o uso de insulina no diabetes melito recm-diagnosticado deve seguir as
caractersticas clnicas do paciente: doentes que chegam com histrico de perda de peso significativa, poliria
acentuada, polidipsia, polifagia, etc. Se desde o diagnstico o paciente j se queixa de tais sintomas, significa dizer que
aquele achado de glicemia elevada no foi ao acaso, mas j reflete um caso de diabetes descompensado, de modo que
18
o paciente j seja dependente de insulina. Esta indicao segue a teoria da glicotoxicidade (ver OBS ), visto que os
hipoglicemiantes orais so ineficazes para valores glicmicos acima de 270 mg/dl.
2
OBS : Normalmente, para que a glicose estimule a secreo de insulina em nvel pancretico, ela precisa ser
internalizada por meio dos GLUT. Contudo, na vigncia de glicemias muito elevadas, ocorre uma dessensibilizao dos

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receptores de glicose e os transportadores tornam-se indisponveis na membrana, o que dificulta a liberao de insulina,
caracterizando a glicotoxicidade e explicando o fato de que pacientes com DM tipo 2, se no tratados adequadamente,
podem necessitar da utilizao de insulina exgena. Na instalao deste quadro, o uso de hipoglicemiantes orais
ineficaz.

OBJETIVOS DA INSULINOTERAPIA
A insulinoterapia, de uma forma geral, tem a finalidade de realizar uma reposio fisiolgica de insulina, isto
, manter os nveis de insulina o mais prximo possvel do normal constantemente. Para isso, devemos imitar, ao p da
letra, a fisiologia pancretica.
Sabe-se que o pncreas, fisiologicamente, apresenta uma secreo basal e constante de insulina que, aps as
refeies, suplementada com picos adicionais ps-prandiais. Portanto, a insulinoterapia deve obedecer ao seguinte
esquema:
Secreo basal de 1 U.I. (unidades internacionais) por hora.
Secreo prandial de 1 U.I. a cada 12 g de carboidrato e 0,3-0,5 U para cada 100 kcal de protena e gordura.

INDICAES E FORMAS DE USO

As principais indicaes e formas de uso da insulina so resumidas nos seguintes tpicos:
Pacientes diabticos tipo 2 com glicemias muito elevadas (j ao diagnstico) devem fazer uso de insulina, com
dose inicial de 0,4 U/kg 50/50 (isto , metade pela manha e metade noite) e aumentos de 2-3 UI/dia. Podemos
suspender o uso aps controle em 2-3 semanas, at que haja a recuperao da secreo de insulina, e seguir
com manuteno do controle em longo prazo com dieta e hipoglicemiantes orais.
Devemos associar insulina a antidiabticos orais em casos de glicemia persistentemente maior que 160
mg/dl com hemoglobina glicada (HbA1C) insatisfatria com uso de doses mximas de antidiabticos orais.
Devemos utilizar dose nica de NPH, Glargina ou Levemir ao deitar, 0,1 0,2 UI/kg, com ajustes a cada 3 dias
de acordo com glicemia de jejum.
A insulinoterapia plena (0,5 1 UI/kg) pode ser utilizada em casos de glicemia de jejum < 120, mas com
glicemia ps-prandial > 180. Este o tpico caso de pacientes com glicemia de jejum normal, mas que
apresentam HbA1C alterada, o que pode ser provada por estas hiperglicemias ps-prandiais. Neste momento,
prudente optar por insulinoterapia em doses matinais e noturnas, alm de suspender sulfonilureias e, em alguns
casos, manter sensibilizadores (como a Metformina). Alm destas medidas, devemos adicionar insulinas de ao
rpida ou ultrarrpida nas principais refeies.

TIPOS DE INSULINA
A insulina o hormnio responsvel pela reduo da
glicemia, ao promover o ingresso de glicose nas clulas. Esta
tambem essencial no consumo de carboidratos, na sntese de
protenas e no armazenamento de lipdios (gorduras).
A insulina composta por duas cadeias: a cadeia e a
cadeia . Quando produzida, co-secretada juntamente ao
peptdeo C (que liberado no sangue em concentraes iguais
aos da insulina, como vimos anteriormente).
Importante saber que as diferentes formas comerciais de
insulina apresentam diferenas quanto ao incio e durao de
ao, o que nos garante a possibilidade de manipular e repor a
insulina o mais prximo do fisiolgico possvel. De uma forma
geral, temos:

Incio (min) Pico 9(h) Durao (h)

Ultrarrpida
Lispro (Humalog ) 0,5 1,5

< 15 4-6
Aspart (Novorapid ) 0,5 1,5

< 15 4-6
Glulisina (Apidra ) 0,5 1,0

10-15 4-5
Rpida (insulina regular)
Humulin

30 -60 2-3 6 - 10
Intermediria
NPH (Humulin N )

120 - 180 5-7 13 - 16
Prolongada
Glargina (Lantus )

120 - 180 Sem pico Mais de 30
Detemir (Levemir )

120 - 180 Sem pico Mais de 24

De um modo geral, temos:

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Insulinas ultrarrpidas (Lispro, Asparte e Glulisina): apresentam, em mdia, 15 minutos para incio de ao,
com pico em torno de 1 hora, podendo agir por at 6 horas. esta modalidade de insulina que deve ser
administrada antes das refeies principais do paciente (caf, almoo e jantar), em torno de 15 minutos antes de
se alimentar. Comparando com a fisiologia pancretica, elas seriam responsveis pelo pico de insulina ps-
prandial.
A produo dos anlogos de ao prolongada foi garantida pela troca da
prolina da cadeia por um cido asprtico. Essa inverso de
aminocidos fez com que a molcula fosse mais rapidamente absorvida,
apresentasse um incio de ao mais rpido e durao mais curta.
Sabendo que este tipo de insulina tem absoro 2x mais rpida e
eliminao em metade do tempo, podemos optar por seu uso antes das
refeies e seus efeitos nos perodos ps-prandiais, reduzindo o risco
de hiperglicemia tardia.
Insulinas rpidas (tambm chamadas de insulinas regulares): com incio de ao entre 30 60 minutos,
durando de 6 a 10 horas. Tambm pode ser utilizada como insulina pr-prandial, mas com a desvantagem de ter
que ser administrada cerca de 30 minutos antes das refeies. Alm disso, como seu efeito chega a atingir 10
horas de durao (que corresponde a um tempo maior do que o intervalo entre o almoo e o jantar), quando o
paciente for fazer uso da dose antes do jantar, ele pode ser acometido por hipoglicemia.
A insulina regular foi a primeira a ser utilizada. Sua molcula foi modificada com a adio de zinco, promovendo
a formao de hexmeros, o que facilita sua deposio no tecido celular subcutneo (garantindo um tempo de
ao mais duradouro).
Sua aplicao deve evitar atraso na correo da hiperglicemia ps prandial. Contudo, como j foi mencionado,
pode haver hipoglicemia tardia (pois ela tem uma durao de ao muito longa).
Insulinas intermedirias: so as mais utilizadas (apesar de um refil no adequado) por serem fornecidas pelo
Governo Federal. A insulina NPH principal representante tem um incio de ao de 2 a 3 horas, podendo
durar at 16 horas. Ser utilizada, portanto, como insulina basal.
A insulina NPH foi desenvolvida em 1946 a partir da adio de protamina
insulina regular. Isso lhe garantiu um incio de ao um pouco mais tardio (1-3
horas), com pico de ao de 5-7 horas e durao entre 13 e 16 horas. Isso a
tornou bastante utilizvel.
Pode apresentar riscos de hipoglicemias no pico e escapes aps 10-14 horas.
Alm de poder causar hipoglicemia, por ter um tempo de ao limitado a 16
horas, o paciente pode correr o risco de passar 8 horas de seu dia sem
insulina. Isso faz com que este tipo de insulina ainda no preencha um perfil
favorvel.
Insulinas de ao prolongada (Glargina e Detemir): tem um incio de ao por volta de 2 a 3 horas, mas com a
vantagem de no apresentar pico de ao, mas permanecerem em plat e agirem por mais de 24 a 30 horas.
Seriam, portanto, as apresentaes ideais para a manuteno de insulina basal.
No que diz respeito insulina de ao prolongada, temos a Glargina (formada a partir da troca do aminocido 21
pela asparagina e adio de 2 argininas na posio 30, o que causou uma mudana no ponto isoeltrico e pH
levando a precipitao em meio neutro, com liberao lenta) e a Detemir (cuja modificao estrutural garante
sua ligao a AG aliftico propiciando ligao com albumina com liberao gradual em nvel tecidual). A grande
vantagem destas insulinas a diminuio expressiva no risco de hipoglicemia (pois no fazem pico) e do uma
boa cobertura ao longo do perodo de 24 horas.

Comercialmente, pode-se encontrar as seguintes apresentaes de insulina:

Frascos com 10 ml (= 1000 UI), que so utilizados com seringas;
Refis com 3 ml (=300 UI), utilizados com canetas.

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OBS : Nota-se que, cada 1 ml, contm 100 unidades de insulina (U.I.). A seringa para injeo subcutnea tem a
capacidade de 1 ml (100 unidades, portanto).

O armazenamento dos compartimentos de insulina deve ser criterioso. Os frascos fechados devem ser mantidos
na geladeira (2 a 4C). Os frascos abertos, isto , que esto em uso, no devem, obrigatoriamente, permanecer na
geladeira, mas guardados em ambiente fresco, com temperatura amena, podendo durar at 30 dias nesta situao. O
refil, armazenado na caneta, tambm no necessita ser guardado na geladeira. O transporte da insulina pode ser feito
normalmente, contanto que os recipientes no sejam expostos ao sol.

ESQUEMAS DE INSULINIZAO
Tratamento convencional: consiste em 2 aplicaes dirias de insulina NPH (a mais utilizada, por ser fornecida
pelo Governo Federal). Podemos fazer uso de uma dose de 0,4-1,0 UI de insulina/kg de peso/dia, sendo 60-
70% da dose pela manh (7 horas) e o restante (30-40%) a noite (21h). Este esquema passvel de ajustes, a
depender do controle glicmico por meio da HbA1C e da medida da glicemia domiciliar (para maiores
20
informaes sobre o ajuste, veja OBS ). Em resumo, podemos lanar mo do seguinte esquema:
Insulina NPH, dose 70/30: 2/3 pela manh; 1/3 antes de dormir + Insulina regular pr-prandial. A
insulina, durante o almoo, liberada durante o pico da NPH.
Como esquema inicial, podemos prescrever: Insulina NPH 100 U.I./ml (OBS: cada ampola tem 3 ml)
Aplicar 12 unidades antes do caf da manh;
Aplicar 6 unidades antes de dormir.
Mltiplas doses de insulina
Insulina basal
Insulina ultrarrpida pr-prandial
Mais fisiolgico
Esquema mais adequado: por mimetizarem o funcionamento pancretico de forma mais fiel, o melhor esquema
de tratamento caracteriza-se pelo uso de uma insulina de ao prolongada pela manh (como a Glargina, que
funcionar como insulina basal) associada a bolus pr-prandiais de insulina ultrarrpida (Lispro, por exemplo).
Controles e ajustes por glicemia capilar a cada 3-7dias, avaliando a glicemia pr-prandial (imediatamente antes
da refeio) e ps-prandiais (em torno de 2 horas aps cada refeio).

20
OBS : Esquema intensivo clssico para uso de insulina.
Observando o mapa do dia e as refeies no grfico ao lado, percebemos o momento em que devem ser
administradas as insulinas e a durao do seu efeito.
A Lispro / Aspart deve ser utilizada no
momento de cada refeio, enquanto
que a regular, 30 minutos antes.
Para manter a insulina basal, a
Glargina deve ser utilizada 1x ao dia
e a NPH, 2x ao dia (2/3 da dose pela
manh, e 1/3 noite).
Lembrando: 0,5 a 1 UI/kg/dia
dose de insulina para lenta rpida e
para rpida (entretanto, no se
trata de uma frmula matemtica
simples: a dose da insulina rpida
depende da ingesta calrica em cada
refeio).
21
OBS : Esquema de duas aplicaes.
Neste esquema, bastante utilizado atualmente (pois pode ser utilizado com as insulinas disponibilizadas pelo SUS),
recomenda-se fazer 2/3 da dose diria de insulina calculada pela manh e 1/3 na segunda tomada ( noite). A
proporo NPH/regular deve ser de 70%/30% na primeira tomada e 50%/50% na segunda tomada.
Insulina total diria = 0,5 1 UI x Peso do paciente
2/3 da dose calculada pela manh, sendo 70% desta dose de NPH e 30% de regular (30-45 minutos antes
da refeio).
1/3 da dose calculada noite, sendo 50% desta dose de NPH e 50% de regular (30-45 minutos antes da
refeio).

Ex: Uma dose total de 30 U/dia, pode ser dividida da seguinte maneira: 20 UI (caf da manh) + 10 UI (jantar). As
20UI da manh so divididas em 14UI de NPH e 7UI de Regular (podem ser misturadas na seringa de aplicao); as
10U da noite so divididas em 5UI de NPH e 5UI de regular.
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Este esquema deve ser ajustado pelas 4 glicemias de controle dirio: trs glicemias capilares pr-prandiais e uma
antes de dormir. Observe a seguinte regra prtica:
1. Glicemia matinal (pr-caf) Depende do pico do NPH do jantar do dia anterior.
2. Glicemia pr-almoo depende do pico da Regular da manh.
3. Glicemia pr-jantar depende do pico da NPH da manh.
4. Glicemia antes de dormir depende do pico da Regular da noite.

Este controle se faz importante pois, como podemos perceber, a glicemia de controle verificada depende da insulina
que tiver feito pico anteriormente. Por exemplo, de qual insulina devemos corrigir a dose se o paciente apresentar
hiperglicemia matinal? Pelo esquema apresentado acima, fica fcil perceber que, neste caso, a insulina que est
acabando antes do previsto a NPH da noite (administrada no jantar do dia anterior) e, portanto, deve ter a sua
dose ajustada.
Vale salientar que o esquema com duas aplicaes dirias (ou convencional) no fisiolgico e no deve ser
recomendado para pacientes diabticos tipo 1, exceto quando o paciente no pode ou no quer cumprir o esquema
com mltiplas doses. Infelizmente, o esquema de duas aplicaes dirias ainda muito utilizado em nosso meio.
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OBS : Hiperglicemia matinal:
Fenmeno do Alvorecer e Hiperglicemia matinal: o perodo final do sono e incio do amanhecer
marcado pelo pico circadiano do GH, um hormnio hiperglicemiante, aumentando a produo heptica de
glicose. Este fato pode explicar a hiperglicemia no paciente que tomou a NPH antes do jantar, pois seu efeito
est diminuindo no momento em que o paciente acorda. A este evento, denomina-se fenmeno do
alvorecer (Dawn Phenomenon), caracterizado pela manh desprotegida, por relativa ausncia da ao da
insulina do jantar. a principal explicao para hiperglicemia matinal. Para controlar este fenmeno basta
passar a tomada para antes de dormir, em vez de antes do jantar, separando-se da injeo da insulina
regular (que continua sendo pr-jantar) e, portanto, o esquema passa a ser de trs aplicaes dirias.
O aumento da NPH pr-jantar pode desencadear o chamado Efeito Somogyi, definido por uma
hiperglicemia matinal de rebote, provocada pelo pico dos hormnios contrarreguladores (glucagon,
adrenalina, cortisol e hormnio do crescimento) em resposta hipoglicemia da madrugada (s 3h). Esta
hipoglicemia seria gerada por uma alta dose de NPH antes do jantar. Portanto, o tratamento deste fenmeno
seria a reduo da insulina NPH noturna (do jantar) ou passar a tomada para antes de dormir (esquema de
mltiplas aplicaes).
A medida da glicemia da madrugada (2 3 horas) pode ajudar a diferenciao entre os dois fenmenos: se houver
hipoglicemia, provavelmente estamos diante de um efeito Somogyi.

APLICAO PRTICA: TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2

De um modo geral, o tratamento pode ser feito obedecendo ao seguinte fluxograma:
1. Metformina
2. Metformina + 2 droga (geralmente, Sulfonilureia) ou Metformina + Insulina Noturna (bed time, que a NPH
noite)
3. Metformina + 3 droga ou Metformina + Insulina Plena (0,5 1 U/kg)
4. Se IR (Cr>1,5), suspender os hipoglicemiantes orais e fazer apenas Insulina Plena.

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So indicaes para insulina plena em pacientes diabticos no-insulinodependentes:

Falha na terapia com antidiabticos orais
Se Glicemia 300mg/dl (HbA1C > 9 10%) Insulinizao plena!
Outras indicaes:
Gravidez
Estresse (cirurgia / infeco)
Paciente com DM tipo 2 em regime de internao hospitalar (fazer insulina conforme glicemia capilar)

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