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Qumica Medicinal
(FARMACOQUMICA) Propiedades fisicoqumicas

Influencia de la estructura Comprender

Comprender
qumica sobre la actividad
biolgica Mecanismos de accin biolgica
(farmacolgica / toxicolgica)

Propiedades fisicoqumicas Propiedades ADME

Influencia de los grupos funcionales Contribuciones relativas de cada grupo
orgnicos presentes en una molcula funcional a las propiedades fisicoqumicas
sobre sus: globales de la molcula
Propiedades
P i d d cido-base
id b ( Ka)
(pK Mejores agentes medicinales
Solubilidad en agua
Coeficiente de particin Relacin estructura-actividad
Estereoqumica
Etc.

1
Procesos involucrados en la accin de un frmaco

Absorcin Circulacin

paso a travs

Metabolismo
de las membranas
Interaccin frmaco-receptor
frmaco receptor

Eliminacin Acoplamiento

con receptores
Acoplamiento inespecficos

con receptores
especficos

John Newport Langley

(1852-1925) Paul Ehrlich
(1854 - 1915)

2
 Concepto llave-cerradura

Glucosa

ATP

Glucosa 6-fosfatasa

3
4
 Tipos de interaccin frmaco-receptor

1. Covalente ACILACIN

2. Inico
3. Ion-dipolo C C
Receptor
C C
+ H2N protena,
t transpeptidasa
t tid
4. Puentes de hidrogeno C N O C N
O
NH
5. Transferencia de carga (interaccin catin-pi) Antibitico beta-lactmico
receptor
(penicilinas, cefalosporinas)
6. Hidrofbica
7. Interaccin de Van der Waals

ALQUILACIN
FOSFORILACIN
Receptor CH2 X Receptor
NH
CH2 CH NH
CH2 CH2 Cl X Protena, cido nuclico R N 2X receptor X O CH2 CH enzima con
R N CH2 R enzima con R serina
R N - - - P + HO CH2 CH serina P
CH2 CH2 Cl (X = S , COO , R2PO4 , S, N, O) R N CH2 CH2 Cl R' O (S) O (S)CO
CH2 CH2 Cl CO R'
R
CH2
Mostaza nitrogenada CH2Cl
Fosfato orgnico
(mecloretamina, clorambucilo)
fluorofosfato de diisopropilo (X=F),
malatin X=S-(1,2-dietoxicarbonil)etil

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 Enlaces no covalentes de importancia Interacciones inicas

Tipo de enlace Fuerza de enlace Dependencia de la - Interaccin electrosttica fuerte (5-10 kcal/mol)
(kcal/mol) distancia - Fuerzas atractivas considerables
Inico 5 1/r - Responsable de la orientacin relativa del frmaco a su sitio de unin
Inico reforzado 10 -
Ejemplo:
De hidrgeno 1-7 -
NH2
Ion dipolo
Ion-dipolo 1-7 1/r2 OH
HN
Dipolo-Dipolo 1-7 1/r3 H

(Keesom)
S
Van der Waals* 0,5 - 1 1/r4 - 1/r6 N
O
CO2 H 3N Residuo de enzima
*Incluye las fuerzas de London (dipolo inducido-dipolo inducido) y las de Debye (dipolo-
dipolo inducido).
r = distancia entre los centros de atraccin (es decir, dos centros de carga, o un centro
cargado y otro dipolar) (?)

Otro Ejemplo: Frmacos extensamente ionizados a pH 7,4

Acetilcolina Frmacos cidos (-XH -X- + H+) pKa Porcentaje de ionizacin
(forma aninica)
Bencilpenicilina (abtibitico) 2,76 100,00
cido acetilsaliclico (analgsico) 3,49 99,99
Sulfadiazina (antibacteriano) 6,48 89,27
Fenobarbital (depresor del SNC) 7,41 49,43
Porcentaje de ionizacin
Amonio cuaternario Frmacos bsicos (R3N: + H+ R3NH+) pKa (forma catinica)
Atropina (bloqueador colinrgico) 9,65
, 99,44
,
atrado
t d hacia
h i ell anin
i Efedrina (simpaticomimtico) 9,36 98.,92
glutamato Cocana (anestsico local) 8,41
8,15
91,10
84,90
Clociclicina (antihistamnico)
Quinina (antimalrico) 8,00 79,92
Morfina (analgsico) 7,87 74,69

Frmacos de amonio cuaternario (100% ionizados)

Cloruro de tubocurarina (curarizante)
Cloruro de betanecol (colinrgico)
Cloruro de hexametonio (bloqueador ganglionar)
Metilbromuro de atropina (bloqueador colinrgico)
Cloruro de benzalconio (bacteriosttico)

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 Algunos grupos muy ionizados presentes en los receptores

Henderson-Hasselbach Grupos cidos (-XH -X- + H+) pKa Porcentaje de ionizacin

(forma aninica)
-carboxilo (terminal) 1,8 - 2,4 100
-carboxilo (cido asprtico) 3,7 99,98
4,3 99,92
[A-] - carboxilo (cido glutmico)
pH = p
p pKa + log
g Fosforilo primario (terminal) 0,7 - 1,0 100
[HA] f f il secundario
fosforilo d i 5 9 - 6,0
5,9 60 96 93 - 96,17
96,93 96 17
pKa Porcentaje de ionizacin
Grupos bsicos (R3N: + H+ R3NH+) (forma catinica)
guanidinio (arginina) 12,5 100
-amonio (lisina) 10,5 99,92
N de amida (glutamina) 9,1 98,04
N de amida (asparagina) 8,8 96,17
-amonio (terminal) 7,5 - 10,3 55,73 - 99,87

Restos de aminocidos capaces de interactuar va enlaces de hidrgeno (receptores)

Interacciones de enlazamiento de Hidrgeno (no inica/neutra) Grupos aceptores de protones Aminocido(s) Ejemplo
Carboxilo cido asprtico O
R
Fuerza del enlace de hidrogeno es dependiente de la distancia Sulfuro cido glutmico O HX
Balance en la energa de solvatacin/desolvatacin Metionina R
No son enlaces covalentes Cistina S HX
R'
Puede variar de 0.5 7 kcal/mol, dependiendo del entorno del enlazamiento Grupos dadores de protones
Distancia entre heterotomos es ~2.2 3.5 Amino Lisina +
R N H
Guanidinio Arginina R S H
Sulfhidrilo Cisteina R
N H O Imidazol Histidina N H
N

H Grupos aceptores y dadores de protones

O H O Amida Asparagina O XH
R C
Glutamina NH2

O H N Hidroxilo de alcohol Serina

NH R O H
Treonina
H
Hidroxiprolina
His63
Aril O H
Hidroxilo de fenol Tirosina H

7
 Interacciones Hidrofbicas/lipoflicas
Interacciones no covalentes ms importantes en ambientes acuosos.
Enlazamiento de las regiones hidrofbicas de ligandos en una
regin hidroffica produce una favorable ganancia en entropa
Se producen a distancias ms pequeas que las interacciones inicas
El agua no se une fuertemente adecuada energa de enlazamiento
Pobre solubilidad, afecta formulacin, distribucin, vida media, etc.
Lipofilicidad importante para el transporte atravs de las membranas
Ejemplos:
OTRAS INTERACCIONES
In - dipolo
Transferencia de carga (interaccin catin-pi)
Interacciones de Van der Waals
Interacciones ntimas
Fuerzas de dispersin fuerzas atractivas entre tomos a
distancias muy pequeas debido a dipolos atmicos
Fuerzas repulsivas a distancias ms pequeas que las esferas de
van der Waals de ambas molculas
Las interacciones son mucho ms dbiles (~0.5-1 kcal/mol) que
otras interacciones electrostticas
Contactos ntimos (fuerzas atractivas) sobre una gran rea
superficial, (la interfase del ligando y el sitio de unin pueden
contribuir al enlazamiento)
frmaco