REVISO / Review

Neutropenia Febril
Febrile Neutropenia
Alessandro Comar Pasqualotto*

Resumo
As infeces permanecem sendo uma das mais importantes complicaes de neutropenia induzida por quimioterapia. A terapia
emprica inicial destes pacientes deve ser baseada em dados epidemiolgicos locais e em padres de suscetibilidade aos
antimicrobianos. O primeiro passo deve ser a categorizao do risco de complicaes, com base em ferramentas validadas para
este fim. Enquanto pacientes em baixo risco podem ser tratados a nvel ambulatorial, pacientes de alto risco necessitam
hospitalizao. Para esses, terapia antimicrobiana com cobertura contra bacilos gram-negativos deve ser instituda.
Glicopeptdeos podero ser includos no regime inicial em pacients com suspeita de infeco por bactria gram-positiva, como
naqueles que se apresentam com choque. Em adio, causas no infecciosas para a febre devero ser buscadas. As estratgias
para estratificao de riscos e os principais recursos diagnsticos e teraputicos para pacientes com neutropenia febril sero
discutidos neste artigo.

Palavras-chave
Neutropenia febril; cncer; quimioterapia; fungemia; bacteremia.

Abstract
Infection remains one of the most important complications of chemotherapy-induced neutropenia. Initial empirical therapy is
based on local epidemiology and drug-susceptibility patterns. The first step should be the risk categorization of patients on the
basis of a validated risk assessment tool. While patients at low risk can be treated as outpatients, high risk patients need to be
hospitalized. For these high risk patients, antimicrobial therapy with coverage against gram-negative microorganisms should be
provided. A glycopeptide can be included in the initial treatment of those patients in which a gram-positive bacterial etiology is
suspected, as in those patients presenting with shock. In addition, noninfectious causes of fever need to be sought. Risk
stratification strategies, and main diagnostic and therapeutic issues regarding febrile neutropenia are presented in this article.

Key Words
Febrile neutropenia; cancer; chemotherapy; fungemia; bacteremia.

INTRODUO O presente artigo visa resumir as estratgias diagnsticas e

A probabilidade de um paciente neutropnico desenvolver
infeco depende da intensidade da neutropenia e da durao da
mesma. Enquanto menos de 30% dos pacientes com neutropenia
por < 1 semana desenvolvem febre ou outra evidncia de
infeco, virtualmente todos aqueles com neutropenia mais
prolongada adquirem infeco. Bacteremia costuma ocorrer
em ao menos de 20% dos pacientes com contagem de
neutrfilos < 100 clulas/mm3. (1,2) Devido ao elevado risco
de infeco e bito, terapia antimicrobiana emprica deve ser
compulsoriamente iniciada para pacientes com neutropenia e
febre, aps coleta de espcimes que permitam a identificao
do agente causador.
* Infectologista do Servio de Controle de Infeco Hospitalar da Santa
Casa de Porto Alegre. Doutor em Medicina pela Universidade Federal
do Rio Grande do Sul.
End.: Rua Prof. Andr Puente, 185/204, Bairro Independncia, CEP
90350-150, Porto Alegre, RS, Brasil. Fone: (51) 32148645; Fax: (51)
32148629. e-mail: acpasq@terra.com.br
teraputicas para pacientes neutropnicos com febre. Embora as
recomendaes abaixo tenham derivado amide do conhecimento
e experincia com malignidades hematopoiticas e linfopro-
liferativas, generalizao pode ser considerada para pacientes
neutropnicos febris com outras doenas neoplsicas. Natural-
mente, tais reocomendaes gerais no devero substituir o
juzo clnico criterioso, havendo necessidade de individualizao
para cada contexto. Sempre que possvel, a abordagem multi-
disciplinar (oncologistas, hematologistas e infectologistas)
poder facilitar o manejo do caso.
DEFINIES
1. Febre
Definida como nica temperatura oral > 38,3C ou temperatura
> 38,0C por ao menos 1h, na ausncia de causas ambientais.
(1) A temperatura axilar comumente o mtodo empregado
em nosso meio; valores obtidos podem ser 0,5-1C menores

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que os obtidos por temperatura oral. A aferio da temperatura por Tabela 1

via retal no recomendada, pelo risco de precipitar bacteremia, Catactersticas clnicas
particularmente em pacientes com mucosite, hemorridas, que sugerem patgenos especficos
fissuras anais ou outras leses localizadas. Ocasionalmente,
pacientes neutropnicos com infeces podem se apresentar Achado clnico Microorganismos
afebris ou mesmo hipotrmicos, em especial com o uso de corticos-
terides ou outros agentes imunossupressores que bloqueiem
a resposta inflamatria. (2) lceras na mucosa oral, Vrus herpes simplex, Candida
gengivite ou leses necrticas spp., anaerbios, Streptococcus
2. Neutropenia na mucosa viridans
Definida como contagem de neutrfilos < 500 clulas/mm3, ou
contagem < 1000/mm3 com previso de queda para <
Leses cutneas necrticas Pseudomonas aeruginosa,
500/mm3. (1,2).
(ectima gangrenoso), Aeromonas hydrophila,
principalmente na virilha, Aspergillus spp., Mucorales,
AVALIAO CLNICA INICIAL regio perianal e axilas Fusarium spp.

Assim como em todas as reas da medicina, uma histria clnica Ndulos no dolorosos no Nocardia spp,
e exame fsico bem realizados so de grande importncia na subcutneo Cryptococcus neoformans
avaliao de pacientes neutropnicos com febre. Informaes
importantes incluem a natureza e a durao da terapia antineo-
plsica (alguns regimes so mais mielossupressivos do que outros Ndulos rseos, no dolorosos, Candida spp.
e podem estar associados a infeces por diferentes patgenos), firmes na pele (~0,5 cm de
administrao prvia de antimicrobianos profilticos ou de amplo dimetro)
espectro (que podem alterar a microbiota do paciente), infeces
prvias, procedimentos mdicos, alergias e/ou interaes entre Escaras enegrecidas no palato, Mucorales, Aspergillus spp.,
drogas em uso.
narinas e septo nasal Cunninghamella
Em um estudo prospectivo de 1001 pacientes oncolgicos com
febre de origem obscura, (3) Pizzo relatou que apenas 45% dos Rash cutneo, flushing na face Bacteremia por Streptococcus
pacientes com bacteremia exibiam sinais de infeco outros que viridans
febre. Especialmente na presena de anemia e marcada neutro-
penia, sinais e sintomas de inflamao podem ser mnimos ou
Meteorismo, com dor na regio Clostridium septicum
ausentes, dificultando o diagnstico: pode haver infeco
bacteriana da pele sem celulite tpica, infeco pulmonar sem inguinal direita (tiflite)
infiltrado discernvel, meningite sem pleocitose liqurica e
infeco do trato urinrio sem piria.(1) Hepatoesplenomegalia (com Candida spp., Aspergillus spp.,
neutropenia em resoluo) Fusarium spp., Trichosporon spp.
Desta forma, deve-se buscar por manifestaes sutis de doena
(incluindo dor) nos stios mais comumente acometidos. O exame
Dor peri-anal, sem sinais de Aerbios gram-negativos e
fsico deve incluir uma busca cuidadosa de todos os potenciais
stios de infeco, incluindo o trato gastrintestinal (orofaringe, inflamao ou formao de anaerbios
esfago e perneo), a pele, as unhas e o leito ungueal, os olhos, abscesso
os pulmes, stios de acesso vascular e stios de bipsia de
medula ssea ou outras bipsias. Em 5 estudos consecutivos Eritema ou dor em acessos Estafilococo coagulase-
do EORTC (European Organization for Research and Treatment venosos negativo, Corynebacterium
of Cancer), os stios mais comuns foram a cavidade oral e a
jeikeium, Bacillus cereus,
faringe (25%), o trato respiratrio inferior (25%), pele, tecidos
moles e cateteres (15%), a regio perianal (10%), o trato urinrio Bacillus subtilis, S. aureus
(5-10%), o nariz e os seios paranasais (5%) e o trato gastrin-
testinal (15%). 4 O primeiro episdio de febre durante episdio Leses cutneas extensas Sndrome de Sweet
de neutropenia mais comumente representa bacteremia por (ndulos, placas e lceras)
patgenos originrios do trato gastrintestinal; estes podem
fazer parte da microbiota residente ou, mais comumente, terem
sido adquiridos durante hospitalizao. A tabela 1 mostra Placas cutneas pustulares Aspergillus spp, Rhizopus spp,
caractersticas clnicas sugestivas de patgenos especficos. dolorosas com margens elevadas, Fusarium spp.,
bem delimitadas ou ndulos Pseudallescheria boydii,
A possibilidade de febre causada por drogas (como alopurinol, lembrando ectima gangrenoso Alternaria spp.
antibiticos, bleomicina, citarabina) ou pela doena de base
deve ser sempre considerada, bem como infeces virais trans-
Sinusite invasiva Aspergillus spp., Mucorales,
mitidas por hemoderivados, como hepatites B ou C ou citome-
galovrus. Febre aguda aps transfuso mais comumente Fusarium spp.,
conseqncia de antgenos ou anticorpos citotxicos adquiridos Pseudallescheria boydii
durante transfuses prvias ou gravidez; hemoderivados
podem, ainda, estarem contaminados por microorganismos
patognicos.
NEUTROPENIA FEBRIL
EXAMES COMPLEMENTARES
1. Hemocultura
Na suspeita de infeco, espcimes devem ser obtidos imediata-
mente para cultura de bactrias e fungos. A sensibilidade para
deteco de microorganismos depende do mtodo empregado, da
intensidade da bacteremia, do volume de sangue enviado e do
uso prvio de antimicrobianos. (5) A despeito de timo processa-
mento, no mais do que 30% dos pacientes neutropnicos com
febre tero o agente causador da infeco identificado.
Em estudo analisando 500 episdios de bacteremia, Weinstein e
colaboradores 6 notaram que 91,5% de todos os episdios foram
detectados na 1 amostra, e 7,8% adicionais na 2 amostra. Para
pacientes com bacteremia contnua (como endocardite) e 1a
amostra positiva, a probabilidade de cultura subseqente positiva
foi maior que 95%. Em casos de bacteremia intermitente, 85%
das 2as culturas foram positivas aps resultado inicial positivo.
Por outro lado, quando as culturas iniciais foram interpretadas
como contaminao (baseados em critrios clnicos), a probabi-
lidade de 2 hemocultura positiva foi menor que 5%, e novo
teste diminuiu a probabilidade para menos que 1%; quando o
resultado da 2 cultura foi positivo, quase invariavelmente
revelou o crescimento de um microorganismo diferente (conta-
minante). Baseado neste e em outros estudos, para a grande
maioria dos pacientes no h evidncia de que a coleta de mais
de 2 ou 3 hemoculturas (de diferentes stios) dentro de um
perodo de 24h aumente o rendimento diagnstico. (7) A tabela
2 lista fatores que auxiliam na diferenciao entre verdadeira
bacteremia e contaminao.
Tabela 2
Fatores que auxiliam na diferenciao
de verdadeira bacteremia de contaminao
Fatores sugestivos de bacteremia
Crescimento de microorganismos virulentos (como Streptococcus
pneumoniae, Pseudomonas spp., Staphylococcus aureus, Candida
spp., Klebsiella spp. e outras enterobactrias)
Presena de fatores predisponentes (cateteres, prteses,
imunossupresso)
Recuperao do mesmo microorganismo de mltiplos sitos
Fatores sugestivos de contaminao
Prolongado perodo de incubao antes do crescimento do
microrganismo
No crescimento em culturas subseqentes
Mltiplos microorganismos em cultura
Ausncia de sinais ou sintomas de sepse
Crescimento de microorganismos da microbiota cutnea (como
Staphylococcus coagulase-negativo, difterides ou Bacillus spp.)
Com o objetivo de minimizar resultados falso-positivos, a coleta
deve ser realizada sob tcnica rigorosamente assptica, utilizando-
se antisspticos antes da venopuno (compostos iodados,
lcool ou clorexidina). Nenhum dos produtos comercialmente
disponveis atua instantaneamente; compostos alcolicos devero
ser mantidos at evaporao, enquanto iodo-povidina dever ser
mantido por 2-3 minutos (at secar). (7)
Rev. Bras. Oncologia Clnica 2004 . Vol. 1 . N. 3 (Set/Dez) 9-21 | 11
O tempo timo para coleta da hemocultura no bem conhecido,
e parece ter impacto menor do que o anteriormente imaginado.
Na presena de bacteremia contnua (como endocardite ou trom-
boflebite sptica), esta questo obviamente menos relevante.
Para os casos intermitentes, como em pacientes neutropnicos
com febre, a bacteremia costuma preceder o incio da febre e
calafrios em 1-2h, mas a coleta neste momento no aplicvel
do ponto de vista prtico; a coleta de mltiplas culturas durante
perodo de 24h tem se mostrado suficiente para detectar bacteremia
intermitente. O intervalo ideal entre as coletas tambm no
bem conhecido, parecendo ter pouco impacto no resultado final.
(7) Li e colaboradores (8) demonstraram rendimentos similares
quando amostras foram coletadas simultaneamente, dentro de
2h ou 24h. Como infeces em neutropnicos podem apresentar
curso rapidamente progressivo, as coletas no devero retardar
o incio de terapia antimicrobiana.
Adultos com bacteremia clinicamente significativa usualmente
possuem baixa contagem bacteriana no sangue (1-10 UFC/ml).
Desta forma, o volume de sangue estudado parece ser o mais im-
portante fator para aumentar a sensibilidade das hemoculturas,
devendo-se enviar para exame ao menos 10 ml (otimamente
20-30 ml); coletas com mais de 30 ml pouco acrescentam para
melhorar a sensibilidade, podendo ainda agravar estados de
anemia. (5,7)
Na suspeita de infeco fngica, 10 ml adicionais de sangue (4
ml em crianas) devero ser inoculados em tubos de Isolator
(lisecentrifugao), mtodo com maior sensibilidade no diagnstico
de fungemia. (9,10) As amostras devero ser processadas em at
8h. A emergncia de espcies de Candida no-Candida albicans,
com reduzida sensibilidade aos azis, (11) bem como de fungos
incomuns (como Malassezia furfur, Trichosporon spp. e
Scedosporium spp.) em pacientes neutropnicos favorece o maior
uso do mtodo. Por outro lado, este um mtodo pouco disponvel,
com maior custo quando comparado com mtodos automatizados
de hemocultivo como BacT/Alert, e a sensibilidade destes
mtodos semelhante para o diagnstico de candidemia.
2. Hemocultivo na presena de cateter venoso central
O diagnstico clnico de infeco associada a cateter pouco con-
fivel, uma vez que o achado mais sensvel (febre) possui baixa
especificidade, e o achado mais especfico (inflamao ou
purulncia em volta do cateter) possui baixa sensibilidade.
Hemoculturas positivas para Staphylococcus aureus, estafilococo
coagulase-negativo ou Candida spp., na ausncia de outra fonte
identificvel, deve aumentar a suspeita de infeco associada
a cateter. Se o stio de sada do cateter estiver inflamado ou
drenando secreo, o fluido dever ser cuidadosamente coletado
para exame (colorao de Gram e cultura para bactrias e exame
direto e cultura para fungos). Se as leses forem persistentes
ou crnicas, coloraes e culturas para micobactrias atpicas
devero ser includas. (12)
Na suspeita de infeco relacionada a cateter, deve-se colher 1-2
amostras de sangue atravs de veia perifrica e outra atravs do
lmen do cateter. importante observar se houve crescimento
mais rpido (nos mtodos automatizados de hemocultivo) na
hemocultura coletada do cateter do que daquela obtida de veia
perifrica: diferencial de tempo para positividade > 2h confere
sensibilidade de 91% e especificidade de 94% para infeco asso-
ciada a cateter. Cultura negativa obtida do cateter virtualmente
exclui seu papel como causador da infeco, especialmente em
cateteres inseridos h mais de 1 semana (onde a colonizao
amide endoluminal). Para cateteres inseridos h menos de
1 semana, a contaminao ocorre predominantemente por via
extraluminal, podendo no ser aplicveis os valores acima
referidos. (12)
3. Cultivo de outros stios
Pouca informao disponvel sobre cultivo rotineiro de amostras
obtidas da narina anterior, orofaringe, urina e reto, na ausncia
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de manifestaes clnicas. Tais medidas podem ser teis para fim
de controle de infeco. (1)
Urina deve ser cultivada na presena de cateter urinrio, achados
anormais no sedimento urinrio ou sinais ou sintomas sugestivos
de infeco do trato urinrio. O exame do lquor no recomendado
de rotina, mas deve ser considerado na suspeita de infeco
envolvendo o sistema nervoso central. Aspirao ou bipsia de
leses cutneas suspeitas de infeco devem ser enviadas para
estudo citolgico, Gram e cultura. As fezes de pacientes com diarria
de origem supostamente infecciosa devem ser estudadas. (1)
O isolamento de Aspergillus spp. no escarro ou lavado broncoa-
lveolar pode estar associado a doena invasiva ou colonizao
brnquica, com elevado risco para aspergilose invasiva. (1) Este
achado pode ser o suficiente para iniciar terapia antifngica
sistmica, at posterior documentao, em paciente granulo-
citopnico com pneumonia no explicada ou no-responsiva.
Inspeo direta da mucosa nasal para busca de leses pode
auxiliar no diagnstico de aspergilose.
4. Outros exames laboratoriais
Contagem completa de clulas sangneas e determinao do
nvel srico de creatinina, e uria so necessrios para decises
teraputicas e monitoramento. Estes testes devero ser
repetidos ao menos a cada 3 dias durante o curso da terapia
antibtica. (1,2) O uso de algumas drogas, como anfotericina
B, exigir monitoramento mais freqente da creatinina e de
eletrlitos. Monitoramento dos nveis sricos de transaminases
til para pacientes com cursos complicados ou suspeita de
injria hepatocelular. (1)
Nveis circulantes de protena C reativa, interleucinas 6 e 8 e
procalcitonina podem ser afetados pela bacteremia em neu-
tropnicos com febre, mas a associao no suficientemente
consistente para garantir seu uso na prtica clnica. (1,2)
5. Testes sorolgicos e deteco de antgenos
At o presente momento, so testes pouco teis (exceo pode
ser feita ao antgeno criptoccico no soro de pacientes com
imunodeficincia celular). (1)
6. Exames de imagem
Radiograma de trax deve ser obtido na presena de sinais ou
sintomas sugestivos de anormalidades acometendo o trato respi-
ratrio. Estudo radiolgico de base til para neutropnicos
que subseqentemente desenvolvem sintomas respiratrios ou
evidncia de infiltrado, mas a realizao rotineira destes testes
no custo-efetiva. (1)
Na aspergilose invasiva, o radiograma de trax geralmente mostra
alteraes inespecficas. Leses sugestivas incluem densidades
arredondadas, infiltrados sugestivo de infarto pulmonar e
cavitaes; derrame pleural incomum.
Tomografia computadorizada de alta resoluo pode revelar
pneumonia em mais de metade dos pacientes neutropnicos
febris com radiograma de trax normal. O mtodo tambm de
maior sensibilidade para diagnstico de aspergilose invasiva,
tipicamente evidenciando mltiplos ndulos em paciente profun-
damente neutropnico. (16,17) Desta forma, deve haver um baixo
limiar para a solicitao de tomografia computadorizada em
pacientes com suspeita de aspergilose invasiva, visto que muitos
pacientes no apresentam febre, mas apenas dor torcica,
dispnia, hemoptise ou tosse. Para maior rendimento, este
exame deve ser realizado precocemente. O "sinal do halo" (18)
uma alterao tomogrfica muito precoce, caracterizada por uma
zona de baixa atenuao devido a hemorragia envolvendo um
ndulo pulmonar. Este sinal usualmente se deve a ndulos
hemorrgicos, sendo altamente sugestivo de infeco por um
fungo angioinvasivo, mais comumente Aspergillus spp..
Infrequentemente, o "sinal do halo" pode ocorrer por ndulos
PA S Q UA LO T T O
no-hemorrgicos, como neoplasias ou outros infiltrados
inflamatrios. O "sinal do ar-crescente" (luscncia em forma de
crescendo, com necrose e cavitao na regio do ndulo original)
um achado relativamente tardio, ocorrendo com a recuperao
dos neutrfilos; nocardiose e zigomicose podem, no entanto,
ter aparncia semelhante.
Tomografia computadorizada do abdome pode ser til na suspeita
de candidose disseminada crnica (ou candidose hepatoesplnica),
uma condio manifesta por microabscessos hepatoesplnicos em
um paciente febril aps a recuperao dos neutrfilos. Embora
usualmente no-ameaadora vida, candidose disseminada
crnica requer terapia antifngica prolongada para a cura. (19)
PRINCIPAIS MICROORGANISMOS
ENVOLVIDOS
1. Bactrias gram-negativas
Enquanto estudos da dcada de 1950 mostravam que
Staphylococcus aureus era o principal agente etiolgico entre os
pacinetes com neutropenia febril, (20) estudos da dcada de 70
apontavam Pseudomonas aeruginosa como principal causador
de infeco em neutropnicos, com elevada mortalidade (20%
dos pacientes evoluam para bito nas primeiras 24h). Estudos
recentes mostram diminuio importante na incidncia destas
infeces, embora com mortalidade ainda muito elevada. Entre
os gram-negativos, as enterobactrias (amide Escherichia coli
e Klebsiella spp.) passaram a ser causa freqente de infeco,
tendo havido grande aumento da incidncia de infeces por
microorganismos multi-resistentes (principalmente devido
induo cromossmica de -lactamases por uso indiscriminado
de cefalosporinas, especialmente de 3 gerao). (20-22)
Alarmante aumento na incidncia de Pseudomonas aeruginosa
multi-resistente (muitas delas resistentes a todos os antimicro-
bianos, com exceo de polimixina B) tem sido descrito. Entre
os gram-negativos emergentes em pacientes neutropnicos,
destacam-se Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes
xylosoxidans, Burkholderia cepacia e Capnocytophaga spp.. (20)
2. Bactrias gram-positivas
Na ltima dcada, vrios centros de oncologia registraram
aumento na incidncia de infeces por bactrias gram-positivas,
atualmente responsveis por 60-70% das infeces microbiolo-
gicamente documentadas. Fatores considerados responsveis
por esta mudana incluem maior dano s mucosas (por regimes
agressivos de radioterapia e quimioterapia, particularmente
regimes envolvendo citarabina), neutropenia profunda e
prolongada, infeces herpticas no reconhecidas envolvendo
mucosas, uso freqente de cateteres intravenosos, bloqueadores
H2 e profilaxia com sulfametoxazol-trimetoprima ou quinolonas
(diminuindo a incidncia de infeces por gram-negativos).
(4,21-24)
A despeito do predomnio de bactrias gram-positivas entre os
pacientes neutropnicos com bacteremia, bactrias gram-
negativas so isoladas mais freqentemente de outros stios
de infeco, como urina, trato respiratrio e gastrintestinal.
Em adio, cerca de 25-30% das infeces em neutropnicos
so polimicrobianas, e em cerca de 80% destas h participao
de gram-negativos. (2)
Em estudo clnico prospectivo, os fatores independentemente
associados com infeco por cocos gram-positivos em pacientes
neutropnicos foram tratamento com citarabina em altas doses,
uso de inibidores de bomba de prtons, presena de calafrios e
descontaminao do trato digestivo com colimicina sem
glicopeptdeos. (12)
Entre os estafilococos, destacam-se Staphylococcus aureus e os
estafilococos coagulase-negativos, usualmente associados a
infeces relacionadas a cateteres venosos centrais. Na
NEUTROPENIA FEBRIL
ausncia de cateteres, o isolamento de estafilococo coagulase-
negativo no sangue costuma representar contaminao a partir
da pele, particularmente quando houver apenas uma hemocultura
positiva. Mltiplas culturas positivas minimizam a chance de se
tratar de contaminao. Diferentemente, S. aureus bactria de
elevada virulncia, de modo que uma nica hemocultura positiva
deve ser valorizada como verdadeira infeco, particularmente
em indivduos imunodeprimidos, como os neutropnicos. (12)
No ano de 2002, foi descrito o primeiro isolado no mundo de
S. aureus com resistncia plena vancomicina, resistncia esta
oriunda de enterococo resistente vancomicina, por transmisso
plasmidial do gene vanA. (25)
Enterococo e Streptococcus viridans so os estreptococos de
maior relevncia em neutropnicos. Enterococo freqentemente
causa de bacteremia em ambiente hospitalar; bactria pouco
virulenta, embora de grande resistncia (a crescente resistncia
vancomicina exige uso racional deste medicamento). (4) S.
viridans ("no-hemoltico") engloba 5 espcies distintas (S.
mutans, S. milleri, S. sanguis, S. salivarius e S. mitior), mais
prevalentes na cavidade oral mas tambm residentes nos tratos
respiratrio inferior, digestivo, genital feminino e, ocasionalmente,
pele. Estes microorganismos tipicamente causam infeco apenas
quando a mucosa oral for significativamente danificada e as
defesas do hospedeiro estiverem comprometidas, como em
indivduos neutropnicos; a doena promovida por S. viridans
pode ser rapidamente letal. (26) Muitos autores recomendam o
uso de glicopeptdeos (como vancomicina) para pacientes com
mucosite extensa, pelo risco de infeco rapidamente letal por
S. viridans. No entanto, os isolados latino-americanos de S.
viridans enviados para o estudo SENTRY - um estudo de
monitorizao de resistncia em diferentes locais do mundo -
revelaram resistncia de 21,0% penicilina e de apenas 9,7%
s cefalosporinas de 3 gerao. 27 Cefalosporinas de 4 gerao
e fluoroquinolonas so tambm altamente ativas contra estas
bactrias. Desta forma, a mucosite no constitui indicao
isolada para uso de glicopeptdeos.
Novos gram-positivos tm emergido em neutropnicos na ltima
dcada, comumente associados a cateteres venosos centrais,
mucosite severa e uso prvio de fluoroquinolonas ou vanco-
micina. Exemplos incluem Leuconostoc spp., Corynebacterium
jeikeium, Bacillus spp., Pediococcus spp., Somatotoccus
mucilaginosus, Aerococcus spp., Lactobacillus spp., Clostridium
septicum e Rhodococcus equi. Algumas destas bactrias so
resistentes vancomicina. (4,20,22)
3. Micobactrias
So causas incomuns de infeco em pacientes com neutropenia.
Mycobacterium chelonei e Mycobacterium foutuitum, micobac-
trias de crescimento rpido, podem causar infeco relacionada
a cateter venoso. (20)
4. Anaerbios
Por razes pouco compreendidas, anaerbios respondem por
menos de 1% dos isolados de bacteremia em pacientes granu-
locitopnicos, usualmente ocorrendo como parte de infeces
polimicrobianas. No entanto, para pacientes com gengivite ne-
crosante, sensibilidade perianal e dor abdominal aguda suges-
tiva de tiflite a terapia antimicrobiana inicial deve ter espectro
tambm contra anaerbios. (4) Fusobacterium nucleatum pode
causar bacteremia, faringite ulcerativa e infiltrado nodular
pulmonar por mbolos spticos, assim como Leptotrichia buccalis
pode causar bacteremia com extenso envolvimento de mucosas
em pacientes gravemente imunossuprimidos. (20)
Infeces por Clostridium difficile causando colite pseudomem-
branosa no so raras, e devem se consideradas em pacientes
neutropnicos hospitalizados que desenvolvem diarria;
metronidazol oral (250 mg 6/6h por 10 dias) a droga de escolha
para o tratamento destes pacientes. (28)
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5. Fungos
Infeces fngicas usualmente ocorrem por superinfeco, aps
perodos prolongados de neutropenia. Mais de 1/3 dos
neutropnicos febris que no respondem a 1 semana de terapia
antibitica possuem infeco fngica sistmica; 1 vrios estudos
tm demonstrado que as espcies de Candida so os patgenos
fngicos mais comuns durante neutropenia, enquanto espcies
de Aspergillus ocupam um distante segundo lugar. As infeces
fngicas no costumam ser um grande problema para os
pacientes cuja neutropenia de curta durao (< 1 semana);
tipicamente, as infeces por Candida ocorrem durante a segunda
ou subseqente semana de neutropenia, enquanto aspergilose
ocorre mais tarde, aps trs ou mais semanas de neutropenia.
(29) Em estudos de autpsias, infeces fngicas invasivas foram
encontradas em at 40% dos pacientes com malignidades
hematolgicas. (30)
Candidose disseminada caracteristicamente se manifesta como
sepse de sbito incio durante tratamento com antimicrobianos
de largo espectro; Trichosporon beigelii e Fusarium spp. podem
causar leses idnticas em pacientes profundamente neutro-
pnicos. Em comparao com aspergilose invasiva, a fusariose
disseminada comumente se apresenta com leses cutneas
nodulares; na doena disseminada, elevado o rendimento da
hemocultura (40-60%). (31) As ltimas dcadas tm trazido
mudanas na epidemiologia da candidemia, com marcado
aumento na incidncia da doena e emergncia de espcies
no-Candida albicans (em parte pela presso exercida pelo uso
disseminado de azis, em especial fluconazol). No entanto,
espcies resistentes a fluconazol, como Candida krusei e Candida
glabrata (esta ltima resistente ou sensvel dose-dependente),
so ainda infequentes no Brasil, em comparao com os Estados
Unidos da Amrica. (32) Outras micoses emergentes em pacientes
neutropnicos incluem Scedosporium apiospermum, Scedosporium
prolificans e Blastoschizomyces capitatus. (20)
Os pulmes so a porta de entrada em 90% dos casos de aspergi-
lose invasiva; a caracterstica inicial mais comum destes pacientes
febre persistente a despeito de terapia antimicrobiana de largo
espectro, eventualmente acompanhada de infiltrados pulmonares.
Pode haver tosse produtiva, dispnia, dor pleurtica (devido a
pequenos infartos secundrios a invaso vascular) e hemoptise,
usualmente leve (aspergilose invasiva uma das causas mais
comuns de hemoptise em neutropnicos). Pode haver envolvi-
mento dos seios paranasais, com rpida disseminao para
estruturas sseas ou para o interior do crnio. A doena pode
posteriormente disseminar por via hematognica. (16,17)
6. Vrus
Embora febre de origem obscura em pacientes neutropnicos
seja incomumente atribuda a infeces virais, a presena de
leses vesiculares ou ulcerativas nas narinas, nos lbios ou na
mucosa bucal, e o surgimento de dor retroesternal em queimao
sem resposta a imidazlicos deve levar suspeita de infeco
herptica, devendo-se instituir tratamento com aciclovir. (4)
Ainda, as infeces pelos vrus do grupo herpes (herpes simplex,
varicela-zoster, citomegalovrus, Epstein-Barr e herpesvrus 6)
e vrus respiratrios adquiridos na comunidade (vrus sincicial
respiratrio, influenza e parainfluenza) tm emergido como
importante patgenos em subgrupos de pacientes, como em
receptores de transplante de clulas tronco, e muitas destas in-
feces tm distribuio sazonal. (2) Diferentemente de pacientes
infectados pelo HIV, retinite infreqente em pacientes neutro-
pnicos com cncer e citomegalovirose. (20)
7. Parasitas
Similarmente, parasitas so mais relacionados com imunossu-
presso celular. Toxoplasma gondii pode causar abscesso cerebral,
Cryptosporidum spp. pode causar enteropatia e Strongyloides
stercoralis pode causar diarria. Infestao por Strongyloides
stercoralis pode tambm causar bacteremia secundria por
enterobactria em indivduos imunocomprometidos. (20)
14 | Rev. Bras. Oncologia Clnica 2004 . Vol. 1 . N. 3 (Set/Dez) 9-21
TERAPIA ANTIBITICA INICIAL
1. Princpios gerais
Devido a dificuldades diagnsticas e possibilidade de rpida
deteriorao clnica, terapia antibitica emprica deve ser
iniciada prontamente para todos os pacientes neutropnicos ao
incio da febre (aps coleta dos culturais). Pacientes neutro-
pnicos afebris, mas com sinais ou sintomas compatveis com
infeco, devem ser tratados da mesma maneira. Nenhuma
recomendao pode ser inequivocamente aplicada a todos os
pacientes; padres locais de suscetibilidade devem ser
observados. (1)
2. Avaliao do risco de infeco
O primeiro passo na seleo do antibitico a ser usado
decidir se o paciente candidato a internao ou a manejo fora
do hospital (figura 1). Adultos neutropnicos considerados de
baixo-risco para complicaes podem seguramente ser tratados
com terapia oral, com menor custo e menor incidncia de compli-
caes relacionadas necessidade de cateter intravenoso.
Pacientes no internados, entretanto, necessitam vigilante
observao, com pronto acesso ao sistema de sade em caso de
piora. Alternativamente, pode-se optar por curta hospitalizao,
para excluso de infeco fulminante e obteno de culturas;
aps terapia intravenosa inicial, o paciente poder
complementar o tratamento por via oral, fora do hospital.
(1,33)
Pacientes de baixo risco so aqueles que no possuem foco
identificado de infeco bacteriana e que no possuem sinais ou
sintomas sistmicos (como calafrios ou hipotenso) outros que
febre. Alguns critrios de excluso pragmticos foram propostos
para um baixo risco de complicaes durante neutropenia
febril. (34,35) Kern e colaboradores (34) fizeram meno a
pacientes submetidos a transplante alognico, pacientes com
insuficincia renal, choque ou insuficincia respiratria,
pacientes que necessitam medicamentos por via intravenosa,
pacientes infectados pelo HIV, com infeco relacionada a
cateter, com infeces acometendo o sistema nervoso central
ou com risco de morte em 48h. Freifeld e colaboradores (35) in-
cluram a presena de instabilidade hemodinmica, dor
abdominal, nuseas e/ou vmitos, diarria, alteraes neuro-
lgicas, infeco relacionada a cateter, novo infiltrado pulmonar
e insuficincia renal e heptica. Um potencial problema destes
critrios a dificuldade em avali-los na prtica clnica. (33)
A tabela 3 mostra um escore validado para a predio desse
risco: valores > 21 (valor mximo=26) predizem um risco de
menos de 5% para complicaes graves em indivduos com
neutropenia febril. (36) O mtodo no se aplica a pacientes com
idade < 16 anos; para estes, ausncia de comorbidades,
doena primria em remisso, idade > 1 ano, contagens
iniciais de moncitos > 100 clulas/mm3, radiograma de trax
normal e febre ocorrendo mais de 10 dias aps o primeiro dia
da mais recente quimioterapia identificam pacientes em baixo
risco.
Outros fatores que identificam pacientes com baixo risco de
infeco incluem malignidade em remisso, durao da neutro-
penia < 7 dias (ou resoluo prevista para < 10 dias),
contagem de neutrfilos e moncitos > 100 clulas/mm3,
radiograma de trax normal, funo renal e heptica prximos
do normal, pico de temperatura < 39,0C e ausncia de
mucosite grave, infeco associada a cateter, dor abdominal,
alterao do estado mental, mau estado clnico ou comor-
bidades. Infeco com rpida evoluo e/ou ocorrncia
simultnea de neutropenia com deficincia na imunidade celular
identificada pacientes com maior risco de complicaes.
PA S Q UA LO T T O
Tabela 3
Identificao de adultos neutropnicos
febris de baixo risco para complicaes,
no momento de incio da febre (33,36)
Caracterstica Escore
Extenso da doena a
Sem sintomas 5
Sintomas leves 5
Sintomas moderados 3
Sem hipotenso 5
Sem doena pulmonar obstrutiva crnica 4
Tumor slido ou ausnica de infeco fngica 4
Sem desidratao 3
Incio da febre fora do ambiente hospitalar 3
Idade < 60 anos 2
a Escolher apenas 1 item
3. Terapia oral para pacientes de baixo risco
Os regimes orais mais estudados incluem ofloxacino, ciproflo-
xacino e a combinao de ciprofloxacino com amoxicilina-
clavulanato. Vale lembrar que ciprofloxacino , entre as quino-
lonas, a droga mais ativa contra Pseudomonas aeruginosa, e
que as quinolonas so menos efetivas do que as cefalosporinas
(especialmente as de 4 gerao) no tratamento de infeces
por bactrias gram-positivas, podendo predispor ao desenvolvi-
mento de sepse por Streptococcus viridans. A combinao de
ciprofloxacino com amoxicilina-clavulanato o regime de escolha
recomendado pela Infectious Disease Society of America (IDSA)
para terapia oral de adultos com baixo risco de complicaes.
(1) No entanto, no parece bem justificada a incluso de
amoxicilina-clavulanato neste esquema; no artigo original,
(34) os autores justificaram a esta combinao para ampliar o
espectro contra patgenos gram-positivos, o que poderia ter
sido feito com amoxicilina, sem necessidade do clavulanato. A
despeito da ausncia de ensaios clnicos sobre esta questo,
prtica em nosso centro mdico o uso oral de ciprofloxacino
(750 mg 12/12h) + amoxicilina (1g 8/8h) para pacientes
neutropnicos de baixo risco, com excelente resposta (dados
no publicados). No Japo, onde amoxicilina-clavulanato no
amplamente utilizada, tambm prtica comum combinar
ciprofloxacino com penicilina oral para esses pacientes. (37)
Monoterapia com novas quinolonas (como gatifloxacino e
moxifloxacino) est ainda sob avaliao, no podendo ser
recomendada at o momento. (2) Embora a toxicidade no
tenha sido alta em ensaios clnicos peditricos, quinolonas no
so aprovadas para uso em crianas. No presente momento, os
dados so insuficientes para recomendar terapia emprica oral
para febre e neutropenia em crianas. Crianas selecionadas
podero, entretanto, ter alta precoce com cefixima oral.
4. Terapia intravenosa
4.1 Monoterapia
Vrios estudos tm mostrado no haver diferena entre mono-
terapia com antibiticos de amplo espectro e combinao de
mltiplas drogas para tratamento emprico de episdios no-
complicados de febre em neutropnicos. (1,33) Ao menos duas
metanlises mostraram no haver diferena no desfecho em
pacientes tratados com -lactmicos com ou sem aminoglicosdeos.
Ainda, terapia combinada associada com maior incidncia de
efeitos adversos, em especial nefrotoxicidade. (38,39) Os dados
indicam que monoterapia com agentes de amplo espectro,
como cefepima (2g IV 8/8h), piperacilina-tazobactam (4,5g IV
NEUTROPENIA FEBRIL
6/6h) e carbapenmicos (imipenem ou meropenem) sejam opes
aceitveis para o manejo de pacientes neutropnicos febris de
alto risco, dependendo, obviamente, da ecologia local. (33)
Devido elevada letalidade das infeces por P. aeruginosa,
qualquer tratamento inicialmente empregado deve ser ativo
contra este microorganismo. (1)
Embora os carbapenmicos sejam importantes antimicrobianos
no limitado arsenal teraputico disponvel contra infeces
nosocomiais por bactrias gram-negativas multi-resistentes,
so potentes indutores de resistncia cruzada. Desta forma,
importante restringir o uso destes medicamentos a pacientes
atendidos em instituies com elevado percentual de resistncia
entre os gram-negativos. Vale lembrar que ertapenem no
uma boa escolha entre os carbapenmicos para tratamento de
neutropenia febril, pois este medicamento no oferece
cobertura contra bacilos gram-negativos no fermentadores
como Pseudomonas aeruginosa. Quinolonas, especialmente
ciprofloxacino, tm sido estudadas como monoterapia, com
resultados discrepantes; o uso rotineiro destas drogas no
recomendado. Monoterapia com aminoglicosdeos subtima,
mesmo que o isolado mostre sensibilidade in vitro. (1)
Embora possua excelente atividade in vitro contra P. aeruginosa,
monoterapia com ceftazidima desencorajada, devido possi-
bilidade de induo de resistncia cruzada (ceftazidima parece
ter fraca ao conta -lactamases de expectro estendido e -
lactamases do tipo 1) e ausncia de cobertura para importantes
patgenos gram-positivos, como S. viridans e pneumococo. Forte
associao tem sido descrita entre o uso destes antibiticos e o
surgimento de -lactamases de espectro ampliado (ESBL), que
inativam todos os -lactmicos (com exceo de carbapenmicos),
(40) e enterococo resistente a vancomicina. Assim, rotina
restringir o uso de cefalosporinas de 3 gerao em ambiente
hospitalar.
Cefepima (uma cefalosporina de 4 gerao) mais estvel que
ceftazidima lise por -lactamases, e possui espectro ampliado
em relao a bactrias gram-positivas; vancomicina tem sido
menos freqentemente requerida com monoterapia com cefepima
do que com ceftazidima. Desta forma, este medicamento
preferido ceftazidima no tratamento inicial de pacientes
neutropnicos com febre.
Piperacilina-tazobactam, por sua vez, tem se mostrado igual-
mente efetiva em monoterapia, (41-43) com eficcia comparvel
terapia com cefepima. Possui excelete ao contra P.
aeruginosa, alm de cobertura contra anaerbios e bactrias
gram-positivas (exceto S. aureus meticilino-resistente). O uso
ampliado desta combinao (-lactmico com inibidor de -
lactamase) pode diminuir a emergncia de cepas produtoras de
ESBL; desta forma, figura, juntamente com cefepima, entre os
regimes preferidos para uso em pacientes neutropnicos febris
de alto risco.
4.2 Terapia com duas drogas (sem vancomicina)
Os regimes mais estudados incluem a associao de um ami-
noglicosdeo (gentamicina, amicacina ou tobramicina) com
cefalosporina anti-Pseudomonas (cefepima ou ceftazidima),
carboxipenicilina ou ureidopenicilina (ticarcilina-clavulanato
ou piperacilina-tazobactam) ou carbapenmico (imipenem ou
meropenem). Diferentes regimes costumam apresentar resultados
semelhantes. (1) H efeito sinrgico na combinao de quinolonas
com -lactmicos, podendo ser alternativa til para pacientes
que no estiverem sob profilaxia com quinolona; no entanto,
tal estratgia pode levar a resistncia crescente entre os bacilos
gram-negativos, com potencial para resistncia cruzada para
carbapenmicos via alterao em porinas localizadas na
membrana celular bacteriana. Ainda, combinaes incluindo
quinolonas devero ser empregadas apenas para pacientes que
no vinham em profilaxia com este medicamento. Combinaes
com dois -lactmicos tm sido usadas com freqncia cada vez
Rev. Bras. Oncologia Clnica 2004 . Vol. 1 . N. 3 (Set/Dez) 9-21 | 15
menor, por receio de se aumentar o potencial para resistncia
bacteriana. (2)
Terapia combinada pode ser preferida para o manejo de casos
complicados ou quando resistncia bacteriana for um problema.
(1) Pode ser mais prudente administrar terapia combinada para
pacientes com infeces complexas ou polimicrobianas, como
pneumonia, infeces periretais ou enterocolite, reservando-se a
monoterapia para pacientes com febre inexplicada ou com
infeces simples, no-complicadas. (1,2) Vantagens da combi-
nao incluem efeito sinrgico contra alguns bacilos gram-
negativos e, teoricamente, menor emergncia de resistncia
durante o tratamento; as principais desvantagens incluem maior
toxicidade (como nefrotoxicidade, ototoxicidade e rashes), custo
e interaes medicamentosas. Os dados so ainda insuficientes
para garantir dose nica dria de aminoglicosdeos neste
contexto. (1,2)
Um estudo recentemente publicado (44) salientou a importncia
de se considerar a contagem de polimorfonucleares apresentao
ao se optar por monoterapia ou terapia combinada. Ao comparar
monoterapia com cefepima com terapia combinada (cefepima
+ amicacina), os autores documentaram ter havido menor
taxa de resposta com pacientes recebendo monoterapia com
contagem de polimorfonucleares abaixo de 500 clulas/mm3, o
que no foi observado com o uso de terapia combinada. No
mesmo estudo, pior resposta monoterapia ocorreu entre os
pacientes com leucemia, em comparao com pacientes com
outros diagnsticos, o que no foi observado com terapia com-
binada. Com base nesses achados, passou a ser recomendado
o uso de terapia combinada para pacientes com menos de 500
polimorfonucleares/mm3; os dados tambm reforam a
importncia de doenas de base, como leucemia, como fator de
risco para falncia nestes pacientes, de modo que terapia
dupla sugerida para este grupo. (45) No entanto, a dose
empregada de cefepima neste estudo foi de apenas 1-2 g
12/12h (baseado no peso mdio da populao japonesa, ~ 55
kg, menor do que o peso mdio de caucasianos, ~ 70 kg), o
que difere da recomendao usual de se empregar doses
elevadas (2 g 8/8h) em pacientes com neutropenia febril. (37)
4.3 Terapia com glicopeptdeo (vancomicina) associado a
1 ou 2 drogas
Devido emergncia de bactrias gram-positivas resistentes
vancomicina (enterococo e, mais recentemente, S. aureus), o
uso deste antibitico deve ser limitado a situaes especficas,
como: (1,46)
a. Suspeita de infeco grave relacionada a cateter (como bacte-
remia ou celulite);
b. Conhecida colonizao com pneumococo resistente a penicilina
e cefalosporina ou MRSA (S. aureus resistente a meticilina);
c. Hemocultivo positivo para bactria gram-positiva, enquanto
se aguarda identificao e teste de suscetibilidade;
d. Hipotenso ou outra evidncia de colapso cardiovascular.
Assim, vancomicina pode ser empregada j no esquema incial,
desde que haja critrios para seu uso. A prtica comum de se
adicionar vancomicina aps persistncia da febre por 48-72h
de tratamento inicial, a despeito de estabilidade ou mesmo
melhora clnica, deve ser fortemente desencorajada (exceto na
presena de algum dos critrios referidos - ver abaixo, tempo
mdio de defervescncia).
Teicoplanina tem sido estudada como alternativa vancomicina,
e no foi aprovada pelo FDA (Food and Drug Administration)
para este fim. droga de custo elevado, mas menor toxicidade
renal e hematolgica. Linezolida e quinupristina-dalfopristina,
novas drogas com ao contra bactrias gram-positivas
(incluindo enterococo resistente vancomicina), necessitam
de melhores estudos antes que sejam recomendadas como
rotina. (1,2)
16 | Rev. Bras. Oncologia Clnica 2004 . Vol. 1 . N. 3 (Set/Dez) 9-21 PA S Q UA LO T T O

5. Manejo do cateter venoso central

Cateteres venosos centrais em pacientes com febre e doena leve
a moderada no necessitam ser rotineiramente removidos; em
algumas sries, at 70% destes mostraram-se estreis aps a
remoo. O cateter dever ser removido e cultivado se houver
evidncia de doena grave ou eritema ou purulncia envolvendo
o stio de sada. Para os pacientes com hemocultura positiva
que tiveram o cateter trocado por guia, com cultura do cateter
revelando significativa colonizao, deve-se remover o atual
cateter e inseri-lo em novo stio. (12)

Se no houver evidncia de infeco persistente nem de

complicaes locais ou metastticas, e o microorganismo infec-
tante for estafilococo coagulase-negativo (germe de baixa
virulncia), o cateter poder ser mantido. Nestes casos, deve-
se considerar ocluso do lmen do cateter com antibitico (ver
abaixo). Se disponvel, ecocardiograma transesofgico poder
ser realizado em pacientes com bacteremia por S. aureus para Figura 1. Resumo da abordagem teraputica inicial para pacientes
excluso de endocardite infecciosa. Fungemia ou bacteremia neutropnicos com febre (adaptado da referncia 1).
no-controlada aps 3 dias ou mais de tratamento sistmico e
retirada do cateter requer busca agressiva de complicaes.

Bacteremia devida a Bacillus spp., Pseudomonas aeruginosa,

Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp.,
Corynebacterium jeikeium, enterococo resistente a vancomicina
ou fungemia por Candida spp. usualmente respondem pobre-
mente ao tratamento antimicrobiano, e pronta remoo do
cateter recomendada, se possvel. Remoo do cateter deve ser
combinada com generoso debridamento de tecidos infectados
em pacientes com infeco por micobactrias atpicas. (12)
A remoo de cateteres implantveis exige maior grau de
certeza quanto ao diagnstico de infeco associada a cateter.
Estes cateteres devero tambm ser removidos na presena de
infeces complicadas, como infeco do tnel subcutneo (para
cateteres tunelizados), abscesso na regio do port-a-cath,
trombose sptica, endocardite ou osteomielite. A resposta
terapia antibitica costuma ser maior, com menor taxa de com-
plicaes, para infeces por estafilococo coagulase-negativo; a
remoo do cateter poder ser requerida, independente da
etiologia, se houver infeco recorrente ou resposta no aparente
aps 2-3 dias de tratamento. (12)
Uma das razes para falncia teraputica inabilidade do
antibitico em inibir o crescimento de microorganismos no
biofilme que envolve o cateter, o que requer concentraes
locais elevadas (100-1000 vezes maiores que as sricas). Como
cateteres de longa permanncia costumam mostrar biofilme no
endolmen, a ocluso luminal com concentraes variadas do
antibitico (1-5 mg/ml do antibitico diludo em heparina ou
soluo salina at ocluso da luz, com um total de 2-5 ml),
definida como antibiotic lock therapy, pode evitar a remoo
de muitos cateteres, especialmente em infeces por agentes
pouco virulentos como estafilococos coagulase-negativos. O
cateter poder ser ocludo nos momentos em que no estiver
em uso (como noite, por 12h). (12)
MODIFICAO DA TERAPIA DURANTE
A PRIMEIRA SEMANA DE TRATAMENTO
1.Pacientes afebris nos primeiros 3-5 dias
Se o microorganismo causador for identificado, o regime anti-
bitico poder ser trocado, com reduo de custos e de efeitos
adversos; cobertura de amplo espectro deve, entretanto, ser
mantida, para prevenir bacteremia de escape. (1)
O tratamento deve ser continuado por um mnimo de 7 dias, ou
at que as culturas estejam estreis e o paciente tenha se
recuperado clinicamente (figura 2). desejvel que a contagem
de neutrfilos esteja > 500/mm3 suspenso da terapia
antibitica; entretanto, se a neutropenia for prolongada e as
respostas acima forem alcanadas, o tratamento poder ser
suspenso, desde que: (1)
a. Pele e mucosas estejam intactas (ausncia de mucosite,
ulceraes, infeco de cateter ou sangramento);
b. O paciente puder ser proximamente observado;
c. No houver perspectiva de procedimento invasivo ou quimiote-
rapia para os prximos dias.
Na ausncia de doena infecciosa discernvel (como pneumonia
ou endocardite) e de resultados de cultura positivos, o tratamento
de pacientes adultos aderentes pode ser modificado em 48h
para ciprofloxacino e amoxicilina por via oral. Crianas sob
terapia intravenosa podero receber terapia oral com cefixima
aps 48-72h de tratamento, particularmente se afebris h >
48h, com > 100 neutrfilos/mm3 e na ausncia de sepse ou
mucosite grave.

TEMPO MDIO
PARA DEFERVESCNCIA

Independente do regime empregado, o tempo mdio para

defervescncia costuma variar de 2 dias (pacientes de baixo-
risco) a 5-7 dias (alto-risco). Sempre que possvel, a despeito
da persistncia da febre, deve-se aguardar 5 dias para que se
faa qualquer alterao no regime antimicrobiano, ao menos
que haja deteriorao clnica ou que se conhea o resultado de
nova cultura. (1) Figura 2. Manejo dos pacientes neutropnicos que ficaram afebris
aps 3-5 dias de terapia antimicrobiana (adaptado das referncias
1 e 47).
NEUTROPENIA FEBRIL
2. Febre persistente aps 3-5 dias
A persistncia da febre em paciente sem infeco identificada
costuma ocorrer por: (1)
a. Infeco no-bacteriana;
b. Infeco por bactria resistente ao antibitico em uso;
c. Resposta lenta ao antibitico;
d. Emergnica de infeco secundria;
e. Febre por drogas;
f. Nveis sricos ou teciduais inadequados;
g. Infeco em stio avascular (como cateter ou abscesso).
A reviso do paciente deve incluir meticuloso exame fsico, ra-
diograma do trax, avaliao dos cateteres vasculares e reviso
de todos os culturais prvios. Novos cultivos devem ser obtidos
do sangue e stios especficos, alm do emprego de mtodos de
imagem para qualquer rgo com suspeita de infeco. A
determinao de nveis sricos de antibiticos pode ser til. As tratamento, manuteno do mesmo regime e acrscimo de anfo-
opes teraputicas para o paciente que persistir febril aps 5
dias de tratamento sero abordadas a seguir: (1,2,47)
2.1 Opo 1: continuar o mesmo tratamento
Esta opo deve ser considerada se no tiver havido mudana
no estado clnico (paciente febril, mas clinicamente estvel),
especialmente com neutropenia em resoluo.
2.2 Opo 2: trocar ou adicionar drogas ao tratamento inicial
Indicado se houver doena progressiva ou desenvolvimento de
complicaes (como dor abdominal, piora de leses mucosas,
sinais inflamatrios no cateter, infiltrados pulmonares e
toxicidade por drogas). Se o regime inicial consistia de
monoterapia ou 2 drogas sem vancomicina, pode ser
considerado o acrscimo desta droga se critrios forem
satisfeitos (ver acima). Se o regime inicial inclua
vancomicina, consideraes devem ser feitas para suspend-
la, minimizando o desenvolvimento de resistncia a este
importante medicamento. Se o regime inicial consistia de
monoterapia, pode-se considerar o acrscimo de um
aminoglicosdeo.
Ainda sobre o acrscimo de vancomicina ao regime teraputico de
pacientes que persistem febris, mas sem novos achados clnicos,
importante lembrar que esta estratgia nunca mostrou ser
benfica, no reduziu mortalidade em nenhum estudo e eleva
o risco de resistncia a este medicamento. Em recente ensaio
clnico, (48) os pacientes foram randomizados para receber
vancomicina ou placebo aps persistncia da febre por 48-60h
com piperacilina-tazobactam em monoterapia. No se observou
diferena no tempo para defervescncia (mediana 3,5 dias no
grupo vancomicina e 4,3 dias no grupo placebo; p=0,75) ou na
mortalidade (p=0,23). Este estudo forneceu forte evidncia
contrria ao acrscimo de vancomicina nesse contexto. Outro
importante recado deste estudo que pacientes que
permanecem estveis mais febris podero aguardar at 5 dias
para que seja efetuada a troca da terapia antimicrobiana. (49)
2.3 Opo 3: suspender todas as drogas
Pode ser considerado para casos individualizados, principalmente
na suspeita de febre causada por drogas. Se houver recuperao
medular (neutrfilos > 500 clulas/mm3 por ao menos 4-5
dias), a terapia poder ser suspensa e o paciente observado
proximamente.
2.4 Opo 4: acrescentar antifngico, com ou sem troca dos
antibiticos
A maioria das autoridades concorda que antifngicos devam
ser iniciados para pacientes profundamente neutropnicos que
permaneam febris a despeito de antibiticos de largo espectro
em dosagens adequadas. Pacientes individuais podem ter caracte-
rsticas clnicas que conduzam ao uso mais precoce ou tardio
da mesma. Nesses pacientes, esforos devem ser feitos para
documentar a presena de infeco fngica, incluindo bipsia parecem ser efetivas em graus comparveis. Anfotericina B
de leses de pele, estudos radiolgicos do trax e seios da face
Rev. Bras. Oncologia Clnica 2004 . Vol. 1 . N. 3 (Set/Dez) 9-21 | 17
e exame endoscpico nasal ou pulmonar. importante que
haja uma correta identificao da espcie envolvida; neste
contexto, de suma importncia o papel do mdico, que no
apenas deve suspeitar de doena fngica, como adequamente
enviar os espcimes para estudo microbiolgico (os fungos no
sobrevivem em formol).
TERAPIA ANTIFNGICA
1. Estudos clnicos: benefcio da anfotericina B desoxicolato
Dois estudos clnicos forneceram a base para a terapia antifngica
emprica em pacientes com neutropenia febril. No primeiro
deles, Pizzo e colaboradores (50) estudaram trs estratgias
teraputicas para pacientes que persistiam com neutropenia e
febre aps 7 dias de terapia antibacteriana: descontinuao do
tericina B desoxicolato. Melhor desfecho clnico foi observado
nos pacientes pertencentes ao terceiro grupo. Em um segundo
estudo, investigadores do EORTC (51) compararam o uso de
anfotericina B desoxicolato versus placebo em pacientes
neutropnicos febris com mais de 4 dias de febre persistente.
A mortalidade por infeces fngicas foi maior no grupo
controle, sendo que o benefcio da interveno foi maior em
pacientes que no haviam recebido terapia antifngica e
naqueles com neutropenia grave, idade maior que 15 anos ou
infeco fngica documentada.
Embora os estudos acima tenham evidenciado o benefcio do uso
de anfotericina B desoxicolato nesse contexto, um medicamento
altamente ativo contra espcies de Candida e de Aspergillus, a
eficcia teraputica deste medicamento importantemente
limitada por toxicidades relacionadas dose. Estudos prvios
documentaram que a nefrotoxicidade associada ao uso de
anfotericina B desoxicolato associa-se com risco substancial
de necessidade de hemodilise e bito. (52-54) Obviamente,
limitaes econmicas fazem com que este medicamento seja
ainda o de primeira escolha na maioria das instituies brasilei-
ras. No entanto, estimar o custo da terapia antifngica apenas
pelo custo direto da droga pode ser um equvoco; a nefrotoxici-
dade promovida pela anfotericina B desoxicolato pode
prolongar sobremaneira a durao da internao hospitalar e
os custos associados mesma. (55)
Tentativas de reduzir a nefrotoxicidade da anfotericina B
desoxicolato fizeram com que muitos autores passassem a
usar este medicamento em infuso contnua, ao longo de 24h.
(56,57) Embora esta estratgia parea reduzir a incidncia de
nefrotoxicidade, poucos pacientes foram includos nesses estudos
com infeco fngica comprovada (muitos tinham infeco
fngica provvel ou possvel). Em adio, dados farmacocinticos
sugerem que a ao da anfotericina B dependa de pico srico,
semelhana de antimicrobianos como aminoglicosdeos e
quinolonas. Desta forma, persiste dvida quanto eficcia
desta estratgia no tratamento de infeces fngicas graves
como candidemia ou aspergilose.
2. Formulaes lipdicas de anfotericina B
Na comparao com anfotericina B desoxicolato (dose mediana
de 0,6 mg/kg/dia), anfotericina B lipossomal mostrou eficcia
clnica semelhante, mas com melhor perfil de segurana e menor
incidncia de infeces fngicas "de escape" (breakthrough),
particularmente em transplantados de medula ssea. (58)
Vrios outros estudos clnicos randomizados foram conduzidos
para avaliar as formulaes lipdicas de anfotericina, incluindo
anfotericina B em disperso coloidal (ABCD), (59) doses menores
de anfotericina B lipossomal (60) ou anfotericina complexo
lipdico (ABLC) 61 e a comparao entre anfotericina B lipossomal
e anfotericina B complexo lipdico. (62,63) Os dados obtidos
desses estudos sugerem que todas as formulaes lipdicas
lipossomal a menos txica dentre essas formulaes, e para
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este medicamento doses menores (1-3 mg/kg/dia) parecem ser
to efetivas quanto doses maiores (5 mg/kg/dia). (29)
3. Azis
Fluconazol (400-800 mg/dia) tem mostrado eficcia semelhante
anfotericina B desoxicolato em vrios estudos clnicos,
(19,65,66) e considerado uma opo alternativa a este medi-
camento (19,67) quando (1) o paciente estiver em baixo risco de
aspergilose invasiva (diferentemente de outros azis como
itraconazol e voriconazol, fluconazol no ativo contra esta
infeco); (2) o paciente no tiver qualquer outro sinal ou sintoma
sugestivo de aspergilose (como infeco sinopulmonar); (3)
dados epidemiolgicos locais sugiram que o paciente esteja em
baixo risco para infeco por espcie de Candida resistente a azis
(como Candida glabrata ou Candida krusei); e (4) o paciente
no tenha recebido azis como agente antifngico profiltico.
Em pequeno estudo randomizado controlado, (68) itraconazol
(200 mg IV 12/12 h por 2 dias, seguido de 200 mg IV por dia por
12 dias e de itraconazol soluo 400 mg VO/dia) foi comparado
com anfotericina B desoxicolato, na dose mediana de 0,7
mg/kg/dia. Embora a mortalidade e a incidncia de infeco
fngica "de escape" tenham sido semelhantes entre os grupos, a
toxicidade foi significativamente menor com itraconazol. Vale,
no entanto, salientar que apresentaes parenterais de itraconazol
no esto disponveis no Brasil, e que este um medicamento
com baixa biodisponibilidade oral, tornando-o uma opo pouco
confivel para o tratamento de infeces fngicas invasivas.
Voriconazol, um triazlico de segunda gerao com espectro
estendido para fungos filamentosos foi comparado com anfote-
ricina B lipossomal (3 mg/kg/dia) em pacientes neutropnicos
que persistiam febris aps 96h de terapia antibacteriana. (69)
Voriconazol foi administrado por via intravenosa na dose de
6 mg/kg 12/12h no primeiro dia e ento continuado como
3 mg/kg 12/12h, com possibilidade de troca para via oral
(200 mg VO 12/12h) aps ao menos 3 dias de terapia intravenosa.
Embora as taxas de sucesso no tenham sido significativamente
diferentes entre os grupos, no foi alcanado o intervalo de
confiana predeterminado para o limite de no-inferioridade
de 10%, o que fez com que este medicamento no alcanasse
aprovao do FDA (Food and Drug Administration) para este fim.
Menor incidncia de infeces fngicas "de escape" ocorreram
no grupo tratado com voriconazol. Nefrotoxicidade e toxicidade
relacionada infuso foram mais freqentes no grupo tratado
com anfotericina B lipossomal, enquanto alteraes visuais
foram mais freqentes no grupo tratado com voriconazol.
4. Equinocandinas
Em um recente estudo clnico, caspofungina (70 mg no primeiro
dia seguido de 50 mg/dia) foi comparada com anfotericina B
lipossomal (3 mg/kg/dia) em pacientes com neutropenia febril
persistente. (70) A taxa de sucesso clnico foi semelhante entre
os grupos, bem como a incidncia de infeces fngicas "de
escape". Nefrotoxicidade, reaes infusionais e efeitos adversos
relacionados droga foram todos menos freqentes no grupo
tratado com caspofungina.
DURAO DA TERAPIA
A contagem de neutrfilos o mais importante determinante da
descontinuao com sucesso dos antibiticos. (1,2) Se nenhuma
infeco for identificada aps 3 dias, a contagem de neutrfilos es-
tiver > 500 clulas/mm3 por 2 dias consecutivos e o paciente esti-
ver afebril por > 48h, o antibitico poder ser suspenso. (1,37)
Se o paciente se tornar afebril mas permanecer neutropnico, a
questo mais polmica. Alguns especialistas recomendam
continuar os antibiticos, por via intravenosa ou oral, at que a
neutropenia esteja resolvida (abordagem que pode aumentar o
risco de toxicidade por drogas e de superinfeco por fungos ou
PA S Q UA LO T T O
bactrias resistentes). racional que pacientes neutropnicos
em bom estado clnico, pertencentes categoria de baixo risco
e sem infeco discernvel parem o antibiticos aps 5-7 dias
afebris, ou antes, com evidncia de recuperao medular. Se os
antibiticos forem suspensos enquanto o paciente permanecer
netropnico, deve haver vigilncia prxima, reiniciando-se terapia
intravenosa imediatamente se houver recorrncia da febre ou
outra evidncia de infeco. Para pacientes com prolongada
neutropenia, sem previso de recuperao medular, os antibiticos
podero ser suspensos aps 2 semanas, se nenhum stio de
infeco for identificado e o paciente puder ser observado
proximamente. (1)
A deciso de se iniciar tratamento antifngico emprico no
to difcil quanto a deciso de descontinuar a droga. A durao
do tratamento depender da doena a ser tratada: enquanto
candidemia deva ser tratada por ao menos 2 semanas aps a
ltima cultura positiva, o tratamento para aspergilose invasiva
deve ser mantido durante o perodo de imunossupresso ou at
que a doena esteja em resoluo. Se, por outro lado, nenhuma
infeco fngica for encontrada, a durao do tratamento no
clara; se a neutropenia tiver se resolvido, o paciente estiver
clinicamente bem e tomografia computadorizada do trax e
abdome no revelar leses suspeitas, o antifngico poder ser
descontinuado. Para pacientes com prolongada neutropenia,
sugerido que a droga seja suspensa aps 2 semanas de uso se
nenhuma leso for encontrada ao exame clnico ou de imagem.
Pacientes instveis ou de alto risco podero continuar a terapia
com antibacterianos e antifngicos durante a neutropenia, at
que haja recuperao medular. (1)
USO DE ANTIVIRAIS
No so recomendados rotineiramente, exceto na evidncia
clnica ou laboratorial de infeco viral. (1,2,71)
USO DE FATORES
ESTIMULADORES DE COLNIAS
No h recomendao para uso rotineiro. (1,2) Embora fatores de
crescimento hematopoitico possam consistentemente encurtar
a durao da neutropenia, no reduzem de modo consistente
ou significativo a durao da febre, o uso de anti-microbianos
ou os custos. Da mesma forma, no promovem diminuio nas
taxas de mortalidade relacionadas infeco. Em certas
situaes, como cursos prolongados de neutropenia associados a
infeces graves, com hipotenso ou disfuno multiorgnica, o
uso de fatores estimuladores de colnia poder ser considerado.
PROFILAXIA ANTIBITICA PARA
PACIENTES NEUTROPNICOS SEM FEBRE
O uso rotineiro de profilaxia com antibiticos no recomendado,
em grande parte devido emergncia de resistncia entre bactrias
e fungos. Alm disso, a profilaxia no tem consistentemente
reduzido as taxas de mortalidade; exceo a esta regra inclui
o uso de sulfametoxazol-trimetoprima, recomendado para todos
os pacientes em risco para pneumocistose (como pacientes com
AIDS leucemia linfoctica aguda e leucemia/linfoma de clulas
T do adulto), (71) independente da presena de neutropenia.
(1,2,47)
Profilaxia antingica com fluconazol e antiviral com aciclovir ou
ganciclovir poder ser realizada para pacientes submetidos a
transplante alognico de medula ssea. A dose recomendada
de 400 mg/dia, inciando no dia do transplante e mantido por ao
menos 75 dias. (71) Em uma recente metanlise de 16 estudos
randomizados controlados, o benefcio do fluconazol em reduzir
NEUTROPENIA FEBRIL
a incidncia de infeces fngicas superficiais e invasivas foi
limitado a estudos com incidncia de nfeces fngicas
sistmicas maiores que 15%. (72) Itraconazol uma alternativa
como profilaxia. (71) Para os demais pacientes com neutropenia,
o uso rotineiro de antifngico no recomendado; (47) no
Japo, algumas autoridades tambm consideram o uso
profiltico de fluconazol para pacientes idosos com leucemia
aguda recebendo quimioterapia intensiva. (47)
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