TERICO 23: FARMACOGENTICA, FARMACOGENMICA Y TERAPIA GNICA.
La informacin gentica de un individuo determina su metabolismo y su perfil
farmacodinmico especfico en lo referente al frmaco que le fue administrado. Esta informacin gentica es invariable, aunque se puede recurrir en la actualidad a los denominados cambios epigenticos. Estos cambios alteran la estructura del ADN sin modificar la secuencia de bases, como bien puede suceder cuando se acetilan o metilan las histonas. Otros factores determinantes de las variaciones interindividuales son el ambiente, la edad, el sexo, el estado fisiolgico (como por ejemplo el embarazo o el ejercicio), la exposicin a la luz solar (la administracin de vitamina D se da en forma de profrmaco y su activacin ocurre a nivel de la piel ante la exposicin de los rayos UV), las diversas enfermedades, el estado inmunolgico del paciente, las exposiciones a determinados xenobiticos a nivel ocupacional, los ciclos circadianos, la dieta (los hidrocarburos policclicos de la carne asada a las brasas se comportan como inductores del metabolismo de numerosos frmacos), las funciones orgnicas, la concentracin de protenas de transporte, el stress, el consumo de sustancias que causan adiccin, etc. La existencia de curvas de distribucin de frecuencia para un parmetro farmacocintico o farmacodinmico especfico indica la presencia de un fenmeno conocido con el nombre de polimorfismo gentico. Se entiende por polimorfismo gentico a la variacin en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre los individuos de una poblacin. Para que verdaderamente pueda considerarse un polimorfismo, la variacin debe aparecer al menos en el 1% de la poblacin.. Los polimorfismos pueden estar vinculados al metabolismo, a receptores o a transportadores. No funcionan aislados, sino que se segregan varios polimorfismos al mismo tiempo dando lugar a lo que se conoce con el nombre de aplotipos. Un polimorfismo de un solo nucletido (SNP) es una variacin en la secuencia de ADN que afecta a una sola base nitrogenada de una secuencia del genoma. Otro tipo de polimorfismo es aquel que se caracteriza por la variante en el nmero de copias. En el pasado se crea que todos los genes tenan dos copias: una paterna y una materna. En la actualidad se sabe que ese nmero de copias puede ser nulo o bien puede alcanzar nmeros muy superiores a dos. En consecuencia se pueden observar metabolizadores lentos, normales o rpidos. Algunas enzimas que presentan polimorfismo son: i) Las butirilcolinesterasas plasmticas: De origen heptico. Degradan entre otras cosas a la cocana y a la succinilcolina. Determinar previamente los niveles de butirilcolinesterasa es imprescindible si se planea administrar succinilcolina a un paciente. Una forma de hacerlo es mediante la determinacin del ndice de dibucana. ii) Las N-acetiltransferasas: De origen heptico. Participan en las reacciones de acetilacin de diversas drogas, como por ejemplo de la isoniazida (primer droga antituberculosa conocida), de la hidralazina (antihipertensivo donante de NO), de la dapsona (antibitico utilizado en el tratamiento de la lepra), y del cido p- aminosaliclico. iii) Los citocromos P-450: Participan en las reacciones de oxidacin de diversas drogas. Polimorfismos en el CYP2D6 alteran la metabolizacin del antirretroviral efavirenz en aquellos individuos que presentan la variante del citocromo de menor actividad. En consecuencia se ven incrementados los niveles plasmticos de efavirenz, lo cual se traduce en efectos indeseables a nivel del SNC. iv) La tiopurina metiltransferasa (TMT): Existen numerosas drogas de uso antineoplsico utilizadas en varios grupos etarios con inmunosupresin como efecto colateral debido a su accin supresora sobre la mdula sea. Se caracterizan por ser estructuralmente similares a las bases nitrogenadas y por ende se comportan como falsos sustratos en las sntesis de cidos nucleicos interfiriendo con ella al detener la elongacin de la cadena. Los frmacos antineoplsicos derivados de la purina, como la mercaptopurina, son metabolizados por reacciones de metilacin llevadas a cabo por las transmetilasas. Algunas transmetilasas, como la TMT, presentan polimorfismo gentico.
El uso de drogas metabolizadas por enzimas especficas permite identificar
polimorfismos genticos cuando se obtienen perfiles de metabolizacin diferentes. Estas drogas son empleadas entonces como sondas y permiten predecir lo que suceder con frmacos que presentan caractersticas similares. La medicin de los niveles plasmticos de determinadas enzimas tambin permite la obtencin de distintos perfiles de metabolizacin. La farmacogentica se encarga de estudiar la influencia de la herencia en la respuesta fenotpica a una droga determinada. Parte del estudio del fenotipo para arribar finalmente al del genotipo. La farmacogenmica se encarga de estudiar a todos los genes que intervienen en la respuesta a un frmaco. Aplica las tcnicas de la genmica para identificar marcadores hereditarios de variabilidad interindividual. Los mtodos pregenmicos son previos al proyecto genoma humano, mientras que los postgenmicos son posteriores a la culminacin de dicho proyecto. El conocimiento del genoma humano oblig al desarrollo de nuevas tcnicas de biologa molecular y les permiti de este modo a los cientficos comenzar por el estudio del genotipo para luego arribar al del fenotipo. Los gemelos verdaderos comparten la misma secuencia de bases (a pesar de que pueden presentar variaciones epigenticas) mientras que los mellizos comparten solo la mitad. Como consecuencia, los gemelos verdaderos no presentan diferencias significativas en el perfil farmacintico o farmacodinmico an cuando hayan sido criados en ambientes totalmente diferentes. En cambio los mellizos s presentan dichas diferencias. Se entiende por organismos transgnicos a los individuos con su patrimonio gentico modificado artificialmente mediante la introduccin de un nuevo gen perteneciente a otra especie. Esta modificacin se puede llevar a cabo en clulas somticas y en clulas germinales (aunque en clulas germinales est prohibido internacionalmente por los riesgos que conlleva a nivel hereditario). La terapia gnica puede definirse como la transferencia de genes con propsitos teraputicos, como el reemplazo de un gen defectuoso por una copia funcional de ese gen, como la transferencia de una secuencia de ADN exgena capaz de permitir la sntesis de una protena normal con el fin de reemplazar a una secuencia endgena no funcional, o bien como la aplicacin de los principios de la gentica para el tratamiento de las enfermedades o para la introduccin de una nueva funcin. El xito de la terapia gnica depende de: i) la interaccin entre el gen introducido y el material gentico celular, ya que el emplear vectores virales en ocasiones las clulas pueden suprimir la incorporacin del gen al genoma celular, ii) el conocimiento de la enfermedad a tratar, iii) la estructura y funcin del gen a ser introducido, iv) mtodos eficientes de introduccin, iv) el control de la expresin del gen, v) el control de la respuesta inmunolgica que se desata como consecuencia de la introduccin de un cuerpo extrao al interior celular, vi) el desarrollo de modelos animales que brinden informacin previa. Las vas de transferencia de los genes incluyen todas las vas de administracin conocidas. Existen dos grandes grupos de tcnicas: i) In vivo: Introduccin del gen directamente a un paciente mediante vectores, pudiendo ser stos virales o no virales. ii) In vitro: Extraccin de clulas de un paciente, introduccin del gen a la clula mediante vectores, y posterior reintroduccin de las clulas en el paciente. El tratamiento de tumores malignos, de enfermedades hereditarias (principalmente las metablicas), de infecciones bacterianas o virales, y de trastornos del sistema inmune, as como el mejoramiento de tcnicas de vacunacin, constituyen el objetivo de la terapia gnica. Por lo tanto los tejidos blancos son las clulas hematopoyticas, el msculo estriado, la retina, el hgado, las clulas neuronales, y las clulas tumorales.