PROTOCOLOS DE PRCTICA ASISTENCIAL

Protocolo diagnstico del angioedema

T. Caballero Molina*,a,b,c y M. Pedrosa Delgadoa,d
a
Servicio de Alergia. Instituto de Investigacin del Hospital Universitario La Paz (IdiPaz). Madrid. Espaa. bCentro de Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades
Raras (CIBERER, U754). cCoordinadora y dMiembro del Grupo Espaol de estudio del Angioedema mediado por Bradicinina (GEAB).

Palabras Clave: Resumen

- Angioedema
Introduccin. El angioedema (AE) es una tumefaccin localizada en el tejido subcutneo/submucoso
- Bradicinina
producida por un incremento transitorio de la permeabilidad vascular.
- Histamina
Clasificacin. Se clasifica en AE histaminrgico (AE-H) y AE bradicinrgico (AE-BK). Existe otro tipo de
- Diagnstico AE en el que estn implicados los leucotrienos adems de la histamina como mediadores, y que se rela-
ciona con la toma de antiinflamatorios no esteroideos (AEA-AINE). El AE tambin se divide en formas he-
reditarias (AEH) y adquiridas (AEA).
Protocolos diagnsticos. Ante un caso de AE es importante realizar una aproximacin diagnstica que
nos permita clasificar el AE como histaminrgico o bradicinrgico para realizar el tratamiento ms ade-
cuado. EI AE-H es generalmente eritematoso, pruriginoso y caliente, puede asociar urticaria y responde
al tratamiento con antihistamnicos H1. Por su parte el AE-BK no es eritematoso, ni pruriginoso ni calien-
te, no se asocia a urticaria y no responde a antihistamnicos H1. En este protocolo se presentan algorit-
mos diagnsticos para Urgencias o la consulta programada.

Keywords: Abstract
- Angioedema
Diagnostic protocol for angioedema
- Bradykinin
- Histamine Introduction. Angioedema (AE) is a local swelling in the subcutaneous/submucosal tissue produced by a
- Diagnosis transient increase of vascular permeability.
Classification. It is classified into histaminergic AE (H-AE) and bradykinergic AE (BK-AE). There is
another type of AE were leukotrienes are involved together with histamine as the mediators, and it is
related to the intake of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID-AE). AE is also divided into
hereditary forms (HAE) and acquired (AAE).
Diagnostic protocols. When facing an AE case it is important to conduct an approximative diagnosis that
allows to classify the AE as histaminergic or bradykinergic to apply the most appropriate treatment. H-AE
is usually erythematosus, pruritic, and hot, can have associated urticaria and responds to treatment with
H1 antihistamines. Conversely, BK-AE is not erythematous, itchy or hot, it is not associated to urticaria
and does not respond to H1 antihistamines. This protocol presents some diagnostic algorithms for the
emergency room or outpatient consultations.

Introduccin mento transitorio de la permeabilidad vascular por la libera-

El angioedema (AE) consiste en una tumefaccin localizada
en el tejido subcutneo y/o submucoso debido a un incre-
*Correspondencia
Correo electrnico: mteresa.caballero@idipaz.es
cin de mediadores vasoactivos1,2.
Se clasifica segn el principal mediador implicado en el
aumento de la permeabilidad vascular en AE histaminrgico
(AE-H) o mediado por histamina y AE bradicinrgico
(AE-BK) o mediado por bradicinina (BK)2. La forma ms
frecuente es el AE-H, que se produce generalmente por la

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liberacin de histamina en el contexto de una degranulacin
mastocitaria, que puede estar mediada o no por inmunoglo-
bulina E2. Existe otro tipo de AE en el que adems de la
histamina tambin estn implicados los leucotrienos como
mediadores y que se relaciona con la toma de antiinflamato-
rios no esteroideos (AINE) (AEA-AINE).
El AE se puede asociar o no a urticaria. En 2014 se pu-
blic una clasificacin internacional de consenso del AE sin
habones, que lo divide fundamentalmente en AE hereditario
(AEH) y AE adquirido (AEA)3. Sin embargo, esta clasifica-
cin ha sido discutida por algunos autores por el hecho de no
incluir el AEA-AINE y el AE alrgico4.
Una clasificacin conjunta de los diferentes tipos de AE,
con o sin habones, puede ser de utilidad para el clnico que
se enfrenta al diagnstico y tratamiento de un paciente con
AE.
Clasificacin del angioedema
Angioedema bradicinrgico
Angioedema hereditario por dficit de C1-INH
El angioedema hereditario por dficit de C1-INH (AEH-
C1-INH) se debe a mutaciones en el gen C1NH3,5. Hay dos
variantes fenotpicas: en el tipo I (AEH-C1-INH-I) se pro-
duce un descenso cuantitativo del C1-INH, que conlleva
una disminucin de su actividad funcional; en el tipo II
(AEH-C1-INH-II) los niveles del C1-INH son normales o
elevados, pero hay una disminucin de su actividad funcio-
nal. En un 25% de los casos las mutaciones son espontneas
y no tienen antecedentes familiares de AE. En un 5-10% de
las familias no se encuentra la mutacin en el gen C1NH.
Angioedema adquirido con dficit de C1-INH
En el angioedema adquirido con dficit de C1-INH
(AEA-C1-INH), los pacientes presentan una concentracin
y/o funcin baja del C1-INH, sin evidencia de herencia. Se
caracteriza tambin por tener una disminucin de los niveles
de C1q3,5.
Se asocia con frecuencia a enfermedades linfoproliferati-
vas de la estirpe celular B y, ocasionalmente, con enfermeda-
des autoinmunitarias, neoplsicas o infecciosas. Se han de-
tectado autoanticuerpos anti-C1-INH que pueden ser
neutralizantes. En ms de un 10% de los casos no se encuen-
tra enfermedad subyacente asociada.
Angioedema hereditario sin dficit de C1-INH
En 2000 se describi otro tipo de AEH, sin dficit del
C1-INH (AEH-nC1-INH), que se denomin AEH tipo
III1,3,5. Debido a una expresividad clnica claramente influen-
ciada por estrgenos, se denomin tambin AEH estrgeno
dependiente o AEH estrgeno asociado. Finalmente se decidi
nombrar como AEH con C1-INH normal (AEH-nC1-INH) y
se propuso abandonar el uso del trmino AEH tipo III.
En una parte de las familias con AEH-nC1-INH se han
descrito mutaciones en el exn 9 del gen F12, que codifica el
FXII de la coagulacin, denominndose AEH-FXII. Para de-
nominar aquellos casos de AEH-nC1-INH y sin mutacin
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PROTOCOLO DIAGNSTICO DEL ANGIOEDEMA
en el gen F12 se propuso el trmino AEH-nC1-INH de cau-
sa desconocida (AEH-D).
Angioedema adquirido relacionado con inhibidores de
la enzima convertidora de angiotensina
El angioedema adquirido relacionado con inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (AEA-IECA) se produ-
ce por un aumento de los niveles de BK secundario a la inhi-
bicin de la enzima convertidora de angiotensina (ECA),
principal catabolizador de la BK3,5.
Angioedema histaminrgico
El angioedema histaminrgico (AE-H) puede ser alrgico
(AE-HA), mediado por IgE, y no alrgico (AE-HnA)2.
Angioedema histaminrgico alrgico
Dentro del AE-HA se incluyen las reacciones alrgicas a fr-
macos, alimentos, picaduras de insectos, ltex, etc.
Este tipo de AE en el contexto de una reaccin alrgica
se caracteriza por la rapidez de instauracin, apareciendo ge-
neralmente en menos de una hora tras la exposicin al alr-
geno. Ocasionalmente puede haber reacciones alrgicas me-
diadas por IgE que cursen con AE, en las que la instauracin
es ms tarda (2-6 horas tras la exposicin al alrgeno), como
por ejemplo en relacin con la ingesta de carne en pacientes
que han sufrido picaduras de garrapata y se han sensibilizado
a la galactosa-alfa-1,3-galactosa.
Adems, pueden asociarse otros signos y sntomas como
habones y prurito cutneo si hay urticaria, o broncoespasmo,
clnica digestiva y/o hipotensin en el caso de la anafilaxia.
Angioedema histaminrgico no alrgico/angioedema
adquirido idioptico histaminrgico
Se denomina as al AE que responde bien al tratamiento de
mantenimiento con antihistamnicos, con reduccin o des-
aparicin de los episodios de AE y en el que no se ha encon-
trado una causa. Tambin se incluye aquel AE en el que los
episodios agudos responden al tratamiento con antihistam-
nicos. Puede asociarse o no a urticaria. Ante la presencia de
AE y/o habones recurrentes que duran 6 o ms semanas, el
diagnstico ms probable es el de urticaria crnica espont-
nea (UCE)6, estara incluido en el angioedema histaminrgi-
co no alrgico (AE-HnA)2. El AE se presenta de forma aisla-
da, sin urticaria, en un 10% de los casos y es discutido si esta
forma aislada de AE es tambin una forma de UCE.
Angioedema inducible
Dentro de las urticarias inducibles, el AE aislado es infrecuen-
te, excepto en el caso del AE vibratorio y del AE por presin.
Angioedema adquirido idioptico
no histaminrgico
En el grupo del angioedema adquirido idioptico no hista-
minrgico (AEA-InH) se incluyen formas de AE no familia-
res, no hereditarias, en las que se han descartado otras causas,
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLGICAS (VII)
pero que a diferencia del angioedema adquirido idioptico
histaminrgico (AEA-IH) no responden al tratamiento pro-
filctico con dosis altas de antihistamnicos.
Es importante conocer que la no respuesta a antihistam-
nicos no implica que se trate de un AE-BK. La respuesta a
otros tratamientos como corticosteroides, ciclosporina u
omalizumab implicara que el mastocito/basfilo est impli-
cado en la patogenia, permitira descartar un AE-BK y po-
dra ayudar a subclasificar este grupo7,8.
Hoy en da no se debera diagnosticar AEA-InH sin ha-
ber realizado un estudio gentico para descartar AEH-FXII,
aunque no exista historia familiar positiva9.
Angioedema relacionado con antiinflamatorios
no esteroideos
Este tipo de AE puede ir acompaado o no por urticaria y
puede tambin presentarse en el contexto de una anafilaxia9.
Es importante tener en cuenta que el AINE puede estar ac-
tuando como un cofactor de una alergia alimentaria.
Hipersensibilidad mltiple a antiinflamatorios
no esteroideos
Se han descrito dos fenotipos: enfermedad cutnea exacerba-
da por AINE (si existe urticaria crnica de base, que se trata-
ra tambin de un AE-H o mediado por el mastocito) y urti-
caria/angioedema inducidos por AINE (si no existe urticaria
crnica de base)9.
Hipersensibilidad selectiva a antiinflamatorios
no esteroideos
En este caso se presenta clnica de forma exclusiva con una
familia de AINE y no con todos los frmacos que inhiben la
ciclooxigenasa. Los AINE del grupo de las pirazolonas son
los que presentan un patrn selectivo con mayor frecuencia.
Al igual que en la hipersensibilidad mltiple a antiinflamato-
rios no esteroideos, puede presentarse de forma aislada o
empeorar una urticaria crnica espontnea preexistente9.
Protocolos de diagnstico
en el angioedema
Cuando se nos presenta un caso de AE es importante realizar
un planteamiento diagnstico que implicar una diferente
aproximacin teraputica. Este abordaje ser diferente de-
pendiendo de que nos encontremos en Urgencias o que es-
tamos en una consulta programada (figs. 1 y 2).
En ambas situaciones ser importante clasificar el AE
como histaminrgico o bradicinrgico para realizar el trata-
miento ms adecuado. El AE-H es generalmente eritemato-
so, pruriginoso y caliente, puede asociar urticaria y responde
al tratamiento con antihistamnicos. Por su parte, el AE-BK
no es eritematoso, pruriginoso ni caliente, no se asocia a ur-
ticaria y no responde a antihistamnicos.
La respuesta a los diferentes tratamientos utilizados pue-
de ayudar en la clasificacin del tipo de AE y su diagnstico
y tratamiento.
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El diagnstico de AE es fundamentalmente clnico, basa-
do en una anamnesis sugestiva y en los signos de la explora-
cin fsica. Se sospechar AE ante episodios de hinchazn o
edema transitorios de localizacin subcutnea o submucosa,
que va instauracin con una de minutos a horas, con resolu-
cin espontnea en horas (mximo en 4-5 das), distribucin
asimtrica, sin dejar fvea a la presin y sin dependencia gra-
vitacional9.
En la anamnesis se deben recoger datos sobre la asocia-
cin o no a habones y a prurito cutneo, la respuesta a trata-
mientos administrados de ataques agudos y como prevencin
de futuros ataques, localizacin del AE, presencia de historia
familiar de AE recurrente o dolor abdominal recurrente de
causa no filiada, relacin temporal con posibles alrgenos
(alimentos, medicamentos, ltex, picaduras de insectos, etc.),
administracin concomitante de frmacos especficos como
AINE, IECA, estrgenos, gliptinas, etc., relacin con trau-
matismos, manipulaciones dentarias u orofarngeas (intuba-
cin, endoscopias, etc.) y tiempo de desarrollo y de resolu-
cin del episodio de AE9.
La sospecha clnica de AEH basada en episodios de AE
cutneo, dolor abdominal o edema larngeo recurrente, so-
bre todo si se aaden antecedentes familiares de sntomas
similares, se debe confirmar mediante determinaciones de
laboratorio y se resume en las figuras 1 y 2.
Se debe realizar un estudio alergolgico con la realiza-
cin de pruebas cutneas, determinacin de IgE total y espe-
cfica si se sospecha una etiologa alrgica9.
La determinacin de los niveles de C4 se utiliza como
cribado del AEH-C1-INH1,3,4. Sin embargo, se han descrito
algunos casos con C4 normal, por lo que si la sospecha clni-
ca es elevada, se deben solicitar simultneamente niveles de
C1-INH cuantitativo y funcional y, si son normales, se puede
realizar su determinacin durante un ataque de AE1,4. Para
diagnosticar un dficit de C1-INH se deben confirmar los
resultados en dos determinaciones separadas entre 1 y 3 me-
ses4.
La concentracin de C1q permite diagnosticar el
AEA-C1-INH, en el que el C1q est disminuido3,4. En el
AEA-C1-INH se debe solicitar velocidad de sedimentacin
globular, protena C reactiva, proteinograma, anlisis de ori-
na y, en caso de existir alteraciones en el hemograma, se de-
bera realizar una biopsia de mdula sea, segn criterio del
hematlogo9.
El estudio gentico del gen C1NH permite confirmar
AEH-C1-INH y el del gen F12 el diagnstico de AEH-
FXII. En el AEH-nC1-INH no existe un marcador biolgi-
co especfico. El estudio del complemento (C4, C1-INH
antignico y funcional) suele ser normal. La nica prueba
que confirma el diagnstico (y solo en el AEH-FXII) es la
presencia de mutaciones en el gen F121.
Ante la sospecha diagnstica de urticaria/AE inducible
deben realizarse las pruebas diagnsticas recomendadas para
confirmar el desencadenante fsico subyacente y el umbral de
aparicin.
El diagnstico diferencial con otros tipos de patologas se
ha revisado10.
 PROTOCOLO DIAGNSTICO DEL ANGIOEDEMA

Episodio de angioedema

Valoracin clnica y exploracin fsica

No eritema Sntomas acompaantes Sntomas acompaantes Eritema

No prurito Dolor abdominal Disfona, disnea, Prurito
No urticaria Disfagia, disfona, disnea sibilantes (en contexto Urticaria
Desarrollo lento (afectacin VAS) de AFX) Desarrollo rpido

Desencadenantes Desencadenantes
Infeccin, traumatismos ECO abdominal Alimentos, frmacos, himenpteros
Intervencin dental, endoscpica, ciruga Laringoscopia Ltex. Anisakis, contrastes iodados
Estrs Estmulos fsicos
IECA, ACO, THS, inh DPPIV

IOT si procede

Orientada hacia AE-BK Orientada hacia AE-H

DX previo de AE-BK DX previo de AE-H

S S

No

En dosis adecuadas: antihistamnico H1

pdhC1lNH o Icatibant corticoides sistmico y/o adrenalina

Respuesta No respuesta No respuesta Respuesta parcial Respuesta completa

Observacin 2-6 horas Repetir pdhC1INH Repetir hasta x3 Observacin 2-6 horas
icatibant

Observacin 6-24 horas

Ingreso en planta o UCI

Al alta derivacin al servicio de alergia* Al alta derivacin al servicio de alergia

PROTOCOLOS DE PRCTICA ASISTENCIAL

Fig. 1. Algoritmo del manejo del angioedema en Urgencias.

ACO: anticonceptivos orales; AE-BK: angioedema mediado por bradicinina; AE-H: angioedema mediado por histamina; AFX: anafilaxia; DPPIV: dipeptidil peptidasa IV; Dx: diagnstico; IECA:
inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; inh: inhibidores; IOT: intubacin orotraqueal; pdhC1INH: concentrado plasmtico de C1-inhibidor humano; THS: terapia hormonal sustituti-
va; VAS: va area superior.
*En el caso de no diagnstico o falta de buena respuesta al tratamiento aunque est diagnosticado.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLGICAS (VII)

Episodio de Angioedema

Habones?

S No

Urticaria
Relacin temporal No
con alrgenos?

S No Descartar AEH-C1-INH o AEH

mutacin de novo

Estudio alergolgico Toma de IECA o AINEs?

Descartar AEA-IECA
Positivo Negativo No S hipersensibilidad a AINE
(ECEA, UAIA)

AE histaminrgico Responde a tratamiento

alrgico (AE-HA) anti-H1?

S No

AE adquirido idioptico AE adquirido idioptico no

histaminrgico histaminrgico
(AEA-IH) (AEA-InH)

C1-INH N C1-INH N ? C1-INH N B C1-INH N ? C1-INH N

C1-INHf N C1-INHf N ? C1-INHf N ? C1-INHf N ? C1-INHf N
C4 N ? C4 N ? C4 N ? C4 N ? C4 N
C1q N C1q N C1q N C1q N ? C1q N

Crioglobulinemia AEH-C1-INH AEH-C1-INH AEA-C1-INH Descartar enfermedades asociadas

LES tipo 1 tipo 2 Linfoproliferativas
Dficit C4 Autoinmunes
congnito Infecciones
Realizar AC anti-C1INH

PROTOCOLOS DE PRCTICA ASISTENCIAL

Fig. 2. Algoritmo diagnstico del angioedema.

AC: anticuerpos; AE-HA: angioedema histaminrgico alrgico; AEA-C1-INH: angioedema adquirido por dficit de C1 inhibidor; AEA-IH: angioedema adquirido idioptico histaminrgico, AEA-InH:
angioedema adquirido idioptico no histaminrgico; AEH-C1-INH: angioedema hereditario por dficit de C1 inhibidor; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; AF: antecedentes familiares; anti-H1:
antihistamnicos H1; C1-INH: niveles de C1 inhibidor antignico; C1-INHf: actividad funcional C1 inhibidor; C1q: fraccin C1q del complemento; C4: fraccin 4 del complemento; ECEA: enfermedad
cutnea exacerbada por AINE; IECA: inhibidores e la enzima de conversin de la angiotensina; LES: lupus eritematoso sistmico; Tto: tratamiento; UAIA: urticaria-angioedema inducido por AINE.

1790 Medicine. 2017;12(30):1786-92

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 PROTOCOLO DIAGNSTICO DEL ANGIOEDEMA

Duracin

1-5 das > 5 das

AF Descartar segn localizacin

Queratitis granulomatosa
Enfermedades inflamatorias
Vasculitis sistmica
S

Descartar AEH-C1-INH o AEH-nC1-NH

C4

Bajo Normal

C4, C1-INH, C1-INH, C1 q Repetir C4 en episodio agudo

Normal

Relacin con estrgenos Tratamiento IECAs?

S No S

Mutacin gen F12 AEA-IECA

No S

AF? AEH-FXII

No S

AEA-InH AEH-D

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLGICAS (VII)
Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artculo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artculo no aparecen datos
de pacientes.
Conflicto de intereses
La Dra. Caballero ha participado en ensayos clnicos y/o re-
gistros patrocinados por BioCryst, CSL-Behring, Dyax corp,
Novartis, Pharming Group NV y Shire HGT, ha recibido
honorarios por la participacin como ponente con fines edu-
cativos y divulgativos por parte de CSL-Behring, GSK,
MSD, Novartis y Shire HGT, ha recibido financiacin para
la asistencia a congresos por parte de CSL-Behring, Novartis
y Shire HGT y ha recibido honorarios por la participacin
como consultor por parte de BioCryst, CSL-Behring, No-
vartis, Shire HGT y SOBI.
La Dra. Pedrosa ha participado en ensayos clnicos pa-
trocinados por CSL-Behring y Shire HGT, ha recibido ho-
norarios por la participacin como ponente con fines educa-
tivos y divulgativos por parte de Shire HGT, ha recibido
financiacin para la asistencia a congresos por parte de CSL-
Behring y Shire HGT y ha recibido honorarios por la parti-
cipacin como consultor por parte de Shire HGT.
Financiacin
La Dra. Caballero es una investigadora del programa de Idi-
Paz de fomento de la investigacin.
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La Dra. Pedrosa no ha recibido financiacin para la ela-
boracin de este manuscrito.
Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
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