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br Arlindo Ugulino Netto MEDRESUMOS 2016 IMUNOLOGIA

IMUNOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

INTRODUO AO SISTEMA IMUNOLGICO

O sistema imunolgico (do latim: imuunis =


insento de pagamento de impostos; logos = estudo,
conhecimento), tambm conhecido como sistema
imunitrio, compreende todos os mecanismos pelos
quais um organismo multicelular se defende de
invasores internos, como bactrias, vrus ou parasitas.
Portanto, a imunologia a cincia que estuda o sistema
imunitrio: suas clulas e rgos, sua fisiologia e
patologia e suas reaes com os demais sistemas
orgnicos.
Existem dois tipos de mecanismos de defesa: os inatos ou no especficos (imunidade inata), como a proteo
da pele, a acidez gstrica, as clulas fagocitrias ou a secreo de lgrimas; e o sistema imunitrio adaptativo
(imunidade adquirida), como a ao direcionada dos linfcitos e a sua produo de anticorpos especficos.
Imunidade Inata: primeira linha de defesa do nosso organismo, com a qual, j nascemos. Como exemplo de um
dos integrantes desse sistema tm-se os macrfagos e neutrfilos, clulas fagocitrias com receptores de
baixa especificidade (MHC Complexo Principal de Histocompatibilidade um complexo proteico da clula
fagocitria responsvel por apresentar o antgeno ao linfcito).
Imunidade Adquirida: sistema imunitrio que se potencializa a partir da exposio antgenos, sendo ela mais
especfica. Como exemplo de integrantes, tm-se os linfcitos com receptores CD (Classes de Diferenciaes)
muito mais especficos e seletivos. Esses receptores tambm determinam o grau de maturidade da clula.
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OBS : Antgeno toda partcula ou molcula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual comea pelo reconhecimento
pelos linfcitos e cumula com a produo de um anticorpo especfico. Anticorpo (imunoglobulinas) so glicoprotenas
sintetizadas e excretadas por clulas plasmticas derivadas dos linfcitos B, os plasmcitos, presentes no plasma,
tecidos e secrees que atacam protenas estranhas ao corpo (antgenos), realizando assim a defesa do organismo
(imunidade humoral). Depois que o sistema imunolgico entra em contato com um antgeno (proveniente de bactrias,
fungos, etc.), so produzidos anticorpos especficos contra ele.
OBS: Eptopo (determinante antigenico) so sequncias de aminocidos presentes na estrutura proteica do antgeno
que reconhecida por receptores especficos nos anticorpos.

HISTRICO
Sculo XV: Chineses e turcos tentam induzir imunidade atravs da variolao.
1546: Girolamo Fracastoro, Univ. Pdua, diz "O contgio uma infeco que passa de um para outro...a
infeco se origina de partculas muito pequenas - imperceptveis"
1798: Sir Edward Jenner, vacinao, o pai da imunologia, observou que os fazendeiros que contraram varola
bovina ficavam protegidas da varola humana. Inoculou ento um menino de 8 anos com a varola bovina e
obteve resultados satisfatrios. A tcnica foi denominada de vacinao (de vaca).
1879-1881: Louis Pasteur, vacinas atenuadas. Estava estudando a bactria que causa a clera, cultivando-a e
injetando em galinhas. Ao voltar de frias, ele usou uma cultura velha para injetar e, surpreendentemente, as
galinhas adoeceram mas melhoraram. Pasteur concluiu: cultura velha, e fez uma cultura fresca. Desta vez, como
ele tinha poucas galinhas, resolveu usar algumas do experimento anterior. Resultado: as galinhas do
experimento anterior sobreviveram e as no inoculadas previamente morreram. Pasteur reconheceu que o
envelhecimento da cultura tinha enfraquecido a bactria, a ponto de torn-la no letal, e aplicou este
conhecimento para proteger outras doenas. Ele chamou a linhagem atenuada de VACINA, de vaca. Pasteur
ento produz vacinas para clera, anthrax, e raiva.
Elie Metchnikoff, teoria dos fagcitos. Observou a fagocitose de esporos de fungos por leuccitos e antecipou a
ideia de que a imunidade era devido s clulas brancas do sangue. Partiu da a definio de imunidade celular.
1890: Emil von Behring e Kitasato, antitoxina da difteria. Demonstram que o soro de animais imunes difteria
pode transferir a proteo. Esse componente, antitoxina, era capaz de neutralizar, precipitar toxinas, aglutinar e
lisar bactrias. Partiu da a definio de imunidade humoral.
1974: Peter Doherty e Rolf Zinkernagel, descoberta da especificidade das respostas imunes mediadas por
clulas T (restrio das clulas T).
1989: Tim Mosmann e Robert Kopfman, descoberta dos subtipos de clulas Th1/Th2, atravs do perfil de
citocinas que produzem.
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SISTEMA IMUNE E HOMEOSTASIA

Os sistemas imune, nervoso e endcrino so considerados os trs principais sistemas de contato entre o
indivduo e seu meio ambiente.
Sistema Nervoso origem embrionria: ectoderma; clulas: neurnios; substncias: neurotransmissores.
Sistema Endcrino origem embrionria: endoderma; substncias: hormnios.
Sistema Imunolgico origem embrionria: mesoderma; clulas: leuccitos; substncias: citocinas.

As clulas do sistema imune, diferentemente das clulas desses outros dois sistemas, exercem suas funes
circulando pelas mucosas e tecidos internos e identificando a entrada de molculas prprias. Essas clulas utilizam
como principais vias de entrada as mucosas e tecidos dos vasos sanguneos e linfticos, que seriam como estradas de
acesso aos tecidos.
As respostas imunes adquiridas podem ser divididas em trs fases: o reconhecimento do antgeno, a ativao
dos linfcitos e a fase efetora. Todas as respostas imunes so iniciadas pelo reconhecimento do antgeno especfico.
Isso induz a ativao do linfcito que reconhece o antgeno e culmina na instalao de mecanismo efetores que
medeiam a funo fisiolgica da resposta, ou seja, a eliminao do antgeno. Depois de eliminado o antgeno, a reao
imune atenuada e a homeostase restaurada.
Reconhecimento dos Antgenos: todo indivduo possui numerosos linfcitos derivados a partir de clones. Cada
clone origina-se de um precursor nico e capaz de reconhecer e responder a um determinante antignico
distinto e, quando o antgeno entra, seleciona um clone especfico pr-existente, ativando-o. Em um primeiro
momento, a linha primordial de defesa imune imunidade inata entra em cena por meio de clulas
apresentadoras de antgenos (macrfagos), que fagocitam e digerem o antgeno patognico, degradando-o em
nvel de peptdeo (eptopo). Esse mesmo macrfago apresenta o eptopo aos linfcitos por meio do seu MHC.
Ativao dos Linfcitos: a ativao dos linfcitos requer dois sinais distintos: o primeiro o antgeno e o
segundo, os produtos microbianos ou os componentes das respostas imunes inatas aos micro-organismos. A
exigncia do antgeno (sinal 1) assegura que a resposta imune a seguir seja especfica. A exigncia de um
estmulo adicional, desencadeado pelos micro-organismos ou por reaes imunes inatas (sinal 2), assegura que
as respostas imunes sejam induzidas quando necessrias (isto , contra micro-organismos e outras substncias
nocivas), e no contra substncias incuas, incluindo os antgenos prprios. As respostas dos linfcitos aos
antgenos e aos segundos sinais constituem da sntese de novas protenas, proliferao celular e diferenciao
em clulas efetoras e de memria.
o Sntese de Novas protenas: os linfcitos comeam a transcrever os genes que anteriormente estavam
silenciosos e a sintetizar uma variedade de novas protenas (citocinas secretadas que estimulam o
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crescimento e a diferenciao dos prprios linfcitos e de outras clulas efetoras; receptores de citocinas; e
outras protenas envolvidas na transcrio dos genes e na diviso das clulas).
o Proliferao celular: em resposta ao antgeno e aos fatores de crescimento formados pelos linfcitos
estimulados pelos antgenos e por outras clulas, os linfcitos antgeno-especfico sofrem diviso mittica.
Isso resulta em proliferao e aumento de tamanho do clone antgeno-especfico, a chamada expanso
clonal.
o Diferenciao em clulas efetoras: parte da prognie de linfcitos estimulados por antgenos diferenciam-se
em clulas efetoras, cuja funo a de eliminar o antgeno. As clulas T auxiliares diferenciadas secretam
citocinas que ativam outras clulas.
o Homeostase declnio das respostas imunes: ao final de uma resposta imune, o sistema imune retorna ao
seu estado basal, em grande parte porque a maioria da prognie de linfcitos estimulados por antgenos
morre por apoptose (morte celular limpa, fisiolgica e regulada). Uma grande frao dos linfcitos estimulados
por antgenos sofrem apoptose, provavelmente porque a sobrevivncia desses linfcitos dependente do
antgeno, e dos fatores de crescimento induzidos pelo antgeno e, como a resposta imune elimina o antgeno
que a iniciou, o linfcito fica privado do estimulo essencial para a sobrevivncia.
o Diferenciao em clulas de memria: parte da prognie dos linfcitos B e T estimulados por antgenos no se
diferenciam em clulas efetoras. Em vez disso, tornam-se linfcitos de memria funcionalmente
quiescentes, que so capazes de viver por longos perodos, aparentemente na ausncia de antgenos.

Fase Efetora das Respostas Imunes eliminao de antgenos: Durante a fase efetora das respostas
imunes, os linfcitos que foram ativados especificamente por antgenos executam as funes efetoras que
induzem a eliminao dos antgenos. Os anticorpos e os linfcitos T eliminam, respectivamente, os micro-
organismos extracelulares e os intracelulares. Essas funes dos anticorpos e das clulas T exigem, muitas
vezes, a participao de outras clulas no-efetoras e de mecanismos de defesa que tambm operam na
imunidade inata. Assim, os mesmos mecanismos inatos que proporcionam as linhas de defesa iniciais contra
agentes infecciosos podem ser usados pela resposta adquirida subsequente para eliminar micro-organismo. De
fato, como mencionado anteriormente, uma funo geral importante das respostas imunes adquiridas a de
facilitar os mecanismos efetores da imunidade inata e de focalizar esses mecanismos efetores sobre os tecidos
e clulas que contenham antgenos estranhos. A fase efetora, portanto, necessita da participao de vrios
mecanismos de defesa, incluindo o sistema do complemento e os fagcitos, que tambm atuam na imunidade
inata. As respostas adquiridas facilitam os mecanismos de defesa da imunidade inata.

MECANISMOS INATOS (NO-ESPECFICOS)


O sistema inato composto por todos os mecanismos que defendem o organismo de forma no especfica,
contra um invasor, respondendo da mesma forma, qualquer que ele seja. Constituem as estratgias de defesa mais
antigas, sendo algumas destas formas encontradas nos seres multicelulares mais primitivos, nas plantas e fungos.

BARREIRAS FSICAS
A pele a principal barreira fsica. A sua superfcie lipoflica constituda de clulas mortas ricas em queratina,
uma protena fibrilar, que impede a entrada de micro-organismos. As secrees ligeiramente cidas e lpidicas
das glndulas sebcea e sudorpara criam um microambiente cutneo hostil ao crescimento excessivo de
bactrias.
O cido gstrico uma poderosa defesa contra a invaso por bactrias do intestino. Poucas espcies so
capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no estmago.
A saliva e as lgrimas contm enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celular das
bactrias.
No intestino, as numerosas bactrias da flora normal competem com potenciais patognios por comida e locais
de fixao, diminuindo a probabilidade de estes ltimos se multiplicarem em nmero suficiente para causar uma
doena. por isso que o consumo de demasiados antibiticos orais pode levar depleo da flora benigna
normal do intestino. Com cessao do tratamento, espcies perigosas podem multiplicar-se sem competio,
causando, posteriomente, diversas doenas.
O muco outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos invasores, sendo
a sua composio hostil para muitos micro-organismos. Alm disso, contm anticorpos do tipo IgA.

FAGCITOS
Os fagcitos so as clulas, como neutrfilos e macrfagos, que tm a capacidade de estender pores
celulares (pseudpodes) de forma direcionada, englobando uma partcula ou micro-organismo estranho. Este
microrganismo contido num vacolo, o fagossoma, que depois fundido com lisossomas, vacolos ricos em enzimas e
cidos, que digerem a particula ou organismo.

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Os fagcitos reagem a citocinas produzidas pelos linfcitos, mas tambm fagocitam, ainda
que menos eficazmente, de forma autnoma sem qualquer estimulao. Naturalmente esta forma de
defesa importante contra infeces bactrianas, j que virus so demasiado pequenos e a maioria
dos parasitas demasiado grandes para serem fagocitados. A fagocitose tambm importante na
limpeza dos detritos celulares aps infeco ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos.
No entanto os fagcitos morrem aps algumas fagocitoses, e se o nmero de invasores e de detritos
for grande, podero ambos, fagcitos e bactrias, ficarem presos num liquido pastoso e rico em
protenas estruturais, que se denomina ps.
Alm disso, estas clulas produzem radicais livres, formas altamente reativas de oxignio,
que danificam as bactrias e outros invasores, alm dos tecidos a sua volta.
Neutrfilos: so granulcitos, fagocticos mveis, o mais abundante e sempre o primeiro a
chegar ao local da invaso e sua morte no local da infeco forma o pus. Eles ingerem,
matam e digerem patgenos microbianos. So derivados dos mastcitos e basfilos.
Macrfago: clula gigante, sendo forma madura do moncito, tem capacidade de fagocitar e
destruir micro-organismos intracelulares. A sua diferenciao estimulada por citocinas.
mais eficaz na destruio dos micro-organismos, tem vida longa ao contrrio do neutrfilo.
So mveis e altamene aderentes quando em atividade fagoctica. Macrfagos
especializados incluem: clulas de Kupffer (fgado), clulas de Langerhans (pele) e micrglias
(Sistema Nervoso Central).
Basfilo e Mastcito: so granulcitos polimorfonucleados que produzem citocinas em defesa
contra parasitas, tambm so responsveis pela inflamao algica mediadas por IgE.
Eosinfilo: So granulcitos polimorfonucleados que participam na defesa contra parasitas
tambm participando de reaes de hipersensibilidade via mecanismo de citotoxidade.
Envolvido em manifestaes de alergia e asma, via espeficidade por antgeno IgE.

SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento um grupo de protenas produzidas pelo fgado, presentes no sangue. Elas
reconhecem e ligam-se a algumas molculas presentes em bactrias (via alternativa), ou so ativados por anticorpos
ligados a bactrias (via clssica). Ento se inserem na membrana celular do invasor e criam um poro (chamdo de MAC,
ou Complexo de Ataque a Membrana), pelo qual entra gua excessiva, levando lise (rebentamento osmtico da
clula).
Outras protenas no especficas incluem a protena C-reactiva, que tambm produzida no fgado e se liga a
algumas molculas comuns nas bactrias mas inexistentes nos humanos, ativando o complemento e a fagocitose.

RESPOSTA INFLAMATRIA
A resposta inflamatria fundamentalmente uma reao inespecfica, apesar de ser na prtica controlada pelos
mecanismos especficos (pelos linfcitos). Caracteriza-se por cinco sintomas e sinais, definidos na antiguidade greco-
romana: calor, rubor, tumor (edema), dor e em ltimo caso (crcicos) perda da funo.
A inflamao desencadeada por fatores libertados pelas clulas danificadas, mesmo se por danos mecnicos.
Esses mediadores (bradicinina, histamina) sensibilizam os receptores da dor, e produzem vasodilatao local (rubor e
tumor), mas tambm atraem os fagcitos, principalmente neutrfilos (quimiotaxia). Os neutrfilos que chegam primeiro
fagocitam invasores presentes e produzem mais mediadores que chamam linfcitos e mais fagcitos. Entre as citocinas
produzidas, as principais so InterLeucina 1 (IL-1) e TNF (Fator de necrose Tumoral).

MECANISMOS ADAPTATIVOS OU ADQUIRIDOS (ESPECFICOS)


Todo o sistema especfico se concentra na capacidade das clulas imunitrias distinguirem protenas produzidas
pelas clulas do prprio corpo (antignio "self" - ou seja do prprio organismo), e protenas produzidas por invasores ou
pelas clulas humanas sob o controle de vrus (antignio "non-self" - ou seja, que no reconhecido como sendo do
prprio organismo). Esta distino feita atravs de receptores, os TCR (T-cell receptors) ou BCR (B cell receptors que
so anticorpos presos membrana). Estes receptores, TCR ou BCR, para serem eficazes tm de ser produzidos com
milhes de conformaes. De outro modo no se ligariam a muitos tipos de protenas de invasores, e no os
reconheceriam.
Muitos dos TCR e BCR assim gerados vo reagir com pptidos prprios. Uma das funes do Timo e Medula
ssea manter os jovens linfcitos sequestrados at que seja possvel determinar quais reagem com molculas do
prprio organismo. Essa funo feita por clulas especializadas desses orgos que apresentam aos linfcitos jovens
molculas produzidas por elas (e, portanto, prprias). Todos os linfcitos que reagem a elas so destrudos, e apenas
aqueles indiferentes a prpria (mais possivelmente reativos a no-prprios) so largados na corrente sangunea.
Os linfcitos que no reagem a prpria so milhes, cada um com milhes de configuraes possveis de
receptores e haver inclusive vrios, cada um com receptor para zonas diferentes de cada protena microbiana possvel.
A esmagadora maioria dos linfcitos nunca encontra uma proteina para a qual o seu receptor seja especfico. Aqueles
poucos que a encontram, so estimulados e multiplicam-se. So geradas clulas efetoras com o receptor especfico
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(produtoras de anticorpos ou citotxicas, ou ainda coordenadoras) e clulas memria. As clulas de memria so


quiescentes, tm vida longa e so capazes de reconhecer esse antgeno mesmo muito depois, multiplicando-se em
maior numero e respondendo mais rapidamente a infeces futuras.

LINFCITOS B E PRODUO DE ANTICORPOS


Os linfcitos B possuem um BCR (IgD e IgM), que em tudo semelhante ao anticorpo, mas est preso na
membrana. Os linfcitos B concentram-se nos gnglios linfticos, onde filtram a linfa, espera de uma molcula que seja
no-self e reaja especificamente com o seu receptor aleatrio. Para cada molcula possvel h vrios linfcitos
especficos. Logo, assim que haja uma ligao especfica antignio-receptor e se o linfcito for estimulado
+
simultaneamente por citocinas produzidas pelos linfcitos T CD4 (reguladores ou Helper), eles multiplicam-se e
diferenciam-se em plasmcitos e em clulas-memria. Estas, se a infeco se repetir muitos anos depois, podem iniciar
a reposta mais rapidamente. Os plasmcitos produzem ento grandes quantidades BCR solvel e no preso
membrana, ou seja, anticorpos especficos para aquela molcula.
Os anticorpos so assim protenas receptoras livres no sangue, que so especficas e se ligam molecula no-
self e possivelmente invasora. Os anticorpos podem assim ligar-se a antgenos na superfcie de bactrias, vrus ou
parasitas. Eles os eliminam de vrias formas. Podem neutralizar o invasor diretamente (cobrindo a superficie de um vrus
e impedindo-o de se ligar aos seus receptores nas clulas, por exemplo); atrair fagcitos (que reconhecem e so
estimulados por eles); ativar o sistema complemento de forma a lis-los; ou ainda estimular as clulas citotxicas
(assassinas) para destrurem as clulas identificadas pelo anticorpo.
H vrios tipos de anticorpos: IgM sempre o primeiro tipo a ser produzido; IgG o principal grupo de anticorpos
sanguneos e h vrios subtipos, aparece mais tarde que IgMs, e tm maior afinidade aps hipermutao; os IgAs so
anticorpos secretados para as mucosas, como intestino, genitais e bronquios; as IgE tm funes de luta contra
parasitoses; os IgD estimula o sistema imunitrio.

LINFCITO T E CITOTOXICIDADE
+
Os Linfcitos T CD8 so os linfcitos citotxicos ou tambm chamado de Killers. Eles tm cada um, um tipo de
receptor especfico nas suas membranas, gerado aleatriamente numa fase de recombinao gentica do seu
desenvolvimento, denominado de TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da clula B, mas de localizao
membranar). Esses receptores se ligam a outros que todas as clulas humanas possuem (complexo MHC I), e que
apresentam peptdios (fragmentos de protenas) que elas estejam a produzir superficie da clula. No caso que os
+
complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - pptido seja reconhecidos por uma clula T CD8 , esta ltima
desencadear a morte da clula que apresenta o pptido atravz de enzimas citolticas chamadas de perfurinas e
granzimas que induzem a apoptose da clula alvo por desequilbrio osmtico.
+
Todos os linfcitos T CD8 que tm receptores que reagem a substncias do prprio corpo morrem durante o
+
seu "estgio" no timo. Quando o linfcito T CD8 reconhece um antgeno no-self com o seu receptor numa molcula
MHC classe I de uma clula do organismo, ele liberta substncias (perforina) que criam um poro na membrana, lisando
(rompendo osmoticamente) a clula, ou ento libertam mediadores (granzima) que induzem a clula a iniciar a apoptose
+
(morte celular programada). H milhes de linfcitos CD8 em circulao no organismo, cada um com receptores
+
aleatrios para todos os pptidos possiveis no-self. Normalmente o linfcito T CD8 s destroi as clulas se for
+ +
estimulado por citocinas dos linfcitos T CD4 (reguladores). Se um linfcito T CD8 com determinado receptor for
estimulado dessa forma, ele divide-se em mais clulas citotxicas e um pequeno grupo de clulas quiescentes e de
longa esperana de vida, as clulas memria, manter-se-o em circulao (entre o sangue e os gnglios linfticos).
Estas clulas de memria podem ser ativadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rpida e
+
independentemente da presena de citocinas produzidas pelos linfcitos CD4 , aps reconhecimento do pptido para o
qual so especficas apresentado por uma molcula de MHC classe I.

FAGCITOS
Apesar de os fagcitos serem um mecanismo inato, j que respondem a qualquer corpo estranho, eles tambm
so efetores de primeira linha das decises dos linfcitos.
Os fagcitos, especialmente os macrfagos, respondem a citocinas geradas pelos linfcitos (IL-1). Os moncitos
so os precursores dos macrfagos e eles transformam-se em macrfagos se estimulados por citocinas dos T4. Alm
disso, so atrados por outras citocinas e fatores libertados de clulas em locais de infeco activa.
Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos linfcitos T4,
os macrfagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir totalmente uma regio
localizada, matando ambos invasores e clulas humanas.
Alm disso, sob controle dos linfcitos, os macrfagos so responsveis por algumas reaes imunolgicas
especficas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invaso por micobactrias e fungos, sendo o
exemplo mais clebre a tuberculose. uma reao ordenada por citocinas dos T4, quando h infeco intracelular dos
prprios fagocitos. De forma a impedir a disseminao pelo sangue do invasor dentro dessas clulas mveis, os
linfcitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrfagos, e os tornam mais resistentes infeco ("alerta de
bactria endocelular").

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Vale lembrar tambm que as citocinas provocam a adaptao pelos macrfagos de morfologia epitelial em volta
do ncleo da invaso, com numerosas camadas de clulas imobilizadas ligadas por conexes impermeveis, de forma a
sequestrar o invasor.

FILOGENIA DO SISTEMA IMUNE


No que diz respeito escala evolutiva, o Sistema Imune Inato (sistema fagocitrio) muito mais antigo que o
Sistema Imune Adquirido (sistema linfoide). A grosso modo, desde o surgimento dos invertebrados, j apresentavam
clulas fagocitrias. A partir do surgimento de peixes cartilaginosos, viu-se o surgimento do sistema linfoide e dos rgos
linfoides.