I-Tech Curso Tarv Avanzado - Final

HIV e Doenas
Associadas
Abordagem por Sistemas desde
uma Perspectiva Africana
D r a M a r ia R ua n o
D r a Pa u l a B r e n t l i n g e r
ITECH Mocambique 2015

Ficha Tcnica
TTULO: HIV e Doenas Associadas
SUBTTULO: Abordagem por Sistemas Desde uma Perspectiva

Africana
Autores Drs:
Dra Maria Ruano
Dra Paula Brentlinger
Redaco e Reviso Tcnica:

Maria Ruano
Layout: Daniela Cristofori

Imagem de Capa: iStockphoto
ITECH Mocambique 2015

Captulo 1
n di ce
ndice
1. Resistncia aos Medicamentos Antiretrovirais,
Falncia Teraputica e Mudana de linha de TARV 3
Introduo.......................................................................................................................................................... 5
Replicao do Vrus HIV............................................................................................................................. 5
Seleco de estirpes mutantes pelos Medicamentos Antiretrovirais
(MARVs)................................................................................................................................................................. 7
Deteco de Resistncia aos MARVs: Genotipagem............................................................ 10
Estudos sobre Resistncias em Moambique........................................................................ 11
Teste de Genotipagem......................................................................................................................... 12
Mutaes Mais Relevantes que Afectam os MARVs.............................................................. 15
Inibidores Nucleosdeos da Transcriptase Reversa (INTR)............................................... 15
Inibidores no Nucleosideos da Transcriptase Reversa (INNTR)................................. 16
Inibidores da Protease (IP).................................................................................................................. 17
Falncia Teraputica.................................................................................................................................... 18
Definio de Carga viral............................................................................................................................ 20
Estudos que Mostram a Baixa Confiabilidade do Critrio Imunolgico
para Detectar Falncia ao Tratamento Antiretroviral......................................................... 21
Monitoria Virolgica para a Preveno de Resistncias................................................... 22
Segunda Linha Padro em Moambique................................................................................. 24
Problemas de Adeso devidos Falha nos Sistemas de Sade:
Indicadores para a Avaliao............................................................................................................ 25
Pontos-Chave da Sesso........................................................................................................................... 26
Referncias......................................................................................................................................................... 27
2. Alteraes hepticas no Paciente HIV+:

Diagnstico e Manejo 29
Introduo............................................................................................................................................31
Contedos da Sesso........................................................................................................................31
Causas Importantes de Doena Heptica no Contexto do HIV

em Moambique.......................................................................................................................................32
5
n di ce
Hepatite B..............................................................................................................................................33
Definies................................................................................................................................................................. 33
Importncia da Hepatite B em Moambique.................................................................................... 33
Transmisso de VHB........................................................................................................................................... 34
Marcadores Laboratoriais da Infeco pelo VHB e Estadio da Doena.............................. 34
Co-infeco HIV/VHB......................................................................................................................................... 39
Complicaes da Co-infeco HIV / VHB.............................................................................................. 39
Prevalncia de Hepatite B em Pacientes Africanos infectados pelo HIV........................... 40
Diagnstico da Infeco pelo VHB............................................................................................................ 41
Tratamento da VHB em Pacientes HIV-negativos............................................................................ 43
TARV para o Paciente Co-infectado pelo HIV/VHB.......................................................................... 43
Limiar de CD4 para Iniciar TARV no Paciente Co-infectado pelo HIV/VHB............... 43
Quanto tempo dura o tratamento da Hepatite Crnica por VHB?............................... 45
Seleco de antiretrovirais com actividade anti-VHB............................................................ 45
Outras medidas para prevenir as complicaes derivadas da infeco
pelo VHB em pessoas infectadas pelo HIV........................................................................................... 47
Medidas para prevenir a transmisso de contactos no infectados............................ 47
Vacina da Hepatite B.................................................................................................................................. 48
Tubeculose Heptica/Abdominal.................................................................................................49
Sinais e Sintomas de TB Abdominal......................................................................................................... 49
Diagnstico de TB heptica/Abdominal............................................................................................... 51
Diagnstico Diferencial da TB heptica.......................................................................................... 52
Co-infeco TB/HIV: Apresentao da TB como Sndrome de Imuno
-reconstituio (SIR).................................................................................................................................... 52
Tratamento da TB Heptica/Abdominal................................................................................................52
Normas Nacionais Moambicanas para o Tratamento da
Co-infeco TB/HIV:.................................................................................................................................... 53
Tratamento da TB em Pacientes com Doena Heptica..................................................... 53
Preveno da TB Abdominal/Heptica.................................................................................................. 55
Toxicidade Heptica por Medicamentos.............................................................................................. 55
Apresentao clnica das Reaces Adversas Envolvendo o Fgado................................... 58
Alterao Assintomtica das Transaminases............................................................................... 58
Hepatite............................................................................................................................................................. 58
Diagnstico da Hepatotoxicidade por Frmacos............................................................................ 60
Manejo da Hepatotoxicidade por Frmacos...................................................................................... 63
Medicamentos Antiretrovirais (MARVs).......................................................................................... 63
Medicamentos antituberculose (MAT)........................................................................................... 64
Captulo 1
n di ce
Schistosomiase Hepato-esplnica...............................................................................................67
Quadro Clnico....................................................................................................................................................... 67
Diagnstico............................................................................................................................................................. 68
Tratamento.............................................................................................................................................................. 68
Malria Severa e Alteraes Hepticas.......................................................................................70
Alcoolismo............................................................................................................................................71
Hepatite Sifiltica.................................................................................................................................71
Outras Causas de Doena Heptica em Pessoas Infectadas pelo HIV.............................72
Pontos-Chave da Sesso..................................................................................................................72
Referncias............................................................................................................................................73
3. Patologia do SNC e Neuropatia Perifrica em

Pacientes com o HIV: Perspectiva dos Locais com
Recursos Limitados 77
Introduo.......................................................................................................................................... 79
Epidemiologia da Patologia do SNC nos pacientes HIV+ no Nosso Contexto........... 80

Infeces Oportunistas aps a Introduo de TARV: Sndrome
Inflamatria de Reconstituio Imune (SIR) e Sistema Nervoso Central..........................82
Patologia do Sistema Nervoso Central Causada pelo Prprio HIV.......................................82
Neuropatia Perifrica........................................................................................................................................84
Diagnstico Diferencial das Sndromes que Afectam o SNC no Paciente HIV+.............85
O Exame Neurolgico..................................................................................................................... 86
Nvel de conscincia.........................................................................................................................................86
Nervos Cranianos................................................................................................................................................89
Teste de fora (Teste Motor).........................................................................................................................90
Tom Muscular........................................................................................................................................................90
Teste Sensorial......................................................................................................................................................91
Sinais de Inflamao no Crebro.......................................................................................................91
Patologias que Cursam com Sinais Menngeos..................................................................... 91

Causas mais Importantes de Meningite em Pacientes Africanos
Infectados pelo HIV...........................................................................................................................................91
Meningite Criptoccica...........................................................................................................................93
Meningite tuberculosa28.........................................................................................................................101
Outras Causas Diagnosticveis e Tratveis de Meningite..................................................104
7
n di ce
Diagnstico das Patologias que Cursam com Sinais Menngeos em
pacientes HIV+.....................................................................................................................................................105
Patologias que Cursam com Sinais Focais............................................................................... 109

Causas mais Importantes de Patologias que se Apresentam com Sinais Focais
em Pacientes Africanos Infectados pelo HIV.....................................................................................109
Malria Cerebral...........................................................................................................................................112
Toxoplasmose Cerebral...........................................................................................................................113
Tuberculose do SNC que se Apresenta com Sinais Focais28.............................................116
Linfoma primrio do SNC (LPSNC)...................................................................................................118
Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva causada pelo Virus JC..............................119
Diagnstico dos Quadros que Cursam com Sinais Focais em
Pacientes HIV+............................................................................................................................ 119
Trastornos Neurocognitivos e Sinais/sintomas Psiquiticos em

Pacientes HIV+................................................................................................................................... 120
Transtornos Neurocognitivos Associados ao HIV (HAND).........................................................120
Sinais e Sintomas Neurolgicos Causados por Medicamentos.............................................123
Neuropatia Perifrica...................................................................................................................... 125
Pontos-Chave da Sesso................................................................................................................ 128
Referncias.......................................................................................................................................... 129
4. Manifestaes Cardiovasculares em Pacientes HIV+:

Infeco por HIV e Risco Cardiovascular 133
Introduo.......................................................................................................................................... 135
Contedos da Sesso...................................................................................................................... 136
Epidemiologia da Doena Cardaca Isqumica e do AVC na Populao Geral.......... 137

Factores de Risco para a Doena Cardiovascular............................................................................137
Estudos sobre Factores de Risco Cardiovascular em Moambique....................................139
Avaliao de Risco Cardiovascular: OMS................................................................................. 142

Acidente Vascular Cerebral: Particularidades Epidemiolgicas
no Contexto Africano.......................................................................................................................................147
Contribuio da HTA para o Risco Cardiovascular na frica Subsaariana................149
Risco Cardiovascular em Populao HIV Positiva................................................................. 150

Estudos que Demonstram Aumento do Risco Cardiovascular
em Pacientes HIV+.............................................................................................................................................151
Causas que Explicam o Aumento do Risco Cardiovascular em
pacientes com HIV.............................................................................................................................................153
Captulo 1
n di ce
Escala de Risco Cardiovascular em Pacientes com HIV...............................................................156
Intervenes Destinadas a Reduzir o Risco Cardiovascular.....................................................156
Consideraes......................................................................................................................................................160
Outras doenas cardacas nos pacientes infectados pelo HIV......................................... 161

Cardiomiopatia Associada ao HIV.............................................................................................................161
HIV e Pericardite...................................................................................................................................................164
Referncias.......................................................................................................................................... 167
5. Reaces Adversas em Pacientes com HIV 169

Introduo.......................................................................................................................................... 171
Medicamentos Antiretrovirais (MARVs) e Possveis Efeitos Adversos........................... 172

Abacavir (ABC)......................................................................................................................................................172
Estavudina (d4T)..................................................................................................................................................173
Lamivudina (3TC)................................................................................................................................................173
Tenofovir (TDF).....................................................................................................................................................174
Zidovudina..............................................................................................................................................................175
Efavirenz...................................................................................................................................................................176
Nevirapina...............................................................................................................................................................177
Lopinavir/ritonavir..............................................................................................................................................178
Efeitos Adversos mais Importantes em Pacientes HIV+ recebendo TARV........................180

Anemia e Neutropenia em pacientes em uso de AZT (Zidovudina)..................................180
Neuropatia Perifrica Causada por Medicamentos antiretrovirais.......................................181
Insuficincia Renal..............................................................................................................................................183
Acidose Lctica....................................................................................................................................................184
Reaco de Hipersensibilidade..................................................................................................................184
Lipodistrofia...........................................................................................................................................................185
Referncias.......................................................................................................................................... 186
6. Sarcoma de Kaposi 187

Introduo............................................................................................................................................ 189
Epidemiologia da Infeco por VHH-8 e do Sarcoma de Kaposi...................................... 190

Prevalncia da Infeco por VHH-8 em frica....................................................................................190
9
n di ce
Prevalncia da Infeco por VHH-8 em Moambique...................................................................191
Epidemiologia do SK em Pacientes com HIV/SIDA em frica..................................................191
Sarcoma de Kapose e Mortalidade.............................................................................................. 192
Sndrome de Imuno-reconstituio por Sarcoma de Kaposi (KS-SIR)............................. 193
Preveno da Morbilidade e Mortalidade Associada ao Sarcoma de Kaposi............... 194

Incio Atempado de TARV nos pacientes com HIV..........................................................................194
Identificao e Estadiamento dos Pacientes com Sarcoma de Kaposi...............................195
Diagnstico de SK Pulmonar.................................................................................................................196
Diagnstico Diferencial do Sarcoma de Kaposi Pulmonar..................................................198
Estadiamento do Sarcoma de Kaposi..............................................................................................199
Tratamento do Sarcoma de Kaposi.............................................................................................. 202

Tratamentro antiretroviral e Sarcoma de Kaposi...............................................................................202
Indicaes para Quimioterapia no Tratamento do Sarcoma de Kaposi.............................203
Tratamento da Sndrome de Imuno-reconstituio por Sarcoma de Kaposi.................205
Outras consideraes no Manejo do Sarcoma de Kaposi Pulmonar...................................208
Tratamento Paliativo em Pacientes com Sarcoma de Kaposi...................................................212
Outras complicaes da infeco por VHH-8........................................................................... 213

Doena Multicntrica de Castleman........................................................................................................213
Linfoma Efusivo Primrio (LEP).....................................................................................................................214
Pontos-Chave da Sesso.................................................................................................................. 215
Referncias............................................................................................................................................ 216
7. Desafios no Diagnstico da Co-infeco

Tuberculose e HIV 219
Introduo.............................................................................................................................................221
Epidemiologia da TB em Moambique: O Problema do Subdiagnstico.......................221

Erros na Avaliao de Sinais e Sintomas da Tuberculose..............................................................223
Falhas em Avaliar Sinais e Sintomas da Tuberculose...............................................................223
Demora na Avaliao de TB....................................................................................................................224
Baixa Sensibilidade dos Meios Diagnsticos Disponveis.....................................................224
Epidemiologia da TB em Crianas: Problemas Especficos no Diagnostico

da TB Peditrica....................................................................................................................................225
Captulo 1
n di ce
Subdiagnstico e Subtratamento de TB Resistente s Drogas...........................................227
Estudos que Mostram uma Prevalncia de TB Resistente em Moambique..................228
Causas da Tuberculose Droga Resistente....................................................................................... 229
Consequencias de TB-MDR.............................................................................................................................232
Mortalidade.......................................................................................................................................................232
Custo......................................................................................................................................................................233
Teste de Gene Xpert: Vantagens no Diagnstico de TB (vs outros mtodos

de diagnstico habituais).................................................................................................................235
Vantagens cientficas...........................................................................................................................................235
Gene Xpert: Vantagens Operacionais......................................................................................................239
Gene Xpert: Desafios Operacionais............................................................................................................240
Introduo de Gene Xpert e Resultados do Tratamento da TB.........................................243
Reviso das Directrizes Moambicanas sobre Gene-Xpert.................................................244

Resultados do Teste GeneXpert e Contuda..........................................................................................248
Diagnstico de TB em Crianas: Particularidades....................................................................250
Pontos-Chave da Sesso...................................................................................................................252
Referncias.............................................................................................................................................253
11
n di ce d e Quadros
ndice de Quadros
1. Possveis mutaes do gene da enzima transcriptase reversa
e resistncia associadas dos INTR e INNTR........................................................................9
2. Ecr proveniente da Stanford University Database sobre
resistncia a MARVs...................................................................................................................13
3. Resultados da anlise das mutaes presentes...............................................................14
4. Parmetros virolgicos no plasma.......................................................................................20
5. Escolha da 2 Linha em Adultos e Crianas 5 anos
(e com peso 35Kg)...................................................................................................................24
6. Incidncia de infeces oportunistas estratificadas
segundo a contagem de CD4.................................................................................................81
7. Diagnsticos em pacientes HIV+ internados e taxa de
letalidade por patologia. Costa de Marfim........................................................................81
8. Causa de deteriorao neurolgica em pacientes HIV+
no ano que seguiu introduo de TARV (n=75)...........................................................83
9. Prevalncia de neuropatia perifrica em diversas sries de
pacientes HIV+.............................................................................................................................84
10. Avaliao do nvel de conscincia em pacientes HIV+.................................................86
11. Escala de Coma de Glasgow...................................................................................................87
12. Escala de Coma de Blantyre para crianas pequenas....................................................88
13. Exame dos Nervos Cranianos.................................................................................................88
14. Resumo das prevalncias de diversas causas de
Meningite nos estudos apresentados (Zimbabwe e RSA)...........................................92
15. Sinais, sintomas e doenas concomitantes pressentem em
pacientes internados com diagnstico de criptococose
(vigilncia epidemiolgica, Gauteng, RSA, 2002-2004)................................................93
16. Pacote mnimo para a preveno da toxidade por
anfotericina B, Monitoria e Manejo......................................................................................96
17. Probabilidade cumulativa de sobrevivncia consoante ao
tempo at a introduo de TARV..........................................................................................99
18. Critrios de elegibilidade para a profilaxia de meningite
criptoccica e manejo...............................................................................................................101
19. Proporo de casos de meningite com cultura positiva
produzidos por criptococo, vs meningite bacteriana, estratificado
por idade (Queen Elisabeth Central Hospital, Blantyre,
Malawi 2000-2012).....................................................................................................................104
Captulo 1
n di ce d e Quadros
20. Anlise comparativa dos achados clnicos e laboratoriais em
pacientes com diferentes tipos de meningite (Siber et al.).........................................106
21. Anlise comparativa dos achados clnicos e laboratoriais em
pacientes com diferentes tipos de meningite (Cohen et al.)......................................107
22. Algoritmo Cefaleia intensa e persistente...........................................................................108
23. Comparativa, segundo o seroestado, sexo, idade, factores de risco,
resultados de provas complementares e diagnostico final, em 98
pacientes com sinais focais de incio recente (Blantyre, Malwi)................................110
24. Resultados das causas de Leses ocupantes de espao em
pacientes com HIV. Resumo dos resultados de 3 estudo. ...........................................111
25. Cefaleia intensa e persistente................................................................................................114
26. Manejo de pacientes HIV+ que se apresentam com sinais focais,
na ausncia de provas de neuroimagem (RSA) ..............................................................116
27. Sinais e achados laboratoriais em 284 pacientes com TB da
coluna vertebral .........................................................................................................................117
28. Proporo de casos de TB da coluna, distribudos segundo o
nvel vertebral..............................................................................................................................118
29. Categorias de HAND segundo os critrios de Frascati..................................................121
30. Escala internacional de demncia (IHDS)..........................................................................122
31. Efeitos adversos neuro-psiquitricos associados ao uso de MARVs........................124
32. Neuropatia perifrica................................................................................................................125
33. Incidncia de neuropatia perifrica ao longo do tempo e com
diversos MARVs...........................................................................................................................126
34. Taxa de mortalidade por doenas cardiovasculares em pases
de renda elevada e baixa.........................................................................................................138
35. Factores de risco associados com a ocorrncia de infarto de
miocrdio, em homens e mulheres aps ajuste para idade,
gnero e regio geogrfica.....................................................................................................138
36. Factores de risco cardiovascular em pacientes africanos vs controles....................139
37. Prevalncia, conhecimento, tratamento e controle da
hipertenso arterial na populao moambicana com idades
entre 25 e 64 anos......................................................................................................................140
38. Prevalncia de consumo de tabaco dirio entre homens e mulheres
de zonas rurais e urbanas segundo o grau de educao e idade.............................141
39. Grfico de predio de risco OMS /ISH, para uso em locais
onde o colesterol no sangue pode ser medido ..............................................................142
40. Recomendaes para a preveno da doena cardiovascular
em populao com factores de risco cardiovascular.....................................................143
13
n di ce d e Quadros
41. Prevalncia global de risco cardiovascular entre os moambicanos
com idades compreendidas entre os 40-64 anos, de acordo com o
local de residncia, sexo e idade...........................................................................................147
42. Caracteristicas dos pacientes que apresentaram AVC. Maputo ...............................148
43. Causas principais de morte intrahospitalar
(2009-2011 Hospital Bugando, Tanzania)..........................................................................149
44. Risco de AVC isqumico em populao HIV+ (California
1996-2001; N=24.768)...............................................................................................................152
45. Taxas brutas de AVC isqumico atendendo ao seroestado
(linha continua HIV+; Linha de pontos HIV-).....................................................................153
46. Principais ARVs (por classe) e seu impacto nos nveis de
glicemia e lpidos, e na ocorrncia de cardiopatia isqumica....................................155
47. Mortalidade global (todas as causas) e cardiovascular em populao
seropositiva...................................................................................................................................156
48. Algoritmo para a preveno da doena cardiovascular...............................................159
49. Resumo das intervenes baseadas em evidencias para a reduo da
morbimortalidade pelas principais doenas no comunicveis...............................160
50. Causas de patologia cardaca atendendo ao seroestado.
Landmark Heart of Soweto, KwaZulu-Natal, frica do Sul...........................................161
51. Caractersticas clnicas da cardiomiopatia associada ao HIV
em pacientes africanos.............................................................................................................162
52. Leque de patologia cardaca atendendo ao seroestado para
HIV em 179 pacientes com cardiomegalia........................................................................163
53. Causas de derrame pericrdico massivo em pacientes
Africanos e em sries de pacientes fora de frica...........................................................164
54. Os 4 estadios da TB pericrica................................................................................................164
55. Causas de patologia do pericrdio em populao HIV+ atendendo
contagem de CD4..................................................................................................................165
56. Incidncia cumulativa de SK antes e depois do incio de TARV (RSA).....................194
57. Achados clnicos mais comuns no SK em diversas sries (Aboulafia).....................196
58. Achados radiogrficos do Sarcoma de Kaposi pulmonar............................................197
59. Sobrevivncia media em pacientes com SK diagnosticados
na era do TARV, comparando aqueles com e sem afectao pulmonar.................198
60. Sistema de Estadiamento para Sarcoma de Kaposi.
Clinical Trials Group Oncology Committee.......................................................................199
61. Ficha clnica de Sacroma de Kaposi.....................................................................................200
62. Sobrevivncia media em 469 pacientes em funo do estadio de SK....................203
63. Caractersticas na apresentao de casos de Doena
Multicntrica de Casttleman associada ao HIV................................................................213
Captulo 1
n di ce d e Quadros
64. Caractersticas do LEP a partir de 6 sries publicadas...................................................214
65. N Estimado de Casos de TB POR 10.000 Habitantes e por Ano (2012) .................222
65. Percentagem de processos clnicos com registo de informao
sobre rastreio de TB em 30 US................................................................................................223
66. Sensibilidade e especificidade da baciloscopia de escarro em
pacientes com TB/HIV (TB confirmada por cultura).......................................................225
67. Descrio da coorte peditrica TB/HIV. Malawi...............................................................226
68. Taxa de incidncia e intervalo de confiana (95%) de TB em
crianas HIV+, de acordo com o tempo transcorrido desde o incio
do seguimento.............................................................................................................................226
69. Risco relativo (ajustado e no ajustado) e intervalo de
confiana de 95% de apresentar diagnstico de TB aps o
incio do seguimento................................................................................................................227
70. Distribuio de isolados de M. Tuberculose provenientes de
279 pacientes, de acordo com os padres de resistncia a isoniazida,
rifampicina, etambutol e estreptomicina .........................................................................228
71. Factores de risco ajustados para desenvolver TB-MDR e TB-XDR.............................230
72. Analise dos factores de risco associados com TB-MDF.................................................230
73. Casos de Tuberculose notificados no bairro de
Khayelitsha em 2008 (Cape Town)........................................................................................231
74. Resultados do tratamento em pacientes com TB-MDR por
regies (2009 OMS)....................................................................................................................232
75. Custo total e custo unitrio da 1 e 2 linha de Tratamento para TB
em 99 pases (2009-2013), segundo o nvel de renda dos pases.............................233
76. Curva de sobrevivncia (Kaplan-Meier) de casos de TB,
atendendo ao padro de resistncia entre 2005 e 2007..............................................234
77. Sensibilidade da baciloscopia vs GeneXpert em amostras de
escarro, e do teste LAM (deteco Ag em urina) vs GeneXpert em
amostras de urina, estratificada segundo a contagem de CD4................................237
78. Sensibilidade do GeneXpert aplicado a diferentes tipos de amostras...................238
79. Demora at o incio de tratramento para TB desde a realizao
do teste GeneXpert....................................................................................................................239
80. Proporo de pacientes em tratamento para TB ao longo do
tempo (linhas vermelhas GeneXpert; linhas azuis baciloscopia)..............................243
81. Tomada de deciso com base no resultado do teste GeneXpert
(Rascunho)....................................................................................................................................249
82. Carga de doena TB crescente em crianas conforme aumenta
a incidncia de TB.45.................................................................................................................250
83. Diagnstico de TB em crianas menores de 14 anos.....................................................251
15 ITECH 2015 - TITULO DE PUBLICACAO

C aptulo 1
Resistncia aos
Medicamentos
Antiretrovirais, Falncia
Teraputica e Mudana de
linha de TARV
ndice Captulo 1
Introduo........................................................................................5
Replicao do vrus HIV...........................................................5
Seleco de estirpes mutantes pelos
Medicamentos Antiretrovirais (MARVs).......................7
Deteco de Resistncia aos MARVs:
Genotipagem.................................................................................10
Estudos sobre resistncias em Moambique.......11
Teste de Genotipagem.......................................................12
Mutaes mais relevantes que afectam
os MARVs...........................................................................................15
Inibidores Nucleosdeos da
Transcriptase Reversa (INTR)............................................15
Inibidores no Nucleosideos
da Transcriptase Reversa (INNTR).................................16
Inibidores da Protease (IP)................................................17
Falncia Teraputica..................................................................18
Definio de Carga viral..........................................................20
Estudos que Mostram a Baixa
Confiabilidade do Critrio Imunolgico
para Detectar Falncia ao Tratamento
Antiretroviral............................................................................21
Monitoria Virolgica para a Preveno de
Resistncias................................................................................22
Segunda linha padro em Moambique................24
Problemas de Adeso devidos Falha
nos Sistemas de Sade: Indicadores
para a Avaliao......................................................................25
Pontos-Chave da Sesso.........................................................26
Referncias.......................................................................................27
Captulo 1
1. Resistncia aos Medicamentos
Antiretrovirais, Falncia
Teraputica e Mudana de linha
de TARV
Introduo
Esta sesso visa abordar a falncia do tratamento antiretroviral, a resistncia aos
antiretrovirais e a 2a linha de TARV. Em Moambique, estes temas so oportunos,
pelas seguintes razes:
Agora que o programa de tratamento do SIDA est a atingir a maturidade, h
uma crescente populao de pacientes que j no esto a responder 1a linha de
TARV;
Moambique est a introduzir testes de carga viral de HIV em todo o pas, o que
ir facilitar a identificao de pacientes com falncia genuna do TARV;
Moambique recentemente revisou as suas normas nacionais para a seleco da
segunda linha de tratamento antiretroviral;
Moambique est a comear a descentralizar o processo de mudana para a 2a
linha de TARV e os comits teraputicos provinciais sero os responsveis por
este processo no futuro.
Replicao do vrus HIV

O HIV um vrus RNA, mas a sua replicao tambm requer uma fase DNA.
Quando o HIV entra e infecta uma clula hospedeira (humana), o RNA do HIV
sofre transcrio reversa (pela transcriptase reversa do HIV) para DNA, que
ento incorporado no DNA hospedeiro humano. At ao momento em que o DNA
do HIV incorporada no DNA do hospedeiro, o vrus HIV no se pode reproduzir.
A enzima transcriptase reversa do HIV necessria para que o RNA do HIV seja
incorporado no DNA do hospedeiro. Portanto, os antiretrovirais que interferem
com a transcriptase reversa (RT) do HIV podem impedir a replicao do vrus.14
Os antiretrovirais das classes Inibidores nucleosdeos da transcriptase reversa
(INTR) e Inibidores no nucleosdeos da transcriptase reversa (INNTR) se
assemelham fisicamente ao RNA do HIV que a RT deve traduzir para DN, e ligam-
se a RT no lugar do RNA viral, interferindo assim, com o processo da transcrio
reversa do RNA em DNA, e consequentemente previnem a replicao viral.
ITECH 2015 - TITULO DE PUBLICACAO

5
Captulo 1
A figura abaixo, a partir de Madrid et al. mostra um medicamento antiretroviral

(amarelo) ocupando o local de ligao dentro da protena RT (vermelho, azul e ver-
de).15 Madrid e outros observaram que a RT tem a forma de uma mo com o polegar
e os dedos estendidos; a droga est ligada na regio correspondente sua "palma".
O que que isso tem a ver com a mutao e o aparecimento da resistncia? A

capacidade da RT para ligar-se ao RNA viral e fazer a transcrio reversa para DNA
depende em parte da sua forma, que depende da ordem especfica de aminocidos
na sua estrutura, a qual depende, por sua vez, da ordem em que aparecem os
nucletidos especficos no DNA. Cada grupo de trs ncletidos numa cadeia de
DNA representa um cdon gentico, que determina um aminocido especfico que
ser ento adicionado a outros aminocidos, a fim de criar novas protenas virais de
HIV. Seguidamente, a protease do HIV montar novas cpias de vrus HIV.17,18 Se
a ordem de nucletidos no DNA viral de HIV alterada por alguma mutao, um
aminocido errado pode ser introduzido na protena que resulta do produto do gene
(por exemplo, a transcriptase reversa ou a protease). Em alguns casos, isso no far
diferena nenhuma para a funo da protena (uma mutao "silenciosa"); em outros
casos, a mutao vai causar resistncia a um ou vrios antiretrovirais especficos.
Voc ver na figura abaixo (extrado de Menendez-Arias) que as mutaes que
conferem resistncia afectam o ponto fsico de contacto entre a protease do HIV e o
medicamento inibidor da protease que deve ligar-se enzima, de modo a interferir
(inibir) com a sua funo.
6
Captulo 1
Seleco de estirpes mutantes pelos Medicamentos Antiretrovirais

(MARVs)
Por que as mutaes ocorrem? Resumidamente, todos os pacientes infectados com
o HIV cuja carga viral (CV) no est totalmente suprimida, transportam milhes
de cpias do vrus HIV em replicao activa. A replicao ocorre constantemente, e
cada vez que o vrus replica, existe a possibilidade de ocorrer um erro de replicao.
A transcriptase reversa do HIV tem sido descrita como "uma enzima relativamente
desleixada, criando um erro de transcrio a cada 3000 4000 pares de bases (pb)
transcritos. Devido a que o HIV um vrus de 9000 pb, em mdia, um a dois erros
de transcrio ocorrem em cada ciclo de replicao. Com a gerao de 10 bilhes
de viries por dia, uma vasta variedade de mutantes genticos so teoricamente
produzidas diariamente"17 (Dolin, p 369). Quando um erro de replicao ocorre,
significa que o aminocido errado inserido no genoma viral.
Como observado acima, os vrus so portadores de mutaes diversas:
1. Mutaes que no fazem diferena nenhuma para a sobrevivncia do vrus;
2. Mutaes que so fatais para o vrus, e assim, favorveis ao paciente;
3. Mutaes no so fatais para o vrus, mas tornam o vrus mais susceptvel
aos anti-retrovirais, e tambm so favorveis ao paciente;
4. Finalmente, as mutaes que so de maior interesse so as que tornam o
vrus do HIV mais resistentes aos anti-retrovirais, permitindo assim que a
CV aumente e a doena progrida apesar do TARV.
7
Captulo 1
importante destacar que quanto maior for a carga viral de um paciente, mais
rpido o vrus pode mutar! O paciente com a carga viral totalmente suprimida
o paciente menos vulnervel mutao gentica do vrus, e, por conseguinte, com
menor probabilidade de que o vrus que o infecta, desenvolva resistncia s drogas.
Assim, os pacientes com baixa adeso so mais propensos a desenvolver mutaes
por causa da carga viral no suprimida. Os pacientes que so tratados com regimes
inadequados (por exemplo, 3 frmacos da mesma classe, apenas duas drogas ou
doses insuficientes no caso das crianas) tm maior probabilidade de no atingir a
supresso da replicao viral e por tanto ter cargas virais detectvel e elevadas.
MAS - se o paciente no est a tomar qualquer medicamento, as mutaes que
conferem resistncia no tero uma vantagem de sobrevivncia em relao s
outras mutaes, e assim as cepas de HIV resistentes aos medicamentos no sero
seleccionadas.
"A probabilidade da seleco de cepas do vrus resistentes aos medicamentos entre
as pessoas em TARV determinada por:
O nmero de frmacos activos no esquema (o nvel de actividade para
cada frmaco varia de 0 a 1, com excepo para os inibidores da protease
potenciados, que se assume terem potncia dupla, com base na sua eficcia
demonstrada em monoterapia) e determinado pela presena de mutaes
de resistncia relevantes
A carga viral
A adeso actual individual.19
Muitas mutaes foram identificadas. As mutaes no genoma do vrus HIV so
descritas utilizando um cdigo que especifica qual aminocido substitudo por
qual, como resultado da mutao, e onde que esse aminocido se encontra no
produto do gene de HIV. Assim, a mutao chamada PR V32I uma mutao que
afecta a protease do HIV (o alvo dos MARVs inibidores de protease); na posio 32
no gene da protease, o aminocido isoleuceina (I) substitui ao aminocido normal
nessa posio, que a valina (V).17
32= posicao do aminoacido
V32i
V= Aminoacido do tipo selvagem V= Aminoacido do tipo mutante
No quadro 1 da Sociedade Internacional de Antiretrovirais (IAS; anteriormente

chamada Sociedade Internacional de SIDA), mostrando todas as mutaes
especficas que conferem resistncia a INTRs e INNTR e que tinham sido
8
Captulo 1
reconhecidos at 2013. As suas posies sobre o gene TR (gene que codifica para a
sntese da transcriptase reversa) tambm so indicadas, e so nomeadas usando o
cdigo descrito acima.20
Quadro 1: Possveis mutaes do gene da enzima transcriptase reversa e resistncia

associadas dos INTR e INNTR
9
Captulo 1
Exerccio:
Olhe para o grfico da IAS com ateno. (na pagina seguente)
Faa uma lista dos medicamentos antiretrovirais que so afectados pelas
seguintes mutaes:
1) K65R
2) M184V
3) e o complexo de insero 69 (para INTRs)
Note: A maioria das mutaes afectam mltiplos (ou mesmo todos) os INTRs!
Isto conhecido como "resistncia cruzada" ou "resistncia de classe". Ou seja,
uma mutao que confere resistncia ao INTR que o paciente est actualmente a
tomar tambm confere resistncia a outros INTR na classe, porque eles so muito
semelhantes quimicamente, pelo que a mutao lhes afecta da mesma maneira.
Agora olhe para as mutaes dos INNTR e descreva semelhanas e diferenas entre
as mutaes que afectam a NVP e o EFV.
Deteco de Resistncia aos MARVs: Genotipagem

O teste chamado genotipagem procura por mutaes de resistncia j conhecidas
do vrus, a partir do sangue de um paciente individual (s pode ser feito em
pacientes nos quais a CV detectvel). Onde este teste est disponvel, e onde os
resultados podem ser interpretados por algum com experincia em resistncia
aos medicamentos antiretrovirais, os resultados da genotipagem podem ser usados
para fazer um desenho individualizado da 2a de linha para um paciente que falhou
1a linha de TARV. Onde este teste no est disponvel, os Ministrios da Sade e
os clnicos devem seleccionar regimes de 2a linha baseados nos seguintes critrios:
Os padres provveis de resistncia a medicamentos antiretrovirais,
A disponibilidade local de medicamentos antiretrovirais especficos e
Outras caractersticas do paciente (por exemplo, gravidez, TB, anemia,
hepatite).
O teste de genotipagem deve ser feito enquanto os pacientes esto a fazer o

tratamento, com o objectivo de identificar as populaes de vrus resistentes aos
medicamentos (aquelas cuja replicao os MARVs no conseguem suprimir).
10
Captulo 1
Os pacientes podem desenvolver resistncia a drogas (resistncia adquirida)

durante o tratamento (seja por causa da baixa adeso, ou porque o regime inicial
foi mal escolhido, ou simplesmente por causa da passagem do tempo), ou podem
ser infectados com um vrus HIV que j resistente aos frmacos (resistncia
transmitida).
Qual a magnitude do problema da resistncia aos medicamentos antiretrovirais?
Um estudo de 7 pases (Burkina Faso, Camares, Costa do Marfim, Senegal, Togo,
Tailndia e Vietn, que avaliou cerca de 4,000 pacientes) concluiu que:
11,1% tinham falha virolgica (definida como CV> = 1000 cpias/mL) aos
12 meses da introduo do TARV de 1 linha
12,4% tinham falha virolgica aos 24 meses.
Daqueles com falncia virolgica:

71,0% tinham evidncia de resistncia s drogas aos 12 meses e
86,1% aos 24 meses, com base nos resultados de genotipagem.21
Na provncia de KwaZulu-Natal, na frica do Sul, 459 pacientes com falncia

virolgica foram submetidos a genotipagem do HIV; deles, 88,6% tinham pelo
menos uma mutao associada a resistncia maior, e foi recomendada a mudana
de esquema.9
Estudos sobre resistncias em Moambique

Poucos estudos tm abordado a prevalncia da resistncia aos medicamentos
antiretrovirais em Moambique, mas existem alguns dados:
144 pacientes de Maputo, virgens s drogas (pacientes naive) foram avaliados
em 2002-2004. Um total de 4 pacientes, dos 68 pacientes com genotipagem
adequada (5,9%) tinham mutaes que conferiam resistncia a INTR e/
ou INNTR. Nenhuma resistncia aos inibidores da protease foi detectada.
Isto sugere que a resistncia transmitida dos medicamentos j existia em
Moambique, mesmo antes da expanso nacional do TARV.22
Entre 2007 e 2009, um grupo de mulheres grvidas virgens ao tratamento
foram avaliadas na Beira e Maputo, atravs de um processo de amostragem
que permite estimar a prevalncia das mutaes de resistncia aos
medicamentos. Na Beira foi calculada uma prevalncia de mutaes para
os INTR de 5-15% em 2007 e para os INNTR a prevalncia foi de 5-15%
em 2009. Uma mutao para IPs tambm foi observada na Beira, embora
os IPs eram raramente usados em Moambique na poca. A existncia de
resistncia transmitida aos medicamentos sugeriu que a eficcia dos regimes
de PTV, bem como o prprio TARV poderiam estar comprometidos.23
11
Captulo 1
Em 2007-8, a prevalncia de resistncia a antiretrovirais foi avaliada em

crianas em Maputo.24 Antes do incio de TARV, 5,4% tinham resistncia que
se pensava, pudesse estar associada com a profilaxia prvia com nevirapina
(PTV). Aps 1 ano de TARV, 10,3% das crianas da coorte tinha resistncia
aos medicamentos. Os Factores associados resistncia aos medicamentos
neste caso foram:
Exposio prvia regimes de PTV;
Resistncia s drogas no incio do estudo, e
Baixa adeso.
Teste de Genotipagem
A realizao de testes de genotipagem e posterior interpretao por um perito (por
um mdico ou at mesmo um programa de computador) o ideal. Ainda no est
disponvel em Moambique, e por isso no vamos discutir a interpretao dos
resultados dos gentipos em detalhes, mas vamos mostrar-lhe um exemplo, para
que esteja familiarizado com o conceito quando a genotipagem se torne disponvel.
Abaixo, vamos dar resultados reais de testes de genotipagem, por exemplo a partir
desta tabela por Bartolo et al.22, e pedir ao aplicativo da Universidade de Stanford
para interpret-los para ns atravs do seu Web-site interactivo (sierra2@stanford.
edu, servio gratuito).
Paciente X: paciente masculino de 38 anos, HIV+ e em TARV h 3 anos com

AZT+3TC+NVP. Antecedentes de fraca adeso durante o segundo ano de
tratamento (toma irregular dos comprimidos). Actualmente aderente e com
resultado de Carga Viral de 13.234 cpias/ml.
Mutaes presentes no teste de genotipagem:

Mutaes que afectam INTR: M41L, M184V, T215F,
Mutaes que afectam INNTR: K103N
O ecr de entrada de dados de Stanford reproduzida abaixo para o paciente

descrito acima. O usurio digita as mutaes de resistncia detectadas pelo teste
de genotipagem, e em seguida instrui o programa para analis-las. O resultado
da anlise de Stanford (tambm reproduzido em baixo, para o mesmo paciente)
descreve as implicaes que as mutaes de resistncia tm no que diz respeito
susceptibilidade ou resistncia s drogas da mesma classe. Como voc pode ver
pelo resultado, esse paciente j queimou a maior parte das opes possveis de
INNTR e INTR.
12
Captulo 1
Quadro 2: Ecr proveniente da Stanford University Database sobre resistncia a MARVs
13
Captulo 1
QUADRO 3: Resultados da anlise das mutaes presentes
Na ausncia de genotipagem, a seleco do regime da segunda linha padro

pelos programas nacionais de HIV/SIDA depende de um entendimento bsico
da evoluo e significado clnico das mutaes de resistncia relevantes, tanto
isoladamente como em combinao com outras. Os princpios importantes neste
caso incluem:
A resistncia a qualquer ARV individual pode tambm conferir resistncia
a um ou vrios outros agentes na mesma classe (conceito de resistncia
cruzada de classe).
As combinaes de mutaes de resistncia podem aumentar ou diminuir o
efeito de uma mutao individual, por isso, preciso olhar para os padres
de mutaes e no apenas para as mutaes de forma isolada.
Nunca substituir menos de duas drogas em um esquema em falncia.
14
Captulo 1
Mutaes mais relevantes que afectam os MARVs 17,18,26,27

Agora, vamos olhar para as mutaes importantes (e padres de mutaes) por
cada classe de antiretrovirais, comeando com os INTRs. Para esta seco inteira,
seria til referir para o grfico de mutao da IAS. A no ser que voc precise de
interpretar relatrios de genotipagem, no tem que aprender todos os detalhes.
Contudo, importante ter uma compreenso geral dos principais padres de
mutaes e suas associaes com os ARVs especficos e com a histria de tratamento
do paciente. Este conhecimento deve ajudar a compreender quais as combinaes
de medicamentos de segunda linha tm maior probabilidade de manter a sua
eficcia num paciente com falncia primeira linha.
Inibidores Nucleosdeos da Transcriptase Reversa (INTR)

Os INRTs esto associados com muitas mutaes que conferem resistncia aos me-
dicamentos ARV. Algumas das mais relevantes incluem as mutaes dos anlogos
da timidina (TAMs), assim como as mutaes K65R, Q151M e M184V.
As TAMs so seleccionadas com frequncia em pacientes que recebem

TARV com esquemas contendo AZT ou d4T. Esta famlia de mutaes
inclui todas as seguintes: M41L, L210W, T215YF, D67NG, K70R, K219QE.
No geral, essas mutaes diminuem a susceptibilidade do vrus a todos os
INTRs; quanto mais TAMs o vrus do paciente acumular ao longo do tempo,
maior a resistncia aos INTRs como classe. A presena de TAMs reduz a
susceptibilidade ao AZT mais do que a susceptibilidade a TDF. No geral, h
uma reduo da susceptibilidade ao TDF na presena de 3 ou mais TAMs.
Outra mutao importante que afecta os INTRs a K65R. A presena de esta

mutao reduz a susceptibilidade a TDF, mas aumenta a susceptibilidade
ao AZT. A seleco desta mutao, quando usado o TDF no regime de
primeira linha garante a eficcia do AZT no regime de segunda linha (este
um dos motivos pelos quais a OMS aconselha o uso de TDF na primeira
linha e a reserva de AZT para a segunda linha. Ao contrrio, corre-se o risco
de seleco de TAMs, que quando so numerosas reduzem a susceptibilidade
a todos os INTR, limitando a eficcia de esta classe na segunda linha).
O complexo Q151M produz altos nveis de resistncia ao AZT (e tambm ao

d4T, ABC, e ddI), assim como nveis intermedirios de resistncia ao TDF
(com resistncia de nvel inferior ao 3TC e FTC).
Quando a mutao K65R e o complexo Q151M acontecem em simultneo a

resistncia a AZT e TDF elevada. Geralmente a mutao K65R e as TAMs
no acontecem em simultneo.
15
Captulo 1
Finalmente, a mutao M184V/I diminui a susceptibilidade a 3TC e FTC.

Contudo, esta mutao aumenta a susceptibilidade a AZT e TDF e reduz a
capacidade e velocidade de replicao viral do HIV, chamada fitness viral
( uma mutao favorvel neste sentido). Por estes motivos, aconselhado
manter o frmaco 3TC (ou FTC) na segunda linha de TARV aps a
ocorrncia de falncia 1 linha. A presena do frmaco no esquema de
2 linha permite manter a presso sobre o vrus, diminuindo assim sua
capacidade de replicao viral (fitness) e aumentando a susceptibilidade a
AZT ou TDF, presentes no novo esquema.
Outra mutao chamada complexo de insero T69, provoca altos nveis de
resistncia a todos os INTRs.
Inibidores No Nucleosideos da Transcriptase Reversa (INNTR)

Duas mutaes-chave, a K103N e a Y188L, conferem resistncia a mltiplos
INNTR. EFV e NVP esto ambos comprometidos por muitas das mesmas mutaes
(resistncia cruzada de classe) pelo que se houver falncia com um regime contendo
algum deles, o outro no deve ser escolhido para a substituio no novo esquema.
Em vez disso, deve-se passar para uma nova classe de ARVs, geralmente IPs. Por
conseguinte, uma vez que um paciente desenvolve resistncia a NVP ou EFV, os
INNTR no so mais teis como classe. O INNTR mais recente, a Etravirina, tem
um padro de resistncia de algum modo diferente e pode ser um candidato para
substituio no futuro, mas no deve ser utilizado sem teste de genotipagem prvia
para mutaes.
DeLuca resume os principais aspectos de resistncia dos INTR e INNTR da
seguinte forma:
As TAMs so muitas vezes seleccionadas por regimes que incluem anlogos
da timidina, nomeadamente a zidovudina (AZT) e a estavudina (d4T). Estas
mutaes continuam a acumular-se ao longo do tempo, quando o regime que
est em falncia mantido, e eventualmente conferem crescente resistncia
cruzada de classe, reduzindo grandemente a actividade de todos os INTRs e,
assim, tornam mnimas as opes de utilizao da classe no futuro. A mutao
K65R seleccionada quando o tenofovir (TDF) utilizado sem AZT (e tambm,
em algumas ocasies, quando so utilizados outros frmacos, tais como o
abacavir ou a didanosina), e nica na medida em que, embora comprometa a
actividade dos outros INTRs, no influencia negativamente a actividade do AZT,
que parece aumentar. Portanto, o TDF poder no estar activo em pacientes que
sofreram falncia com um regime contendo AZT e tenham acumulado vrias
TAMs, enquanto os pacientes que tiveram falha com um regime contendo TDF
e apresentarem a mutao K65R podero ainda beneficiar de AZT no regime
de segunda linha. Finalmente, a lamivudina (3TC) e a emtricitabina (FTC)
16
Captulo 1
so drogas com uma baixa barreira gentica resistncia: uma nica mutao
como a M184V/I suficiente para suprimir a actividade in vitro destas drogas.
No entanto, esta mutao tem um benefcio clnico devido a que sua presena
provoca uma reduo na capacidade de replicao viral (diminui o fitness viral),
e tambm, aumenta a susceptibilidade a TDF e AZT, tornando a sua escolha
durante a terapia de primeira linha til para obter uma melhoria da actividade
dos INTRs na terapia da segunda linha. A acumulao de TAMs eventualmente
eliminar o benefcio da mutao M184I/V , reduzindo a susceptibilidade a TDF,
enquanto a presena de K65R ir inibir a seleco de TAMs e, como resultado, ir
aumentar a probabilidade de que o AZT mantenha a sua actividade. Portanto,
com base nestas observaes in vivo, prefervel o esquema com TDF na primeira
linha de TARV e a reserva do AZT para o esquema de segunda linha, combinado
em ambos casos com 3TC ou FTC.28
Inibidores da Protease (IP)

Os IPs em geral, so menos susceptveis s mutaes de resistncia do que os INTR
s e os INNTR (veja abaixo). Em pacientes que recebem um regime contendo IPs,
existem 3 mutaes principais que conferem resistncia a LPV/r: 32I, 47V/A e
82A/F/T/S,
Per DeLuca:
Os Inibidores da protease potenciados com Ritonavir (IP/r) tm uma maior
barreira gentica resistncia do que outros medicamentos antiretrovirais. O
conceito de barreira gentica para a resistncia (ou barreira de resistncia) est
relacionado a 2 variveis, nomeadamente, as caractersticas moleculares do
medicamento e a exposio ao mesmo. Os frmacos com uma elevada barreira
gentica para a resistncia seleccionam as mutaes mais lentamente. Alm
disso, a barreira gentica elevada implica tambm que os IP/r mantm-se activos
apesar da presena de um nmero limitado de mutaes. Os resultados de ensaios
levados a cabo em locais com recursos limitados, confirmam os dados de ensaios
clnicos nos Estados Unidos e na Europa, que mostram que o desenvolvimento de
mutaes de resistncia para IP/r extremamente raro nos casos de falncia de
um regime de primeira linha contendo IP/r [6, 7].
til relembrar a experincia da frica do Sul: Em seu recente lanamento da

genotipagem, eles descobriram que mais de 74% dos pacientes com falncia
virolgica respondeu ao regime padro de segunda linha; a realizao de teste de
genotipagem para a escolha do novo esquema no alterou as recomendaes de
tratamento na maioria dos casos.9
17
Captulo 1
Falncia Teraputica
Define-se como falncia teraputica, a incapacidade do tratamento anti-retroviral
para atingir o objectivo de suprimir a replicao viral. Nesta seco vamos discutir
a prevalncia e importncia da falncia teraputica e os critrios especficos para
diagnostic-la.
A falncia teraputica normalmente causada por falta de adeso ao TARV (ao
nvel do paciente e/ou do sistema de sade, iremos abordar este assunto mais tarde
nesta sesso), pela presena de mutaes que fazem com que o vrus seja resistente
ao esquema de TARV, ou por ambos.
Existem 3 grupos diferentes de critrios para identificar a falncia teraputica
(independentemente do mecanismo da falncia): falncia clnica, falncia
imunolgica e falncia virolgica.
A primeira definio de falncia teraputica baseia-se exclusivamente na evoluo
clnica do paciente aps o incio do TARV e chamada falncia clnica. A actual
definio para Moambique de falncia clinica dada abaixo (Guio Nacional de
TARV). Suspeita-se da falncia clnica quando um paciente desenvolve uma nova
infeco ou condio oportunista depois de iniciar o TARV. Mas como aponta o
Guio Nacional, pode ser difcil saber, baseando-se apenas na evoluo clnica, se
a causa da deteriorao clnica deve-se ao facto do regime do TARV no estar a
funcionar, ao aparecimento da sndrome de imuno-reconstituio ou simplesmente
existe uma nova condio oportunstica em curso antes do paciente ter atingido a
reconstituio imune.
A falncia clnica de forma isolada j no considerada um critrio suficiente

para se chegar concluso da existncia de falncia teraputica devido as razes
descritas acima.
18
Captulo 1
Desde a ampla disponibilidade de CD4, uma nova definio de falncia teraputica

foi elaborada baseada na anlise da evoluo de CD4. A falncia teraputica
determinada pela anlise da evoluo do CD4 chamada de falncia imunolgica.
A definio de falncia imunolgica extrada do Guio Nacional esta descrita
abaixo:
Como notado no Guio Nacional, a evoluo da contagem de CD4 pode ser difcil
de interpretar, particularmente em pacientes com infeces oportunstica ou outras
infeces no tratadas e em pacientes que tenham iniciado o TARV com uma
contagem muito baixa de CD4.
Moambique agora prefere definir a falncia teraputica usando o critrio de
falncia virolgica (isto , baseado na evoluo da carga viral aps o incio de
TARV):
19
Captulo 1
Definio de Carga viral

Ento, o que o teste de carga viral? Basicamente a medio da concentrao do
vrus HIV no sangue do paciente. Os resultados so expressos de duas maneiras: o
nmero bruto de cpias do vrus por mililitro ou milmetro cbico (ml ou mm3) de
sangue e, o logaritmo (log) base 10 daquele nmero (o logaritmo de base 10 de um
certo nmero aumenta 1 com cada adio de um mltiplos de 10. Assim, log de
10 1, log de 10 x 10 [100] 2, log 10 x10 x10 [1000] 3 etc).
Segue-se a tabela do Guio Nacional para comparar as duas diferentes formas de
expressar os resultados de carga viral:
Quadro 4: Parmetros virolgicos Note que a carga viral pode ser reportada
no plasma como indetectvel ou abaixo de um
certo nmero de cpias (por exemplo:
Carga Viral Logaritmo
Correspondente 30 ou 50). Estes resultados dizem-nos
300 (3 x 102) 2,5
que a carga viral to baixa que o teste
laboratorial no a pode detectar.
500 (5 x 102) 2,7
800 (8 x 102) 2,9 O limiar de 1.000 cpias de vrus/ml
1.000 (1 x 10 ) 3
3 para a definio da falncia teraputica
3.000 (3 x 103) 3,5 foi escolhido pela OMS porque pensa-
10.000 (1 x 104) 4 se que a transmisso de HIV abaixo de
30.000 (3 x 104) 4,5
este limiar reduzida. Em pases com
mais recursos o objectivo do tratamento
100.000 (1 x 105) 5
manter a CV abaixo de 50 cpias/ml,
300.000 (3 x 10 ) 5
5,5
com a finalidade de prevenir a replicao
1.000.000 (1 x 106) 6
viral e o desenvolvimento de resistncias.
Contudo, quando se usa o sistema de gota seca de sangue (DBS ou dried blood
spot em ingls) para a recolha de amostras com fins de medio de carga viral, o
limite de 1.000 cpias/ml no prtico devido ao facto do sistema DBS no ser
suficientemente sensvel para detectar baixos nveis da viremia. Sendo assim a
OMS recomenda um limite mais alto (3000-5000 cpias/ml). Moambique agora
esta no processo de estabelecer capacidades para CV em algumas provncias. A
poltica para o uso do teste de carga viral est resumida no guio nacional de TARV:
A confiabilidade do mtodo usado para a deteco da falncia teraputica importa
por 2 motivos principais:
a) Se falharmos ao detectar a verdadeira falncia teraputica, o paciente ter
um risco aumentado de morbilidade e mortalidade por complicaes de
HIV/SIDA. Os contactos sexuais do paciente e outros (p ex recm-nascidos)
estaro em risco acrescido de adquirir o HIV, includa a transmisso de vrus
resistente a MARVs.
20
Captulo 1
b) Se diagnosticarmos erradamente falncia teraputica antes que realmente

tenha ocorrido, e trocarmos desnecessariamente o paciente para a 2a
linha, os custos, a possibilidade de reaces adversas e a quantidade de
comprimidos iro aumentar, e o paciente pode esgotar todos os regimes
disponveis antecipadamente.
Estudos que Mostram a Baixa Confiabilidade do Critrio Imunolgico para

Detectar Falncia ao Tratamento Antiretroviral
Vamos descrever os resultados de alguns estudos que avaliam a confiabilidade das
definies da falncia clnica e imunolgica para detectar falncia teraputica:
Uma das definies de falncia imunolgica da OMS a incapacidade do CD4

aumentar at 100 cels/mm3 apesar do TARV. Um estudo na frica do Sul avaliou a
evoluo da contagem do CD4 em pacientes que iniciaram TARV com CD4 <200
cels/mm3 e mantinham uma supresso viral persistente (a nvel de CV <50 copias/
ml) nas primeiras 48 semanas aps o incio do tratamento. Dos 428 pacientes cuja
CV foi indetectvel aos 12 meses, 163 (37%) ainda tinham CD4 <200 cels/mm3.
Em mdia o aumento de CD4 foi de 8.66 clulas/ms em TARV. Neste estudo os
factores associados com a recuperao inadequada ou lenta de CD4 foram:
A idade avanada e;
A baixa contagem de CD4 no incio do TARV.
Nesta coorte, a avaliao imunolgica isolada iria classificar muitos destes pacientes
como tendo falncia, mesmo se os investigadores tivessem usado o limiar de 100
cels/mm3 da OMS.3
No Qunia, os investigadores avaliaram pacientes cuja contagem de CD4 tinha
diminudo em 25% ou mais, aps a introduo de TARV. Dos 149 pacientes com
um declnio de CD4 25% , 86 (58%) haviam atingido uma supresso de carga viral
(definida como CV <400 copias/ml) e poderiam ter sido mal classificados como
falncia se somente o critrio imunolgico tivesse sido usado.4
Num estudo retrospectivo realizado em 5 CS da cidade de Maputo, com apoio da orga-
nizao MSF, foram avaliados com carga viral 1.045 pacientes que cumpriam critrios
de falncia imunolgica. Somente 40% destes pacientes apresentaram um resultado
de CV acima de 1.000 cpias/ml (46% dos pacientes tinham carga viral indetectvel
e 15% tinha uma CV entre 50 e 1000 cpias/ml). Este estudo ainda no foi publicado.
Numa coorte de Uganda, incrementos de CD4 abaixo do ideal (<50 clulas/ml aos
6 meses, <100 clulas/ml aos 12 meses, e <200 clulas/ml aos 24 meses) na presena
de supresso viral, poderiam ter classificado mal, 21%, 45% e 54% dos pacientes
como falncia imunolgica aos 6, 12 e 24 meses de TARV, respectivamente.5
21
Captulo 1
Monitoria Virolgica para a Preveno de Resistncias

Ser que a fraca sensibilidade e especificidade de monitoria imunolgica para a
deteco de falncia virolgica causa resultados adversos aos pacientes?
Um Ensaio clnico randomizado e controlado realizado na Tailndia
comparou os resultados clnicos dos pacientes monitorados virologicamente
(CV) vs os monitorados imunologicamente (CD4). A falncia virolgica foi
definida como CV >400 copias/mL (confirmada) e a falncia imunolgica
foi definida como a queda de CD4 de mais de 30% na contagem de CD4 em
relao ao valor mximo atingido. A falncia clnica foi definida como bito,
nova condio do estgio IV or CD4 < 50 cels/mm3.
Aos 3 anos, 8.0% dos pacientes monitorados com CV tinha falncia vs 7.4%
dos pacientes monitorados apenas com CD4 (diferena no estatisticamente
significativa). No entanto, os pacientes no brao de CD4 ficaram cerca de
um ano com a viremia do HIV no suprimida antes de trocar para a 2a
linha. Por este motivo, houve uma tendncia maior para a acumulao de
mutaes de resistncia no brao com monitoria imunolgica.7
Por ltimo, um estudo realizado em Uganda comparou directamente os
resultados de CV em 2 grupos de pacientes: um grupo foi monitorado com
CV e CD4 e o outro somente com CD4. Aos 36 meses ambos grupos foram
testados com CV. A falncia virolgica foi definida como CV >400 cpias/
ml e ocorreu em 8% dos pacientes do grupo que fazia monitoria virolgica
vs 10% no grupo com monitoria imunolgica. Este estudo mostrou grandes
diferenas no aparecimento de mutaes de resistncia entre os grupos.
Dos pacientes com CV no suprimida no grupo monitorado com CV, 59%
tinha desenvolvido mutaes virais que conferem resistncia aos INNTRs
e 5% tinham mutaes que conferem resistncia aos INTRs, vs. 90% e 49%
no grupo monitorado com CD4 respectivamente. A concluso foi de que
a monotoria da CV reduziu taxa de desenvolvimento de resistncia aos
antiretrovirais nesta coorte. Vamos retornar a este assunto mais tarde nesta
sesso.8 (Figure 2).
Ento parece que os resultados clnicos de curto prazo (<3 anos) so semelhantes
em pacientes monitorados com CV vs CD4, mas o nosso objectivo de preservar
opes TARV efectivas para toda vida!
Nos locais sem acesso ao teste de CV de forma rotineira, devem ser usados os
critrios clnico e imunolgico para identificar pacientes que realmente devem ser
referidos para mais aconselhamento sobre adeso, para a realizao de teste de CV
e finalmente para indicao de troca para a 2a linha.
O primeiro passo no manejo da falncia teraputica suspeita ou confirmada, a
avaliao da adeso ao nvel do paciente e do sistema de sade.
22
Captulo 1
Se a CV for elevada apenas porque o paciente no tomou TARV de forma regular

recentemente, ou porque a farmcia teve ruptura de stock, melhorar a adeso
resolve o problema. Numa parte dos casos pode-se conseguir de novo a supresso
da replicao do vrus apenas com a melhora da adeso, mesmo em pacientes com
algum grau de resistncia aos medicamentos. Por este motivo, tanto a OMS como
o algoritmo Nacional aconselham o reforo da adeso aps o resultado de uma
primeira carga viral detectvel:
23
Captulo 1
Num programa piloto Sul Africano para a introduo do teste de genotipagem,

11.4% de 438 pacientes com a falncia virolgica NO tinham evidncia de
mutaes de resistncia (o seu problema era apenas de adeso).9
No ensaio clnico DART em Uganda, de um total de 70 pacientes com CV >1000
cpias/ml na semana 48 de tratamento, 17 (27%) conseguiram suprimir de novo
a replicao viral na semana 96 sem trocar de regime. Mais da metade destes
indivduos (10/17) apresentava pelo menos uma mutao de resistncia relevante.10
Este fenmeno tambm foi notado num outro estudo realizado na frica de Sul,
onde 41% de todos pacientes com falncia virolgica voltou a suprimir a replicao
do vrus apenas com reforo da adeso e sem necessidade de trocar de regime.11
Assim sendo, a OMS recomenda reforo adicional da adeso para todos pacientes
com carga viral detectvel e suspeita de falncia ao tratamento.
Segunda linha padro em Moambique

Abaixo, esto os regimes aprovados para a 2a linha em Moambique. Os actuais guies
Nacionais requerem que os clnicos considerem a presena de TB e a elegibilidade
para TDF (funo renal). Outras consideraes podem incluir a existncia de co-
infeco com o vrus da hepatite B (ver a Sesso de hepatite neste manual).
At a data da elaborao deste documento, o regime de 3a linha ainda no estava
disponvel em Moambique. Sendo assim o regime de 2a linha pode ser a ltima
linha para um paciente em falncia.
Quadro 5: Escolha da 2 Linha em Adultos e Crianas 5 anos (e com peso 35Kg)
Nos adultos:
Se o esquema em falncia TDF + 3TC + EFV, muda para:
1 opo: AZT + 3TC+ LPVr
2 opco: ABC + 3TC + LPVr para situaes de intolerncia a AZT
3 opo: AZT/ABC + 3TC + LPV/r hiperpotenciados (para doentes com TB necessitando de 2
linha, durante o tempo que dure o tratamento especfico)
Se o esquema em falncia AZT (ou d4T) + 3TC + NVP (ou EFV), muda para:
1 opo: TDF + 3TC + LPV/r
2 opo: ABC + 3TC + LPV/r: para situaes de contra-indicao de TDF
3opo: TDF/ABC + 3TC + LPV/r hiperpotenciados (para doentes com TB necessitando de 2
linha, durante o tempo que dure o tratamento especfico)
Nas crianas 5 anos:

Se o esquema em falncia AZT/d4T + 3TC + LPV/r muda para:
TDF + 3TC+ EFV
Se o esquema em falncia AZT/d4T + 3TC + NVP (ou EFV) muda para:
TDF + 3TC+ LPVr
24
Captulo 1
Os clnicos devem tomar uma deciso inteligente acerca de quando trocar. Devem
ser tomadas todas as medidas possveis para garantir a adeso (pelo paciente e
sistema de sade) ao regime da 2a linha, logo que o paciente comear.
A melhor maneira para manejar a resistncia aos antiretrovirais e a falncia
teraputica a sua preveno! Um regime certo de primeira linha deve ser prescrito
logo que o paciente tornar-se elegvel, deve-se monitorar de perto a adeso ao
TARV e todos os problemas de adeso devem ser abordados prontamente. crucial
reconhecer que os problemas de adeso podem ter origem no sistema de sade (as
rupturas de stock a nvel central ou a nvel das unidades sanitrias, assim como as
quantidades reduzidas de medicamentos disponveis que obrigam os pacientes a
aproximarem US para procurar medicamento com elevada frequncia, so causa
de resistncia aos MARVs); a monitoria da adeso deve incluir o sistema de sade
(padres de prescrio dos ARVs, a disponibilidade de antiretrovirais) assim como
os factores dependentes do paciente.
Problemas de Adeso devidos Falha nos Sistemas de Sade: Indicadores

para a Avaliao
A OMS tambm reconhece a contribuio que os problemas dos sistemas de sade
tm na adeso e na ocorrncia de falncia teraputica. Em 2006, a Organizao
Mundial da Sade (OMS) formulou os HIV Drug Resistance Early Warning Indi-
cators ou indicadores de alerta precoce para resistncia aos ARVs (EWIs HIVRD).
Desde 2004, 2.017 unidades sanitrias em 50 pases tem monitorado os EWIs. Das
907 clnicas monitoradas em frica at 2010, 74% atingiu a meta de 100% dos
pacientes em TARV de acordo com as normas nacionais ou da OMS, 61% manteve
os pacientes em regimes apropriados de terapia12 meses aps o incio do TARV,
15% tinha os pacientes a levantarem os ARVs na hora e 96% cumpriu com a meta
de mais de 85% dos pacientes com supresso viral aos 12 meses.12
A seguir apresentamos uma tabela onde se compara o desempenho de 2 unidades
sanitrias que implementam a monitoria de alguns dos EWIs. Neste estudo observa-se
claramente como o melhor desempenho da unidade sanitria em relao a estes
indicadores est associado com uma reduo da ocorrncia de falncia virolgica.12
Neste caso, a unidade sanitria A teve melhor desempenho nos 4 indicadores
(1 a 4) e consequentemente tambm teve uma taxa de supresso viral mais elevada.
Os indicadores monitorados foram:
Levantamento atempado
Reteno em cuidados
Rupturas de stock a nvel da farmcia
Prticas de dispensao
Supresso virolgica
25
Captulo 1
Desempenho de 6 EWIs EM 2 US ao longo de 1 ano:
Pontos-Chave da Sesso
O objectivo do TARV suprimir a replicao viral, permitindo assim a

recuperao imunolgica e clnica dos pacientes
Aps mais de 10 anos de acesso a TARV no pas, o nmero de pacientes
que no tem resposta aos esquemas de primeira linha cada vez maior.
A falta de supresso viral completa pode acontecer em paciente que
recebem TARV por motivos diversos, principalmente a fraca adeso,
mas tambm outros, como interaces farmacolgicas, problemas de
absoro ou simplesmente o aparecimento de mutaes de resistncia
aps terapia prolongada.
A replicao viral em presena de MARVs permite a seleco de aquelas
estirpes do vrus que possuem mutaes de resistncia vantajosas para
o vrus, isto , aquelas que conferem resistncia aos MARVs.
A preveno de esta situao passa pelo reforo da adeso individual e
por garantir o abastecimento de MARVs nas US
O uso do critrio imunolgico para detectar falncia ao tratamento
fraco.
A deteco de falncia teraputica a partir do critrio virolgico
(avaliao da carga viral) permite detectar os verdadeiros casos de
falncia.
26
Captulo 1
Referncias
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Captulo 1
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28
C ap tulo 2
Alteraes hepticas
no Paciente HIV+:
Diagnstico e Manejo
ndice Captulo 2
Introduo...................................................................31 Diagnstico Diferencial da TB

heptica.......................................................................52
Contedos da Sesso...............................................31
Co-infeco TB/HIV: Apresentao
Causas Importantes de Doena Heptica da TB como Sndrome de Imuno
no Contexto do HIV em Moambique...............32 -reconstituio (SIR)..............................................52
Hepatite B.....................................................................33 Tratamento da TB Heptica/Abdominal....52
Definies...........................................................................33 Normas Nacionais Moambicanas
Importncia da Hepatite B em para o Tratamento da
Moambique....................................................................33 Co-infeco TB/HIV:..............................................53
Transmisso de VHB.....................................................34 Tratamento da TB em Pacientes
com Doena Heptica........................................53
Marcadores Laboratoriais da Infeco
pelo VHB e Estadio da Doena..............................34 Preveno da TB Abdominal/Heptica............55
Co-infeco HIV/VHB...................................................39 Toxicidade Heptica por Medicamentos........55
Complicaes da Co-infeco Apresentao clnica das Reaces
HIV / VHB.............................................................................39 Adversas Envolvendo o Fgado.............................58
Prevalncia de Hepatite B em Pacientes Alterao Assintomtica das
Africanos infectados pelo HIV................................40 Transaminases..........................................................58
Diagnstico da Infeco pelo VHB......................41 Hepatite.......................................................................58
Tratamento da VHB em Pacientes Diagnstico da Hepatotoxicidade
HIV-negativos...................................................................43 por Frmacos....................................................................60
TARV para o Paciente Co-infectado Manejo da Hepatotoxicidade por
pelo HIV/VHB....................................................................43 Frmacos.............................................................................63
Limiar de CD4 para Iniciar TARV no Medicamentos Antiretrovirais (MARVs)....63
Paciente Co-infectado pelo HIV/VHB.........43 Medicamentos antituberculose (MAT).....64
Quanto tempo dura o tratamento Schistosomiase Hepato-esplnica......................67
da Hepatite Crnica por VHB?........................45
Quadro Clnico.................................................................67
Seleco de antiretrovirais com
Diagnstico.......................................................................68
actividade anti-VHB..............................................45
Tratamento........................................................................68
Outras medidas para prevenir as
complicaes derivadas da infeco Malria Severa e Alteraes Hepticas..............70
pelo VHB em pessoas infectadas pelo HIV.....47
Alcoolismo...................................................................71
Medidas para prevenir a transmisso
de contactos no infectados..........................47 Hepatite Sifiltica........................................................71
Vacina da Hepatite B............................................48 Outras Causas de Doena Heptica

em Pessoas Infectadas pelo HIV...........................72
Tubeculose Heptica/Abdominal........................49
Sinais e Sintomas de TB Abdominal...................49 Pontos-Chave da Sesso.........................................72
Diagnstico de TB heptica/Abdominal.........51 Referncias...................................................................73

Captulo 2
2. Alteraes hepticas no Paciente
HIV+: Diagnstico e Manejo
Introduo
Nos indivduos seropositivos, muitas condies relacionadas com o HIV e outras
condies no relacionadas podem causar sinais e sintomas de doena heptica. As
categorias mais importantes que podem causar doena heptica ou se apresentar
como patologia heptica so:
Infeces (incluindo vrus, micobactrias e parasitas);
Toxicidade (reaces adversas a medicamentos, lcool);
Neoplasia (carcinoma hepatocelular) e
Patologia das vias biliares (colecistite, colangite) geralmente atribuvel a
infeces como CMV, criptosporidium, o prprio HIV.
Nos contextos sem limitao de recursos, a patologia heptica a primeira causa
de morte no relacionada com a SIDA em pacientes com HIV. Os clnicos devem
suspeitar doena heptica em pacientes que apresentam os seguintes sinais ou
sintomas:
Sinais: ictercia, hepatomegalia e/ou hipersensibilidade no fgado, massa
heptica, ascite, eritema palmar, angioma estelar, hemorragias gastrointesti-
nais, alteraes do estado mental;
Sintomas: fadiga, nuseas, vmitos, perda de apetite, aumento da
circunferncia abdominal, dor no quadrante superior direito do abdmen;
Alteraes laboratoriais: HBsAg +, elevaes de ALT, AST, bilirrubina, ou
fosfatase alcalina; carga viral do VHB detectvel.
Contedos da Sesso
Nesta unidade sero abordados os seguintes contedos:
Co-infeco HIV/VHB, diagnstico e tratamento em Moambique
Tuberculose abdominal/heptica, diagnstico diferencial e tratamento
Toxicidade heptica por frmacos, diagnstico e manejo
Outras causas de alteraes hepticas (malria, schistosomiase
hepatoesplnica, abuso de lcool)

31
Captulo 2
Causas Importantes de Doena Heptica em Paciente com HIV

em Moambique
As apresentaes clnicas mais comuns que o clnico ir provavelmente encontrar
so:
Alterao assintomtica das transaminases: testes da funo heptica alte-
rados num paciente sem queixas;
Hepatite clnica: nuseas, vmitos, fadiga, ictercia, desconforto abdomi-
nal, aumento do tamanho do fgado e/ou febre ou erupo cutnea, acom-
panhada por anormalidades nos testes de funo heptica; a hepatite pode
ser aguda ou crnica. Se crnica, pode evoluir para cirrose (procure por
sinais de hepatopatia crnica como eritema palmar, ascite, fgado duro ao
exame fsico). Em pessoas infectadas pelo HIV, a hepatite clnica pode ser
consequncia da sndrome de imuno-reconstituio (SIR) que por vezes por
vezes acontece aps a introduo do TARV.
Doena heptica/insuficincia heptica descompensada: ascite, encefalo-
patia heptica, ictercia. Neste caso a apresentao pode ser aguda ou crnica.
Outras apresentaes menos comuns so a hipertenso portal isolada (as-
cite, varizes esofgicas com ou sem hemorragia), a esplenomegalia sem evi-
dncia de afectao do parnquima heptico, a esteatose heptica (fgado
gorduroso), o carcinoma hepatocelular (cancro do fgado, geralmente cau-
sado por hepatite crnica B ou C), e abdmen agudo (causado por colecisti-
te ou obstruo das vias biliares).
Em pacientes infectados pelo HIV, frequente a coexistncia de mais de uma

condio afectando o fgado.
O ambiente clnico em Moambique est a mudar de tal forma que pode permitir
uma melhor avaliao e tratamento das doenas do fgado. Mais importante ainda, o
teste da hepatite B est a ser introduzido, alguns dos medicamentos anti-retrovirais
com actividade contra a hepatite B j esto disponveis no Pas e Moambique
mudou recentemente as suas recomendaes para a seleco da primeira e segunda
linha de TARV.
Vamos dedicar uma parte importante desta sesso hepatite B (com nfase na co-
infeco HIV/VHB), mas tambm vamos discutir outras condies que podem
afectar o fgado em pacientes infectados pelo HIV, ou que podem complicar o
diagnstico diferencial como: tuberculose, reaces adversas a medicamentos,
malria grave, esquistossomiase, alcoolismo, sfilis.
Vamos colocar uma nfase especial sobre o seguinte:
Preveno: A vacina contra hepatite B e outros meios de preveno da
transmisso da hepatite B;
32
Captulo 2
Diagnstico: testes disponveis para o diagnstico da infeco crnica pelo

VHB, interpretao dos testes de funo heptica, uso do ultra-som, uso de
GeneXpert;
Tratamento: seleco dos medicamentos antiretrovirais para o tratamento
da co-infeco do HIV/VHB, quando e como parar os antiretrovirais e/ou
medicamentos de TB em caso de toxicidade; quando e como substituir ou
reintroduzir os antiretrovirais e/ou medicamentos de TB em caso de reaco
adversa ao medicamento.
Hepatite B
Definies
O vrus da Hepatite B (VHB) um vrus DNA que provoca a infeco e inflamao do
fgado. Em pacientes nos quais a infeco no eliminada espontaneamente ou no
tratada, esta pode progredir para a insuficincia heptica e/ou o cancro do fgado.
O tratamento adequado pode evitar (ou s vezes inverter) as suas complicaes. Tal
como o HIV, o VHB utiliza a transcriptase reversa para se reproduzir. 1
Importncia da Hepatite B em Moambique

A Hepatite B uma importante causa de doena heptica tanto em pessoas infectadas
pelo HIV como em seronegativos em frica, e est presente em Moambique. Veja
o mapa abaixo onde se mostra a distribuio mundial dessa infeco2:
33
Captulo 2
A prevalncia de hepatite crnica B em frica Subsaariana elevada (8% da

populao).
A hepatite B, conforme determinado pela presena de antgeno de superfcie do
VHB (HBsAg), foi encontrada em 10,6% dos homens e 4,5% das mulheres doadores
de sangue avaliados em Maputo (1.578 doadores avaliados).3 Em comparao,
apenas 1,2 e 1,0% tinham evidncia de exposio prvia ao vrus da Hepatite C.
Dos doadores com HBsAg +, 16,4% tambm tinham HBeAg+. Nem este estudo,
nem o estudo de Tete mencionado abaixo, reportaram a prevalncia de co-infeco
VHB/HIV nestas populaes de doadores de sangue.
Um estudo similar, com 679 doadores de sangue em Tete, encontrou uma
prevalncia de HBsAg de 10,6% (em comparao, nenhum caso de hepatite C foi
encontrado neste estudo)4. Voltaremos a abordar a epidemiologia da infeco por
VHB em frica mais adiante.
Transmisso de VHB
O VHB infecta centenas de milhes de pessoas em todo o mundo.1 A transmisso
percutnea (picadas de agulhas, transfuso, tatuagem), sexual, perinatal
(transmisso vertical) e directa (de pessoa para pessoa, especialmente entre os
contactos domiciliares e particularmente entre crianas).
Marcadores Laboratoriais da Infeco pelo VHB e Estadio da Doena

O VHB contm vrias protenas que podem ser detectadas em testes de laboratrio
e que ajudam a caracterizar o estadio da doena e a resposta ao tratamento da
mesma. Os mais importantes (para a tomada de conduta clnica) so:
Antgeno de superfcie da hepatite B (HBsAg),
Antgeno do ncleo da hepatite B (HBcAg) e
Antgeno e da hepatite B (HBeAg).
Estas protenas so produzidas pelo prprio vrus da hepatite B. A presena de

HBeAg traduz uma replicao viral do VHB aumentada, com carga viral elevada
e maior risco de progresso da doena e de transmisso da mesma. Em resposta
exposio a estes trs antgenos, as pessoas imunocompetentes podem criar
anticorpos, que tambm podem ser identificados pelo laboratrio:
Anticorpo de superfcie da hepatite B (HBsAb),
Anticorpo do ncleo da hepatite B (HBcAb) e
Anticorpo e da hepatite B (anti-HBe).
Como a carga viral de HIV, a carga viral da hepatite B pode tambm ser medida em
laboratrios adequadamente equipados.
34
Captulo 2
Aps a infeco inicial, os pacientes podem apresentar diferentes padres em

termos da evoluo da infeco. O padro vai depender em grande parte, da idade
em que a infeco contrada:
Em crianas infectadas no perodo perinatal, a hepatite aguda sintomtica
no ocorre, e 90% desenvolve infeco crnica, o que poder resultar em
doena e morte muito mais tarde ao longo da vida, devido a problemas
hepticos (cirrose, carcinoma hepatocelular). Este o caso de at 40% dos
homens infectados (o risco menor em mulheres). A progresso da doena
mais rpida quando a replicao viral mais activa (altas cargas virais de
VHB, HBeAg+).
Quando a infeco ocorre na idade adulta, frequentemente provoca uma
resposta imune forte, associada a hepatite clnica, e mais de 90% eliminam a
infeco pelo VHB.1 Veja abaixo o resumo das fases de infeco pela hepatite
B e a terminologia associada5:
35
Captulo 2
A evoluo dos marcadores de infeco aguda da hepatite B com e sem resoluo

descrita nos grficos seguintes6:
36
Captulo 2
Nos casos em que a infeco inicial no eliminada espontaneamente, o

paciente desenvolve infeco crnica, que pode passar por quatro fases:fase de
imunotolerncia, fase imunoactiva, fase de portador assintomtico (inactivo) e fase
de reactivao).2 A seguir descrevemos as quatro fases de Hoffman:
1. Fase de imunotolerncia: nos casos de infeco perinatal, a fase de
imunotolerncia pode durar dcadas e caracterizada por uma carga viral
do VHB elevada, enzimas hepticas normais e baixa actividade inflamatria
a nvel do fgado. Esta fase pode ser mais curta em pessoas que se infectam
durante a infncia (ao invs do perodo perinatal), e est ausente nos casos
de infeco durante a idade adulta.
2. Fase imunoactiva: esta fase caracterizada pela elevao das enzimas
hepticas, flutuao da carga viral do VHB e uma actividade necro-
inflamatria importante. Nesta fase, h uma correlao entre o dano heptico
e a durao e grau de elevao das enzimas hepticas. Nos casos de co-
infeco entre HIV e VHB acontece um paradoxo, uma vez que os pacientes
podem apresentar menor elevao de transaminases mas a extenso do
dano heptico pode ser maior e o risco de progresso para cirrose tambm.
3. Fase de portador assintomtico: esta uma fase de durao indefinida na
qual os pacientes tm anticorpos contra o antgeno e (Anti HBe) e carga viral
indetectvel. A seroconverso para este estado (significa desaparecimento
do antgeno e junto com o aparecimento de Anti HBe) nos indivduos
adultos acontece em 8-15% dos casos a cada ano que transcorre e menos
frequente nos indivduos co-infectados com HIV.
37
Captulo 2
4 Fase de reactivao: implica o reaparecimento do HBeAg em pacientes que

j tinham entrado na fase de portador assintomtico. Alm de uma menor
probabilidade de seroconverso, tambm mais provvel que os pacientes
co-infectados com HIV e Hepatite B apresentem reactivao da hepatite B,
com reaparecimento do HbeAg e retorno para a fase imunoactiva.
Alguns adultos com VHB crnica podem eliminar o HBsAg sem tratamento,
mas isso no comum, especialmente em pessoas infectadas na infncia. O
desaparecimento do HBsAg do sangue nem sempre indica cura durvel, porque
o DNA do VHB persiste nas clulas hepticas do hospedeiro e pode voltar a
reemergir, por exemplo, na sequncia da imunossupresso associada ao HIV.
Se a infeco pelo VHB no resolver espontaneamente, ou se no for tratada de
forma eficaz, pode evoluir para a insuficincia heptica, insuficincia renal, e/ou
o carcinoma hepatocelular (CHC). A infeco pelo VHB no controlada tambm
pode levar transmisso para outras pessoas. Na frica subsaariana, pensa-se que
o carcinoma hepatocelular seja ainda mais comum do que o sarcoma de Kaposi;
veja a tabela abaixo (eixo horizontal: milhares de novos casos/ano)7:
O objectivo do tratamento da hepatite B o de limitar a progresso da doena

a nvel do fgado e prevenir a mortalidade devido a complicaes, suprimindo
a replicao viral do VHB ao longo do tempo (a eliminao o desejvel, mas
muitas vezes no atingida).1 Certos medicamentos anti-retrovirais so activos
contra o HIV e tambm contra o VHB (discutido em mais detalhe abaixo). Os
mais importantes para os nossos propsitos so o tenofovir (TDF), a lamivudina
(3TC) e a emtricitabina (FTC).
38
Captulo 2
Co-infeco HIV/VHB
A co-infeco HIV/VHB no incomum, uma vez que os mecanismos de
transmisso das duas infeces sobrepem-se (ex: transmisso sangunea,
perinatal, sexual). Contudo, a sua prevalncia varia de umas regies geogrficas
para outras. H uma dcada pensava-se que cerca de 3 milhes de pessoas (dos 35
milhes com a infeco pelo HIV) tivessem co-infeco com o VHB.8 As maiores
prevalncias de co-infeco (at 30% em alguns locais)9 ocorrem no sudeste da
sia e frica Subsaariana.
Os indivduos adultos infectados pelo HIV que so expostos ao VHB so mais
propensos a evoluir para a infeco crnica pelo VHB quando comparado com os
indivduos sem HIV (20% contra menos de 10%).9
Os pacientes infectados pelo HIV com infeco crnica pelo VHB tm maior risco
de apresentar cargas virais do VHB elevadas e progresso mais rpida para estadios
finais da doena heptica, assim como de desenvolver carcinoma hepatocelular
(CHC).8
Complicaes da Co-infeco HIV/VHB

Os pacientes infectados pelo HIV apresentam um maior risco de adoecer e morrer
por patologia heptica. Este risco aumenta de forma progressiva com a diminuio
da contagem de CD4.9
Veja a figura abaixo, de Koziel e Peters.
39
Captulo 2
Nos Estados Unidos e em alguns locais da Europa, a doena heptica crnica

(incluindo a hepatite B, a cirrose e o carcinoma hepatocelular) actualmente a
principal causa de morte no relacionada com a SIDA em pacientes infectados pelo
HIV.6
Nos indivduos seropositivos observa-se tambm um aumento da probabilidade
de apresentar doena renal crnica (definida como uma diminuio da depurao
de creatinina igual ou superior a 25% ou a morte por causas renais) quando estes
esto co-infectados pelo VHB, quando comparado com os pacientes sem hepatite
crnica (OR 2,26 [1,15, 4,44]). Veja a figura abaixo.10
Em pacientes infectados pelo HIV, a hepatite B crnica pode tambm apresentar-se

como SIR. Voltaremos a este assunto mais tarde.
Prevalncia de Hepatite B em Pacientes Africanos infectados pelo HIV

Num estudo com 202 mulheres grvidas infectadas pelo HIV na Cidade do
Cabo, frica do Sul, 12 (5,9%) foram identificadas como sendo positivas
para o HBsAg. 5 dessas 12 mulheres tambm foram HBeAg positivo. Quase
a metade (42,1%) das mulheres com resultado negativo para HBsAg era
portadora de anticorpos contra o antgeno de superfcie (HBs Ab), sugerindo
que a exposio ao vrus da hepatite B muito frequente nesta populao.11
40
Captulo 2
Num estudo feito na provncia do Limpopo, frica do Sul, 20% de 380

indivduos infectados pelo HIV eram HBsAg +, e adicionalmente 61 (33,7%)
de 181 indivduos HbsAg negativo tinham virmia para VHB (infeco
oculta pelo VHB). Em geral, 60% dos pacientes neste estudo mostrou
evidncia de exposio ao VHB (com base nos resultados de HBsAg, HBsAb,
ou HBcAg).12
A prevalncia da infeco pelo VHB, assim como a proporo de pacientes

infectados e com critrios para iniciar tratamento mdico (nveis elevados de
viremia do VHB, doena heptica associada ao VHB) so muito variveis de um
local para outro.
Na frica do Sul, em duas populaes pequenas de indivduos adultos co-
infectados com HIV/VHB, a prevalncia de HBeAg foi de 88,2% num local
vs 41,9% noutro; a percentagem de indivduos com carga viral do VHB
abaixo de 2,000 cpias/ml (muitas vezes considerado o limite para indicar
tratamento) foi de 5,9% num local vs 30,0% noutro, por exemplo.13
Num outro estudo com 2.048 mulheres infectadas pelo HIV no Malawi,
103 (5%) eram HBsAg+, sendo que a maioria delas (70; 68%) tinha virmia
detectvel (VHB DNA+) e cerca de um tero (39; 38,2%) tinha HBeAg +.
Adicionalmente 16 mulheres (0,8%) apresentaram viremia na ausncia
de HBsAg. Dos 51 recm-nascidos a partir de mulheres infectadas e com
HBsAg + ou virmia positiva, 5 (9,8%) foram infectados com VHB dentro
das primeiras 48 semanas de vida.14
Num estudo feito na Suazilndia com 1.282 indivduos HIV+, a prevalncia
de HBsAg foi de 3,7% (1,4% de crianas, 5,1% dos adultos). A prevalncia
foi maior em homens (9,8%) do que em mulheres (4,2%). Os nveis das
transaminases foram geralmente normais (ALT mdia 25 em HbsAg+ vs 19
em adultos HbsAg negativo).15
Na Tanzania, 7,0% das crianas infectadas pelo HIV apresentou evidncia
sorolgica de infeco crnica pelo VHB, contra 1,3% de crianas no
infectadas pelo HIV. Este estudo no detectou evidncia de infeco por
vrus de hepatite C nas 546 crianas avaliadas.16
Diagnstico da Infeco pelo VHB

A infeco pelo VHB deve ser suspeita em todos os casos seguintes:
Pacientes com infeco pelo HIV (por causa dos factores de risco comuns);
Pacientes com qualquer estado serolgico para HIV e com alterao
assintomtica das transaminases (ALT, AST);
Pacientes com sinais e sintomas de hepatite (nusea, vmitos, fadiga,
ictercia, dor abdominal, prurido)
41
Captulo 2
Pacientes com sinais e sintomas de cirrose (eritema palmar, circulao

colateral abdominal, fgado firme palpao, esplenomegalia) ou quando
h evidncia de doena heptica descompensada (ascite, encefalopatia
heptica, hemorragia digestiva) ou carcinoma hepatocelular.
Em pacientes infectados pelo HIV, o aparecimento de hepatite aguda aps a

introduo de TARV, pode indicar sndrome de imuno-reconstituio relacionada
ao VHB; da mesma forma, o aparecimento de hepatite aguda aps a interrupo
de TARV contendo antivirais com eficcia contra o VHB pode ser devido a um
episdio de recrudescncia da hepatite B.
Em Moambique, o diagnstico da infeco activa pelo VHB feito a partir da
deteco de HBsAg (geralmente por meio de testes rpidos). Outras condies que
se podem assemelhar clinicamente infeco pelo VHB incluem todas as seguintes:
Outras hepatites virais (hepatites A, C, E, CMV, etc);
Consumo excessivo de lcool;
Reaces adversas a medicamentos (principalmente alguns anti-retrovirais
e medicamentos para TB);
Tuberculose abdominal/heptica;
Schistossomiase hepato-esplnica;
Algumas neoplasias (cancro do ovrio, cancro do trato biliar, linfoma etc);
Colecistite inflamatria/infecciosa;
Sfilis secundria com envolvimento heptico (pouco frequente).
importante notar que vrias destas condies podem estar presentes em
simultneo e por isso, a presena de HBsAg nem sempre a melhor ou a nica
explicao para os sinais/sintomas encontrados.
Nos pacientes com resultado positivo para o HBsAg, devem ser solicitados
os seguintes testes: ALT/AST, bilirrubina, hemograma, creatinina e ecografia
abdominal/heptica para os casos com alguma evidncia clnica de doena
heptica. Idealmente deveriam ser tambm solicitados HBeAg e carga viral do
VHB, contudo, estes testes no esto disponveis no SNS. Na presena de sinais e
sintomas de tuberculose (ver seco seguinte) deve ser procurada evidncia de TB
pulmonar e/ou extrapulmonar. Tambm fundamental colher uma boa histria de
medicao prvia, com destaque para os antiretrovirais e medicamentos anti-TB, e
obter informaes sobre o uso de lcool.
Quando pensa-se que a infeco de longa durao, ou quando existem sinais
e sintomas sugestivos de hepatopatia crnica, outros testes que geralmente so
recomendados (quando disponvel) incluem a alfa-fetoprotena e a ecografia
abdominal/heptica para avaliar a presena de carcinoma hepatocelular (CHC) e a
endoscopia digestiva alta (EDA) para detectar varizes esofgicas.
42
Captulo 2
Tratamento da VHB em Pacientes HIV-negativos

Todos os pacientes com infeco pelo VHB documentada devem, tambm, ser
testados para HIV. Actualmente no existe um protocolo moambicano para o
manejo de pacientes com monoinfeco por VHB.
TARV para o Paciente Co-infectado pelo HIV/VHB

O objectivo do tratamento da hepatite B, como o objectivo do TARV o de suprimir
a replicao viral, como indicado pela diminuio da carga viral do VHB ou pelo
desaparecimento de HBeAg e/ou HBsAg (o desaparecimento destes antgenos
menos provvel em pacientes co-infectados com HIV, quando comparado com os
pacientes sem HIV).9 A Supresso mantida da virmia pode prevenir ou (s vezes)
reverter as complicaes hepticas da infeco crnica pelo VHB, pode tambm
prevenir a transmisso para os contactos e pode at mesmo eliminar a infeco
por VHB. O VHB emprega a transcriptase reversa para a sua replicao, por este
motivo, certos INTR so activos contra ambos os vrus.
Limiar de CD4 para Iniciar TARV no Paciente Co-infectado pelo HIV/VHB

Um estudo feito na frica do Sul, estimou que o incio de TARV com um limiar
de CD4 de 500 cels/mm3 (vs. o limiar actual de 350 cels/mm3) nos pacientes
co-infectados com HIV/VHB resultaria num aumento de 9% nos benefcios
para a sade (preveno da progresso da doena heptica, incluindo cirrose
descompensada e carcinoma hepatocelular e preveno da mortalidade). O incio
mais precoce de TARV nesta populao iria permitir a preveno de 28% de mortes
e 32% das hepatites de transmisso vertical nesse pas.18 (mais sobre este tema
abaixo).
Apesar dos resultados do estudo apresentado acima, em 2013 a OMS concluiu que
no existem evidncias suficientes que suportem o incio de TARV em pessoas
co-infectadas pelo HIV/VHB, independentemente do valor de CD4.19 Segundo a
OMS, o incio de TARV a partir de nveis de CD4 mais altos, pode conferir um risco
maior de hepatotoxicidade, SIR e aparecimento de episdios de hepatite aguda.
A OMS recomenda iniciar o TARV em pessoas co-infectadas com HIV/VHB,
apenas quando se cumprem critrios para tal devido infeco pelo HIV, ou em
pacientes ainda sem critrios mas com evidncia de doena heptica avanada,
usando pelo menos dois agentes com actividade contra o VHB (TDF + 3TC / FTC).
A definio de doena heptica avanada inclui a cirrose e a doena heptica
terminal e classificada como sendo compensada e descompensada. A cirrose
descompensada definida pelo desenvolvimento das complicaes clinicamente
evidentes de hipertenso portal (ascite, hemorragia varicosa ou encefalopatia
heptica) ou de insuficincia heptica (ictercia).
43
Captulo 2
No entanto, as novas directrizes moambicanas recomendam comear

antiretrovirais apropriados em todos os pacientes co-infectados, a fim de evitar
essas complicaes (mais sobre a poltica moambicana abaixo).
Em resumo: o paciente com sinais e sintomas de doena heptica crnica, nem
sempre tem hepatite B. O diagnstico diferencial inclui a hepatite C, o alcoolismo,
as reaces adversas a medicamentos (nevirapina, isoniazida, outros), a tuberculose
abdominal/heptica, o cancro (vrios tipos), a schistossomiase hepatoesplnica
crnica e outras condies ainda menos comuns.
Em Moambique, o protocolo nacional recomenda testar para hepatite A, B e C,
antes de iniciar a terapia antiretroviral (ver abaixo, a partir do Guio Nacional de
TARV):
10.2. Exames Laboratoriais Recomendveis para o Diagnstico,

Introduo e Seguimento do Tratamento Antiretroviral
Hemograma completo*: se no disponvel, pedir Hgb
Contagem de Linfcitos T CD4* nmero absoluto e percentual
Carga viral** RNA HIV quantitativo e Logaritmo da carga viral
Transaminases*: ALT (GPT)
Fosfatase alcalina e GGT (Gama Glutamil Transferase)
Glicemia
Ureia e creatinina*
Colesterol e Triglicridos
Amilase
Teste de gravidez
RPR*
Hepatite A, B e C
Urina II*
Rx torax
* altamente recomendados
** A carga viral passa a ser um exame disponvel em Moambique, em alguns laboratrios de
Unidades Sanitrias a selecionar. A introduo deste exame tem como objetivo, por um lado,
monitorar a resposta ao tratamento e a adeso ao 6 ms e, por outro, a deteco precoce de falncia
teraputica, assim como para evitar o uso de esquemas de segunda linha desnecessariamente. Ver
algoritmo do uso da carga viral no Captulo 11.
44
Captulo 2
A poltica actual em Moambique prioriza a mudana para o esquema contendo

TDF +3TC+EFV em pacientes co-infectados pelo VHB/HIV:
Quanto tempo dura o tratamento da Hepatite Crnica por VHB?

Na ausncia de capacidade laboratorial para confirmar o desaparecimento do
HBeAg e HBsAg, e para confirmar se a carga viral do VHB continua totalmente
suprimida, o tratamento VHB deve ser mantido de forma indefinida. A suspenso
prematura do tratamento para hepatite B pode provocar a recrudescncia da
infeco, que por vezes pode ser grave (hepatite fulminante).
Em alguns estudos europeus, observa-se uma maior supresso viral do VHB
(91,9% vs 82,6% com CV inferior a 2.000 IU/mL) e uma menor incidncia
observada de carcinoma hepatocelular (0,7% vs 4,7%) em pacientes co-infectados
HIV/VHB vs pacientes infectados pela hepatite B e sem HIV.21 A explicao para
estas diferenas pode estar relacionada com o maior tempo de uso de antivirais
eficazes nos pacientes co-infectados, em comparao com os pacientes com mono-
infeco pelo VHB.
Este um argumento importante para o incio mais precoce do TARV com regimes
contendo antivirais eficazes contra ambos os vrus, em pacientes co-infectados
HIV/VHB.
Seleco de antiretrovirais com actividade anti-VHB

a lamivudina sozinha adequada? Nos pases desenvolvidos, a lamivudina foi um
dos primeiros antiretrovirais utilizados para tratar a hepatite B; mas a monoterapia
com lamivudina resultou no desenvolvimento de resistncia (at 90% depois de
4 anos de tratamento).9 J foram identificadas mltiplas mutaes do VHB que
45
Captulo 2
conferem resistncia lamivudina e a outros agentes anti-VHB. Pela mesma

razo que o HIV tratado com mltiplos frmacos em simultneo, as directrizes
existentes recomendam o tratamento de todos os pacientes co-infectados pelo
HIV/VHB com pelo menos 2 frmacos ARVs que sejam activos contra a hepatite B.
As mutaes que conferem resistncia lamivudina frequentemente conferem
resistncia cruzada emtricitabina (FTC), mas no ao tenofovir (TDF).8
Na Tanzania, as respostas a diferentes regimes de TARV foram comparadas em trs
grupos de pacientes (estudo no randomizado):
Grupo de pacientes infectados pelo HIV sem infeco pelo VHB,
Grupo de pacientes co-infectados com HIV/VHB, em tratamento com 3TC
ou FTC, mas no com o tenofovir,
Grupo de pacientes co-infectados com HIV/VHB em tratamento com
tenofovir (alm de 3TC ou FTC).
Um total de 1.079 doentes co-infectados foi inscrito (numa coorte total de 17.539
pacientes). A mortalidade foi maior nos grupos de co-infectados (7,74 vs 6,16
mortes /100 pessoas-ano), e a resposta imunolgica foi mais lenta neles (aumento
de CD4 mdio de 143 vs 158 aos 12 meses), mas essas diferenas no foram
estatisticamente significativas. Os pacientes co-infectados eram significativamente
mais propensos a ter elevaes de ALT (>200 UI/L; HR 2,30). No entanto, no
houve diferena de mortalidade entre os pacientes monoinfectados com HIV e os
46
Captulo 2
pacientes co-infectados HIV/VHB com os esquemas contendo TDF. Foi observado

um aumento da mortalidade no grupo de pacientes co-infectados e que receberam
terapia com 3TC ou FTC sem TDF. A ocorrncia de hepatotoxicidade (elevao de
transaminases) no esteve relacionada com o esquema recebido pelos pacientes.23
Um segundo estudo tambm comparou a eficcia do regime contendo TDF versus
regimes sem TDF (apenas com 3TC) em pacientes africanos co-infectados HIV/
VHB na Zmbia e na frica do Sul.25 Aps 12 meses de seguimento, os valores de
CD4, a reduo da carga viral do VHB, e a negativao do HBsAg foram semelhantes
em ambos os grupos (no houve diferenas estatisticamente significativas).
Contudo, a emergncia de resistncia aos medicamentos foi significativamente
mais frequente no grupo que recebia s 3TC (50% de resistncia detectada no
grupo que s recebida 3TC versus nenhum caso no grupo que recebia TDF+3TC).
Assim, hoje so aconselhados esquemas contendo TDF para tratar pacientes com
co-infeco VHB/HIV. Uma vez iniciado o TARV com estes esquemas nestes
pacientes, o tratamento no deve ser interrompido, pois pode provocar elevaes
graves das enzimas hepticas e at mesmo insuficincia heptica fulminante.8
Outras medidas para prevenir as complicaes derivadas da infeco pelo

VHB em pessoas infectadas pelo HIV
Evite prticas que tambm podem causar danos ao fgado (especialmente a
ingesto de lcool e o uso do paracetamol e certos remdios de ervas);
Sempre que os pacientes no estejam imunizados, deve ser oferecida vacina
contra a hepatite A;
Evite a partilha de seringas, transfuso de sangue no testado, sexo
desprotegido, e outras actividades que podem aumentar o risco de aquisio
da hepatite C. (No existe ainda nenhuma vacina contra a hepatite C).
Medidas para prevenir a transmisso de contactos no infectados

Os pacientes HBsAg-positivo devem5:
Permitir a vacinao dos seus contactos sexuais;
Usar mtodos de barreira ao praticar sexo com parceiros no vacinados ou
sem evidncia de ter imunidade frente a hepatite B;
No partilhar escovas e lminas;
Cobrir feridas;
Lavar salpicos de sangue com lixvia ou sabo;
No doar sangue, esperma ou rgos.
47
Captulo 2
As crianas e adultos HBsAg-positivo:

Devem participar em todas as actividades incluindo desporto de contacto;
No devem ser excludos das actividades escolares ou isolados de outras crianas;
Podem partilhar alimentos, utenslios e beijar os outros.
Vacina da Hepatite B
A frica do Sul tem rotineiramente vacinado crianas contra hepatite B desde os
anos 90. Em 2014, 13% da populao para a qual a vacina de hepatite B no esteve
disponvel, teve evidncia serolgica de imunidade frente ao VHB, contra 57%
dos nascidos aps a introduo da vacina do VHB.26 No entanto, a evidncia da
imunidade foi menos comum em indivduos infectados pelo HIV, como mostrado
na Tabela 2 abaixo.26
No Qunia, 603 adultos (51,4% infectados pelo HIV) foram imunizados contra o
VHB. 35,8% dos participantes infectados pelo HIV no conseguiu responder s
imunizaes iniciais versus 14,3% dos participantes no infectados (OR de no-
resposta 3.33). A maioria dos no-respondedores infectados pelo HIV (88/102)
respondeu a uma segunda ronda de trs doses da vacina contra VHB (como j
tinha sido mostrado por outros estudos). A ausncia de resposta esteve associada a
uma menor contagem de CD4.27
Moambique recebeu fundos para imunizar as crianas contra a hepatite B em
2001; a vacina administrada (como parte de uma combinao de vacinas que
inclui DTP e Hib) na semana 6, 10, e 14 aps o nascimento.
48
Captulo 2
Tubeculose Heptica/Abdominal
A elevada incidncia de TB, os seus meios de transmisso e a elevada proporo
de casos de TB extrapulmonar (vs pulmonar) na populao infectada pelo HIV j
deve ser do seu conhecimento.
A TB pode disseminar-se (causando TB extrapulmonar) em qualquer lugar do
corpo humano. A tuberculose extrapulmonar pode afectar o fgado directamente
ou pode simular doena do fgado por causa da ascite ou outros sinais/sintomas
abdominais. A TB abdominal representa mais de 10% de todos os casos de TB
extrapulmonar.30
A TB abdominal difcil de diagnosticar, mas pode representar uma importante
causa de morbilidade e mortalidade em pessoas infectadas pelo HIV. Por exemplo,
num estudo de autpsias de pacientes que morreram de SIDA na ndia, 41% (de
171) tinha evidncia de tuberculose heptica. (outras causas de alteraes hepticas
nesta srie foram a infeco heptica causada por Cryptococcus, CMV, hepatite B,
candidase, malria, cirrose ou linfoma).31
Da mesma forma, numa srie espanhola de 161 pacientes infectados pelo HIV e
que apresentavam fosfatase alcalina e/ou transaminases elevadas, hepatomegalia e/
ou ictercia, foi realizada bipsia heptica e foi encontrada uma prevalncia de TB
heptica de 26,6%.32
Sinais e Sintomas de TB Abdominal

Num estudo realizado na Zmbia, 22 de 31 adultos HIV+ hospitalizados com
febre, perda de peso e sinais e sintomas abdominais, foram diagnosticados com TB
abdominal. Os sinais e sintomas incluram dor abdominal (86%), linfadenopatia
(41%), diarreia crnica (36%), suores nocturnos (36%), ictercia (14%), ascite
(72,7%), linfadenopatia intra-abdominal (54,5%), hepatomegalia (36,4%) e massa
(27,3%) no ultra-som.33
A presena de ascite deve sempre sugerir doena heptica primria (mas tambm
pode ser causada por doena peritoneal primria ou intra-abdominal ou mesmo
por TB do pericrdio). Assim, a TB deve ser sempre uma opo a considerar no
paciente com ascite.
A TB abdominal tambm pode se apresentar como uma emergncia cirrgica.
Num estudo realizado na Tanzania, 49,6% dos pacientes com tuberculose
abdominal apresentou obstruo intestinal e 6,6% apresentava massas abdominais
(tuberculoma); 82,6% necessitou de interveno cirrgica por este ou outros
motivos.30 Os sinais e sintomas presentes so descritos na tabela a seguir:
49
Captulo 2
Alm da TB abdominal, a TB miliar poder tambm afectar o fgado.35 A TB

pode cursar com granulomas no fgado, abcessos, ou tuberculomas (que podem
assemelhar-se ao carcinoma ou doena metasttica no ultra-som).35 Uma reviso
recente de sinais e sintomas da TB hepatobiliar resumiu as caractersticas clnicas
da doena com base na reviso de sete estudos diferentes36:
Na tuberculose heptica localizada, os seguintes so os achados clnicos mais comuns 36:

A febre o sinal mais comum (50-90%);
Dor abdominal no quadrante superior direito (45-66%);
Hepatomegalia (at 55%);
A ictercia no frequente (menos de um tero) e obstrutiva.
50
Captulo 2
As anormalidades nos parmetros bioqumicos do fgado confirmam a presena

de envolvimento heptico, mas seus nveis no tm correlao com o grau de
afectao do parnquima. A presena de granulomas tuberculosos, mesmo sendo
massiva, no resulta directamente na extensa destruio dos hepatcitos, e por
isso que no frequente um declnio significativo da funo heptica. O fgado
pode estar massivamente alargado pela presena de granulomas, e mesmo assim, a
funo metablica heptica permanece normal. Este facto traduz-se numa elevao
moderada das transaminases. A fosfatase alcalina e outras enzimas das vias biliares
podem estar muito elevadas, particularmente nos casos em que se apresentam com
ictercia obstrutiva.
A confirmao do diagnstico de TB abdominal (incluindo heptica) difcil sem
bipsia e/ou cultura. (Veja tabela acima onde aparece o rendimento da baciloscopia
e cultura feitas a partir da bipsia).
A TB abdominal pode coexistir com a TB pulmonar. Num estudo sul-africano,
37,7% dos pacientes com TB extrapulmonar (abdominal ou em outra localizao)
tambm tinha tuberculose pulmonar com baciloscopia positiva. Assim, quando
h suspeita de TB abdominal, importante procurar evidncia de tuberculose
pulmonar.34
Diagnstico de TB heptica/Abdominal
Devemos suspeitar TB heptica perante um paciente com sinais e sintomas gerais
(febre, emagrecimento, sudorese, perda de apetite) e que apresenta um quadro
abdominal com um ou vrios dos seguintes sinais/sintomas: dor abdominal,
hepatomegalia, ascite. Com menor frequncia, pode apresentar ictercia. Nos testes
laboratoriais poder apresentar elevao de transaminases (geralmente leve ou
moderada) com uma elevao importante das enzimas das vias biliares (Fosfatase
alcalina, GGT).
A ecografia pode mostrar a presena de hepatomeglia homognea sem alterao
da ecoestrutura heptica, ou bem pode mostrar leses hipoecicas de tamanho e
nmero variveis (tuberculomas) e/ou calcificao focal heptica.
Diagnstico:
Paracentece: lquido asctico de cor amarelo-citrino, pode ser turvo ou sanguinolento. O fluido e um
exsudado com predomino de linfcitos.
Se possvel a ECO abdominal deve ser feita e poder evidenciar ganglios mesentericos ou retroperitoneais
aumentados. ADA no liquido perintoneal pode ser til bem como GeneXpert (PCR).
Diagnstico bacteriolgico: Exame directo/cultura do BK no liquido ou fezes.
Nota Pratica: A TB e a primeira causa de ascite nos pases em vias de desenvolvimento.
51
Captulo 2
Diagnstico Diferencial da TB heptica

Nos pacientes que iniciam tratamento antituberculose (ou TARV) e apresentam
posteriomente um quadro clnico de hepatite (hepatomeglia, dor abdominal,
ascite, ictercia..), necessria uma pesquisa aprofundada na tentativa de chegar a
uma concluso sobre a causa do problema heptico. Neste sentido, o diagnstico
diferencial da TB heptica/abdominal deve ser feito com a toxicidade heptica por
frmacos (MAT ou TARV).
Algumas das principais diferenas apresentam-se na seguinte tabela:
TB Heptica Hepatotoxicidade por frmacos
Dor abdominal (hipocndrio direito) Dor abdominal (hipocndrio direito)
Hepatomegalia Geralmente sem hepatomegalia
Elevao ALT/AST leve Importante elevao FA Elevao ALT/AST importante
Com/sem ictercia (geralmente sem ou leve) Mais frequentemente com ictercia e outros sinais de
insuficincia heptica
Pode associar outras manifestaes de SIR (em HIV+) Sem manifestaes de SIR
Co-infeco TB/HIV: Apresentao da TB como Sndrome de

Imuno-reconstituio (SIR)
Nos pacientes HIV+ que iniciam TARV, a TB abdominal pode apresentar-se como
SIR a este nvel, acompanhada ou no de sintomas de TB em outras localizaes
anatmicas (pulmes, gnglios linfticos).39 Como j foi explicado acima, e
por causa da associao temporal entre a SIR e o incio recente de TARV ou de
tratamento para TB, a SIR por TB a nvel abdominal deve ser diferenciada das
reaces adversas a medicamentos.
Tratamento da TB Heptica/Abdominal
O regime de tratamento para a tuberculose abdominal o mesmo que para a
tuberculose pulmonar. No caso de TB heptica, o risco de hepatotoxicidade maior,
e assim, a ALT deve ser meticulosamente monitorizada durante o tratamento.
52
Captulo 2
Normas Nacionais Moambicanas para o Tratamento da Co-infeco TB/HIV:
6.1. Tratamento Antiretroviral No Adulto Com Tuberculose

O TARV deve ser prescrito para todos os doentes adultos co-infectados TB/HIV. Os
regimes que podem ser utilizados em pacientes adultos que recebem tratamento para
Tuberculose so os seguintes:
ESQUEMA ARV INDICADO:
TDF/AZT/ABC + 3TC + EFV
OU
TDF/AZT/ABC + 3TC
+ LPVr hiperpotenciado
Importante:
1. O tratamento da TB prioritrio em relao ao incio do TARV;
2. Os pacientes que desenvolvem TB e j recebem TARV com NVP devem
ser trocados para um regime que no contenha NVP (substituio de NVP
por EFV ou por LPV/r hiperpotenciado, dependendo do caso). Se estes
pacientes vinham recebendo TARV h mais de 1 ano, no podero ser
trocados para a linha TDF/3TC/EFV, para permitir a preservao do TDF
para a segunda linha de TARV.
Se houver insuficincia renal deve ser escolhido o AZT no lugar do
TDF.
Se insuficincia renal e hemoglobina< 8 g/dl deve ser escolhido o ABC
no lugar do TDF ou AZT.
3. Associar sempre piridoxina 50mg/dia em todos os pacientes em tratamento
para TB para prevenir o risco de neuropatia perifrica associado ao uso de
isoniazida;
4. Dever-se- utilizar o esquema com LPVr em doses maiores durante o
perodo de uso da Rifampicina, nos casos em que o EFV esteja contra-
indicado (doente com intolerncia ao EFV ) ou nos casos de resistncia
ao EFV. No fim do tratamento da TB o LPVr dever ser ajustado dose
normal.);
5. Indicao do uso de corticosteride no tratamento da Tuberculose:
o TB pericrdica
o TB SNC
53
Captulo 2
Tratamento da TB em Pacientes com Doena Heptica

Dada a elevada prevalncia de hepatopatia crnica no nosso contexto, os clnicos
iro se deparar com pacientes que precisam receber tratamento antituberculose
(TAT) e que apresentam patologia heptica de base. Nestes casos, os guies
nacionais aconselham que seja seleccionado um regime de TAT com menor
potencial hepatotxico.
Abaixo segue um resumo das directrizes nacionais moambicanas para a seleco
do regime de TB para os pacientes com TB e com doena heptica de base:
54
Captulo 2
A rifampicina, um dos principais medicamentos antituberculose (MAT) usados

no esquema de primeira linha, apresenta interaces com diversos MARVs. A
seguir, as recomendaes de esquemas de TARV para pacientes que recebem TAT
contendo rifampicina:
Recomendaes do Uso dos ARV com a Rifampicina

INIBIDORES DA PROTEASE
Associaes Possveis com a Rifampicina:
Lopinavir 200mg/ritonavir50mg 3 comp 12/12h + Ritonavir 100
mg 1 comp 12/12h. Usar com cautela e monitorizao clnica e
laboratorial regular devido ao alto risco de hepatite txica
NO associar com a Rifampicina nenhum outro IP excepto o
descrito acima.
INIBIDORES NO NUCLEOSIDIOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA

Associaes Possveis com a Rifampicina:
Efavirenz
Preveno da TB Abdominal/Heptica
As medidas de preveno para TB Abdominal so as mesmas que para a preveno
da TB pulmonar e devem ser bem conhecidas pelos participantes:
Diagnstico precoce e tratamento eficaz da tuberculose pulmonar;
Medidas de proteco respiratria para os trabalhadores de sade e contactos
domiciliares dos pacientes;
Incio precoce do TARV em co-infectados TB/HIV para evitar o compro-
metimento imunolgico que aumenta o risco de TB extrapulmonar e de
recada/reinfeco;
Profilaxia com INH.
Toxicidade Heptica por Medicamentos

Vamos interromper aqui a nossa discusso de causas infecciosas de patologia
heptica em pacientes infectados pelo HIV para discutir as reaces adversas
medicamentosas que afectam o fgado, porque esta questo est intimamente
ligada ao tratamento da TB e da hepatite B.
Concentrar-nos-emos nas reaces adversas causadas por medicamentos
antiretrovirais e medicamentos antituberculose.
55
Captulo 2
As reaces adversas a medicamentos envolvendo o fgado so conhecidas pelas

siglas em ingls DILI (drug induced liver injury).
Os clnicos devem suspeitar toxicidade heptica perante pacientes que se
apresentam com elevao da fosfatase alcalina/ALT/bilirrubina, ictercia, dor
abdominal, e/ou outros sinais ou sintomas abdominais, aps a introduo de
algum dos medicamentos seguintes: isoniazida, pirazinamida, rifampicina,
nevirapina, efavirenz, lopinavir, ritonavir. Se no for tratada, a toxicidade heptica
por medicamentos pode ser fatal.
O diagnstico de toxicidade heptica est confirmado se os sinais, sintomas
e alteraes laboratoriais resolverem aps a retirada do medicamento ou
medicamentos suspeitos. O diagnstico diferencial da toxicidade heptica inclui
outras complicaes infecciosas do HIV; veja a tabela abaixo a partir de um estudo
feito na Uganda sobre causas de ictercia, dor no quadrante superior direito, ascite
e hepatomegalia em pacientes infectados pelo HIV40:
56
Captulo 2
Este estudo descreve as causas de patologia heptica em pacientes HIV+ que eram
seguidos periodicamente. De um total de 8.715 pacientes, 77 (0.8%) apresentou
sintomas de patologia heptica ao longo do perodo de observao. As patologias
ou problemas encontrados nestes pacientes foram os seguintes:
Toxicidade por frmacos (Nevirapina e/ou Isoniazida): 23 (30%);
Infeco por hepatite B: 11 (14%);
Hepatocarcioma: 5 (7%);
Tuberculose heptica: 7 (9%);
Outros: 21 (28%);
Nenhuma patologia encontrada: 13 (17%).
Nesta srie, a toxicidade por frmacos foi a primeira causa de problemas hepticos
em pacientes com HIV.
A probabilidade de desenvolver toxicidade heptica depende das caractersticas
individuais do paciente, da existncia de comorbilidades e dos medicamentos ou
combinaes de medicamentos usados. De um modo geral, pode afectar at 10%
dos pacientes que recebem TARV com inibidores da protease (IPs), mas pode ser
muito maior nos pacientes com co-infeco TB/HIV ou em pacientes que recebem
lopinavir/ritonavir hiperpotenciado.41
Num estudo, a nevirapina foi associada a toxicidade heptica em cerca de 1 a
18,6% do total dos doentes, mas o risco pode ser ainda mais elevado em subgrupos
especficos. As mulheres com contagens de CD4 elevadas apresentam maior risco
de hepatotoxicidade por Nevirapina.42 A hepatotoxicidade mais comum em
pacientes HIV+ com infeco concomitante por VHB.
57
Captulo 2
A OMS recomendou recentemente substituir a NVP pelo EFV nos esquemas

padro de primeira linha de TARV nas mulheres grvidas, em grande parte por
causa do elevado risco de hepatotoxicidade neste grupo.20
Assim, a avaliao de risco de toxicidade heptica aps o incio de TARV e/ou do
tratamento da tuberculose (ou de ambos tratamentos) deve incluir a avaliao dos
riscos inerentes s prprias drogas (isoladamente ou em conjunto), assim como a
avaliao da presena de comorbilidades importantes, especialmente tuberculose,
VHB e alcoolismo. Vamos tentar abordar todas essas questes abaixo.
A toxicidade heptica pode ser leve e auto-limitada, mas o reconhecimento precoce
e o tratamento so importantes, porque os casos graves podem levar morte
do paciente. Por exemplo, num estudo realizado na ndia, 22,7% dos pacientes
com tuberculose e que apresentou toxicidade heptica por frmacos, morreu.43
Neste estudo, a presena de ascite, encefalopatia heptica, bilirrubina elevada ou
disfuno renal foi associada com a morte. Num estudo realizado num hospital sul-
Africano, a toxicidade heptica relacionada com o TARV ou com o tratamento para
TB foi a causa de 27% dos internamentos hospitalares por problemas hepticos,44 e
a mortalidade aos 3 meses foi de 35%.
Apresentao clnica das Reaces Adversas Envolvendo o Fgado

A toxicidade heptica por frmacos pode se apresentar de todas as seguintes formas:
Elevao assintomtica das transaminases;
Hepatite clnica (incluindo a hepatite colesttica, que pode se apresentar
como bilirrubina ou fosfatase alcalina marcadamente elevadas na ausncia
de elevao de ALT importante);
Outras formas de toxicidade heptica, que incluem a acidose lctica
associada a esteatose heptica. Este contedo ser discutido na sesso sobre
efeitos adversos.
Alterao Assintomtica das Transaminases

definida como a elevao assintomtica de ALT/AST. uma situao frequente
e que pode representar uma adaptao fisiolgica perante a introduo de certas
drogas.
Hepatite
O quadro clnico da hepatite j foi descrito em seces anteriores do presente
documento. De modo a diagnosticar uma reaco adversa ao medicamento,
deve-se determinar se os sinais e sintomas iniciaram ou pioraram antes ou aps a
introduo do(s) medicamento (s) em questo.
58
Captulo 2
A hepatite causada por frmacos e a alterao assintomtica das transaminases

podem ocorrer mais cedo ou mais tarde no decurso do tratamento. No caso dos
medicamentos contra a tuberculose, define-se como leso heptica precoce
induzida por drogas aquela que ocorre dentro das primeiras duas semanas de
tratamento da TB. Todavia, a toxicidade heptica pode ocorrer muito mais tarde
no decurso da terapia.
Um estudo realizado na Tanzania mostrou que a toxicidade heptica apareceu
num intervalo mdio de 2 semanas aps o incio do TARV com EFV em
pacientes com HIV e sem TB; em pacientes com TB e HIV, o tempo mdio
foi de cinco semanas aps o incio do tratamento da TB (normalmente uma
semana aps a adio de TARV ao tratamento da tuberculose). Neste estudo
no foram observados casos de toxicidade aps 12 semanas.45 Neste estudo,
a incidncia de toxicidade heptica foi de 7,8% (5,9% no grupo que recebia
s TARV e 10,0% no grupo que recebia TARV e tratamento para TB).
Outros estudos tambm tm observado que a toxicidade heptica mais

comum em pacientes co-infectados com TB/HIV do que em pacientes que
apenas tm TB. Num estudo realizado no Reino Unido, 35% dos pacientes
HIV positivos desenvolveu hepatotoxicidade frente aos medicamentos
contra a tuberculose, contra 7% dos pacientes HIV negativo.46
59
Captulo 2
Alm do HIV, a existncia de infeco por hepatite B tambm confere um

maior risco de toxicidade heptica relacionada aos medicamentos contra a
TB.
Num estudo na Coreia do Sul, 8% dos pacientes TB/VHB (sem infeco pelo
HIV, e com transaminases normais no momento da incluso) desenvolveu
toxicidade heptica, contra 4% dos pacientes que apresentavam somente
a TB. Neste estudo, todos os casos de toxicidade heptica associados
infeco pelo VHB foram moderados/graves vs apenas 20% dos casos em
que s havia TB.47
O efeito negativo da co-infeco pelo VHB na hepatotoxicidade em
pacientes infectados pelo HIV (com ou sem TB) tambm foi confirmado
em um estudo sul-africano. Durante o primeiro ano de TARV, a incidncia
de hepatotoxicidade grave foi de 7,7 por 100 pessoas-anos de observao
global, mas o risco foi 8,5 vezes maior no grupo de pacientes que recebiam
tratamento da tuberculose concomitante, e 3 vezes superior nos pacientes
com infeco concomitante por VHB.48 Estas informaes so mostradas no
seguinte grfico:
Diagnstico da Hepatotoxicidade por Frmacos

As directrizes moambicanas recomendam a avaliao regular de ALT em todos os
pacientes infectados pelo HIV, antes e aps o incio de TARV. Veja abaixo as tabelas
relevantes do Guio Nacional de TARV:
60
Captulo 2
10.3. Periodicidade do Controlo Clnico-Laboratorial do Doente

antes de Iniciar o TARV
Quadro 27: Seguimento clnico e laboratorial pre-
TARV (para adulto e criana 5 anos)
Depois De
MESES DE SEGUIMENTO 1 Ano De
Seguimento
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 3/3m* 6/6m
Atendimento Clnico x x x x x x x x
Aconselhamento x x x x x x x
Hemograma x x x x
Contagem de Linfcitos T CD4+ x x x x
ALT x x x x
Urina II x x x x
* As crianas 5 anos devero manter um seguimento clnico de 3/3 meses.

O Levantamento de medicamentos profilcticos (CTZ, INH) deve ser feito de acordo com as normas descritas neste guia.
Aps a introduo de TARV, aconselha-se a monitoria da funo heptica a partir

da determinao de ALT a cada 12 meses.
10.4.1 Seguimento Clnico e laboratorial do Adulto aps o Incio de TARV

Quadro 28: Controlo Clnico Laboratorial do adulto aps incio TARV
Meses de tratamento 1 ano de TARV
1 ou
0 1/2 1
1 1/21
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 6/6m 12/12m
Atendimento clinico x x x x x x x
Aconselhamento x x x x x x Sempre que necessrio
Farmcia x x x x x x x x x x trimestralmente
Hemograma x x x x x
Contagem de x x x x
Linfcitos T CD4+2
Carga viral (se for possivel) x x x
ALT x x x x
Glicemia3 x x x x
Creatinina4 x x x x
Colesterol total e x x x
triglicridos3
Urina II x x x x
Amilase5 x x x x
1
Os pacientes que iniciam TARV com a linha TDF+3TC+EFV so reavaliados 1 ms aps o incio de tratamento. Os pacientes
que iniciam TARV com AZT+3TC+NVP so reavaliados aos 15 dias e aos 45 dias
2
A carga viral ir ser introduzida de forma faseada e passar a ser o teste de referncia para monitorar a resposta ao TARV. At
a introduo da CV rotineira o CD4 continua a ser o exame de referncia para monitorar a resposta ao TARV.
3
Nos esquemas contendo IPs
4
Nos esquemas contendo TDF
5
Nos esquemas contendo d4T
61
Captulo 2
Embora as directrizes moambicanas para o tratamento da TB no requeiram a

medio de ALT ou bilirrubina antes do incio (excepto em pacientes com suspeita
ou diagnstico de doena heptica crnicas), aconselhvel avaliar todos os
pacientes com TB na procura de sinais e sintomas de doena heptica, antes da
introduo do tratamento. aconselhvel testar para VHB e avaliar ALT, bem como
o estado de HIV em todos os pacientes antes de iniciar tratamento da tuberculose.
Embora haja uma discusso internacional aberta sobre o melhor esquema para
monitorar a funo heptica durante o tratamento da TB, h um consenso geral
sobre a necessidade de avaliar com maior frequncia os pacientes com maior risco
de reaces adversas.
Uma vez identificada uma reaco adversa, esta deve ser classificada segundo o grau
de gravidade. Para reaces adversas produzidas por medicamentos antiretrovirais,
usada a escala da OMS. O grau da reaco determina a conduta. Veja as tabelas
abaixo do Guio Nacional de TARV:
11. 2. Estabelecimento da Graduao do Efeito Adverso
Para facilidade do controlo dos efeitos adversos, definiram-se 4 graus de sinais e

sintomas clnicos e biolgicos:
Grau 1: Ligeiro
Mal estar ligeiro ou transitrio; no limitao das actividades; no requer
tratamento mdico;
Grau 2: Moderado
Limitao ligeira a moderada na actividade alguma assistncia pode ser
necessria; nenhuma ou mnima interveno teraputica requerida;
Grau 3: Severo
Marcada limitao na actividade alguma assistncia habitualmente
necessria; requer tratamento mdico e possvel hospitalizao;
Grau 4: Risco De Vida

Extrema limitao na actividade que requer assistncia importante; requer
cuidados mdicos sob hospitalizao e eventualmente em servio de urgncia.
Sero considerados eventos clnicos graves ou pondo em risco de vida, portanto
grau 4, os seguintes: apoplexia, coma, tetania, cetoacidose diabtica, coagulao
intravascular disseminada, petquias difusas, paralisia, psicose aguda, sndrome
de Stevens Johnson, sndrome de Lyell, etc.
62
Captulo 2
Manejo da Hepatotoxicidade por Frmacos
Medicamentos Antiretrovirais (MARVs)

Em pacientes HIV+ com incio recente de TARV contendo alguns dos ARVs
com potencial hepatotxico, nomeadamente Nevirapina, Efavirenz ou Lopinavir/
ritonavir, e que apresentem um quadro de hepatite sintomtica, e sempre que a
hiptese da toxicidade por frmacos seja a mais provvel, dever ser avaliado o
grau da reaco adversa.
EFEITOS SECUNDRIOS COM RISCO DE VIDA
HEPATITE
Agente NVP, EFV, LPV/r, RTV
Sinais e Os sinais e sintomas variam de acordo com o grau de dano ao fgado e incluem:
sintomas nusea, vmitos, dor abdominal
perda de apetite
diarrias
fraqueza ou fadiga
ictercia
hepatomegalia
Diagnstico Hepatite viral (Hepatite A, B, C)
diferencial Toma de medicamentos (Tuberculostticos, ARVs, Amoxicilina+cido
Clavulnico, Fluconazol, Paracetamol em alta dosagem, etc.)
Uso de lcool
Malria
Outros (TB, EBV, CMV, sfilis, hepatite auto-imuno, etc.)
Grau 1 2 3 4
Sexo Feminino 43.75 87.5 U/L 88 175 U/L 175.5 350 U/L > 350 U/L
Sexo Masculino 56.25 112.5 U/L 113 225 U/L 225.5 450 U/L > 450 U/L
Conduta Continuar TARV. Suspender TARV imediatamente.
Repetir os testes 2 semanas Repetir as anlises semanalmente e reavaliar.
mais tarde e reavaliar. Substituir o ARV especfico causador do quadro
importante sempre excluir outros por outro ARV aps normalizao das anlises.
diagnsticos que podem estar provocando
tais alteraes. Por exemplo:
Anemia suspeitar de Tuberculose e Malria
ALT elevado: suspeitar de hepatite viral
Na presena de hepatite sintomtica de grau 4 (e por vezes tambm 3), todo o

esquema de TARV deve ser interrompido. As directrizes nacionais sugerem uma
interrupo gradual dos esquemas contendo Nevirapina, a fim de evitar ou reduzir
o risco de desenvolvimento de resistncia a este medicamento. A suspenso gradual
consiste na interrupo de Nevirapina na altura do diagnstico da reaco adversa,
mantendo os INTRs do esquema durante mais 7 dias. Esta abordagem evita que a
Nevirapina, com uma semivida muito prolongada, circule no sangue do paciente
de forma isolada aps a interrupo do esquema.
63
Captulo 2
11.1. Diagnstico e Conduta

Alguns princpios a observar em caso de aparecimento de um efeito adverso:
1. Assegurar-se que o efeito adverso devido a um ARV ou a outra medicao;
2. Se houver necessidade de interromper o TARV, todos os medicamentos ARV
devem ser interrompidos em simultneo, excepto os esquemas contendo
Nevirapina;
3. Nas reaces adversas a NVP, deve-se interromper primeiro este ARV
e manter por mais 7 dias os outros 2 ARVs, devido a meia-vida longa da
Nevirapina; evitar-se- assim uma monoterapia com a Nevirapina;
4. O TARV deve ser mantido se o efeito adverso for Grau 1 ou 2, exceptuando
a neuropatia por estavudina, a toxicidade renal por TDF e a acidose lctica
por INTR.
5. Em caso de efeito adverso Grau 3, dever-se- considerar a interrupo do
TARV, e este ser obrigatoriamente interrompido se a reaco for de Grau 4;
6. Os efeitos adversos devem ser registados e de comunicao obrigatria
regular para:
Centro de Informao sobre Medicamentos (CIMed)

Sector de Farmacovigilncia. Departamento Farmacutico
Av. Salvador Allende/ Agostinho Neto, Maputo, Moambique
E-mail: farmacovigilanciacimmocambique@gmail.com
Comit Nacional de TARV

E-mail: comitetarv.dnam@misau.gov.mz
Tel: (21) 32 08 31 ou cel: 82 318 4200
Medicamentos antituberculose (MAT)

3 dos 4 medicamentos da primeira linha de tratamento para TB so potencialmente
hepatotxicos, nomeadamente Isoniazida, Rifampicina e Pirazinamida.
Alm de hepatite, a Rifampicina pode tambm produzir um quadro isolado de
colestase (elevao de bilirrubina e fosfatase alcalina que se manifesta como
ictercia, sem outros sintomas de hepatite e com transaminases normais). A
colestase induzida por rifampicina benigna e no requer de nenhuma conduta.
As directrizes moambicanas para o tratamento de TB recomendam parar todos os
medicamentos anti-TB se o doente desenvolver hepatite com ictercia ou confuso
(sugerindo encefalopatia heptica), uma vez que a ictercia e a encefalopatia
heptica so sinais de falha heptica. A maioria dos protocolos internacionais
aconselham a suspenso de todos os medicamentos, se o paciente apresentar sinais
e sintomas de hepatite acompanhados de elevao de ALT ou bilirrubina 3 vezes
64
Captulo 2
o limite superior da normalidade, ou nos casos de elevao assintomtica, se esta

for 5 vezes o limite superior da normalidade.
Aps a interrupo dos medicamentos anti-TB, existem vrias maneiras de
reintroduzir o tratamento da tuberculose. Uma vez que os sinais, sintomas e testes
de funo heptica do paciente tenham normalizado, os MAT so reintroduzidos
um de cada vez. O processo descrito a seguir (a partir da directriz do American
Thoracic Society50):
De salientar que em Moambique, s possvel a reintroduo progressiva de MAT,

em centros de sade que tm disponveis MAT individuais (alm das combinaes
de dose fixa que normalmente so usadas no programa de TB). Na maioria dos
centros de sade em Moambique no h MAT individuais. Uma forma alternativa
de reintroduzir a primeira linha de tratamento da tuberculose com os MAT
disponveis na maioria das US a seguinte:
Reintroduzir isoniazida primeiro (a partir do stock de isoniazida utilizado
para prevenir a tuberculose);
Se tolerado, avanar para 2DFC (INH + RIF) 3-7 dias mais tarde; e
Se tolerado, ento introduzir 3DFC (INH + RIF + ETB, utilizado na fase de
manuteno do retratamento de TB).
65
Captulo 2
Segundo esta abordagem deve-se evitar a reintroduo de pirazinamida em

pacientes que tiveram hepatotoxicidade grave. Note-se que a abordagem varia
dependendo se o doente se encontrava na fase intensiva ou de manuteno, quando
a reaco adversa ocorreu:
Se a as alteraes hepticas persistirem mesmo depois de interromper os

medicamentos contra a tuberculose, e tambm em doentes com problemas
hepticos de base, pode ser necessrio reiniciar o paciente com um regime que no
envolva nenhum frmaco hepatotxico:
E se a doena heptica no resolver depois de se interromper os medicamentos

contra a tuberculose, o mdico tambm deve procurar outras causas de doena
heptica.
Em resumo: a toxicidade heptica por medicamentos pode acontecer com
alguns antiretrovirais e tambm com vrios dos medicamentos usados para tratar
tuberculose. O risco maior na presena de certas comorbilidades, tal como a
infeco pelo VHB. Pode ser fatal, se no for reconhecido prontamente. Os clnicos
devem avaliar todos os novos pacientes com HIV e/ou tuberculose na procura de
sinais e sintomas de doena heptica, e devem compreender e utilizar as normas
padro que definem a avaliao clnica e solicitao de exames laboratoriais em
pacientes que iniciam estes tratamentos.
66
Captulo 2
Schistosomiase Hepato-esplnica
Patologia crnica derivada da infeco prolongada e massiva por Schistosoma
mansoni. Outras espcies como S. haematobium produzem principalmente
patologia urinria (e genitourinria), mas tambm est descrita a afectao
intestinal e heptica por esta espcie.64
A infeco endmica em Moambique: a prevalncia nacional de S. haematobium
nas crianas foi de 47% num inqurito nacional, e foi alta em todas as provncias. A
prevalncia nacional de S. Mansoni foi de 1%, mas foi maior em algumas provncias
(7.2% em Maputo, e 3.8% em Tete).52
No entanto, a verdadeira prevalncia da Schistossomiase pode ser maior, porque o
mtodo usado para o despiste massivo (teste de Kato-Katz) sensvel apenas se a
carga de ovos for de pelo menos 50-100 ovos/grama da amostra de fezes.53 De forma
geral, o rastreio massivo feito em crianas, contudo, em algumas populaes
(por exemplo, comunidades de pescadores) a prevalncia em adultos pode ser mais
elevada do que em crianas. Por exemplo: num estudo realizado numa comunidade
pesqueira do Uganda, a maior intensidade da infeco foi encontrada em pessoas
adultas que exerciam actividades de pesca.54
A maioria de indivduos infectados no ir desenvolver sintomas por esta causa.
Contudo, uma parte dos indivduos que adquirem a infeco durante a infncia
poder ter manifestaes crnicas aps vrias dcadas.
Aps 5 a 10 anos da infeco, as formas adultas de Schistosoma iro produzir ovos
a nvel dos tecidos infectados. A reaco inflamatria secundria vai dar lugar
ao aparecimento de granulomas. A presena de granulomas a nvel dos espaos
porta do fgado responsvel pelas manifestaes clnicas da schistosomiase
hepatoesplnica.
Quadro Clnico
Os pacientes com schistosomiase hepatoesplnica podem apresentar hepatomegalia,
com ou sem esplenomegalia. O fgado tambm pode ter um tamanho normal.
Ecograficamente, o fgado pode ser liso ou regular, ou pode apresentar uma
morfologia granular ou nodular. Tipicamente os testes de funo heptica
(bilirrubina, tempos de coagulao, transaminases) esto minimamente alterados
ou at so normais (no se trata de uma cirrose heptica, apenas da obstruo da
circulao portal, com o parnquima heptico relativamente conservado).
Os sintomas derivam da hipertenso portal secundria obstruo dos espaos
porta: ascite, esplenomegalia, que pode ser gigante (diagnstico diferencial com a
esplenomegalia malrica tropical, as sndromes linfoproliferativas ou a leishmaniose
visceral). Pode haver pancitopenia secundria ao hiperesplenismo.
67
Captulo 2
Finalmente os pacientes podem apresentar sangramentos digestivos pela presena

de varizes esofgicas produzidas pela hipertenso portal. Os pacientes no
apresentam outros sintomas caractersticos da cirrose (ginecomastia, ictercia,
eritema palmar), uma vez que no h insuficincia heptica nestes casos.
Diagnstico
O diagnstico feito a partir da deteco dos ovos nas fezes. Tambm podem ser
feitos testes serolgicos para a deteco de anticorpos ou antgenos especficos
para Schistosoma (ainda no disponveis de forma geral em Moambique). Para
confirmar a presena de complicaes hepticas/esplnicas, necessrio avaliar
atravs de ecografia. Para a deteco de varizes deve ser feita endoscopia.55
Tratamento
Para casos de infestao massiva, deve ser administrado Praziquantel 50-60 mg/
kg de peso. A dose total deve ser dividida em 2 tomas, separadas por 4 ou 6 horas.
De forma geral, o tratamento muito bem tolerado. As vezes os pacientes podem
apresentar mal-estar, nuseas, diarreia, flatulncias, tonturas, cefaleia, febre, rash e
prurido, sendo todos estes sintomas auto-limitados. A hemorragia digestiva baixa
auto-limitada foi descrita em alguns pacientes.62
O Tratamento atempado com praziquantel pode diminuir a fibrose do fgado, se
no estiver avanada. Por exemplo: num estudo com pacientes com diagnstico de
schistosomiase heptica realizado na Etipia, o espessamento periportal/ fibrose
resolveu completamente em 69/199 pacientes (34,7%). Os factores associados
melhoria ou resoluo esto descritos na tabela abaixo56. Pode observar a partir da
tabela que a co-infeco hepatite B/schistosomiase implica um pior prognstico.
68
Captulo 2
A imagem ecogrfica que se segue mostra a resoluo de fibrose periportal num

dos participantes do estudo56:
As campanhas de tratamento em massa para Schistosomiase podem resultar em

diminuies substanciais da prevalncia da infeco e da expresso clnica da
mesma. Um recente documento da OMS observa que a China conseguiu reduzir
a carga de S. japonicum atravs do controlo do caracol, tratamento em massa com
praziquantel, tratamento selectivo das pessoas identificadas como infectadas, com
uma diminuio de 50% na prevalncia; o Egipto usou o controlo de caramujos e
a administrao massa de praziquantel, resultando numa importante reduo da
prevalncia (de 168 aldeias com prevalncia da schistosomiase > 30% em 1996, para
apenas 20 aldeias com prevalncia> 3% em 2010; em Uganda, o tratamento social
e a educao sanitria permitiram a reduo da prevalncia de fibrose heptica
avaliada atravs de ecografia em crianas, de 39,4% para 1,7%).57
69
Captulo 2
Em resumo, os sintomas abdominais como a hepatoesplenomegalia e a distenso

abdominal podem tambm ser causados pela infestao massiva e crnica por
Schistosoma. Quando o exame fsico e particularmente, quando os achados
ecogrficos sugerem a existncia de fibrose periportal e/ou hipertenso portal
isoladas, pouco provvel que o tratamento com praziquantel cause dano, e uma
das poucas intervenes que podem reverter a hipertenso portal.
Malria Severa e Alteraes Hepticas

Todos devem estar familiarizados com o diagnstico e tratamento da malria grave.
Sobre este assunto, enfatizaremos apenas trs pontos:
Em primeiro lugar, a incidncia da malria aumenta a medida que os nveis
de CD4 diminuem em pacientes infectados pelo HIV. Este aumento na
incidncia de malria pode ser evitado atravs do uso de redes mosquiteiras,
pulverizao intradomiciliar, profilaxia com o cotrimoxazol e (em gestantes
HIV negativas) com tratamento preventivo intermitente com Fansidar.
Quando a malria ocorre, mais provvel que seja grave nos pacientes
infectados pelo HIV.
A malria pode apresentar-se com insuficincia heptica (uma das
complicaes da malria grave)
A tabela abaixo descreve as caractersticas da malria grave em crianas e adultos
na Beira58:
70
Captulo 2
Um outro estudo realizado em Maputo mostrou resultados similares59:
Alcoolismo
Os participantes j devem estar familiarizados com esta condio. Iremos apenas
mencionar questes que so relevantes no contexto do HIV, tuberculose e hepatite B.
Quanto maior o nmero de condies clnicas activas afectando o fgado, maior
a probabilidade de progresso para a insuficincia heptica num certo paciente.
Assim, os doentes com hepatite B crnica so aconselhados a abster-se do lcool,
a fim de protegerem a funo heptica. O consumo de lcool tambm pode estar
associado falta de adeso ao tratamento da TB e HIV.
Hepatite Sifiltica
Embora raro, a sfilis pode causar hepatite em pessoas infectadas pelo HIV. Porque
esta uma causa tratvel de hepatite, importante verificar o RPR nos pacientes
infectados pelo HIV e que se apresentam com um quadro de hepatite aguda.61
71
Captulo 2
Outras Causas de Doena Heptica em Pessoas Infectadas pelo

HIV
H muitas outras possveis causas de doena aguda e crnica do fgado, mas muitas
so difceis de diagnosticar ou tratar em Moambique. Outros tipos de hepatites
virais incluem a hepatite A, a hepatite C, a hepatite E e a infeco disseminada
por citomegalovrus. Outras causas incluem malignidades (por exemplo, cancro
do ovrio) e cirrose alcolica. O prprio HIV (em casos de doena avanada)
pode causar colangiopatia relacionada com o HIV. A infeco por micobactrias
atpicas como MAC pode tambm afectar o fgado. Os pacientes infectados pelo
HIV tambm podem sofrer de clculos biliares, colecistite aguda, abcesso heptico
amebiano e outras doenas comuns, no ligadas ao HIV.
As alteraes hepticas so frequentes na populao geral e mais

frequentes ainda na populao HIV+
As causas de patologia heptica em pacientes com HIV so diversas e
por vezes o diagnstico diferencial pode ser complexo. As principais
causas de problemas hepticos em pacientes com HIV so:
Toxicidade por frmacos
Co-infeco HIV/VHB e suas consequncias
Abuso de lcool, consumo de medicamentos tradicionais
Infeces com afectao heptica (spsis, malria, TB)
Os pacientes HIV+ apresentam com maior frequncia toxicidade por

medicamentos, quando comparado com os pacientes seronegativos.
A toxicidade por TAT e TARV frequente, potencialmente grave
e deve ser gerida correctamente, tendo em conta a necessidade de
tratar estes pacientes.
A hepatite crnica por VHB critrio para iniciar TARV,
particularmente nos casos de doena heptica avanada. O incio
precoce de TARV com frmacos com actividade anti-VHB reduz
a progresso da doena heptica e melhora do prognstico destes
pacientes.
72
Captulo 2
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76
Captulo 3
Patologia do SNC e
Neuropatia Perifrica em
Pacientes com o HIV:
Perspectiva dos Locais com
Recursos Limitados
ndice Captulo 3
Introduo...................................................................79 Toxoplasmose Cerebral......................................113
Epidemiologia da Patologia do SNC Tuberculose do SNC que se Apresenta

nos pacientes HIV+ no Nosso Contexto............80 com Sinais Focais28................................................116
Infeces Oportunistas aps a Linfoma primrio do SNC (LPSNC)..............118

Introduo de TARV: Sndrome Leucoencefalopatia Multifocal
Inflamatria de Reconstituio Progressiva causada pelo Virus JC................119
Imune (SIR) e Sistema Nervoso Central............82 Diagnstico dos Quadros que
Patologia do Sistema Nervoso Cursam com Sinais Focais em
Central Causada pelo Prprio HIV.......................82 Pacientes HIV+.....................................................119
Neuropatia Perifrica...................................................84 Trastornos Neurocognitivos e
Diagnstico Diferencial das Sinais/sintomas Psiquiticos em
Sndromes que Afectam o Pacientes HIV+............................................................120
SNC no Paciente HIV+..............................................85 Transtornos Neurocognitivos
Associados ao HIV (HAND).......................................120
O Exame Neurolgico..............................................86
Sinais e Sintomas Neurolgicos
Nvel de conscincia....................................................86
Causados por Medicamentos................................123
Nervos Cranianos...........................................................89
Neuropatia Perifrica...............................................125
Teste de fora (Teste Motor)....................................90
Tom Muscular...................................................................90 Pontos-Chave da Sesso.........................................128
Teste Sensorial.................................................................91 Referncias...................................................................129

Sinais de Inflamao no Crebro..................91
Patologias que Cursam com

Sinais Menngeos......................................................91
Causas mais Importantes de
Meningite em Pacientes Africanos
Infectados pelo HIV......................................................91
Meningite Criptoccica......................................93
Meningite tuberculosa28....................................101
Outras Causas Diagnosticveis e
Tratveis de Meningite.......................................104
Diagnstico das Patologias que
Cursam com Sinais Menngeos em
pacientes HIV+................................................................105
Patologias que Cursam com Sinais Focais........109

Causas mais Importantes de Patologias
que se Apresentam com Sinais Focais
em Pacientes Africanos Infectados
pelo HIV................................................................................109
Malria Cerebral......................................................112
Captulo 3
3. Patologia do SNC e Neuropatia
Perifrica em Pacientes com o
HIV: Perspectiva dos Locais com
Recursos Limitados
Introduo
A maioria das complicaes do sistema nervoso central (SNC) relacionadas com
o HIV/SIDA so graves e definem estdio 4 da classificao da OMS. A presena
destas condies confere um risco muito elevado de morte e invalidez crnica,
mesmo quando o melhor tratamento disponvel institudo.
Nos pacientes com HIV/SIDA os clnicos devem seguir duas condutas principais:
iniciar e manter todas as pessoas infectadas pelo HIV e elegveis em regimes de
TARV eficazes antes que ocorra a imunossupresso grave e fornecer profilaxia
especfica com cotrimoxazol, fluconazol, rede mosquiteira tratada com insecticida,
a fim de evitar complicaes devastadoras.
Por outro lado, a neuropatia perifrica, embora no confira o mesmo risco de
mortalidade que a doena do SNC, importante porque pode ser severamente
incapacitante e tambm porque muitas vezes pode ser evitada atravs do incio
atempado de TARV ou tratada com a retirada de medicamentos causadores de
neuropatia perifrica. A neuropatia perifrica no um problema que envolve o SNS
contudo, ser abordada nesta unidade por se tratar de um problema nervoso e porque
por vezes deve ser feito o diagnstico diferencial com outras patologias centrais.
Em geral, as patologias afectam o sistema nervoso central em pacientes infectados
pelo HIV, incluem infeces bacterianas, virais, infeces causadas por fungos,
infeces parasitrias, doenas no transmissveis como o cancro, o acidente
vascular cerebral, as reaces adversas a medicamentos e as consequncias directas
do HIV a nvel do SNC.1,2,3
Na abordagem deste contedo sero enfatizadas as seguintes causas de doenas
do SNC associadas ao HIV nomeadamente, Cryptococcus neoformans, Toxoplasma
gondii, Mycobacterium tuberculose, malria, sfilis, vrus JC, reaco adversa a
medicamentos, meningite bacteriana e o prprio HIV. Tambm sero abordadas
outras doenas que devem ser consideradas no diagnstico diferencial, como o
caso da patologia tumoral e do acidente vascular cerebral.
importante referir que muitas destas patologias podem se apresentar antes da
introduo do TARV, ou podem ser evidentes aps a introduo do TARV, como

79
Captulo 3
manifestao da reconstituio immune (SIR). As apresentaes clnicas, ou seja,

as sndromes que sero descritas e abordadas nesta sesso so:
Meningite;
Dfices neurolgicos focais;
Alteraes cognitivas/declnio da funo cognitiva e
Neuropatia perifrica.
Epidemiologia da Patologia do SNC nos pacientes HIV+

em frica
Para iniciar a abordagem deste tpico coloca-se a seguinte questo: Quo comuns
so as complicaes do SNC relacionadas com o HIV, especialmente na frica
subsaariana, e particularmente em Moambique? Para maior entendimento da
questo primeiro sero descritas as infeces oportunistas do SNC na era pr-
TARV na frica subsaariana, onde as ltimas estimativas sugerem que a infeco
por criptococo foi subdiagnosticada (vide os detalhes em outras unidades).
Segundo um estudo realizado no Malawi, as taxas de incidncia, (expressas em
casos/100 pessoas/ano de observao) de infeces importantes que podem causar
doena do SNC so:
Malria grave 0,3 casos/100 pessoas/ano;
Meningite bacteriana confirmada 0,3 casos/100 pessoas/ano;
Suspeita de meningite bacteriana 0,3 casos/100 pessoas/ano;
Meningite criptocccica confirmada 1.5 casos/100 pessoas/ano;
Meningite provavelmente tuberculosa 0.9 casos/100 pessoas/ano.4
No entanto, estas observaes correspondem populao geral, e no apenas aos
casos de pacientes seropositivos, pelo que podem subestimar as taxas de incidncia
nos pacientes mais imunocomprometidos.
Uma antiga reviso realizada na frica subsaariana e publicada em 2003 sobre
infeces oportunistas, constatou que a incidncia de infeces oportunistas
em pacientes com HIV muito varivel, dependendo dos valores de CD4 dos
pacientes5:
Doena criptocccica: 0-10,3 casos/100 pessoas/ano de observao;
Toxoplasmose do SNC: 0-1,2 casos /100 pessoas/ano.
Num outro estudo, a incidncia de diversas infeces oportunistas em pacientes
HIV+ na Cidade do Cabo em diferentes estratos de CD4, foi estimada durante a era
pr-TARV6 e os resultados so apresentados na figura abaixo.
Nota: Observe o importante aumento na incidncia de infeces oportunistas nos
grupos de pacientes que tm valores mais baixos de CD4.
80
Captulo 3
Quadro 6: Incidncia de infeces oportunistas estratificadas segundo a contagem de CD4
Mais um estudo7 avaliou a prevalncia e mortalidade por vrias infeces oportu-

nistas na era pr-TARV. Este estudo foi realizado na Costa de Marfim com pacien-
tes seropositivos hospitalizados. Os resultados so apresentados na tabela abaixo,
repare na elevada mortalidade de pacientes com meningite e toxoplasmose do SNC.
Quadro 7: Diagnsticos em pacientes HIV+ internados e taxa de letalidade por patologia.

Costa de Marfim
81
Captulo 3
Nesta sesso, sero abordadas as doenas do SNC que mais afectam os pacientes
HIV+ em Moambique. Porm, provvel que esta lista de patologias subestime
a complexidade real do problema. Por exemplo, um estudo recente realizado na
Zmbia, usou mtodos laboratoriais mais avanados, que actualmente no esto
disponveis em Moambique, para identificar as causas da patologia do SNC
em pacientes HIV hospitalizados. Dois teros dos pacientes ainda no estavam
em TARV.Neste estudo foi encontrada evidncia da existncia de 11 patgenos
diferentes onde 18,5% dos pacientes teve mais de um patgeno identificado e
35,3% no sobreviveu.8
Infeces Oportunistas aps a Introduo de TARV: Sndrome Inflamatria

de Reconstituio Imune (SIR) e Sistema Nervoso Central
O aparecimento de SIR a nvel do SNC aps a introduo do TARV no incomum.
Por exemplo, num estudo realizado na Cidade do Cabo9, a incidncia de SIR com
envolvimento do SNC foi de 23,3 casos/1000 pacientes/ano, e as causas mais
comuns de deteriorao neurolgica aps a introduo do TARV foram:
Tuberculose do SNC (36%);
Meningite criptoccica (24%);
Leses ocupantes de espao (13%);
Outras causas (15%).
O prognstico dos pacientes que apresentam SIR do SNC mau, com uma
mortalidade de 23% aos 6 meses. Os resultados deste estudo esto representados
no quadro 8.
Quadro 8: Causa de deteriorao neurolgica em pacientes HIV+ no ano que seguiu

introduo de TARV (n=75)
82
Captulo 3
Patologia do Sistema Nervoso Central Causada pelo Prprio HIV

Alm das infeces oportunistas, o prprio HIV pode causar doena do sistema
nervoso central. O conjunto de alteraes produzidas pelo HIV a nvel do SNC so
conhecidas como transtornos neurocognitivos associados ao HIV (HAND ou HIV
Associated Neurocognitive Disorders, das siglas em Ingls).
Estima-se que a metade dos pacientes infectados pelo HIV possam sofrer de
HAND, embora as formas mais graves sejam muito menos comuns agora, em
relao era pr-TARV. A introduo de TARV pode deter ou at mesmo melhorar
o estado neurocognitivo dos pacientes.
Infelizmente, a maior parte do que se sabe sobre HAND baseado em estudos
realizados em pases sem limitao de recursos, e no na frica. Estes contedos
sero aprofundados mais adiante nesta unidade.
83
Captulo 3
Neuropatia Perifrica
A neuropatia perifrica (NP) um quadro clnico comum em pacientes infectados
pelo HIV, quer estejam em TARV ou ainda no tenham iniciado. Os pacientes
seropositivos e que ainda no recebem TARV esto em risco de desenvolver
neuropatia perifrica provocada pelo prprio HIV; os pacientes em TARV esto
em risco tanto de apresentar neuropatia perifrica associada ao HIV assim como
induzida pela medicao. Veja a tabela abaixo, de Centner11 com a descrio da
prevalncia de neuropatia perifrica em vrios locais de estudo:
Quadro 9: Prevalncia de neuropatia perifrica em diversas sries de pacientes HIV+
84
Captulo 3
Embora a neuropatia perifrica causada pela estavudina no seja actualmente to

comum em Moambique devido eliminao progressiva deste medicamento
que vem acontecendo desde 2014, a neuropatia perifrica causada por outros
medicamentos e pelo prprio HIV persistem e ainda so clinicamente importantes
(vide os detalhes mais afrente nesta unidade).
Diagnstico Diferencial das Sndromes que Afectam o SNC no

Paciente HIV+
O diagnstico diferencial das sndromes que afectam o sistema nervoso central
muitas vezes orientado pela presena ou ausncia de trs tipos principais de sinais/
sintomas:
Aqueles que sugerem a meningite;
Os que sugerem leso ocupante de espao;
Aqueles que indicam declnio da funo cognitiva.
Contudo, para alguns casos as apresentaes podem se sobrepor, apresentando

caractersticas ou sinais/sintomas de diversas categorias no mesmo paciente.
O Guio Nacional de TARV recomenda a seguinte avaliao quando se suspeita da
existncia de doena do SNC no paciente infectado pelo HIV:
A seguir apresentada uma breve reviso da histria clnica e do exame neurolgico

traduzido de Onde no h neurologista.12
85
Captulo 3
O Exame Neurolgico
Acredite ou no, voc provavelmente j deve ter examinado o sistema nervoso dos
seus pacientes. Quando voc diz Ol a um paciente, observa-o a entrar na sala e
escuta-o a falar, neste momento voc est examinando o funcionamento do sistema
nervoso do paciente.
Geralmente no necessrio, e nem possvel, completar todo o exame neurolgico
aqui apresentado para cada paciente que entra na consulta.
A seguir ser apresentada a descrio do exame neurolgico completo. Os clnicos
podem fazer apenas as partes mais importantes do exame para cada paciente, com
base na sua queixa.
Uma das coisas mais valiosas que voc pode oferecer como clnico com habilidades
especiais em neurologia, a realizao de um bom exame neurolgico e uma boa
histria. Quando um paciente tem um problema neurolgico, o exame pode mudar
e as suas primeiras observaes so muito importantes. O registo dos achados
do exame no processo clnico permitir avaliar se a condio do paciente est a
melhorar, piorar ou permanece estvel. Isso pode ser importante para determinar
se deve ou no enviar o paciente a um hospital de referncia para avaliao e
cuidados especializados.
Nvel de conscincia
A primeira parte do exame neurolgico avalia o nvel de conscincia do paciente.
H muitas formas diferentes de descrever o nvel de conscincia.
quadro 10: Avaliao do nvel de conscincia em pacientes HIV+
Nvel de Conscincia Apresentao clnica

Normal Adultos:
Acordado, alerta, sabem quem eles so, porque esto a ser observados por um clnico e
reconhecem os familiares.
Se estiverem a dormir, eles devem acordar rapidamente ao som da sua voz ou com um toque
suave, e no devem precisar de ser acordados vrias vezes.
Crianas:
Acordada, alerta, olha ao seu redor, se assustada, podem se agarram sua me. Se estiver a
dormir, devem acordar de maneira bastante fcil.
Letrgico Sonolento, exigindo algum esforo para despert-lo. Se voc deixa de estimul-lo, pode voltar
a dormir. Pode estar um pouco confuso. As crianas podem parecer irritadas e chorar muito
quando esto letrgicas.
Obnubilado Em sono profundo, s acorda com dor induzida por um aperto ou agitao vigorosa. Uma vez
que a dor para, ela volta a dormir.
Coma Sono profundo com pouca ou nenhuma resposta dor ou voz
86
Captulo 3
Quando um clnico descreve o nvel de conscincia dum paciente, deve usar

frases que definem o estado e no apenas usar uma nica palavra como coma.
Os pacientes podem estar letrgicos devido medicao, sobretudo se recebem
analgsicos narcticos. Os pacientes podem at parecer um pouco apticos, se eles
estiverem muito cansados e no tiverem dormido por algum tempo. Os pacientes
obnubilados ou em coma, esto geralmente muito doentes e precisam de cuidados
de emergncia.
Uma das formas de atribuir um valor numrico ao nvel de conscincia do paciente
atravs da Escala de Coma de Glasgow (GCS). A GCS pode ser um meio muito
til para comunicar rapidamente a condio dum doente, mas o valor numrico
por si s no fornece informao suficiente. Registar o valor numrico da GCS
junto com uma breve descrio de como o paciente se apresenta a melhor forma
de descrever e registar a informao relativa ao nvel de conscincia do mesmo.
quadro 11: Escala de Coma de Glasgow
Escala de Coma de Glascow

Resposta motora l = nenhum movimento; os membros permanecem flcidos
mesmo com estmulos dolorosos intensos
2 = Extenso do antebrao
3 = Flexo anormal dos antebraos
4 = Reflexo de retirada a estmulo doloroso
5 = localiza os estmulos dolorosos
6= obedece aos comandos simples
Resposta ocular l = No abre os olhos
2 = Abre os olhos em resposta a estmulo de dor
3 = Abre os olhos em resposta a um chamado
4 = Abre os olhos espontaneamente
Resposta verbal l = No emite sons
2 = Emite sons incompreensveis
3 = Pronuncia palavras inapropriadas
4 = conversa, mas confuso e desorientado
5 = orientado e conversa normalmente
Escala de coma de Glascow = (resposta motora) + (resposta verbal) + (resposta ocular)
Passos seguintes:
Depois de observar o nvel de conscincia, preste ateno forma como o
paciente olha e fala. O seu discurso claro? faz sentido? Observe quaisquer
problemas com a fala. Se o paciente pode engolir e sorrir normalmente, mas
no pode falar, ou o seu discurso muito lento, pode ter afasia.
Para alm disso, observe se existem movimentos estranhos. Ser que ele se
contorce? Ser que ele geme ou tem tremores? Estes so aspectos importantes
a considerar e sero discutidos em captulos posteriores.
87
Captulo 3
Um problema com a Escala de Coma de Glascow que no aplicvel s crianas

pequenas que ainda no falam. Para estas crianas a melhor escala a ser usada a
Escala de Coma de Blantyre.
Quadro 12: Escala de Coma de Blantyre para crianas pequenas
Resposta Descobertas Pontuao

Resposta motora Localiza os estmulos dolorosos 2
Retira o membro a estmulos dolorosos 1
Sem resposta ou resposta inadequada 0
Resposta verbal Grita de forma adequada com estmulos dolorosos, ou, se verbal, fala 2
Geme ou chorar de forma anormal a estmulos dolorosos 1
Sem resposta verbal a estmulos dolorosos 0
Resposta ocular Observa ou acompanha 1
Falha ao observar ou acompanha 0
Escala de Coma de Blantyre = (resposta motora) + (resposta motora verbal) + (resposta ocular)
Nervos Cranianos
Os nervos cranianos so os nervos que saem do crebro para a cabea, face e
pescoo. Existem 12 nervos cranianos. s vezes, apenas um nervo tem problemas e
outras vezes, muitos nervos cranianos podem estar afectados ao mesmo tempo. A
patologia que afecta os nervos cranianos muitas vezes causa anomalias em apenas
a metade da cabea ou face.
Quadro 13: Exame dos Nervos Cranianos
Nervo Craniano Como testar o nervo Se o nervo estiver afectado

ou danificado
1 (primeiro) O paciente sente o cheiro O paciente no pode sentir o cheiro de
Para o nariz de ervas fortes? nada e no capaz de saborear a comida.
nervo olfactivo
2 (segundo) O paciente consegue contar Paciente perde a viso em um ou ambos
Para os olhos os seus dedos e dizer quantos os olhos sem catarata ou leso.
dedos voc est amostrar?
Nervo ptico
Continua >>
88
Captulo 3
>> Continua Quadro 13
Nervo Craniano Como testar o nervo Se o nervo estiver afectado ou danificado

3 (terceiro), 4 O clnico deve pesquisar se: o Os pacientes podem ter uma plpebra cada ou
(quarto), e 6 (sexto) paciente consegue abrir os olhos, uma pupila grande que no fica menor, ainda
3(terceiro) olhar para cima e para baixo e para que voc projecte uma luz no olho. Se uma
cada lado? queixa de viso dupla? As pupila for maior do que a outra, um dos olhos
Nervo Oculomotor pupilas so do mesmo tamanho? pode ter um nervo lesionado. Os pacientes
4(quarto) podem queixar-se de viso dupla.
Procedimento para o diagnstico:
Nervo Troclear projecte uma luz no olho do paciente Se a viso dupla for causada por um problema
6(sexto) e verifique se as pupilas reagem dos nervos cranianos, ficar melhor quando voc
Nervo abducente iluminao, ficando mais pequenas cobrir um dos olhos !!
s vezes voc pode notar que um olho no
est se movendo muito bem. Isto pode ser um
problema dos nervos cranianos 3,4 e/ou 6.
5 (quinto) Toque no rosto do paciente levemente Os pacientes podem ter dormncia de um lado da
Para a face com pano macio de cada lado. face, talvez apenas em uma pequena rea.
(sensibilidade) s vezes, os pacientes podem ter dores fortes
Ele consegue sentir o toque na face, sem qualquer outro problema.
5- Nervo Trigmeo suave em ambos os lados?
7- Nervo Facial (para Pea ao paciente para fechar os olhos. O paciente pode ter um lado da face fraca. Ele
a face, motor) pode no ser capaz de sorrir de um lado ou fechar
Pea ao paciente para sorrir. um olho. Ele pode babar num lado da boca.
Pea-lhe para levantar as suas A sobrancelha tambm est fraca
sobrancelhas como se eles
estivessem surpreendidos por algo.
8 (oitavo) Avalie a audio e o As leses do oitavo nervo no so susceptveis
Nervo Vestbulo coclear equilbrio do paciente de causar problemas de audio, j que temos
dupla inervao (2 ouvidos!), mas podem se
manifestar com nuseas, vmitos e vertigem
9 (nono) e 10 (dcimo) Pea ao paciente para abrir a boca e O paciente pode engasgar ao beber gua.
Para a parte posterior dizer: "AAAHHH. Observe o palato. O seu palato pode subir apenas num lado.
da boca e garganta Deve subir em ambos os lados. Se Eles podem no sentir nuseas ou arcadas
o clnico tiver uma esptula ou um aotocar na parte posterior da garganta.
9 - Nervo zaragatoa, pode tocar levemente
Glossofarngeo na parte posterior da garganta do
10 - Nervo Vago paciente. Isto deve provocar arcadas
ou nuseas.
Observe o paciente a beber
um gole de gua.
11 (dcimo-primeiro) Pea ao paciente para Um ombro pode apresentar fraqueza
Para os ombros encolher os seus ombros.
1 1 - Nervo Acessrio
12 (dcimo-segundo) Pea ao paciente para abrir a A lngua pode estar fraca e cada para um lado.
Para a lngua boca, mantendo a lngua dentro.
Examine enquanto a lngua estiver
12 Nervo hipoglosso dentro da boca. Pea ao paciente
para tirar a sua lngua para fora.
Nota: devido ao facto de os nervos cranianos estarem juntos, muitas vezes se lesionam juntos.
* Se o clnico suspeita da existncia de um problema num nervo craniano de qualquer tipo, muito importante examinar
todos os nervos cranianos!!
89
Captulo 3
Teste de fora (Teste Motor)

Muitas pessoas se queixam de fraqueza. Os problemas neurolgicos motores
geralmente causam fraqueza apenas num dos lados do corpo ou em ambas as
pernas. A fraqueza corporal generalizada quase nunca um problema neurolgico
e pode ser causada por infeces sistmicas ou generalizadas ou por depresso. A
maioria das pessoas com febre sente-se fraca. importante certificar se algum tem
fraqueza focal, isto , fraqueza numa das partes do corpo, ao invs de generalizada.
Para cada tipo de fraqueza atribui-se diferente designao:
Monoparesia: fraqueza limitada a um nico brao ou perna.
Hemiparesia: fraqueza num dos lados do corpo, o brao e a perna desse lado
esto fracas. Por vezes, um dos lados da face pode tambm estar fraca.
Paraparesia: fraqueza de ambas as pernas.
A hemiparesia e paraparesia so sinais de um problema neurolgico e precisam ser

examinados com cuidado.
Paresia refere-se fraqueza, mas se um paciente totalmente incapaz de mover
uma parte do corpo estamos perante de um caso de plegia. Quando um paciente
tem plegia, pode ter tambm hemiplegia ou paraplegia.
Para testar a fora do brao, pea ao paciente para estender os seus braos e
verifique se qualquer um dos braos no pode ser mantido no ar. O melhor teste
para a fora das pernas pedir ao paciente para caminhar. Se o paciente pode
andar, pea-lhe para se levantar e ficar com as pontas dos seus dedos e depois sobre
os calcanhares. Em seguida, pea-lhe para ficar de ccoras. Se paciente pode fazer
estes movimentos, provavelmente no esteja muito fraco. s vezes no h fraqueza,
mas os pacientes tm dor que os impede de andar ou de ficar de ccoras. Nestes
pacientes, pode ser difcil testar a fora.
Se o paciente queixa-se de fraqueza em ambas as pernas, certifique-se e pergunte se
tem alguma dificuldade para urinar ou defecar.
Tom Muscular
Para verificar os reflexos/tom muscular num paciente necessrio um martelo de
reflexos, mas o clnico pode verificar o tom muscular do paciente simplesmente
movendo passivamente os seus braos e pernas. Para pacientes conscientes, pea-
lhes para que fiquem relaxados antes de examinar o tom muscular. Faa um teste de
comparao verificando o tom muscular dos seus colegas e pacientes sem problemas
neurolgicos ou queixas para ter uma ideia do que normal. Em leses agudas do
SNC, o tom muscular muitas vezes diminuiu. As leses ou problemas crnicos so
mais propensos a estar associados com o aumento do tom muscular (hipertonia).
90
Captulo 3
Teste Sensorial
A maioria dos pacientes com alterao da sensibilidade ir se queixar de dormncia
ou dor, mas se se queixam de fraqueza, importante perguntar sobre a existncia
de dormncia ou dor. Pode-se testar a sensibilidade com um pedao de pano macio
e uma vara afiada ou agulha.
Sinais de Inflamao no Crebro

Um dos sinais de inflamao no crebro que os clnicos devem ser capazes de
reconhecer o meningismo. O meningismo a rigidez e dor no pescoo devido
inflamao das meninges. As meninges so o revestimento espesso ao longo
do crebro e da medula espinal. As meninges so importantes porque ajudam
a proteger o crebro das leses, mas elas tambm podem apresentar infeco/
inflamao vulgarmente conhecida comomeningite.
Para verificar se h meningismo, voc deve examinar o paciente deitado. Tente
fazer com que o paciente relaxe e, em seguida, delicadamente flexione o pescoo,
colocando a cabea para a frente para fazer com que o queixo toque o peito. Se o
paciente tiver meningismo, ele vai sentir dor intensa ao realizar esta manobra, e
poder gritar ou arquear as costas.
Patologias que Cursam com Sinais Menngeos

Nesta seco ser abordado o diagnstico diferencial da meningite. Em geral, deve-
se suspeitar da existncia de meningite em todos os pacientes com febre, cefaleia e
rigidez de nuca, acompanhado ou no de sinais focais. Note-se que a febre e os sinais
menngeos podem estar ausentes em certos casos de meningite, especialmente em
pacientes gravemente imunodeprimidos. Nestes casos, a cefaleia pode ser o nico
sintoma clnico ou o mais importante.
Causas mais Importantes de Meningite em Pacientes Africanos Infectados

pelo HIV
Num estudo realizado no Zimbabwe, 326 pacientes infectados pelo HIV com sinais
e sintomas sugestivos de meningite foram avaliados em 170 deles foi confirmado o
diagnstico de meningite. As causas da meningite foram as seguintes:
Meningite por Cryptococco: 80 casos (47%);
Meningite linfocitria ou assptica, provavelmente viral: 43 (25%);
Meningite Bacteriana: 25 (15%);
Meningite tuberculosa: 21 (12%);
Meningite de causa no identificada (1).
91
Captulo 3
Nos restantes pacientes, nos quais no foi confirmado o diagnstico de meningite,

foram encontradas as seguintes patologias: spsis (31), pneumonia (32) e malria
(11). As taxas de mortalidade intra-hospitalar para todos os tipos de meningite
confirmada foram elevadas (39% para os casos de meningite por criptococo, 35%
para os casos de meningite linfocitria, 70% nos casos de meningite bacteriana e
tuberculosa).13
No estudo acima descrito 7% dos pacientes com meningite criptoccica, 7% com
meningite bacteriana, e 5,3% com meningite tuberculosa tambm apresentavam
dfices neurolgicos focais. Mais adiante nesta sesso, ir se abordar o contedo
relativo a dfices focais. O clnico deve saber que nestes casos no precisa procurar
uma segunda causa que explique os sinais focais, a menos que o paciente no
responda ao tratamento apropriado para a infeco para a qual esta sendo tratado.
Um estudo realizado na frica do Sul identificou as causas de meningite clnica
em 41 adultos infectados pelo HIV. As causas mais comuns foram meningite
tuberculosa/tuberculoma (11 casos; [27%]), meningite assptica (9 [22%]),
meningite criptoccica (8 [20%]), meningite meningoccica (4 [10%]) e complexo
de demncia do SIDA (4 [10%]).14
Note-se que a importncia da meningite criptoccica pode ter sido subestimada
nos estudos citados acima (vide os detalhes mais afrente ainda nesta unidade).
quadro 14: Resumo das prevalncias de diversas causas de Meningite nos estudos
apresentados (Zimbabwe e RSA)
Zimbabwe13 RSA14
Cripotococose 47% 20%
Meningite bacteriana 15% 10%
Meningite viral 25% 22%
Meningite TB 12% 27%
Em suma, as principais contribuies histricas para a sndrome menngea

em pacientes HIV + so a meningite bacteriana, a meningite viral, a meningite
criptoccica e a meningite tuberculosa. Como distingui-ls?
As trs principais causas tratveis de meningite no contexto moambicano so,
meningite bacteriana, meningite criptoccica e meningite tuberculosa. A seguir
vai-se enfatizar a descrio da meningite criptoccica e tuberculosa; tambm
mencionar-se- a meningite bacteriana e, finalmente a meningite sifiltica, que
rara mas tratvel.
92
Captulo 3
Meningite Criptoccica
Cryptococcus neoformans um fungo que provoca infeces do sistema nervoso
central, pulmes, pele e outros rgos, apenas em pessoas imunocomprometidas.
A meningite criptoccica uma importante causa de morbilidade e mortalidade em
pacientes Africanos com HIV/SIDA. At os finais da dcada 90 (na era pr-TARV),
pensava-se que fosse a causa de 17% de todas as mortes por SIDA segundo os
resultados de um estudo realizado com uma coorte de 1.372 pacientes em Uganda,
onde a taxa de incidncia foi de 40,4 casos/1000 pessoas/ano de observao. Em
mdia, o antgeno criptoccico (CrAg) apareceu no sangue 22 dias antes do incio
dos sintomas. A sobrevivncia mdia aps o diagnstico de meningite criptoccica
foi de apenas 26 dias.16
Na provncia de Gauteng, frica do Sul, a doena por criptococo, predominantemente
na forma de meningite, teve uma incidncia de 14 casos/1000 pessoas/ano de
observao num estudo realizado entre 2002 e 2004 e a mortalidade intra-hospitalar
foi de 27%.17 A apresentao clnica da infeco por criptococo est descrita na
tabela abaixo; a contagem mdia de CD4 neste estudo, na altura do diagnstico
foi de 37 cels/mm3. Observe que alguns pacientes tambm apresentavam dfices
neurolgicos focais, e note que quase um em cada quatro teve tambm diagnstico
de tuberculose pulmonar.
quadro 15: Sinais, sintomas e doenas concomitantes presentes em pacientes internados

com diagnstico de criptococose (vigilncia epidemiolgica, Gauteng, RSA, 2002-2004)
93
Captulo 3
Alguns modelos matemticos estimam que a infeco por criptococo seja a causa
mais comum de morte em pacientes com HIV/SIDA na frica subsaariana,
causando mais de 500.000 mortes por ano portanto, uma causa ainda mais comum
de morte que a tuberculose. A taxa de letalidade aos 90 dias na frica Subsaariana
estimada em 70%.18
Infeco por Criptococo e SIR

A infeco por criptococo uma importante causa de SIR em pacientes que iniciam
TARV.20
Um estudo realizado em Uganda demonstrou que 23% dos pacientes infectados
pelo HIV, que foram positivos para o CrAg e com CD4 <100 cels/mm3 na altura
do incio do TARV morreu durante as primeiras 12 semanas de TARV; uma taxa
de mortalidade 6,6 vezes superior dos pacientes com CrAg negativo nessa mesma
coorte.19
A doena causada por criptococo pouco provvel quando os valores de CD4
esto acima de 100 cels/mm3. Por isso, a OMS recomenda a testagem com CrAg
no sangue em todos os pacientes infectados pelo HIV com CD4 100 cels/mm3.
Naqueles com resultado positivo deve ser iniciado o tratamento com fluconazol
para prevenir o desenvolvimento de meningite criptoccica. Outros cientistas
sugerem um limite superior de CD4 para realizar despiste com CrAg(vide mais
informao adiante).
No entanto, alm do estudo da Uganda mencionado acima, h alguns outros
estudos sobre a prevalncia do CrAg no momento do diagnstico do HIV na
frica Subsaariana.
Num estudo realizado na Tanznia, 3,6% de 801 pacientes virgens de tratamento
e com CD4 <150 cels/mm3 teve CrAg positivo em amostras de plasma, (6,1%
com CD4 50, 2,3% 50-100, 2,0% 101-150). Durante o ano subsequente, foi
diagnosticada meningite criptoccica em 34% dos pacientes que tinham CrAg
positivo; 72,4% deles morreu, contra 47,2% dos pacientes com CrAg negativo. Na
anlise multivariada, foram definidos os seguintes riscos (Odd ratio):
OR de morte para CrAg positivo: 3,2;
OR de morte para CD4 <100 cels/mm3: 1.6;
OR de morte para o grupo que no recebeu TARV: 7.7.
Entre os pacientes CrAg+, a profilaxia com fluconazol diminuiu a mortalidade.

No houve mortes em doentes que receberam 800 mg de fluconazol por dia. Ao
contrrio, mais de 80% daqueles que no receberam qualquer profilaxia morreu.21
94
Captulo 3
Um estudo realizado em Durban, frica do Sul, entre 2011 e 2013, rastreou

773 pacientes recentemente diagnosticados de infeco por HIV com teste
CrAg na urina. 10,1% teve resultado positivo para CrAg, e no houve
diferena estatisticamente significativa entre os pacientes com valores de
CD4 100 (8,7%) e aqueles com CD4 mais elevado (9,9%).22 Os autores
deste estudo propunham a testagem com CrAg na urina de forma rotineira
em todos os pacientes HIV+ que ficam internados na enfermaria.
O diagnstico da meningite criptoccica feito atravs da anlise de liquor obtido a

partir de puno lombar, com confirmao laboratorial de CrAg, de tinta da China
positiva ou atravs de cultura. A presso alta de sada do LCR na puno lombar
tambm apoia no diagnstico de meningite criptoccica. Quando a puno lombar
no pode ser efectuada, por vezes, o diagnstico feito com base nos sintomas
tpicos e teste CrAg positivo no sangue.23
Os sinais e sintomas tpicos de meningite por criptococo so:
Cefaleia;
Febre;
Perturbao visual ou estado mental alterado (mais tarde);
As vezes meningismo, edema da papila, paralisia dos nervos cranianos
(6 par, mostrando o aumento da presso intracraniana) e diminuio
do nvel de conscincia.
Tratamento
O tratamento padro para a meningite criptoccica a anfotericina B associada
a flucitosina. Estes medicamentos eliminam o criptococo do sistema nervoso
central mais rpido do que outros antifngicos. Com o uso de Anfotericina a taxa
de mortalidade foi de menos de 10% nalgumas sries em pases sem limitao
de recursos.23 No entanto, esses medicamentos s devem ser manuseados por
profissionais preparados e em locais onde exista capacidade laboratorial e clnica
para monitorar de forma rigorosa os pacientes. O acompanhamento ideal inclui
a avaliao peridica de hemoglobina, eletrlitos, magnsio, clcio, e nveis de
creatinina durante o tratamento.
Nos pacientes que se apresentam com um quadro avanado e com presso
intracraniana muito elevada (presso de sada do LCR elevada) o tratamento
acompanhado por punes lombares frequentes para reduzir a presso
intracraniana. Esta prtica importante porque a hipertenso intracraniana
condiciona o prognstico. As directrizes moambicanas para o uso seguro de
anfotericina e flucitosina, e para a puno lombar teraputica, esto descritos a
seguir24:
95
Captulo 3
quadro 16: Pacote mnimo para a preveno da toxidade por anfotericina B, Monitoria e
Manejo
Muitas vezes, a anfotericina e a flucitosina no esto disponveis em locais com

recursos limitados e assim, o fluconazol em doses elevadas a opo alternativa. No
entanto, um estudo em Malawi observou uma taxa de mortalidade inaceitavelmente
elevada com monoterapia com fluconazol (800 mg/dia) (mortalidade de 43% s 4
semanas; 58% bitos ou falncia ao tratamento s 10 semanas).25
96
Captulo 3
As directrizes moambicanas para o diagnstico e tratamento da meningite

criptoccica so dadas abaixo, a partir do Guio Nacional de TARV24:
97
Captulo 3
A meningite criptoccica uma infeco que define estadio 4 da classificao da

OMS pelo que todos os pacientes devem iniciar o TARV. No entanto, o incio do
TARV no deve ser imediato. As recomendaes moambicanas actuais so:
Moambique aconselha adiar o incio do TARV entre 4-6 semanas aps o incio
do tratamento da meningite criptoccica, para diminuir o risco de aparecimento
de SIR do SNC.24
A OMS faz a mesma recomendao:
98
Captulo 3
Um estudo recente26 com pacientes infectados pelo HIV e com meningite

criptoccica em Uganda e na frica do Sul reportou que a mortalidade era muito
maior em pacientes que iniciaram o TARV de forma precoce: 45% dos pacientes que
iniciou o TARV entre 1 e 2 semanas aps o diagnstico de meningite criptoccica
morreu. A mortalidade no grupo dos que adiavam o incio at pelo menos 5
semanas aps o diagnstico da meningite criptoccica foi de 30%. Veja as curvas
de sobrevivncia reproduzidas abaixo:
quadro 17 : Probabilidade cumulativa de sobrevivncia consoante ao tempo at a

introduo de TARV
99
Captulo 3
Profilaxia Secundria para Meningite Criptoccica

Depois de finalizar o tratamento para meningite criptoccica, a profilaxia com
fluconazol deve ser iniciada para evitar a recorrncia. As directrizes moambicanas
para a profilaxia da infeco por criptococo so descritas a seguir.24
Note a diferena entre a profilaxia primria e secundria:

A profilaxia primria evita o desenvolvimento de meningite criptoccica
em pacientes que nunca apresentaram infeco sintomtica por criptococo
mas que tm um teste positivo CrAg no plasma.
A profilaxia secundria impede a recorrncia da meningite criptoccica
num paciente que j tratou esta patologia.
A seguir apresentam-se as recomendaes actuais da OMS e de Moambique,

relativas testagem com CrAg e ao uso da profilaxia primaria.27
100
Captulo 3
Profilaxia primria para meningite criptoccica em Moambique24

Neste momento Moambique esta iniciando o piloto da profilaxia primria
para meningite criptoccica em 3 provncias. Em 2015 esta profilaxia ser
implementada a nvel nacional.
quadro 18: Critrios de elegibilidade para a profilaxia de meningite criptoccica e manejo
Infeco Critrios De Elegibilidade Profilaxia

Meningite Doente HIV+ adulto (> Profilaxia da meningite criptoccica:
criptoccica 15 anos) excludas as Fase de induo com Fluconazol 800 mg/dia durante 2 semanas
grvidas, com contagem Fase de consolidao com Fluconazol 400mg/dia durante 8
de CD4 100cels/mm3 e semanas
com resultado do teste de Fase de manuteno com Fluconazol 200mg/dia at atingir CD4 >
antgeno para criptococo 200 cel/mm3 por, pelo menos 6 meses (2 medidas consecutivas).
em soro positivo (CrAg +)
Meningite tuberculosa28
As formas extrapulmonares e disseminadas de TB so mais comuns nos pacientes
HIV+. Num estudo publicado na era pr-TARV, 10% dos pacientes com co-
infeco TB/HIV tinham TB menngea. Neste mesmo estudo 2% dos pacientes
seronegativos com TB apresentava TB menngea.29
O reconhecimento da TB do SNC em pacientes HIV+ um grande desafio,
particularmente naqueles pacientes com imunodepresso avanada, devido ao
elevado risco que estes pacientes tm de apresentar outras condies oportunistas
do SNC que se assemelham TB ou mesmo que se apresentam em simultneo.
Apresentao Clnica da TB do SNC

A forma mais comum de TB no SNC a TB menngea. No adulto, a histria natural
da TB do sistema nervoso central tem 3 fases, sem o concurso do tratamento
especfico:
Fase prodrmica: os sintomas so inespecficos (febre, anorexia, perda de
peso, mal-estar) ao longo de 1 a 3 semanas.
Fase menngea: cefaleia, nuseas, vmitos, confuso mental e paralisia de
pares cranianos. Muitas vezes os sinais menngeos esto ausentes nesta fase
Fase paraltica: hemiplegia, paraplegia, convulses, coma. Sem tratamento a
morte acontece geralmente em 6 a 8 semanas aps o incio do quadro.
101
Captulo 3
Diagnstico da Meningite Tuberculosa em Pacientes com HIV

A presena de infeco por HIV no altera a apresentao da meningite tuberculosa.
Contudo, o principal desafio do diagnstico da TB menngea nos pacientes com
HIV e que apresentam imunodepresso avanada, o nmero elevado de outras
condies oportunistas, incluindo infeces e tumores, que estes pacientes podem
tambm apresentar. O diagnstico diferencial nestes casos inclui a infeco por
criptococo, a meningite bacteriana parcialmente tratada, as meningo-encefalites
virais (CMV, herpes), a neurossfilis e os tumores com extenso menngea
(carcinomatose menngea). Nos pacientes com CD4 baixos, estas entidades podem
se apresentar em simultneo com a TB menngea, complicando ainda mais o
diagnstico destes casos.
Apesar da maioria das vezes a TB do SNC apresentar-se como uma sndrome
menngea, nos casos de diagnstico tardio ou mais avanados, a TB menngea
pode cursar com sinais focais (fase paraltica). Por ltimo, a TB do SNC pode-se
apresentar como um quadro que cursa desde o incio com sinais/sintomas focais
(vide mais informao adiante).
O diagnstico um desafio, devido ao quadro clnico inespecfico nos primeiros
momentos da doena e tambm baixa sensibilidade dos testes diagnsticos
disponveis. necessrio um elevado ndice de suspeita e nesse caso o tratamento
emprico deve ser iniciado sem demora, mesmo quando os resultados dos testes
no confirmam a suspeita.
A anlise do LCR obtido a partir de puno lombar mostra geralmente um aumento
dos leuccitos com predomnio dos linfcitos; elevao das protenas (100-500 mg/
dl) e diminuio dos nveis de glicose (com um ratio glicose LCR:glicose plasma
<0.5). A presso de sada do liquor frequentemente elevada. Todas estas alteraes
podem no estar presentes em pacientes com HIV e particularmente naqueles com
contagens de CD4 menores.
A baciloscopia da amostra de LCR deve sempre ser solicitada, contudo a

sensibilidade muito baixa nos casos de TB menngea (10-20%). Em alguns estudos
que utilizaram amostras centrifugadas de LCR para realizar a baciloscopia30 a
sensibilidade foi maior.
A cultura da amostra de LCR o teste padro mundial, mas em Moambique est
disponvel apenas em alguns hospitais de referncia. A demora dos resultados
(semanas a vrios meses) torna invivel o uso deste teste para fins de diagnstico e
de tomada de conduta.
Finalmente, os testes que detectam material gentico do bacilo da tuberculose
atravs de tcnicas moleculares (PCR) so bons instrumentos diagnsticos. Em
particular, o teste Xpert MTB/RIF (mais conhecido como GeneXpert) um teste
102
Captulo 3
rpido baseado em tcnicas de PCR que esta validado para o diagnstico de TB em

amostras de escarro. Alguns estudos recentes mostram uma elevada sensibilidade
do teste GeneXpert em amostras de LCR quando comparado com a baciloscopia
(62% versus 12%; p= 0.001), particularmente quando se utilizam amostras
centrifugadas de LCR.31,32 Por tanto, este teste poder ajudar no diagnstico da
TB menngea no futuro. So necessrios mais estudos para a validao do teste
GeneXpert em amostras diferentes do escarro.
O clnico deve lembrar-se de procurar evidncia de TB pulmonar em todos
os pacientes com suspeita de meningite tuberculosa. Se a TB pulmonar for
confirmada atravs da baciloscopia do escarro (ou alternativamente atravs do teste
GeneXpert), e no for encontrada evidencia de outra causa de meningite, pode ser
razovel assumir que o quadro neurolgico devido TB, e tratar apenas esta
patologia. Contudo, no devemos esquecer que o criptococo, assim como outras
causas de meningite podem ocorrer em simultneo com a TB pulmonar no mesmo
paciente, de modo que a confirmao da TB pulmonar no deve ser uma desculpa
para a no realizao de uma puno lombar num paciente com sinais e sintomas
neurolgicos. Uma vez obtido o LCR atravs da puno lombar devero ser
solicitados todos os seguintes testes: anlise citobioqumico da amostra, colorao
de Gram, RPR, CrAg ou alternativamente teste de tinta-da-China e culturas.
Tratamento da Meningite Tuberculosa

Nos pacientes adultos, o protocolo nacional em Moambique aconselha o trata-
mento da TB menngea com Isoniazida, Rifampicina, Pirazinamida e Etambutol
durante 2 meses (fase intensiva) para continuar com 7 meses de tratamento com
Isoniazida e Rifampicina, totalizando 9 meses de tratamento.24 Nas crianas, o tra-
tamento segundo o protocolo nacional de 12 meses (2 meses com 4DFC e 10
meses com HR).
Com base nos resultados de alguns estudos, os quais mostram uma reduo da
mortalidade observada com o uso de corticides associados ao tratamento para
tuberculose em pacientes HIV negativos com meningite tuberculosa, aconselha-se
o seu uso tambm nos pacientes HIV+ com TB menngea: prednisolona 1 mg/Kg/
dia em adultos e 2 mg/Kg/dia em crianas, com desmame progressivo.
Introduo do TARV em Pacientes com TB Menngea

A introduo do TARV em pacientes co-infectados com TB menngea e HIV deve
ser precoce (entre 2 e 8 semanas aps a introduo do tratamento especfico).
Diversos estudos mostram que incios mais precoces (antes de 2 semanas) do TARV
esto associados com um aumento da mortalidade relacionada com a sndrome de
imuno-reconstituio.33
103
Captulo 3
Resultados do Tratamento da Meningite Tuberculosa

Em geral, o prognstico pior em pacientes com HIV. O prognstico da tuberculose
do sistema nervoso central depende de vrios factores. Todos os seguintes so
factores de mau prognstico:
Pacientes com Score de Glasgow inferior a 10 ao diagnstico;
Contagem de CD4 baixa;
TB resistente aos medicamentos.
A sndrome de imuno-reconstituio frequente nos casos de TB menngea, e
geralmente apresenta-se nas 2 semanas que seguem introduo do TARV.
Outras Causas Diagnosticveis e Tratveis de Meningite
Meningite Bacteriana
A meningite bacteriana tambm ocorre em indivduos HIV+. O diagnstico e o
tratamento devem ser j bem conhecidos pelos clnicos.
Um estudo realizado no Malawi34 entre 2000 e 2012 observou que a meningite
criptoccica era mais comum nos pacientes HIV+ do que todos os diferentes tipos
de meningite bacteriana combinados, especialmente em adultos (veja a figura
abaixo). Contudo, em indivduos adultos, cerca de 30% dos casos de meningite
foram causados por bactrias (este estudo no reportou a prevalncia de meningite
tuberculosa), e assim, obrigatria a pesquisa atravs de testes como a colorao
de GRAM do LCR. Este estudo foi realizado em pacientes hospitalizados com
diagnstico de meningite, sem ter em conta o seroestado dos pacientes. Contudo,
em Malawi estima-se que 70% dos adultos hospitalizados esteja infectado pelo HIV.
Na figura que segue, apresenta-se a distribuio das causas de meningite do estudo
acima mencionado:
Quadro 19: Proporo de casos de meningite com cultura positiva produzidos por
criptococo, vs meningite bacteriana, estratificado por idade (Queen Elisabeth Central
Hospital, Blantyre, Malawi 2000-2012)
104
Captulo 3
Quando diagnosticada atempadamente, a meningite bacteriana pode ser tratada

com sucesso com os antibiticos preconizados nos protocolos existentes em
Moambique.
Neurossfilis
As complicaes neurolgicas da sfilis so mais comuns em pessoas infectadas
pelo HIV do que em pacientes sem HIV e podem se apresentar como meningite
(cefaleia, confuso, nuseas, vmitos, sinais menngeos, paralisia de nervos
cranianos). Contudo, a meningite sifiltica uma forma de neurossfilis pouco
frequente (estima-se que possa representar 6% dos casos de neurossfilis66). A
meningite sifiltica tende a aparecer nos primeiros meses aps a infeco por
sfilis por vezes, enquanto o rash cutneo da sfilis secundria ainda est presente.
O teste de eleio para o diagnstico de neurossfilis em Moambique RPR da
amostra de LCR. A neurossfilis tratada com penicilina parenteral (penicilina G
3-4 x 106 unidades IV de 4/4 horas, durante 10 a 14 dias).35 A neurossfilis deve
ser considerada no diagnstico diferencial da meningite porque uma patologia
diagnosticvel e tratvel e porque em Moambique a sfilis e uma ITS prevalente.
Malria Cerebral
A malria cerebral pode ser confundida com meningite porque os pacientes
podem apresentar febre acompanhada de alterao do nvel de conscincia e
outros sinais neurolgicos. A definio da OMS de malria cerebral36 no inclui a
presena de meningismo, uma vez que este quadro no apresenta sinais de irritao
menngea (rigidez da nuca, fotofobia ou sinal Kernig). Porm, os pacientes com
malria cerebral podem apresentar opisttonos, o que pode ser confundido com
outros sinais de irritao menngea. Tal como a meningite bacteriana no tratada,
a malria cerebral quase sempre fatal sem tratamento. Assim, a avaliao do
paciente com febre e alterao do estado mental deve incluir o teste da malria e a
puno lombar para descartar a presena de meningite. Mais adiante nesta sesso
abordaremos questo da malria cerebral.
Diagnstico das Patologias que Cursam com Sinais Menngeos em

pacientes HIV+
importante tentar determinar a causa mais provvel de meningite por duas razes.
Em primeiro lugar, o facto de no administrar o tratamento para a patologia que o
paciente apresenta quase certamente ir resultar em morte ou grave incapacidade.
Em segundo lugar, a confirmao de um diagnstico especfico poupa o paciente
de terapias prolongadas com agentes desnecessrios e possivelmente txicos
utilizados para tratar doenas que o paciente, realmente no tem.
105
Captulo 3
Vrios grupos publicaram comparaes entre as caractersticas clnicas e

laboratoriais dos diferentes tipos de meningite, com o objectivo de tentar
desenvolver regras e algoritmos para o diagnstico clnico.
Silber et al.14 reportaram as caractersticas de pacientes com 4 tipos diferentes de
meningite na frica do Sul (os resultados esto apresentados natabela abaixo):
quadro 20: Anlise comparativa dos achados clnicos e laboratoriais em pacientes com
diferentes tipos de meningite (Siber et al.)
106
Captulo 3
E, Cohen et al.38 criou uma tabela semelhante para uma srie maior de casos:
quadro 21: Anlise comparativa dos achados clnicos e laboratoriais em pacientes com
diferentes tipos de meningite (Cohen et al.)
Note que os sinais e sintomas de diferentes causas da meningite se sobrepem

substancialmente. At o momento, ningum foi capaz de encontrar uma maneira
confivel para confirmar a causa da meningite sem recurso aos testes de laboratrio.
Alm da histria clnica, do exame fsico e do teste de malria, a puno lombar
imperativa,embora no haja nenhuma justificativa para realiz-la, onde no h
capacidade de analisar o LCR na procura de tuberculose, criptococo, bactrias e
sfilis.
Uma vez realizada a puno lombar, h algumas caractersticas do liquor
que podem por vezes ser sugestivas de uma certa etiologia. A meningite por
criptococo geralmente apresenta uma presso de sada do LCR muito elevada (por
exemplo, mais de 200 mmH2O), embora a tuberculose e a meningite bacteriana
possam tambm ter estas caractersticas (ver tabela de Cohen acima). A menigite
criptoccica est associada com uma menor contagem de leuccitos no LCR em
comparao com a meningite tuberculosa ou bacteriana. Por sua vez a meningite
tuberculosa apresenta geralmente contagens de linfcitos maiores no LCR do
que a meningite bacteriana. Entretanto, h uma sobreposio considervel destes
parmetros nas diversas patologias referidas acima, pelo que necessrio realizar
testes diagnsticos especficos antes de descartar/confirmar qualquer destas causas.
107
Captulo 3
A abordagem diagnstica em Moambique para determinar a causa da cefaleia

intensa acompanhada de febre em pacientes com HIV (com ou sem sinais
menngeos) apresentada a seguir, a partir do Guio Nacional de TARV:
No algoritmo nacional sugere-se a testagem para malria e sfilis nos pacientes
HIV+ que apresentam cefaleia intensa e persistente.
quadro 22: Algoritmo Cefaleia intensa e persistente
IMPORTANTE
Este algoritmo deve ser aplicado em pacientes HIV+ com imunodepresso
avanada e que apresentem cefaleia persistente ou que no responde ao
tratamento habitual, uma vez excludas as causas comuns de cefaleia.
108
Captulo 3
Patologias que Cursam com Sinais Focais

A patologia do SNC pode-se apresentar como um quadro que cursa com sinais
focais. Todos os seguintes achados so considerados como sinais ou dfices focais:
Paralisia dos nervos cranianos;
Convulses;
Hemiparesia;
Afasia e
Paraparesia.
As principais causas de sinais neurolgicos focais em pacientes HIV+ so:

Acidente vascular cerebral;
Encefalite por Toxoplasma gondii;
Tuberculoma do SNC;
Linfoma primrio do SNC;
Leucoencefalopatia multifocal e progressiva (LEMP);
Malria cerebral;
Neurossfilis e
Neurocisticercose.
Cada uma delas exige uma abordagem diferente.
Causas mais Importantes de Patologias que se Apresentam com Sinais

Focais em Pacientes Africanos Infectados pelo HIV
Um estudo realizado em Blantyre, Malawi2, avaliou as causas de dfice neurolgico
focal agudo (menos de 7 dias de evoluo) em 2 grupos de indivduos adultos (HIV
positivo vs HIV negativo). A apresentao clnica foi a seguinte:
Hemiparesia (92/98 pacientes);
Paralisia facial (6/98);
Afasia (49%) e
Convulses (16%).
Estes sintomas estavam associados presena de sinais menngeos em 16% dos
casos e de cefaleia em 51%.
O acidente vascular cerebral isqumico foi o principal diagnstico em ambos
os grupos, tambm no grupo de pacientes infectado pelo HIV, representando
mais da metade dos casos. No grupo de pacientes HIV+ as outras causas
incluram tuberculose do SNC, criptococose menngea, toxoplasmose cerebral,
neurocisticercose, abcesso cerebral e leucoencefalopatia multifocal progressiva
(LEMP). Veja a tabela, apresentada abaixo.
109
Captulo 3
quadro 23: Comparativa, segundo o seroestado, sexo, idade, factores de risco, resultados de
provas complementares e diagnostico final, em 98 pacientes com sinais focais de incio recente
(Blantyre, Malwi)
110
Captulo 3
Um estudo realizado na frica do Sul com pacientes infectados pelo HIV que
apresentavam leses ocupantes de espao a nvel cerebral observadas atravs de
TAC, mostrou a seguinte distribuio das causas3:
Tuberculose (14);
Toxoplasmose do SNC (4);
Criptococose menngea (1);
Leucoencefalopatia multifocal progressiva (1);
Neurossfilis (1);
Linfoma (4) e
Tuberculose e/ou toxoplasmose (1).
Um segundo estudo Sul-Africano utilizou a bipsia cerebral para confirmar a

causa das leses intracranianas ocupantes de espao em pacientes infectados pelo
HIV. 93,5% desses pacientes apresentava dfices neurolgicos focais, e 45,5% teve
convulses. A toxoplasmose foi o diagnstico mais comum (15/38 pacientes),
seguido por encefalite (no especificada, 7 casos), abcesso cerebral (6), TB (4),
Criptococose junto com toxoplasmose (2), infarto (1), e sem diagnstico (3).40
Um estudo publicado em 2000, com pacientes sul-africanos infectados pelo HIV
e que apresentavam convulses, detectou leses ocupantes de espao em 53%
dos pacientes (32 casos) e meningite em 22% deles. Nos 32 pacientes com leses
ocupantes de espao, 53% tinha tuberculoma ou meningite tuberculosa, 3% teve
toxoplasmose, 17% tinha neurocisticercose, 27% tinha vrias causas ou outros
achados incluindo sfilis, LEMP, linfoma e infartos.41
Na tabela seguinte esto apresentados os resultados dos 3 estudos descritos
anteriormente, sobre as causas de leses ocupantes de espao em pacientes com
HIV. Ainda que os resultados sejam por vezes contraditrios, pode-se observar
que a Toxoplasmose e a TB do SNC so as principais causas tratveis de leses
ocupantes de espao no SNC em pacientes com HIV na nossa regio, e geralmente
se apresentam como quadro de sinais focais.
quadro 24: Resultados das causas de Leses ocupantes de espao em pacientes com HIV.
Resumo dos resultados de 3 estudo.
RSA3 RSA40 RSA41

TB do SNC 56% 10% 53%
Toxoplasmose 16% 39% 3%
Linfoma 1 do SNC 16%
Neurocisticercose 17%
Outros 27%
111
Captulo 3
A importncia relativa da toxoplasmose e da tuberculose do SNC, pode no ser

a mesma em Moambique (vide mais informao adiante nesta sesso). Note
que a malria no aparece no diagnstico diferencial dos estudos sul-africanos
apresentados, em parte porque a malria cerebral no causa leses ocupantes de
espao e tambm porque no uma patologia frequente na frica do Sul.
Assim, h uma sobreposio entre a lista de doenas do SNC que se apresentam com
sinais focais e aquelas que se apresentam com sinais menngeos. Contudo, pouco
frequente que os quadros clnicos que mais habitualmente se apresentam com sinais
focais nomeadamente, toxoplasmose do SNC, AVC, linfoma, neurocisticercose,
cursem tambm com sinais menngeos. Inversamente, e como foi explicado
anteriormente, se um paciente com diagnstico de meningite, por exemplo
tuberculosa, apresentar tambm sinais focais, no significa necessariamente que
tenha outra doena distinta, uma vez que o primeiro diagnstico pode explicar
tambm os sinais focais que o paciente apresenta.
A seguir, so descritas algumas dessas doenas de forma mais detalhada, com nfase
na toxoplasmose do SNC, na tuberculose do SNC com sinais focais, na malria
cerebral, na leucoencefalopatia multifocal e progressiva e no linfoma primrio do
SNC.
Malria Cerebral
A malria mais frequente e mais grave em pacientes com HIV. Num estudo
realizado na Beira, em pacientes com malria grave e que apresentavam sinais de
malria cerebral, cerca de 75% deles (tanto adultos como crianas) estava infectado
pelo HIV.43 Num outro estudo realizado no Hospital Central de Maputo, 13,0% dos
pacientes com malria infectados pelo HIV morreu. A taxa de mortalidade por
malria grave em pacientes sem HIV foi apenas de 1,7%.42
Apresentao Clnica da Malria Cerebral

A malria cerebral se apresenta com coma.37 As outras manifestaes neurolgicas
possveis so descritas pela OMS37como se segue:
As convulses e alteraes na retina so comuns; a presena de papiledema rara.
Uma variedade de alteraes transitrias do movimento dos olhos, especialmente
o olhar descoordenado, tem sido descrita. comum a presena de trismo e de
bruxismo. A rigidez do pescoo pode estar presente, mas os verdadeiros sinais de
irritao menngea (sinal de Kernig, Brudzinski e fotofobia) esto ausentes. As
alteraes motoras, como as posies de descerebrao e decorticao ocorrem. A
hepatomegalia comum e a esplenomegalia infrequente. Os reflexos abdominais
esto, invariavelmente ausentes; este um sinal til para distinguir pacientes adultos
histricos com febre devido a outras causas, nos quais esses reflexos esto presentes.
112
Captulo 3
A presso de sada do LCR na puno lombar geralmente normal (mdia de 160

mmH2O), mas est elevada em 20% dos casos; o LCR geralmente claro, com
menos de 10 leuccitos por ml; as protenas podem estar ligeiramente elevadas.
A TAC e Ressonncia magntica podem mostrar edema cerebral, atribuvel ao
aumento do fluxo sanguneo cerebral.
Em Moambique, a malria deve ser descartada em todo paciente com sintomas
neurolgicos a saber, alterao do nvel de conscincia, febre com cefaleia e
convulses. Tambm recomenda-se testar para HIV a todos os pacientes adultos
que se apresentam com um quadro de malria grave.
Toxoplasmose Cerebral
A infeco cerebral por Toxoplasma gondii uma causa importante de afectao
neurolgica em pacientes com infeco avanada pelo HIV. A infeco primria
por toxoplasma pode acontecer atravs do consumo de carne pouco cozinhada ou
crua ou de leite no pasteurizado incluindo o leite de cabra. Tambm pode ser
adquirida atravs do contacto prximo com animais infectados ou com as suas
fezes. A toxoplasmose cerebral no ocorre na altura da infeco inicial, trata-se de
uma reactivao da infeco adquirida anteriormente.
Alguns estudos mostram a existncia deste parasita em animais na regio. Um
estudo multicntrico realizado em Zimbabwe e publicado em 2005, mostrou uma
prevalncia de anticorpos anti-T.gondii em 45-96% dos caprinos, dependendo da
regio, e em 10-80% das ovelhas.44
A exposio humana ao toxoplasma varia dependendo da regio geogrfica, mas
parece ser comum em Moambique, segundo os dados dos estudos apresentado a
seguir:
Num estudo com mulheres grvidas em Maputo, 31,3% das mulheres
infectadas pelo HIV apresentava evidncias de infeco previa por
toxoplasma (IgG antitoxoplasma positiva), contra 10,9% das no infectadas
pelo HIV.45
Um segundo estudo, tambm realizado em Maputo, revelou que 39,3% dos
homens e 50,9% das mulheres infectados pelo HIV apresentava anticorpos
IgG anti-T.gondii.46 Neste estudo, foi possvel estabelecer uma associao
entre o consumo de carne de gado, a criao de gatos/ces, o trabalho em
contacto com o solo e a presena de anticorpos contra toxoplasma.
A toxoplasmose do SNC evitvel, atravs da profilaxia com cotrimoxazol e do

incio atempado do TARV.
A toxoplasmose do SNC ocorre geralmente em pacientes com contagens de CD4
100 cels/mm3. O quadro clnico da toxoplasmose cerebral pode incluir febre,
113
Captulo 3
cefaleia, confuso e dfices neurolgicos focais. O diagnstico baseado na

existncia de sinais e sintomas sugestivos junto presena de leses caractersticas
nos exames de neuroimagem (TAC ou RNM). A presena de duas ou mais leses
ocupantes de espao com efeito de massa e captao de contraste radiolgico, em
pacientes HIV+ com imunodepresso avanada, sugerem fortemente o diagnstico
de toxoplasmose cerebral. Contudo, e como foi mencionado acima, outras doenas
podem se apresentar de maneira semelhante.
O algoritmo moambicano actual para a orientao diagnstica dos casos de
pacientes com cefaleia, acompanhada ou no de febre, apresentado abaixo, a
partir do Guio nacional de TARV.24
quadro 25: Cefaleia intensa e persistente
IMPORTANTE: Este algoritmo deve ser aplicado em pacientes HIV+ com

imunodepresso avanada e que apresentem cefaleia persistente ou que no
responde ao tratamento habitual, uma vez excludas as causas comuns de cefaleia.
114
Captulo 3
O esquema de tratamento de primeira escolha a associao de pirimetamina e

sulfadiazina. Contudo, altas doses de cotrimoxazol podem ser igualmente eficazes
e esto mais frequentemente disponveis.48 Os regimes de tratamento especificados
no Guio de TARV24 aparecem abaixo:
Nos pacientes com toxoplasmose cerebral e que iniciam um tratamento adequado,

espera-se que acontea a resposta ao mesmo entre 7 e 10 dias aps o incio da terapia.
Por isso, deve ser mantida a terapia no mnimo uma semana, antes de concluir
se h resposta ao mesmo. O Guio de TARV desaconselha o uso sistemtico de
corticosterides quando se trata empiricamente a Toxoplasmose do SNC.
Da mesma forma que acontece com a criptococose menngea, a toxoplasmose

cerebral define estadio 4 da OMS (SIDA) e todos os pacientes devem iniciar o
TARV. Ao contrrio do que acontece com a criptococose, a SIR por Toxoplasmose
extremamente infrequente pelo que o TARV pode ser introduzido aps a
confirmao do diagnstico atravs de prova teraputica, provavelmente 2 semanas
aps a introduo do tratamento.
115
Captulo 3
Tuberculose do SNC que se Apresenta com Sinais Focais28

Alm da TB menngea, outras formas de TB do SNC incluem o tuberculoma
e o abcesso tuberculoso do SNC. Nestes casos o quadro clnico secundrio
existncia de leses ocupantes de espao, sendo os sintomas uma combinao
dos seguintes: cefaleia, convulses, sinais focais, acompanhados ou no de febre
e outras manifestaes gerais de tuberculose, assim como sintomas derivados da
presena de hidrocefalia secundria obstruo mecnica da drenagem do LCR
(sintomas de hipertenso intracraniana).
Na frica do Sul, devido alta prevalncia de tuberculose, e mesmo admitindo
que a tuberculose do SNC se apresenta mais frequentemente como meningite, na
ausncia de tcnicas de imagem cerebral (em caso de pacientes seropositivos com
quadro neurolgico com sinais focais), opta-se por tratar em simultneo para TB
do SNC e para toxoplasmose cerebral, segundo esta descrito no seguinte algoritmo:
quadro 26: Manejo de pacientes HIV+ que se apresentam com sinais focais, na ausncia de
provas de neuroimagem (RSA)
Em Moambique, e perante um paciente com sinais neurolgicos focais, o algoritmo

nacional j apresentado anteriormente preconiza o tratamento para toxoplasmose
em primeiro lugar, e o incio do tratamento para a TB do SNC, somente se o
tratamento da toxoplasmose falhar e nenhuma outra causa que explique os
sintomas do paciente for encontrada. No entanto, alguns clnicos iniciam ambos os
tratamentos em simultneo.
TB da Coluna Vertebral: Doena de Pott

Lembre-se que a tuberculose pode tambm ocorrer na coluna vertebral ou na
medula espinal, na forma de osteomielite, discite, abcesso, ou tuberculoma. McLain
116
Captulo 3
et al.49 resumiram a apresentao clnica da tuberculose vertebral, conhecida

como doena de Pott, da seguinte forma: A maioria dos pacientes apresenta
sintomas gerais como perda de peso, febre, etc. Estes sintomas associam-se a
uma dor localizada nas costas, que pode ser leve ou intensa. Haver geralmente
aumento da sensibilidade palpao ao nvel da regio da coluna afectada, e o
movimento da rea afectada pode exacerbar a dor. Se a doena estiver muito
avanada, a deformidade das vrtebras afectadas pode causar cifose. Os sintomas
neurolgicos da TB vertebral so os seguintes: os primeiros sintomas incluem
dormncia e formigueiro das extremidades inferiores, dormncia ou formigueiro
da parede torcica com distribuio radicular e sensao de fraqueza/paresia nos
membros inferiores. Os dfices neurolgicos focais desenvolvem-se mais tarde e
variam dependendo da localizao do foco de tuberculose ao nvel da coluna. Se
a tuberculose afectar coluna cervical, os pacientes podem desenvolver fraqueza,
dor e dormncia das quatro extremidades, com progresso final para tetraplegia. Se
a tuberculose estiver confinada regio torcica ou lombar, no deve haver dfices
das extremidades superiores, mas sim paraparesia dos membros inferiores e pode
evoluir para a paraplegia, hiperreflexia e sinal de Babinski positivo. O colapso
de um ou vrios corpos vertebrais pode desencadear dor radicular ou fraqueza
localizada semelhante produzida por uma hrnia discal. Se houver compresso da
cauda equina, os pacientes podem ter diminuio ou ausncia dos reflexos osteo-
tendinosos, em vez de hiperreflexia.
quadro 27: Sinais e achados laboratoriais em 284 pacientes com TB da coluna vertebral
117
Captulo 3
Wang et al.50 descreveram os sinais e sintomas presentes em 284 pacientes com TB

vertebral na China; a tabela resumo apresentada abaixo:
quadro 28: Proporo de casos de TB da Wang et al.50 tambm publicaram um

coluna, distribudos segundo o nvel vertebral grfico que mostra a distribuio da
TB vertebral atendendo frequncia
da localizao da mesma:
Numa reviso da literatura sobre a tu-

berculose espinal publicada por Pigrau
et al. 51 observava-se que entre 2,3% e
65% dos pacientes com TB vertebral
tambm tinha TB pulmonar conco-
mitante, com as percentagens mais
elevadas reportadas em sries onde a
prevalncia de HIV era mais alta.
A confirmao da TB da coluna
vertebral, geralmente, requer
bipsia ssea. O tratamento pode
necessitar de cirurgia para alm de
medicamentos anti-tuberculose, nos
casos com comprometimento extenso
ou afectao medular.
Linfoma primrio do SNC (LPSNC)

Trata-se de um tipo de linfoma no Hodgkin que afecta o sistema nervoso central.
Na era pr-TARV a incidncia de LPSNC era de 2-6% nos pacientes com HIV
nos EUA (Bartlett)52. Sua incidncia reduz em cerca de 70% com a introduo do
TARV (Biggar.)53, mas ainda causa de morbilidade e mortalidade, sobretudo nos
contextos onde o TARV iniciado tardiamente. Os sinais e sintomas mais comuns
do LPSNC so: confuso, cefaleia, perda de memria, afasia, hemiparesia com
ou sem febre, todos estes podem ser progressivos, evoluindo ao longo de alguns
meses52. O valor de CD4 geralmente menor de 50 cels/mm3 no momento do
diagnstico52. O LPSNC pode ser clinicamente confundido com a toxoplasmose
cerebral. O diagnstico definitivo feito a partir da bipsia cerebral. Na era pr-
TARV, o prognstico era mau, mesmo com acesso a quimioterapia e radioterapia,
com uma sobrevivncia mdia aps o diagnstico de cerca de 4 meses. Na era de
TARV, a sobrevivncia melhorou mas, os melhores regimes de quimioterapia para
o LPSNC, no esto habitualmente disponveis na frica subsaariana.
118
Captulo 3
Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva causada pelo Vrus JC

O vrus JC, um vrus que infecta a indivduos com e sem HIV. Na ausncia
de imunodepresso no capaz de produzir patologia. Em pessoas com
imunodepresso avanada pode causar uma condio conhecida como
Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP).
A LEMP uma doena desmielinizante de curso progressivo e evoluo fatal em
poucos meses quando no revertida a imunosupresso atravs da instaurao
do TARV. A nvel microscpico pode-se observar a presena de incluses virais
no ncleo dos oligodendrcitos e astrcitos. As apresentaes clnicas mais
comuns consistem em alteraes cognitivas e do nvel de conscincia e/ou dfices
neurolgicos focais subagudos e progressivos:
Dfice motor focal (50-70%);
Distrbios da marcha (30-65%);
Alteraes visuais (hemianopsia, cegueira cortical) (20-50%);
Distrbios da linguagem (20-50%);
Disfuno cognitiva, perda de memria e demncia (30-60%).
O diagnstico por ressonncia magntica do crebro e a confirmao atravs

da bipsia. A LEMP no tem tratamento especfico. Tal como para outros casos
de infeces oportunistas, o melhor tratamento a preveno atravs do incio
atempado do TARV.
A LEMP pode-se apresentar antes da introduo do TARV, mas tambm pode-se
manifestar como sndrome reconstituio imune aps a introduo do TARV.
Diagnstico dos Quadros que Cursam com Sinais Focais em Pacientes HIV+
Como determinar a causa dos dfices neurolgicos focais no paciente infectado
pelo HIV? O algoritmo do Guio de TARV dado acima comea por considerar
a malria e outras causas comuns. Outras causas comuns de dfice neurolgico
focal em Moambique podem ser o traumatismo craniano (com hemorragia
intracraniana ou edema), o acidente vascular cerebral (procure histria prvia de
hipertenso), a neurocisticercose (5,8% de prevalncia nacional de infeco por
Taenia spp em crianas em idade escolar de Moambique),.54 e a neurossfilis.
Se os testes para malria forem negativos e os valores de CD4 forem ainda altos,
mais lgico pensar em causas no relacionadas com a infeco por HIV. Se os
testes para malria forem positivos e a contagem de CD4 for baixa, lembre-se que
a parasitemia assintomtica de malria pode ocorrer simultaneamente com uma
infeco oportunista; Neste caso dever ser tratada a malria, mas o clnico dever
tambm considerar a possibilidade de existncia de outras doenas oportunistas. Se
119
Captulo 3
o teste da malria for negativo e os valores de CD4 forem baixos, as consideraes

mais importantes so a toxoplasmose cerebral, a tuberculose do SNC e o acidente
vascular cerebral.
O algoritmo do Guio Nacionalde TARV assume que a maioria dos clnicos no
tm acesso aos testes de diagnstico por imagem cerebral em Moambique. No
entanto, a RNM e a TAC j esto disponveis em alguns locais do Pas.
Trastornos Neurocognitivos e Sinais/sintomas Psiquiticos em

Pacientes HIV+
Todas as condies discutidas acima, nas seces sobre meningite e dfices
neurolgicos focais, podem causar alteraes no estado mental do paciente, e
devem sempre ser consideradas no diagnstico diferencial dos quadros que cursam
com alteraes cognitivas ou neuropsiquitricas.
No diagnstico diferencial dos transtornos neurocognitivos em pacientes com
HIV devem ser considerados 3 quadros nomeadamente, a doena neurolgica
causada pelo prprio HIV, a LEMP, e os sinais/sintomas neurolgicos causados
por reaces adversas a medicamentos. A LEMP j foi descrita na seco anterior.
Transtornos Neurocognitivos Associados ao HIV (HAND)

O termo HAND (do ingls HIV Associated Neurocognitive Disorders) agrupa todos
os diversos graus de alteraes cognitivas que acontecem em pacientes com HIV e
que so directamente atribuveis infeco do SNC pelo prprio vrus.
O HAND pode ocorrer mesmo nos pacientes estveis e em TARV, e tem sido
associado idade avanada, longa evoluo da infeco pelo HIV e baixo nadir
de CD4. Esta patologia pode ser diagnosticada atravs dos chamados critrios de
Frascati (Antinori).55
O HAND tem trs subcategorias (veja a tabela abaixo, reproduzida a partir de
Clifford)10:
Alteraes assintomticas neurocognitivas (ANI);

Desordem Cognitiva Leve (MCD) e ;
Demncia Associada ao HIV (HAD).
120
Captulo 3
quadro 29: Categorias de HAND segundo os critrios de Frascati
A prevalncia das alteraes neurocognitivas elevada entre pacientes com HIV,

segundo alguns estudos realizados em outros contextos.
Diferentes estudos mostram que a prevalncia de demncia associada ao HIV
(HAD) tende a diminuir em relao prevalncia nos anos prvios introduo
de TARV.
Um estudo realizado na Itlia com 1,375 pacientes encontrou uma prevalncia de
HAND de 41,4%, O perodo do estudo compreendia os anos 1996-2010. Nesse
perodo a prevalncia desceu lentamente de 46.4% em 1996-1998 a 44,4% em 1999-
2001, 39,4% em 2001-2004 y 38,2% em 2008-2009.64
Deve-se suspeitar HAND em pacientes que apresentam alteraes em 1 ou vrios
dos seguintes domnios: Diminuio na velocidade de processamento, perda de
memria, dimunio da capacidade de aprendizagem, da ateno/concentrao,
das funes executivas, da velocidade motora e psicomotora.65
A seguir apresentada uma ferramenta simples desenvolvida em Uganda
(Sacktor)56, para o despiste de demncia associada ao HIV (HAD) ou de formas
mais leves de deteriorao neurocognitiva. Este teste pode ser um mtodo prtico e
simples para o despiste deste problema em Moambique, onde o encaminhamento
para um psiclogo ou um neurologista treinado no sempre possvel.
121
Captulo 3
quadro 30: Escala internacional de demncia (IHDS)
Memria (Reteno)
Dizer quatro palavras para recordar (co, chapu, feijo, vermelho);
Em seguida, pedir ao paciente para que repita todas as quatro palavras. Repita as palavras se o paciente no se lembrar
de todas imediatamente. Explique ao paciente que voc vai perguntar pelas palavras de novo, um pouco mais tarde.
1. Velocidade Motora
Pea ao paciente que estale o mais rapidamente possvel, os dois primeiros dedos da mo no dominante. Pontue
segundo o resultado:
4 = 15 em 5 segundos
3 = 11-14 em 5 segundos
2. Velocidade Psicomotora
Pea ao paciente que execute os seguintes movimentos com a mo no dominante o mais rapidamente possvel:
1) ponha a mo em punho contra uma superfcie plana;
2) Coloque a mo com a palma para baixo sobre uma superfcie plana;
3) Coloque a mo em perpendicular sobre superfcie plana do lado do quinto dedo. Demonstre, e pea ao paciente que
repita duas vezes, para praticar. Pontue segundo o resultado:
4 = 4 sequncias em 10 segundos
0 = incapaz de realizar
3. Memria (Evocao)
Pea ao paciente para recordar as quatro palavras mencionadas no incio do exerccio. Caso o paciente no se lembre
alguma/as das palavras, d pistas semnticas da seguinte forma: animal (co); pea de roupa (chapu); vegetal (feijo);
cor (vermelho). Pontue segundo o resultado:
D um ponto para cada palavra lembrada espontaneamente.
D 0,5 pontos para cada resposta correcta aps a solicitao
Mximo - 4 pontos
Pontuao Total Escala Internacional de Demncia: a soma das pontuaes nos itens 1-3. A pontuao mxima possvel
de 12 pontos. Um paciente com uma pontuao 10 deve continuar a ser avaliado para pesquisar a existncia de
demncia
N. Sacktor et al
Department of Neurology
Johns Hopkins University
Baltimore, Maryland
122
Captulo 3
A existncia de HAND pode ter um grande impacto negativo na adeso ao

tratamento. Em caso de suspeita da existncia de HAND, deve ser procurado apoio
de um confidente/familiar para garantir a adeso ao TARV.
At o momento no h consenso sobre como tratar o HAND. Pensa-se que o
aparecimento de HAND pode ser evitado com a supresso viral completa e
atempada. Numa coorte de pacientes57, o declnio neurocognitivo foi mais rpido
em pacientes que sempre tiveram carga viral (CV) detectvel, em comparao com
aqueles que tinham CV sistematicamente suprimida.
Em Moambique, quando um clnico se depara com um paciente no qual suspeita
da existncia de alteraes neurocognitivas, aconselha-se que proceda da seguinte
forma:
Certificar se o paciente recebe um esquema de TARV eficaz (carga viral
suprimida);
Avaliar a adeso ao tratamento;
Procurar outras causas tratveis que possam se apresentar com sinais ou
sintomas neurocognitivos (neurossfilis, depresso, infeco por criptococo);
Se o paciente recebe TARV contendo Efavirenz, tentar saber se os
sintomas apareceram depois da introduo deste medicamento (vide a
seguir o desenvolvimento do contedo referente aos efeitos adversos dos
medicamentos).
Sinais e Sintomas Neurolgicos Causados por Medicamentos

O MARV (Medicamento Anti-Retroviral) que mais se associa com toxicidade do
SNC o Efavirenz (EFV). Numa reviso recente (Abers)58, a neurotoxicidade do
EFV foi descrita e classificada como: 1. Efeitos iniciais; 2. Efeitos tardios.
Na fase inicial (primeiras 2 4 semanas aps o incio do EFV), os
pacientes podem se queixar de tonturas, desmaios, problemas de sono,
sonhos estranhos, nervosismo e irritabilidade. Na maioria dos pacientes,
estes sintomas desaparecem entre 6 a 8 semanas, sem qualquer alterao
no regime, embora possam persistir por perodos mais longos em outros
pacientes.
Outros pacientes apresentam sintomas mais tardios (cerca de 6 meses aps
o incio do EFV) e podem incluir cefaleia, alteraes do humor (depresso),
dificuldades de concentrao e dfices cognitivos.
Os Efeitos adversos do EFV podem assemelhar-se aos trastornos neurocognitivos

do HIV (HAND). A principal diferena que os transtornos por EFV aparecem
aps a introduo do medicamento e melhoram rapidamente (2 semanas a 3
123
Captulo 3
meses) aps a suspenso do efavirenz.59 Outros MARVs podem tambm ser causa
de efeitos adversos do SNC, ainda que muito menos frequente (Abers et al).58
Foram reportados quadros de mania e alucinaes relacionados com a introduo
de zidovudina, especialmente em altas doses, mas estes reportes tm sido raros.
A emtricitabina tem sido associada pontualmente com a ocorrncia de quadros
de confuso, irritabilidade e insnia. Tambm esto descritos de forma pontual
os quadros psiquitricos tais como depresso, pesadelos, alucinaes mania,
ansiedade, psicose, ideao suicida, em pacientes que tomam abacavir, assim como
quadros de alucinaes, delrios, alteraes do humor e problemas de sono aps o
incio de terapia com nevirapina.
A tabela de Abers58 abaixo,resume estes achados:
quadro 31: Efeitos adversos neuro-psiquitricos associados ao uso de MARVs
Quando h suspeita de efeitos colaterais no SNC causados pelos MARVs,

importante confirmar que os sintomas no estavam presentes antes do incio do
TARV com o medicamento suspeito, e considerar outras possveis causas dos sinais
e sintomas, especialmente criptococose menngea e outras infeces do sistema
nervoso central.
124
Captulo 3
A seguir apresenta-se a tabela que classifica os efeitos adversos neurolgicos por

Efavirenz (guio nacional de TARV)24:
Neuropatia Perifrica
A neuropatia perifrica o quadro clnico que deriva da afectao dos nervos
perifricos a nvel dos membros superiores e inferiores. As principais causas de
neuropatia perifrica em pacientes com HIV so:
Neuropatia perifrica por HIV;
quadro 32: Neuropatia perifrica
Neuropatia perifrica causada por
medicamentos;
Neuropatia perifrica associada a
desnutrio/dfices vitamnicos;
Neuropatia perifrica de outras
causas como insuficincia renal,
diabetes, sfilis.
Em todos os casos de neuropatia acima
listados, o quadro clnico semelhante.
A distribuio clssica da neuropatia
perifrica descrita como em luva
ou meia, como se mostra na imagem
seguinte61:
A Neuropatia Perifrica bilateral,
simtrica, e de predomnio sensitivo. Se
um paciente apresenta queixa unilateral
de formigueiro, dor de tipo neuroptico,
ou se o quadro associa sintomas motores
(diminuio da fora muscular), deve-
se procurar outra causa que explique os
sintomas. O nico sinal objectivo e precoce
de neuropatia a diminuio ou abolio
dos reflexos osteo-tendionosos (ROT).
125
Captulo 3
O diagnstico de neuropatia perifrica em outros contextos feito a partir de testes

funcionais como a electromiografia. Estes testes no esto disponveis em Moam-
bique. Cettomai et al.62 concluram recentemente que a neuropatia perifrica pode
ser identificada com sucesso a partir da seguinte pergunta:
Tem formigueiro, dor de tipo queimadura ou diminuio da sensibilidade nos ps ou
mos?
Como foi referido anteriormente, as causas de neuropatia perifrica em pacientes
infectados pelo HIV incluem: o prprio HIV (sobretudo se tiver baixos valores de
CD4 < 200 cels/mm3), as reaces adversas a medicamentos (envolvendo MARVs
ou Isoniazida), a deficincia de vitamina B, a diabetes, a doena da tiride, a sfilis,
a doena crnica do fgado ou dos rins (Gonzalez).61 O clnico que suspeitar de
neuropatia perifrica associada ao HIV ou produzida por frmacos deve tambm
avaliar outras causas possveis. Em muitas unidades sanitrias de Moambique
deve ser possvel testar para sfilis, diabetes e doena heptica e renal.
A neuropatia perifrica causada pelo prprio HIV pode ser prevenida atravs do
incio atempado do TARV.
Todos os pacientes com neuropatia perifrica e HIV devem ser estadiados e
avaliada a contagem de CD4. Se estes pacientes estiverem em TARV e chegar-se
concluso de que a neuropatia produzida pelo HIV, deve ser solicitado o teste de
carga viral para confirmar ou descartar a suspeita de falncia teraputica.
Deve-se suspeitar de reaco adversa aos medicamentos se os sintomas de
neuropatia aparecerem ou piorarem aps o incio do d4T, outros INTR, IPs
(especialmente ritonavir) ou Isoniazida. Os IPs podem potenciar o efeito txico dos
INTR em relao neuropatia perifrica (Abers).58 Veja a tabela de Evans et al.63
em relao incidncia de neuropatia perifrica produzida por diferentes ARVs:
quadro 33: Incidncia de neuropatia perifrica ao longo do tempo e com diversos MARVs
(d)
126
Captulo 3
Veja a tabela abaixo do Guio nacional de TARV24, em relao classificao e

manejo da neuropatia perifrica:
A Isoniazida (INH) tambm uma causa conhecida de neuropatia perifrica. A

INH deve ser administrada junto com piridoxina (vitamina B6) para prevenir o
aparecimento de neuropatia por este medicamento.
127
Captulo 3
Perante um paciente seropositivo que se apresenta com sinais

neurolgicos o clnico deve classific-lo tendo em conta a presena
de sinais focais ou de sinais menngeos.
A realizao de um exame de imagem (TAC ou RNM) chave para o
manejo correcto de doenas neurolgicas, particularmente aquelas
que se apresentam com sinais focais.
As doenas com sinais focais mais importantes so: a tuberculose
do SNC, a toxoplasmose cerebral, a leucoencefalopatia multifocal
progressiva (LEMP), o linfoma primrio do SNC (LPSNC).
Outras patologias que cursam com sinais focais a malria cerebral, a
neurossfilis e a neurocisticercose. Estas ltimas no so especficas
dos pacientes seropositivos.
As doenas mais importantes que cursam com sinais menngeos
so: a meningite criptoccica, a meningite tuberculosa, a meningite
bacteriana, a sfilis menngea.
Devido falta de recursos diagnsticos, o diagnstico das doenas
oportunistas do SNC nos locais com recursos limitados requer de
um bom raciocnio clnico.
O tratamento correcto e atempado destas doenas pode melhorar o
prognstico, mesmo quando h poucos recursos diagnsticos.
128
Captulo 3
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132
C ap tulo 4
Manifestaes
Cardiovasculares em
Pacientes HIV+: Infeco por
HIV e Risco Cardiovascular
ndice Captulo 4
Introduo...................................................................135
Contedos da Sesso...............................................136
Epidemiologia da Doena Cardaca

Isqumica e do AVC na Populao Geral..........137
Factores de Risco para a Doena
Cardiovascular.................................................................137
Estudos sobre Factores de Risco
Cardiovascular em Moambique.........................139
Avaliao de Risco Cardiovascular: OMS..........142

Acidente Vascular Cerebral:
Particularidades Epidemiolgicas
no Contexto Africano..................................................147
Contribuio da HTA para o Risco
Cardiovascular na frica Subsaariana........149
Risco Cardiovascular em Populao

HIV Positiva..................................................................150
Estudos que Demonstram
Aumento do Risco Cardiovascular
em Pacientes HIV+........................................................151
Causas que Explicam o Aumento
do Risco Cardiovascular em
pacientes com HIV........................................................153
Escala de Risco Cardiovascular
em Pacientes com HIV................................................156
Intervenes Destinadas a Reduzir
o Risco Cardiovascular................................................156
Consideraes.................................................................160
Outras doenas cardacas nos

pacientes infectados pelo HIV..............................161
Cardiomiopatia Associada ao HIV........................161
HIV e Pericardite..............................................................164
Pontos-Chave da Sesso.........................................166
Referncias...................................................................167
Captulo 4
4. Manifestaes Cardiovasculares
em Pacientes HIV+: Infeco por
HIV e Risco Cardiovascular
Introduo
Historicamente, as doenas cardiovasculares no tm sido consideradas
importantes na frica Subsaariana. Neste contexto, a maior carga de doenas tem
sido atribuda s doenas infecciosas e desnutrio. A evidncia mais recente
sugere que o peso da doena cardiovascular na regio tem sido subestimado. Os
mapas abaixo (Reproduzidos da OMS 2013s1) atribuem a Moambique uma das
taxas mais elevadas de mortalidade por doena cardaca (infarto de miocrdio) e
por acidente vascular cerebral.
MAPAS: Globalmente a doena cardiovascular responsvel por aproximadamente 17

milhes de mortes por ano (1). Destas, as complicaes derivadas da hipertenso so
responsveis por 9,4 milhes de mortes no mundo a cada ano (2). A hipertenso responsvel
por pelo menos 45% das mortes por doena cardaca (a mortalidade global da doena
isqumica do corao mostrada na Figura 1.), e 51% das mortes por acidente vascular
cerebral (mortalidade global do AVC mostrada na figura. 2). (1)

135
Captulo 4
Tanto os indivduos seropositivos como os seronegativos, podem desenvolver

cardiopatia isqumica ou acidente vascular cerebral (AVC), se tiverem factores de
risco convencionais, como tabagismo, hipertenso arterial, diabetes, obesidade,
nveis elevados de colesterol ou sedentarismo. As pessoas infectadas pelo HIV
apresentam um risco aumentado de cardiopatia isqumica ou AVC, por motivos
que sero explicados ao longo desta sesso.
Contudo, nas pessoas infectadas pelo HIV, a doena cardaca directamente
associada ao HIV, em particular a cardiomiopatia pelo HIV, muito mais comum
do que a doena isqumica do corao, como mostra a figura a seguir (a partir de
Thienemannet al.,2 com base em dados do estudo Heart of Soweto3, na frica do
Sul):
Contedos da Sesso
Nesta sesso, sero discutidos ambos os factores de risco gerais e especficos
associados ao HIV para a cardiopatia isqumica e acidente vascular cerebral em
Moambique, bem como o uso de escalas para avaliao do risco cardiovascular de
modo a identificar s pessoas em maior risco de apresentar doena cardiovascular,
e a partir desta avaliao, elaborar um plano de reduo do risco.
136
Captulo 4
Nesta sesso tambm sero discutidas as trs grandes categorias clnicas de doena
cardaca no paciente com HIV, a saber:
Cardiopatia isqumica (doena isqumica do corao) que pode causar
infarto do miocrdio (IM) ou angina instvel;
Insuficincia cardaca (que pode ser secundria cardiopatia isqumica ou
pode ter outras causas, particularmente o da cardiomiopatia por HIV) e
Pericardite tuberculosa.
Todas as trs categorias de doena cardaca podem ser fatais. A epidemiologia, os
factores de risco e o manejo das trs categorias de doenas cardacas so diferentes.
Epidemiologia da Doena Cardaca Isqumica e do AVC na

Populao Geral
A cardiopatia isqumica a principal causa de morte na populao geral nos pases
ocidentais. Na dcada de 1950, por exemplo, cerca de 1/3 de todos os homens nos
Estados Unidos desenvolveu cardiopatia isqumica.4
A cardiopatia isqumica inclui a angina de peito e o infarto de miocrdio e deve
ser considerada em qualquer paciente que se apresenta com dor torcica (em
particular dor do lado esquerdo anterior no peito). No sero revistos os sinais
e sintomas relevantes desta patologia nesta sesso, pois j devem ser sobejamente
conhecidos pelos clnicos.
O infarto do miocrdio (IM) uma das consequncias mais graves da cardiopatia
isqumica. A incidncia de infarto do miocrdio no tem sido bem documentada
em frica no geral, (Hertz)5 nem em Moambique em particular. Contudo, a OMS
(2013)1 estima que Moambique tenha uma das mais altas taxas de mortalidade
cardiovascular no mundo (considerando o infarto de miocrdio e o acidente
vascular cerebral) veja quadro 34.
Factores de Risco para a Doena Cardiovascular

Um estudo de caso e controle realizado em 52 pases (Interheart, Yusuf 2004)6
que envolveu cerca de 30.000 indivduos, incluindo moambicanos, determinou os
nove factores de risco, nomeadamente, tabagismo, diabetes, hipertenso, obesidade
abdominal, stresse, dietas no saudveis, exerccio fsico inadequado, consumo de
lcool e nveis de apolipoprotena A/B elevados que contriburam para mais de
90% dos casos de cardiopatia isqumica a nvel global. (veja a tabela abaixo). Mais
da metade de todos os infartos de miocrdio em todo o mundo esteve associado
a apenas 3 destes factores de risco: tabagismo, diabetes e hipertenso (quadro 35).
137
Captulo 4
QUADRO 34: Taxa de mortalidade por doenas cardiovasculares

em pases de renda elevada e baixa
QUADRO 35: Factores de risco associados com a ocorrncia de infarto de miocrdio,

em homens e mulheres aps ajuste para idade, gnero e regio geogrfica
138
Captulo 4
Uma sub-anlise dos indivduos africanos que participaram do estudo Interheart

(Steyn)7, confirmou que o infarto de miocrdio em frica esta associado aos
mesmos factores de risco que em qualquer outro lugar, e que a hipertenso
arterial foi o factor de risco mais importante em frica (associado com 41,9%
dos eventos). Veja abaixo a tabela que descreve as caractersticas dos pacientes
africanos vs. os controles neste estudo. A infeco por HIV no foi uma varivel
considerada neste estudo (vide mais informao adiante nesta sesso).
QUADRO 36: Factores de risco cardiovascular em pacientes africanos vs controles
Comparison of CVD Risk Factor Profile
Estudos sobre Factores de Risco Cardiovascular em Moambique

A prevalncia de alguns factores de risco importantes para a cardiopatia isqumica
tem sido documentada em Moambique, embora a maioria dos dados existentes,
tenha quase uma dcada.
139
Captulo 4
Damasceno et al.8 reportaram os resultados de uma pesquisa nacional (realizada em

2005) sobre os factores de risco cardiovascular em mais de 3.000 moambicanos.
33,1% foram identificados como tendo hipertenso, definida como presso arterial
140/90 mmHg. Apenas 7,7% das pessoas com hipertenso identificadas neste
estudo tinha sido tratada. Veja a figura abaixo:
quadro 37: Prevalncia, conhecimento, tratamento e controle da hipertenso arterial na

populao moambicana com idades entre 25 e 64 anos.
*O nmero de moambicanos com hipertenso, consciente, tratada e controlada, foi estimado
multiplicando os nmeros da prevalncia da populao com idade entre 25 e 64 anos,
projectada para 2005
A prevalncia da hipertenso arterial observada em Moambique foi semelhante

reportada em outros pases africanos.9
No tem sido fcil identificar estudos sobre a prevalncia de hipertenso arterial em
moambicanos infectados pelo HIV, mas a hipertenso tem sido identificada como
sendo comum em outros pacientes africanos infectados pelo HIV. Por exemplo,
num estudo com mais de 5.000 ugandeses seropositivos, 27,9% foi diagnosticado
como sendo hipertenso durante o perodo de seguimento.
140
Captulo 4
Esta alta prevalncia de hipertenso arterial foi semelhante prevalncia de

hipertenso nos EUA e noutros pases ocidentais considerados de alto risco. Neste
estudo, a maioria tinha nveis normais de colesterol.10
Padrao et al.11 descreveram a prevalncia de tabagismo na mesma amostra de
pacientes moambicanos da pesquisa de 2005. Eles descobriram uma disparidade
urbana/rural muito elevada (veja quadro 38 abaixo), particularmente na populao
masculina:
quadro 38: Prevalncia de consumo de tabaco dirio entre homens e mulheres de zonas
rurais e urbanas segundo o grau de educao e idade
141
Captulo 4
Avaliao de Risco Cardiovascular: OMS

A OMS publicou directrizes padro para determinar quais indivduos esto em
maior risco de cardiopatia isqumica e acidente vascular cerebral. Note que a OMS
e outras entidades, avaliam o risco com base na probabilidade de sofrer um evento
cardiovascular fatal ou no fatal nos prximos 10 anos.
quadro 39: grfico de predio de risco OMS /ISH, para uso em locais onde o colesterol no
sangue pode ser medido. Risco aos 10 anos de apresentar um evento cardiovascular fatal ou
no fatal por sexo, idade, presso arterial sistlica, colesterol total no sangue, tabagismo e
presena ou ausncia de diabetes mellitus.
142
Captulo 4
Segundo estas tabelas, um homem de 52 anos, no fumador, hipertenso (com TAS

no controlada e valores de TA sistlica de 160 mmHg), diabtico e com cifras de
colesterol de 7.3 mmol/l, tem um risco de apresentar um evento cardiovascular nos
prximos 10 anos, de 20 a 30%. Ou seja, entre 20 e 30% dos indivduos com estas
caractersticas, iro sofrer de infarto, AVC ou outros eventos cardiovasculares nos
prximos 10 anos.
Aqueles pacientes identificados como tendo um risco elevado com base na idade,
sexo, presso arterial, tabagismo e nveis de colesterol devem ser tratados de forma
mais agressiva (ver recomendaes abaixo sobre preveno de risco cardiovascular
da OMS 2007).12
quadro 40: Recomendaes para a preveno da doena cardiovascular em populao

com factores de risco cardiovascular
143
Captulo 4
144
Captulo 4
145
Captulo 4
difcil aplicar a escala de risco da OMS em locais onde a avaliao dos nveis
de colesterol no est disponvel de forma rotineira. Note que a actual poltica
moambicana, recomenda o teste de glicemia e colesterol, como parte da avaliao
inicial em todos os pacientes infectados pelo HIV antes do incio do TARV (Guio
Nacional de TARV):
Damasceno et al. (2013)13 aplicaram as tabelas modificadas da OMS para a

estratificao de risco cardiovascular a uma parte da populao do inqurito nacional
de Moambique em 2005. As tabelas modificadas no tomam em considerao os
nveis de colesterol. Segundo estas tabelas a maioria dos pacientes que ainda no
estava em tratamento para a presso arterial elevada teria sido classificado como
de baixo risco. No entanto, os homens do meio urbano apresentavam um risco
maior que os outros grupos populacionais. No subgrupo dos homens urbanos mais
de um em cada cinco tinha risco elevado ( 20% em 10 anos). Destaca-se que
apenas 2,3% dos indivduos tinha diabetes, e assim, a diabetes muitas vezes no
influenciava na estratificao de risco:
146
Captulo 4
quadro 41: Prevalncia global de risco cardiovascular entre os moambicanos com idades
compreendidas entre os 40-64 anos, de acordo com o local de residncia, sexo e idade.
Acidente Vascular Cerebral: Particularidades Epidemiolgicas no Contexto

Africano
O acidente vascular cerebral (AVC), uma das principais causas de morbilidade e
mortalidade em frica e compartilha muitos factores de risco com a cardiopatia
isqumica, em particular, hipertenso, diabetes e tabagismo.
Num estudo publicado em 2010 por Damasceno et al.14 a partir de dados colhidos
em 2005 e 2006, foi descrita a incidncia e os factores de risco para o AVC na
cidade de Maputo. Eles identificaram 651 novos casos de AVC num perodo de
12 meses, e estimaram que a incidncia de AVC entre os residentes de Maputo
com idade 25 anos foi extremamente elevada (260.1 casos/100.000 habitantes/
ano). Cerca da metade (49,6%) morreu nos primeiros 28 dias aps o internamento.
91,2% dos pacientes com AVC teve hipertenso previa ao AVC. Nesta srie, uma
proporo surpreendentemente elevada dos AVC (36,1%) foi hemorrgico, e uma
proporo surpreendentemente alta ocorreu em pessoas mais jovens (cerca de 15%
em pacientes com menos de 45 anos de idade). Os autores estimaram que a idade
mdia do primeiro episdio de AVC em Maputo era 10-15 anos inferior idade em
pases ocidentais. O principal factor de risco identificado foi a elevada prevalncia
de hipertenso arterial no tratada. Veja quadro 42.
147
Captulo 4
quadro 42: Caracteristicas dos pacientes que apresentaram AVC. Maputo (Damasceno et al)14
148
Captulo 4
O estudo Interstroke (ODonnell et al.)15 foi um estudo realizado em 22 pases, para

a avaliao de factores de risco de AVC. Da mesma forma que o estudo Interheart,
tambm o Interstroke incluiu indivduos de Moambique. O estudo concluiu que
um pequeno grupo de factores de risco explicava uma proporo muito elevada de
casos de AVC. Este estudo tambm no avaliou o HIV como factor de risco, (vide
mais informaes adiante nesta sesso).
A hipertenso isolada explicou 51,8% dos casos de AVC a nvel internacional, e a
combinao de apenas 5 factores de risco, hipertenso, tabagismo, sedentarismo,
obesidade central e m alimentao, contriburam para 83,4% dos episdios de AVC.
Contribuio da HTA para o Risco Cardiovascular na frica Subsaariana

Como observado acima, a hipertenso arterial o principal contribuinte para
a doena cardivascular includo a cardiopatia isqumica e o AVC, na frica
Subsaariana.
Um estudo tanzaniano publicado em 2013 sugere que a hipertenso no controlada
pode causar muita mais morbilidade e mortalidade por IM, crises hipertensivas e
AVC do que se pensava anteriormente. Segundo os dados deste estudo realizado
num hospital (Peck et al. 2013)16, as complicaes da hipertenso arterial foram
a causa de 14,6% de todos os internamentos e de 15,3% de todas as mortes entre
2009-2011. S o HIV/SIDA, superou hipertenso como causa de internamento e
bito. A hipertenso foi causa de mais internamentos e bitos do que a tuberculose,
a pneumonia, a malria ou a diabetes (ver quadro 43 abaixo):
quadro 43: Causas principais de morte intrahospitalar (2009-2011 Hospital Bugando, Tanzania)
149
Captulo 4
Outro estudo recente levado a cabo na Tanzania, em 24 centros de sade (Peck et

al. 2014)17 concluiu que a qualidade do atendimento de HIV/SIDA era superior
qualidade dos cuidados fornecidos para hipertenso e diabetes. Dez centros de
sade (42%) tinham protocolos para o HIV, enquanto que apenas 3 centros (13%)
tinham protocolos para o atendimento de doenas no transmissveis. Nesta
avaliao, 78% (261) dos profissionais de sade demonstrou um conhecimento
profundo em relao ao HIV, enquanto que 198 (59%) demonstrou domnio de
conhecimentos sobre hipertenso e 187 (56%) sobre diabetes. Em geral, o sistema
de sade era mais fraco em centros de sade de nvel inferior.
Os profissionais de sade de categorias inferiores (equivalentes aos enfermeiros,
agentes de medicina etc...) apenas tinham conhecimento e experincia no manejo
de doenas no transmissveis. Por exemplo, de um total de 150 enfermeiros
avaliados, apenas 74 (49%) tinham algum conhecimento sobre cuidados e
tratamento de diabetes, em comparao com 85 (57%) para a hipertenso e 119
(79%) para o HIV.
Em resumo, os factores de risco para doena cardiovascular existem em
Moambique, sendo particularmente importantes entre a populao masculina de
reas urbanas. A OMS fornece tabelas que permitem medir o risco cardiovascular
na populao geral.
Ser que a presena da infeco pelo HIV afecta a avaliao e manejo do risco
cardiovascular? Este ponto abordado a seguir.
Risco Cardiovascular em Populao HIV Positiva

O sistema de classificao mais comummente utilizado para medir o risco
cardiovascular baseado nos resultados do estudo Framingham, que decorreu nos
Estados Unidos e que identificou os factores de risco para a patologia cardiovascular,
nomeadamente, os altos nveis de colesterol, tabagismo, hipertenso arterial e
diabetes.
Os resultados deste estudo foram utilizados para desenvolver um sistema de
medio do risco cardiovascular (a escala de risco de Framingham) baseado nas
caractersticas individuais dos pacientes.
Na altura em que foi elaborada a escala de risco de Framingham, o HIV no era
uma doena conhecida, pelo que esta escala no tomou em conta o seroestado
como uma varivel. Actualmente sabe-se que a presena de infeco pelo HIV
provavelmente altera o risco cardiovascular e por isso, este factor tambm deve ser
considerado ao se estimar o risco, particularmente em locais com alta prevalncia
de infeco pelo HIV, como acontece em Moambique.
150
Captulo 4
De que forma pode a infeco por HIV afectar o risco de apresentar cardiopatia
isqumica e AVC?
Na frica do Sul, durante a era pr-TARV, foram comparadas as caractersticas
clnicas de 60 pacientes HIV+ e HIV- que sofreram infarto de miocrdio ou
episdios de angina instvel. Embora os pacientes infectados pelo HIV tivessem um
nmero significativamente menos de factores de risco cardiovascular convencionais
(excepto o de fumar que era igual em ambos grupos), eles eram quase 10 anos mais
jovens, comparativamente aos seronegativos, na altura da ocorrncia do evento
cardiovascular. No grupo de seropositivos, os resultados de morbimortalidade aos
4 anos foram muito piores.18
Estudos que Demonstram Aumento do Risco Cardiovascular em Pacientes

HIV+
Dois estudos recentes nos Estados Unidos concluram que a infeco pelo HIV
confere um risco significativo de sofrer infarto de miocardio e AVC, particularmente
na presena de imunossupresso avanada.
Silverberg et al.19 observaram um aumento na incidncia de IM em pacientes
infectados pelo HIV e com um nadir de CD4 (nadir = contagem mais baixa
registada) 200 cels/mm3. O aumento foi de quase duas vezes (RR 1,74),
mesmo aps o ajuste para factores de risco como hipertenso, tabagismo,
nveis de colesterol e diabetes. De facto, neste estudo, o baixo nadir do
CD4, foi um potente preditor de risco para IM (semelhante diabetes e
hiperlipidemia, e quase to forte quanto o tabagismo e a hipertenso).
Marcus et al20 descobriram que a contagem baixa de CD4 era um factor de

risco para AVC em pacientes infectados pelo HIV. Na anlise multivariada,
onde tambm foram controlados os factores de risco clssicos, a existncia
de uma contagem de CD4 <200 cels/mm3 determinava um risco 2,5 vezes
maior de sofrer um AVC. Neste estudo, mais uma vez, o aumento do risco
conferido pelo baixo CD4 no momento do evento foi muito semelhante ao
risco conferido pela hipertenso (vide quadro 44).
151
Captulo 4
quadro 44: Risco de AVC isqumico em populao HIV+ (California 1996-2001; N=24.768)
Curiosamente, o aumento do risco de AVC conferido pela infeco por HIV

no estudo de Marcus et al.20 quase desapareceu com a introduo de TARV,
particularmente com as recomendaes actuais que promovem o incio de TARV
com contagens de CD4 maiores:
152
Captulo 4
quadro 45: Taxas brutas de AVC isqumico atendendo ao seroestado (linha continua HIV+;
Linha de pontos HIV-)
Causas que Explicam o Aumento do Risco Cardiovascular em pacientes

com HIV
O mecanismo de aumento do risco cardiovascular (infarto de miocardio e AVC) na
infeco pelo HIV no tratada ou no controlada no est claro, mas aparentemente
esta relacionado com a situao de aumento da coagulao e inflamao que
apresentam os pacientes com elevada replicao viral.
No entanto, para alm dos efeitos da viremia do HIV e da imunossupresso
associada ao HIV, O TARV por s (dependendo do esquema) pode aumentar os
nveis de glucose e de lpidos (tradicionais factores de risco de Framingham) e
assim, contribuir para o aumento do risco cardiovascular.
Em alguns estudos, O abacavir e os inibidores de protease tm sido relacionados
com o aumento do risco cardiovascular.2
Os inibidores de protease podem causar diabetes em 1 a 11% dos pacientes (mdia
de 7%) depois de 5 anos de utilizao (Bartlett)21. As normas moambicanas
recomendam o incio da metformina se a glicose em jejum for 140 mg/dL ou 7,7
mmol/L (ver abaixo, do Guio Nacional de TARV):
153
Captulo 4
Os inibidores da protease podem tambm causar o aumento dos triglicridos, do

colesterol total e do colesterol de baixa densidade (Colesterol LDL).
Bartlett21 descreve o seguinte efeito do ritonavir nos nveis de lpidos: aumento dos
nveis de triglicridos de 27%, aumento dos nveis de colesterol LDL de 16%, e do
colesterol total de 17%. Segundo este autor, o aumento do colesterol total maior
quando o ritonavir administrado em combinao com o lopinavir.
importante notar, no entanto, que, no paciente com nveis de base muito baixos de
triglicridos ou de colesterol, isto no vai necessariamente resultar num aumento
significativo do risco cardiovascular.
As directrizes moambicanas para o incio do tratamento medicamentoso da
hiperlipidemia so dadas abaixo (do Guio Nacional de TARV):
Quando a hiperglicemia ou dislipidemia ocorre aps o incio do TARV, os limiares

considerados pelo protocolo moambicano para suspender/substituir estes agentes
implicados so dados abaixo (do Guio Nacional de TARV):
154
Captulo 4
O abacavir tambm aumenta o risco de eventos cardiovasculares mas, aparentemente,

no apenas por causa do aumento nos nveis de lipdios (Bartlett)21.
O quadro que se segue, de Thienemann2, resume o efeito conhecido de diferentes
ARVs sobre a glicemia, os nveis de colesterol e a cardiopatia isqumica. Note que
nem todas as elevaes de glicemia e colesterol associadas ao TARV parecem ter
impacto na ocorrncia de cardiopatia isqumica.
Tabela 46: Principais ARVs (por classe) e seu impacto nos nveis de glicemia e lpidos, e na
ocorrncia de cardiopatia isqumica
Contrariamente, outros estudos realizados nos EUA tm observado que a taxa

de mortalidade por doena cardiovascular no aumentou aps a introduo dos
IPs e do abacavir. Isto quase certamente devido a que nesta altura aconteceu
uma reduo muito importante da mortalidade relacionadas ao HIV/SIDA,
e esta reduo superou qualquer aumento de morbimortalidade por doena
cardiovascular causada pelos MARVs. Vide quadro 46, a partir de IAS23 (adaptado
de Bozette).
155
Captulo 4
quadro 47: Mortalidade global (todas as causas) e cardiovascular em populao seropositiva.

A reduo da mortalidade atribuda introduo de TARV (1996) No foi observado um
aumento da mortalidade cardiovascular entre 1993 e 2001.
Para alm disso, o estudo SMART21 demonstrou que a interrupo de TARV estava
associada a um aumento nos eventos cardiovasculares de 1,6 vezes, presumivelmente
devido ao aumento da inflamao causada pela viremia descontrolada na ausncia
de tratamento.
Portanto, qualquer risco cardiovascular que possa ser atribudo ao abacavir ou aos
IPs, ultrapassado pelos grandes benefcios conferidos por um regime eficaz de
TARV. O controlo de outros factores de risco cardiovascular considerado como
a chave para evitar eventos cardiovasculares.23 Por sua vez, este controlo depende
de uma correcta e atempada identificao dos factores de risco de uma forma
sistemtica.
Escala de Risco Cardiovascular em Pacientes com HIV

Para os pacientes infectados pelo HIV, a escala de risco de Framingham foi
actualizada para reflectir os riscos adicionais conferidos pelo uso de antiretrovirais
especficos. Esta escala chamada de escala DAD, e pode ser encontrada em www.
cphiv.dk/tools.aspx.
A tabela que se segue (reproduzida abaixo de Friis et al. 2010)24 mostra a contribuio
de vrios factores de risco para a ocorrncia de eventos cardiovasculares em
indivduos infectados pelo HIV.24 Note que o IMC, os nveis de triglicridos, o
CD4 e a carga viral no esto includos (no conferem qualquer risco adicional
nesta anlise). Quando a escala de risco DAD foi comparada com a escala de
156
Captulo 4
Framingham para a mesma populao infectada pelo HIV, encontrou-se que esta
ltima sobrestimava o risco nesta coorte (em at 50%).
Intervenes Destinadas a Reduzir o Risco Cardiovascular

Na anlise de risco DAD, o tabagismo confere um alto risco de cardiopatia
isqumica, e trata-se de um factor de risco modificvel (no se pode mudar de sexo
ou a histria familiar por exemplo). Deixar de fumar reduz o risco cardiovascular
tambm nos indivduos infectados pelo HIV.25
O tratamento prolongado com IPs, particularmente com Lopinavir/ritonavir,
pode levar elevao dos nveis de colesterol e triglicridos, particularmente em
pacientes com predisposio gentica. A reduo dos nveis elevados de colesterol
no paciente seropositivo que recebe terapia com IP pode ser complicada, por
causa das interaces medicamentosas existentes entre os agentes hipolipemiantes
(particularmente as estatinas) e alguns antiretrovirais (http://www.hiv-
druginteractions.org/).2 Sempre que possvel, o aumento do exerccio fsico e a
perda de peso so as estratgias mais seguras nos doente infectado pelo HIV com
nveis elevados de colesterol.
Ateno: Em pacientes infectados pelo HIV que no so capazes de reduzir os seus
nveis elevados de colesterol atravs da dieta e do exerccio fsico e esto recebendo
tratamento com IPs, a prescrio conjunta de estatinas e de IPs, pode levar a
elevaes dos nveis plasmticos do frmaco hipolipemiante, com o consequente
aumento dos efeitos colaterais deste frmaco. A lovastatina e a sinvastatina no
devem ser administradas a doentes que recebem TARV com IPs. A melhor
opo para pacientes nesta situao a pravastatina (segundo Bartlett21, pode ser
administrada sem ajuste da dose); se a pravastatina no estiver disponvel, a segunda
157
Captulo 4
melhor opo a atorvastatina (segundo Bartlett, comear com uma dose de 10 mg

e monitorar rigorosamente os efeitos secundrios). A tabela a seguir, adaptada de
Bartlett, mostra a alterao nos nveis sanguneos de diferentes estatinas, quando
combinadas com o lopinavir ou ritonavir:
Estatinas Lopinavir Ritonavir LPV/r

Atorvastatina aumento 5.9x aumento 4.5x aumento 5.8x
Pravastatina aumento 1.3x diminuio 0.05x aumento 33%
Para alm disso, no contexto moambicano, a mudana de LPV/r para um regime

diferente igualmente eficaz (isto , com outro IP), no possvel na actualidade,
uma vez que LPV/r o nico IP disponvel. A efectiva supresso viral do HIV no
deve ser sacrificada pelo esforo de controlar a hiperlipidemia.
No que diz respeito aos nveis de triglicridos, no h evidncia de que o uso de
medicamentos para reduzir os nveis em sangue permita prevenir a patologia
cardiovascular. No entanto, quando os triglicridos esto muito elevados, a
medicao pode ser necessria para prevenir a ocorrncia de pancreatite.
As orientaes europeias para avaliar e tratar os factores de risco cardiovascular
em pacientes infectados pelo HIV so baseadas na escala de risco de Framingham
e so reproduzidas na figura abaixo.2 Estas informaes podem tambm ser
encontradas em www.europeanaidsclinicalsociety.org. A verso mais actualizada
contm o algoritmo para manejar os factores de risco de doena cardiovascular
em indivduos infectados pelo HIV e tambm contm uma tabela de interaces
medicamentosas com agentes hipolipemiantes e MARVs.26
158
Captulo 4
quadro 48: Algoritmo para a preveno da doena cardiovascular:
Use a equao de Framingham ou qualquer outro sistema de acordo com a recomendao das Normas Nacionais
locais;
Equao de risco desenvolvida a partir de populaes de HIV: veja www.cphiv.dk/tools.aspx
A avaliao e as consideraes associadas, descritas neste nmero devem ser repetidas anualmente em todas as
pessoas em seguimento, consulte a pgina 4-5, para garantir que as vrias intervenes so iniciadas de maneira
oportuna.
ii. Opes para a modificao do TARV incluem:
(1) Substituir IP/r com INNRT, RAL ou outro IP/r conhecido por causar menos distrbios metablicos, consulte a
pgina 15-17
(2) Substitua d4T e considerar a substituio de AZT ou ABC com TDF ou use um regime poupador de INRT.
iii. Dos factores de risco modificveis descritos, o tratamento medicamentoso reservado para certos subgrupos
onde os benefcios ultrapassam os riscos. Por cada reduo de 10 mmHg na presso arterial sistlica, e por cada
reduo de 1 mmol/L (39 mg/dL) no colesterol total e com o uso aspirina, pode se obter uma reduo de risco
cardiovascular de 20-25%; o efeito cumulativo. Estudos observacionais sugerem que deixar de fumar resulta em
cerca de 50% menos risco de doena cardiovascular.
iv. Veja a discusso sobre o tratamento medicamentoso das pessoas com menor risco cardiovascular em www.nhlbi.
nih.gov/guidelines/cholesterol/atp3_rpt.htm
v. Os nveis alvo dos diversos parmetros (TA, colesterol, glicemia...) devem ser usados como orientao e no so
definitivos - expressa em mmol/L com mg/dL entre parnteses. Os nveis-alvo para TG no esto listados porque
a contribuio da hipertrigliceridemia para o risco cardiovascular incerta, e, portanto, se esta condio deve ser
tratada, consulte a pgina 36.
vi. A evidncia do benefcio quando usado em pessoas sem histria de doena cardiovascular (incluindo os
diabticos) menos consistente. A presso arterial deve ser controlada antes de o uso de aspirina em tal contexto.
159
Captulo 4
As recomendaes actuais da OMS para a preveno e manejo de doena

cardiovascular em geral (independentemente do status HIV) esto resumidas na
tabela abaixo27 (www.who.int/cardiovascular_diseases/publications/pen2010/en).
Est prevista uma actualizao destas recomendaes em 2014.
quadro 49: Resumo das intervenes baseadas em evidencias para a reduo da

morbimortalidade pelas principais doenas no comunicveis e que podem ser implementadas
no nvel primrio de ateno e em contextos com recursos limitados.
Consideraes
Os factores de risco clssicos (hipertenso, tabagismo, etc) esto associados
a cardiopatia isqumica e doena cerebrovascular em indivduos infectados
e no infectados pelo HIV. Estes factores tambm esto presentes na
populao moambicana, especialmente nos homens urbanos.
Os pacientes HIV+ com contagens de CD4 baixas (particularmente aqueles
com menos de 200 cels/mm3 no momento actual ou a qualquer altura no
passado) apresentam um risco ainda maior de sofrer eventos cardiovasculares,
quando comparado com os seropositivos sem imunodepresso. Em ambos
os grupos, a identificao e controlo dos factores de risco o passo chave
para a preveno da cardiopatia isqumica e do acidente vascular cerebral.
Na infeco pelo HIV, a viremia descontrolada junto com a imunossupresso
devem ser considerados, alm dos factores de risco clssicos, assim como o
possvel papel dos IPs e do abacavir, quando se faz uma avaliao do risco
cardiovascular individual.
160
Captulo 4
Outras Doenas Cardacas nos Pacientes Infectados pelo HIV

A preveno e o tratamento da cardiopatia isqumica pode no ser a principal
prioridade na hora de abordar a patologia cardaca no paciente com HIV, como foi
explicado na introduo.
O estudo Landmark Heart of Soweto comparou as caractersticas de mais de
5,000 pacientes seropositivos e seronegativos que se apresentavam com doena
cardaca em KwaZulu-Natal, frica do Sul. Nesta coorte de pacientes, a cardiopatia
isqumica, a hipertenso arterial e a diabetes foram significativamente menos
frequentes nos indivduos com HIV em relao aos seronegativos. Ao contrrio,
a cardiomiopatia e a pericardite foram significativamente mais comuns no grupo
com HIV.3 Um excerto de uma das tabelas do estudo apresentada abaixo, onde
aparece a distribuio das causas de doena cardaca em pacientes infectados pelo
HIV (coluna da esquerda) vs no infectados (coluna do meio). A cardiomiopatia
associada ao HIV (CMO) foi responsvel por quase 40% dos casos de doena
cardaca em pacientes infectados pelo HIV, seguida de pericardite em 13% (total de
51% para estas duas condies). A cardiopatia isqumica representou apenas 2,7%
dos casos infectados pelo HIV, contra 12% nos no infectados.
quadro 50: Causas de patologia cardaca atendendo ao seroestado. Landmark Heart of

Soweto, KwaZulu-Natal, frica do Sul
HIV-pos (N=518) HIV-neg (N=4810) P
Cardiomiopatia Associada ao HIV

A cardiomiopatia associada ao HIV uma condio definidora de estadio 4 da
OMS para SIDA. Foi originalmente descrita em pacientes com contagem de CD4
baixa que no estavam em TARV; foi caracterizada como a diminuio da fraco
de ejeco do ventrculo esquerdo (VE) ou dilatao do VE avaliada atravs de
ecografia, com ou sem sintomas de insuficincia cardaca (Remick 2014)28, e
muitas vezes se apresenta ou evolui com insuficincia cardaca grave e rapidamente
progressiva. Os pacientes com cardiomiopatia por HIV podem apresentar
161
Captulo 4
arritmias, cianose, ou sncope (Bartlett)21. irreversvel uma vez que ocorre,

embora o incio do TARV retarde a sua progresso. Na fase inicial, no entanto,
pode ser assintomtica (embora detectvel por ecocardiograma).
A cardiomiopatia sintomtica associada ao HIV tem uma alta taxa de mortalidade,
especialmente na ausncia de TARV. Um estudo de insuficincia cardaca aguda
em vrios pases africanos descobriu que a infeco pelo HIV estava associada a
um aumento de 60% da mortalidade nos 180 dias que seguiram ao episdio agudo,
comparado com a taxa de mortalidade nos pacientes no infectados pelo HIV com
insuficincia cardaca aguda.29
Sliwa et al. (2012)30 descreveram as caractersticas clnicas em trs grupos de
pacientes sul-africanos infectados pelo HIV com cardiomiopatia associada ao HIV
(vide tabela abaixo).
Grupo A: pacientes sintomticos com sinais de insuficincia cardaca, com
ou sem ventrculos dilatados e com evidncia de disfuno sistlica do
ventrculo esquerdo;
Grupo B: pacientes assintomticos submetidos a ecocardiografia de rotina e
na qual se encontra a disfuno ventricular esquerda;
Grupo C: Pacientes hospitalizados com estadio 4 da OMS e que desenvolvem
insuficincia cardaca na ausncia de evidncia prvia de doena cardaca.
quadro 51: Caractersticas clnicas da cardiomiopatia associada ao HIV em pacientes africanos
162
Captulo 4
Para tratar a cardiomiopatia associada ao HIV imprescindvel o incio de TARV.

Tambm podem ser necessrias medidas farmacolgicas usadas para o manejo da
insuficincia cardaca (diurticos, inibidores da ECA e outros, ver tabela acima),
para alm do tratamento das infeces oportunistas existentes.
No entanto, a cardiomiopatia associada ao HIV deve ser diferenciada de outras
causas de insuficincia cardaca e cardiomegalia, como a cardiopatia hipertensiva,
a cardiomiopatia alcolica, a patologia valvular reumtica, a desnutrio, a
cardiopatia ps-parto ou a fibrose endomiocrdica.
Em Botswana (Schwartz et al. 2012)32, um estudo realizado em pacientes que
apresentavam cardiomegalia revelou que a maioria dos pacientes (63%) eram
HIV +. Embora a cardiomiopatia associada ao HIV foi a causa mais comum de
cardiopatia nos pacientes infectados pelo HIV, explicou menos da metade dos
casos observados (vide a tabela abaixo).
quadro 52: Leque de patologia cardaca atendendo ao seroestado para HIV em 179
pacientes com cardiomegalia
Note que o aumento do dimetro do mediastino no Raio-x pode ser causado

por cardiomegalia assim como por derrame pericrdico; quando disponvel, o
ecocardiograma pode ser muito til para distinguir estas duas condies.
Finalmente, como tantas outras condies do estdio 4, a cardiomiopatia associada
ao HIV pode ser evitada com o incio atempado de TARV!
163
Captulo 4
HIV e Pericardite
A pericardite no contexto da infeco pelo HIV pode ter vrias causas. A causa
tratvel mais importante na frica Subsaariana a tuberculose que afecta o
pericrdio (vide tabela abaixo de Mayosi et al. que compara as causas de pericardite/
derrame pericrdico em populao africana, na primeira coluna, e no-africana na
segunda coluna).31
quadro 53: Causas de derrame pericrdico massivo em pacientes Africanos e em sries de

pacientes fora de frica
Ntsekhe (2013)33 descreve quatro estadios clnicos da pericardite tuberculosa. As

manifestaes clnicas so diferentes em cada estadio (vide tabela abaixo):
quadro 54: Os 4 estadios da TB pericrica
Mayosi et al. (2006)34 descrevem os achados clnicos, a radiografia de trax e

os achados do ECG em pacientes africanos (com e sem HIV) com pericardite
tuberculosa. Clinicamente, quase 90% dos pacientes infectados pelo HIV estavam
na classe funcional 2 ou superior, e cerca de 1/3 estavam hemodinamicamente
instveis (quase 1 em cada 4 com tamponamento cardaco).
164
Captulo 4
O diagnstico e o tratamento da pericardite tuberculosa o mesmo em pacientes

infectados pelo HIV e no infectados, exceptuando os pacientes com tuberculose
infectados pelo HIV que tambm devem comear o TARV. O diagnstico e
manejo podem ser um desafio, onde h acesso limitado de ecocardiograma e
pericardiocentese, e muitas vezes um diagnstico presuntivo.
Thienemann2, na tabela abaixo, lista outras possveis causas de doena do pericrdio
associadas ao HIV.
quadro 55: Causas de patologia do pericrdio em populao HIV+ atendendo contagem

de CD4
Tal como no caso de cardiomiopatia associada ao HIV, a pericardite tuberculosa

evitvel, atravs do incio atempado de TARV e atravs de profilaxia com Isoniazida!
165
Captulo 4
O risco de doena cardiovascular na populao moambicana pode

ser muito elevado, e est particularmente associado hipertenso no
controlada.
O risco de doena cardiovascular ainda maior em pacientes infectados
pelo HIV, do que em pacientes no infectados.
Os indivduos com HIV tm um risco consideravelmente maior de
apresentar cardiomiopatia associada ao HIV ou pericardite de causa
infecciosa, quando comparado com o risco de cardiopatia isqumica
ou acidente vascular cerebral, especialmente se tm imunodepresso
avanada e ainda no recebem o TARV.
Com a introduo dos IPs (e abacavir), juntamente com a transio
epidemiolgica (de doenas da pobreza ou infecciosas para doenas
da abundncia ou metablicas), o perfil dos factores de risco
cardiovascular na populao moambicana est a mudar. Na populao
moambicana geral a identificao sistemtica e tratamento dos factores
de risco cardiovascular - especialmente hipertenso e tabagismo - deve
ser uma prioridade na ateno primria de sade.
Uma estratgia global para a preveno e tratamento das complicaes
cardacas importantes associadas ao HIV em Moambique pode incluir:
Identificar os factores de risco convencionais para a doena cardaca
(tabagismo, obesidade, hipertenso, sedentarismo, etc) e tentar
control-los. Reservar agentes hipolipemiantes para pacientes em
maior risco, sem esquecer as interaces medicamentosas.
Considerar o uso da escala de risco DAD para estimar o risco
cardiovascular (ao invs da escala de Framingham) em pessoas
infectadas pelo HIV, para evitar a sobrestimao do risco
cardiovascular e ter em conta a influncia do esquema de TARV
utilizado.
Iniciar o TARV atempadamente e implementar a profilaxia com
isoniazida quando indicado a fim de evitar a cardiomiopatia
dilatada associada ao HIV e as complicaes cardacas derivadas
da infeco tuberculosa.
Avaliar os novos pacientes HIV+ na procura de sinais e sintomas
de doena cardaca.
Quando os pacientes infectados pelo HIV apresentam-se com
dispneia ou edema, considerar a doena cardaca, bem como a
pulmonar, renal e heptica.
166
Captulo 4
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168
C ap tulo 5
Reaces Adversas em
Pacientes com HIV
ndice Captulo 5
Introduo...................................................................171
Medicamentos Antiretrovirais (MARVs) e

Possveis Efeitos Adversos.....................................172
Abacavir (ABC).................................................................172
Estavudina (d4T).............................................................173
Lamivudina (3TC)...........................................................173
Tenofovir (TDF)................................................................174
Zidovudina.........................................................................175
Efavirenz..............................................................................176
Nevirapina..........................................................................177
Lopinavir/ritonavir.........................................................178
Efeitos Adversos mais Importantes

em Pacientes HIV+ recebendo TARV..................180
Anemia e Neutropenia em pacientes
em uso de AZT (Zidovudina).................................180
Neuropatia Perifrica Causada por
Medicamentos antiretrovirais................................181
Insuficincia Renal.........................................................183
Acidose Lctica...............................................................184
Reaco de Hipersensibilidade.............................184
Lipodistrofia......................................................................185
Pontos-Chave da Sesso.........................................185
Referncias...................................................................186
Captulo 5
5. Reaces Adversas em Pacientes
com HIV
Introduo
Os pacientes que iniciam o TARV ou outros medicamentos, podem apresentar
algum desconforto que resulta da reaco perante os medicamentos que esto
sendo tomados e que se manifesta atravs de sinais e sintomas especficos ou
alteraes dos resultados laboratoriais. Esta situao chama-se efeito adverso ou
efeito secundrio. Por vezes, os efeitos adversos podem ser severos ainda que na
maioria dos casos so leves a moderados.
A deteco atempada das reaces adversas e a pesquisa dos efeitos secundrios
menos relevantes pode evitar casos graves e ajudar na sua resoluo, melhorando a
adeso ao tratamento bem como o risco de falncia teraputica.
A preveno das reaces adversas to importante quanto o seu diagnstico e
manejo, e baseia-se na adequada anlise do perfil de risco de cada paciente antes da
introduo do TARV ou substituio do esquema teraputico.
Para um correcto diagnstico das reaces adversas, os clnicos devem ter em conta
os seguintes elementos chave, a saber:
A monitoria adequada dos pacientes, atravs da avaliao clnica e de testes
laboratoriais, o que ir permitir a deteco atempada de possveis reaces
adversas;
A avaliao certa do momento em que iniciou o quadro que sugere uma
potencial reaco adversa, isto , o clnico deve pesquisar se os sinais/
sintomas iniciaram antes ou depois da introduo dum certo frmaco;
A avaliao do grau de severidade da reaco adversa e a considerao de
outras opes que possam explicar o quadro (fazer o diagnstico diferencial).
De salientar que pelo facto de alguns dos contedos relativos a este tema terem sido
abordados em outras sesses, aqui no sero revistos e a abordagem iniciar por
alistar as reaces adversas associadas a cada MARV.
Nesta sesso sero apresentados os seguintes contedos:
Medicamentos Antiretrovirais (MARVs) e Possiveis Efeitos Adversos
Efeitos Adversos mais Importantes em Pacientes HIV+ recebendo TARV

171
Captulo 5
Medicamentos Antiretrovirais (MARVs) e Possveis Efeitos

Adversos
Abacavir (ABC)
A OMS descreve os efeitos adversos por Abacavir segundo mostra a tabela seguinte.
(para cada MARV, ser apresentada uma tabela semelhante com os seguintes
contedos: 1 coluna: reaco adversa; 2 coluna: factores de risco; 3 coluna: manejo).1
Segundo o guio nacional de TARV:

ABACAVIR
EFEITOS ADVERSOS INTERAO COM ARV OUTRAS INTERAES
Reaco de Nenhuma descrita Etanol aumenta em 41% nveis

hipersensibilidade com sricos de ABC (significado
sintomas sistmicos, clnico desconhecido). ABC
respiratrios e/ou clearance de metadona em 22%.
gastrointestinais, em
geral com febre e sem
acometimento de mucosas.
Apresentao inicial pode
ser confundida com virose.
Aps reexposio pode
ser grave (casos fatais
foram descritos). Por isso
no recomenda-se a sua
reintroduo nesses casos.
A reaco de hipersensibilidade ser descrita mais abaixo.
172
Captulo 5
Estavudina (d4T)
Segundo a OMS:

ESTAVUDINA
Neuropatia perifrica, Zidovudina: potencial reduo Medicamentos associados

pancreatite, acidemia da actividade anti-retroviral com neuropatia perifrica, tais
assintomtica, por antagonismo. Contra- como isoniazida, etambutol,
lipoatrofia. indicado uso concomitante. etionamida, fenitina,
Raro: acidose lctica, Didanosina: embora haja evidncias hidralazina, glutetimida,
com esteatose heptica de que a combinao com ddI vincristina e cisplatina,
(grave, pode ser fatal). aumenta o risco de neurotoxidade, devem ser evitados ou
pancreatite, acidose lctica e administrados com precauo.
lipoatrofia, a combinao no Metadona (d4T). No h
contra-indicada. Entretanto deve necessidade de ajuste de dose.
ser evitada em gestantes.
Lamivudina (3TC)
Segundo a OMS: no h reaces adversas destacadas com este MARV

LAMIVUDINA
Raramente associado a efeitos Sem interaco. Cotrimoxazol (3TC). No h
adversos. Embora, como todos necessidade de ajuste de dose
ITRN, possa potencialmente
causar acidose lctica com
esteatose heptica, parece
estar entre os mais seguros
quanto a estes efeitos.
173
Captulo 5
Tenofovir (TDF)
Segundo a OMS:
TENOFOVIR
Embora em geral bem tolerado Didanosina: aumenta os Ganciclovir, cidofovir:

e pouco associado a efeitos nveis sricos deste frmaco monitorar toxicidade renal.
adversos, deve-se prestar em 40%(reduzir dose ddI
ateno insuficincia renal para 250mg/dia se >60kg
(sindrome de Fanconi), que o ou 200mg/dia se <60kg).
efeito adverso mais importante.
Outros efeitos adversos: acidose IP: TDF pode aumentar o nvel
lctica e esteatose heptica, srico de alguns IPs, entretanto
astenia, cefalia, diarria, no h recomendao de ajustar
nuseas, vmitos e flatulncia; doses. Atazanavir: reduz-se os
nveis sricos deste frmaco
quando usado com Tenofovir.
Usar tenofovir somente com
ATV/r (300mg/100mg).
174
Captulo 5
Zidovudina
Segundo a OMS:
ZIDOVUDINA
Mielossupresso, Estavudina: potencial risco de toxicidade

particularmente anemia e reduo da actividade hematolgica: Ganciclovir,
neutropenia. Nusea e vmito. anti-retroviral Anfotericina B, fluocitosina,
Astenia, mal-estar geral, cefalia, por antagonismo. Cotrimoxazol , dapsona,
insnia, hiperpigmentao Contra-indicado uso pirimetamina, citostticos,
cutnea,ungueal e de mucosas. concomitante. sulfadiazina e Interferon.
Raro: acidose lctica, Monitorar anemia
com esteatose heptica e neutropenia.
(grave, pode ser fatal). nveis do AZT: Probenecida,
O uso prolongado de fluconazol, paracetamol,
ZDV foi associado com metadona, atovaquona,
miopatia sintomtica. cido valprico. Monitorar.
175
Captulo 5
Efavirenz
Segundo a OMS:

EFAVIRENZ
Exantema, sndrome de Indinavir: diminui o IDV Uso concomitante contra-

Stevens-Johnson. Aumentar a dose de IDV indicado: astemizol, terfenadina,
para 1000mg de 8/8h. midazolam, triazolam, cisaprida,
Sintomas neuropsiquitricos: derivados de ergotamina e
distrbios do sono Lopinavir/r: LPV. claritromicina, Hiprico (fitoterapia)
(sono agitado, insnia, Aumentar a dose de
sonolncia, pesadelos, LPV/r para 3cp 12/12h. Rifampicina ( EFV), mas no se
sonhos bizarros) tonturas, recomenda ajuste da dose do EFV.
vertigens, irritabilidade, INNTR: Potencial
agitao, depresso, euforia, Rifabutina ( Rifabutina). Ajustar a
interaco. Contra- dose de Rifabutina para 450mg /dia.
dificuldade de concentrao indicada associao
Elevao de transaminases. Anticonvulsivantes: podem diminuir
nveis do EFV e do fenobarbital,
Dislipidemia. Teratogenicidade fenitona e carbamazepina.
(em macacos). Considerar alternativas teraputicas.
Metadona ( metadona). Considerar
ajuste da dose de metadona
Etinilestradiol: nveis sricos.
O contedo relativo aos efeitos adversos envolvendo o Sistema

Nervoso Central desenvolvido na unidade sobre Manifestaes
Neurolgicas do HIV.
176
Captulo 5
Nevirapina
Segundo a OMS:

NEVIRAPINA
Exantema, Sndrome de Indinavir: IDV. Considerar Uso concomitante contra-

Stevens-Johnson, Hepatite ajuste da dose de IDV indicado: rifampicina,
medicamentosa, elevao para 1000mg 8/8h. ketoconazol, cpsula de alho,
de transaminases (txica ou erva de so Joo, ginseng,
no contexto de reaco de Lopinavir/r: LPV. Aumentar echinacea e gingko biloba.
hipersensibilidade grave). a dose de LPV/r para
533/133mg 12/12h. Metadona: metadona,
considerar ajuste de dose.
Ritonavir: diminui RTV.
Na h necessidade Ateno: A NVP
de ajuste de dose. etinilestradiol. Usar
mtodo contraceptivo
alternativo ou adicional.
177
Captulo 5
Lopinavir/ritonavir
Segundo a OMS:
178
Captulo 5
RITONAVIR
EFEITOS ADVERSOS INTERAO OUTRAS INTERAES
COM ARV
Intolerncia gastrointestinal Didanosina: Uso concomitante contra-indicado: meperidina, piroxicam,

(Diarria, nusea e vmito, absoro de RTV. propoxifeno, amiodarona, encainida, flecainida, propafenona,
flatulncia, alterao quinidina, beperidil, derivados do ergot, sinvastatina, lovastatina,
do paladar, anorexia). Administrar com astemizol, terfenadina, cisaprida, bupropriona, closapina,
Parestesia (perioral e intervalo mnimo pimozida, clorazepato, alprazolam, diazepam, estazolam,
de extremidades). de 1 hora. flurazepam, midazolam, triazolam, zolpidem, cpsula de alho.
Cefalia, astenia, Rifampcina ( RTV). No h necessidade de ajuste de dose.
Nevirapina:
tonturas, insnia. RTV. No h Rifabutina ( Rifabutina). Ajustar dose de Rifabutina.
Elevao do CPK necessidade de Ketoconazol ( ketoconazol). No exceder a
e cido rico. ajuste de doses. dose de ketoconazol de 200mg/dia.
Possvel aumento Desipramina ( desipramina). Considerar a
de sangramento em Indinavir: IDV. reduo da dose de desipramina.
hemoflicos. Teofilina (diminui teofilina). Monitorar teofilina
Ajustar as doses
Aumento das transaminases, para: IDV 800mg Metadona (diminui metadona). Considerar
hepatite clnica. + RTV 100mg, aumento de dose da metadona.
Dislipidemia, lipodistrofia, ambos de 12/12h. Fenobarbital, fenitoina e carbamazepina: possveis alteraes
hiperglicemia, diabetes. da AUC das drogas. Monitorar os anticonvulsivantes.
Metronidazol, tinidazol, secnidazol e dissulfiram (efeito antabuse
com o contedo de lcool da preparao de Ritonavir).
Suplementos a base de alho aumentam
toxicidade do RTV. Evitar o uso.
Sildenafil (aumenta sildenafil). No exceder a dose de 25mg/48h.
Aciclovir (maior risco de nefrolitiase).
Ateno: O RTV etinilestradiol. Usar mtodo
contraceptivo alternativo ou adicional.
LOPINAVIR/r
EFEITOS ADVERSOS INTERAO OUTRAS INTERAES
COM ARV
Intolerncia Didanosina: Uso concomitante contra-indicado: rifampicina, flecainida,

gastrointestinal (Diarria, a absoro. propafenona, derivados de ergot, astemizol, terfenadina, cisaprida,
nusea e vmito). Administrar triazolam, lovastatina, sinvastatina, midazolam, erva de So
com intervalo Joo, cpsula de alho, echinacea, gingseng e giko-biloba.
Parastesia (perioral e
de extremidades). mnimo de 1h. Carbamazepina, fenitona, fenobarbital ou
Efavirenz ou dexametasona (diminui LPV). Usar com precauo.
Possvel aumento de Nevirapina: Atorvastatina ou cerivastatina ( inibidores da HMG-coA
sangramentos em LPV. Aumentar redutase). Considerar uso de drogas alternativas.
hemoflicos. Aumento a dose de LPV/r Rifabutina ( Rifabutina). Reduzir a dose de
das transaminases, para 533/133mg Rifabutina a 75% da dose usual recomendada.
dislipidemia, lipodistrofia, 2x/dia.
hiperglicemia e diabetes. Medicamentos com potencial interaco que requerem estreito
monitoramento ou ajuste de dose: amiodarona, bepridil, lidocana
(sistmica), quinidina, ciclosporina, rapamicina, felodipina,
nifedipina, nicardipina, metadona, ketoconazol, itraconazol.
Sildenafil ( sildenafil). No exceder a dose de 25mg x48h.
Ateno: O RTV etinilestradiol. Usar mtodo
contraceptivo alternativo ou adicional.
179
Captulo 5
importante comear com a reviso de estas tabelas, contudo nelas h falta

de muita informao relevante. Por exemplo, estas tabelas no falam sobre a
frequncia ou gravidade de cada reaco adversa, sobre como diagnostica-la ou
qual o diagnstico diferencial em cada caso.
Por isso, de forma sucinta, sero dadas a seguir as informaes relevantes para cada
uma das reaces adversas mais importantes aos diferentes MARVs.
Efeitos Adversos mais Importantes em Pacientes HIV+ recebendo

TARV
Anemia e Neutropenia em pacientes em uso de AZT (Zidovudina)

Definio: diminuio da quantidade de hemoglobina aps a introduo de
AZT.
Factores de Risco: No descritos.
Medicamentos envolvidos: principalmente AZT; tambm Cotrimoxazol
(CTZ) pode produzir citopenias; a maioria dos medicamentos
quimioterpicos.
Incidncia: devido ao uso de diferentes definies de anemia, a incidncia
pode no ser comparvel entre os diferentes estudos. No ensaio DART,
20% dos casos aps a introduo de TARV (5% de anemia severa com
hemoglobina < 6.5 g/dL); num outro estudo em Costa de Marfim2,
houve 5% de casos com hemoglobina <=6.9 g/dL; Num estudo na ndia3
a incidncia de anemia foi de 9.4% em pacientes que recebiam AZT; At
20% das mulheres grvidas recebendo AZT num estudo em Moambique4
teve anemia. A neutropenia por AZT mais comum que a anemia, e esta
descrita em at 8% dos pacientes que recebem este medicamento.
Padro temporal: Geralmente durante os primeiros 6 meses aps a
introduo do tratamento, contudo, pode aparecer muito mais tarde.
Monitoria: avaliao da hemoglobina antes e aps a introduo do TARV
contendo AZT.
Diagnstico: para avaliar a existncia de anemia deve ser solicitado o teste
de hemoglobina ou hemograma completo. Os sinais e sintomas podem
incluir palidez, astenia e fraqueza. Se a anemia for severa e de instaurao
aguda, pode-se apresentar como um quadro de insuficincia cardaca
congestiva. No caso de neutropenia grave e sintomtica, os pacientes
podem apresentar infeces bacterianas em diversas localizaes (abcessos
cutneos, pneumonias, meningite) que podem ser graves.
180
Captulo 5
Diagnstico diferencial: anemia de estadio 3 secundria a HIV, malria,

tuberculose, infeco disseminada por Salmonella no-tiphy, deficincia de
ferro ou outros micronutrientes, hemorragias, gravidez, presena de cancro,
hemoglobinopatias, condies oportunistas que infiltram a medula ssea.
Graus de severidade:
Tratamento: em caso de anemia/neutropenia de grau 3 ou 4, a Zidovudina

deve ser suspensa e substituida por um medicamento alternativo, geralmente
TDF ou ABC.
Neuropatia Perifrica Causada por Medicamentos antiretrovirais

Definio: neuropatia sensitiva e distal que aparece ou agrava aps a
introduo do TARV.
Anti-retrovirais implicados: d4T, ddI
Factores de risco: idade avanada, doena por HIV avanada, sexo
masculino
Padro temporal: um efeito adverso tardio, geralmente aparece vrios
meses aps a introduo do tratamento
Incidncia: 10-30% de pacientes recebendo ddI em pases ricos, 13% em
ndia (com d4T), 56% em Malawi (d4T)2. Nas tabelas que seguem pode-se
encontrar informao relativa incidncia e factores preditores em Ruanda8.
Diagnstico: em Moambique, o diagnstico clnico, a partir da presena
de dor de perfil neuroptico (tipo queimadura) acompanhada de reduo
da sensibilidade e abolio/diminuio dos reflexos osteo-tendinosos. A
fora muscular esta conservada. Em casos severos, e por causa da afectao
da sensibilidade profunda, o paciente pode apresentar alterao da marcha,
sem que se trate de um problema motor.
181
Captulo 5
Diagnstico diferencial: doena por HIV avanada (neuropatia por HIV);

neuropatia causada por diabetes mellitus ou insuficincia renal; deficincia
de vitamina B12; alcoolismo; toxicidade por isoniazida;
Grau de Severidade:
182
Captulo 5
Tratamento: suspender d4T e trocar por outro medicamento (AZT, TDF,

ABC)
Insuficincia Renal
Definio: A insuficincia renal caracterizada pelo aumento dos valores
de creatinina srica ou pela diminuio do filtrado glomerular avaliado a
partir do clculo da depurao de creatinina.
A prevalncia de alteraes da funo renal em pacientes com HIV pode ser
muito elevada (at 30% dos casos em algumas sries9). As causas so vrias:
A prpria infeco por HIV;
Secundrio a alguns medicamentos, particularmente o Tenofovir;
Relacionada com outras patologias co-existentes como HTA e
diabetes mellitus.
Factores de risco para a toxicidade por TDF: idade avanada, IMC baixo,
coexistncia de DM e/ou HTA, CD4 baixo, co-existncia de hepatopatia
crnica, uso de medicamentos nefrotxicos.
Padro temporal: varivel, est descrita a ocorrncia de insuficincia renal
aguda assim como crnica, em media de 7 meses aps a introduo do
medicamento.10
Monitoria: deve ser avaliada a funo renal antes da introduo de Tenofovir
e de forma peridica aps o incio. Em Moambique o protocolo nacional
recomenda a avaliao da funo renal de 6 em 6 meses aps a introduo de
TDF. Para avaliar a funo renal aconselha-se a monitoria da depurao de
creatinina (calculada a partir da creatinina srica) e do sedimento urinrio
(urina II).
Diagnstico: O desenvolvimento de insuficincia renal pode ser agudo
ou crnico. Geralmente assintomtico, unicamente detectado a partir
da avaliao da funo renal:creatinina srica, depurao de creatinina,
sedimento urinrio. Pode-se manifestar como um quadro de hipertenso
arterial grave (crise hipertensiva), uremia (nuseas e vmitos, geralmente
com diurese conservada).
Tratamento: O Tenofovir deve ser evitado em pacientes com Depurao
de creatinina abaixo de 60 ml/min. Em pacientes que recebem TDF e
experimentam uma diminuio da depurao de creatinina, o medicamento
deve ser suspenso e substitudo. Deve ser evitado o uso de outras medicaes
com potencial de nefrotoxicidade em pacientes em uso de TDF, e devem
ser monitorados rigorosamente em caso de se precisar de associar estes
medicamentos.
183
Captulo 5
Acidose Lctica
Definio: elevao dos nveis de lactato srico acompanhado de sintomas
secundrios acidose
Medicamentos envolvidos: em geral INTR, particularmente d4T, ddI, AZT.
No tem sido descrito com TDF ou ABC.
Factores de Risco: IMC elevado ou muito baixo, sexo feminino, boa adeso
ao TARV
Padro temporal: Geralmente 3 ou mais meses aps a introduo do
medicamento.
Monitoria: no h monitoria especfica.
Graus de gravidade: a acidose lctica sempre uma urgncia mdica.
Incidncia: 19 casos/1,000 pessoas/ano de observao numa coorte na
frica do Sul, com uma mortalidade de 29%.2
Diagnstico: os sintomas so inespecficos e incluem astenia, nuseas,
vmitos, dor abdominal, dor muscular, dispneia e perda de peso. Estes
sintomas pode- se acompanhar de hepatomegalia (causada por esteatose
heptica), elevao de enzimas hepticas2. Nos locais onde no est
disponvel a medio dos nveis sricos de lactato, a existncia de um anio
gap >13 mmol/L pode sugerir o diagnstico.
Diagnstico diferencial: falncia teraputica, condies oportunistas como
TB ou outras
Tratamento: com nveis de lactato < 5 mmol/L, observar e reavaliar. Se os
sintomas persistem ou agravam, parar o medicamento. Com nveis de lactato
srico 5mmol/L, parar todo o esquema de TARV at a normalizao e
nunca reintroduzir o frmaco suspeito.
Reaco de Hipersensibilidade
Definio: reaco mediada pelo sistema imune em que o organismo reage
de forma exagerada contra um alrgeno ou antgeno estranho. Neste caso o
alrgeno um antgeno proveniente de um medicamento.
Medicamentos envolvidos: ABC e NVP
Incidncia: 3- 4% em sries publicadas em pases com recursos. H escassa
informao em relao aos locais com recursos limitados.2
Factores de risco: para a reaco de hipersensibilidade por Nevirapina,
apresentam maior risco os pacientes com contagens de CD4 mais elevadas
(>250 cels/mm3) e as mulheres de forma particular. No esto descritos os
factores de risco associados reaco de hipersensibilidade por Abacavir.
Padro temporal: primeiras 6 semanas para o Abacavir e primeiras 16
semanas para Nevirapina.
184
Captulo 5
Monitoria: clnica. Informar aos pacientes para voltarem US sempre que

apresentarem rash cutneo com ou sem febre aps o incio do tratamento.
Diagnstico: rash cutneo maculo-papular geralmente eritematoso e com
edema subcutneo, acompanhado de sintomas gerais como febre, mal-estar,
nuseas, vmitos, diarreia. Pode-se acompanhar de elevao de enzimas
hepticas e/ou leucopenia. As reaces mais graves podem cursar com
hipotenso, broncoespasmo e provocar a morte. O quadro clnico agrava-se
com a toma de cada novo comprimido do medicamento. Este um dado
chave para o diagnstico das reaces de hipersensibilidade.
Tratamento: suspender o medicamento envolvido e substituir.
Lipodistrofia
Definio: redistribuio da gordura corporal caracterstica (acmulo a
nvel do tronco e diminuio nos membros e ndegas).
Medicamentos envolvidos: INTR, particularmente ddI e d4T; algo menor
com AZT; INNTR (Efavirenz); IPs; Raltegravir
Diagnstico: clnico. A gordura tende a acumular no tronco (abdmen,
regio dorso cervical, mamas) e a diminuir nos membros, regio gltea e face.
Tratamento: a lipodistrofia no reversvel. Deve-se aconselhar a prtica de
exerccio fsico, substituir os MARVs implicados, especialmente ddI, d4T ou
AZT por outros com menor potencial como TDF ou ABC.
As reaces adversas aos anti-retrovirais e outros medicamentos

usados nos cuidados do doente de HIV so frequentes.
Podem ser confundidas com outros problemas, por exemplo, novas
infeces ou SIR.
A maioria delas so leves a moderadas, mas podem ser graves e causar
mortalidade.
A toxicidade pode ter um impacto negativo na adeso dos pacientes
ao tratamento.
A deteco atempada pode evitar casos graves, ao permitir a suspenso
e substituio do medicamento suspeito.
185
Captulo 5
Referncias
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186
C ap tulo 6
Sarcoma de Kaposi
ndice Captulo 6
Introduo.................................................................. 189 Outras complicaes da infeco por

VHH-8............................................................................ 213
Epidemiologia da Infeco por VHH-8
e do Sarcoma de Kaposi........................................ 190 Doena Multicntrica de Castleman................213
Prevalncia da Infeco por VHH-8 Linfoma Efusivo Primrio (LEP).............................214

em frica............................................................................190 Pontos-Chave da Sesso........................................ 215
Prevalncia da Infeco por VHH-8
Referncias.................................................................. 216
em Moambique..........................................................191
Epidemiologia do SK em Pacientes
com HIV/SIDA em frica...........................................191
Sarcoma de Kapose e Mortalidade.................... 192
Sndrome de Imuno-reconstituio
por Sarcoma de Kaposi (KS-SIR).......................... 193
Preveno da Morbilidade e Mortalidade

Associada ao Sarcoma de Kaposi....................... 194
Incio Atempado de TARV nos pacientes
com HIV.............................................................................194
Identificao e Estadiamento dos
Pacientes com Sarcoma de Kaposi....................195
Diagnstico de SK Pulmonar.........................196
Diagnstico Diferencial do
Sarcoma de Kaposi Pulmonar.......................198
Estadiamento do Sarcoma de Kaposi......199
Tratamento do Sarcoma de Kaposi.................... 202

Tratamentro antiretroviral e Sarcoma
de Kaposi...........................................................................202
Indicaes para Quimioterapia no
Tratamento do Sarcoma de Kaposi...................203
Tratamento da Sndrome de Imuno-
reconstituio por Sarcoma de Kaposi...........205
Outras consideraes no Manejo
do Sarcoma de Kaposi Pulmonar.......................208
Tratamento Paliativo em Pacientes
com Sarcoma de Kaposi...........................................212
Captulo 6
6. Sarcoma de Kaposi
Introduo
O Sarcoma de Kaposi uma neoplasia multifocal que se apresenta como mculas,
ppulas, placas e ndulos de cor vermelha ou roxa na pele, gnglios e outros rgos.
As leses cutneas podem ser duras ou moles, nicas ou numerosas e inicialmente
podem aparecer como manchas escuras. O sarcoma de Kaposi causado pelo vrus
herpes humano 8 (VHH-8).1,2 Na ausncia do vrus, no acontece o sarcoma de
Kaposi.
Pensa-se que o VHH-8 transmitido atravs do contacto com fluidos corporais
infectados, como a saliva, esperma ou outros. Contudo, os padres de transmisso
podem variar de umas populaes para outras.
O sarcoma de Kaposi uma doena maligna, que pode aparecer na pele, na boca,
nos gnglios, no aparelho gastrointestinal e/ou nos pulmes e vias respiratrias.
Pode ser assintomtico ou muito agressivo. Nas pessoas com HIV pode-se
apresentar como sndrome de imuno-reconstituio (SIR). Mais adiante nesta
sesso sero classificados os pacientes com SK consoante ao seu risco de progresso
e prognstico da doena. A infeco por VHH-8 est tambm relacionada com o
aparecimento de certos linfomas e outras complicaes nos pacientes HIV+. Por
vezes, estas patologias, muito menos frequentes que o SK, podem aparecer em
simultneo com o SK.
Nesta sesso sero apresentados os seguintes contedos:
Epidemiologia da Infeco por VHH-8 e do Sarcoma de Kaposi;
Preveno da Morbilidade e Mortalidade Associada ao Sarcoma de Kaposi;
Sndrome de Imuno-reconstituio por Sarcoma de Kaposi (KS-SIR);
Tratamento do Sarcoma de Kaposi;
Indicaes para Quimioterapia no Tratamento do Sarcoma de Kaposi;
Outras complicaes da infeco por VHH-8.
ITECH 2015 - TITULO DE PUBLICACAO 189

Captulo 6
Epidemiologia da Infeco por VHH-8 e do Sarcoma de Kaposi
Prevalncia da Infeco por VHH-8 em frica

A infeco pelo VHH-8 no tem uma distribuio geogrfica homognea. Sua
prevalncia varia entre pases e dentro do mesmo pas. Por exemplo, o mapa que
se segue (de Shebl et al, 2013)3 mostra a distribuio do sarcoma de Kaposi e do
VHH-8 (avaliado a partir da presena de DNA do vrus no sangue) em diferentes
regies de Uganda. Neste pas a prevalncia de infeco por VHH-8 muito
elevada, motivo pelo qual, o sarcoma de kaposi endmico (aquele no ligado ao
HIV) relativamente frequente. Este estudo incluiu indivduos HIV+ e HIV-.
No estudo acima mencionado, a infeco por VHH-8 associou-se com o sexo

masculino, meio rural e status scio-econmico baixo, assim como com certas
regies do pas. A infeco foi apenas ligeiramente mais prevalente em pessoas
com HIV.
190
Captulo 6
Prevalncia da Infeco por VHH-8 em Moambique

Num estudo populacional de mbito nacional4, a prevalncia de anticorpos contra o
VHH-8 foi de 21.4%, sem grandes diferenas entre as regies do pas (18.7%, 24.3%
e 21.4% no norte, centro e sul respectivamente). A prevalncia global aumenta com
a idade. Segundo estes dados, Moambique um dos pases africanos com infeco
endmica por VHH-8, e devido co-existncia da pandemia de HIV, necessrio
aumentar a cobertura de tratamento antiretroviral para evitar um surto de
sarcoma de Kaposi relacionado com o HIV.
Apesar de que a infeco por VHH-8 acontece em HIV+ e tambm em HIV-,
muito mais provvel a progresso para SK na presena de HIV. Em 1981, uma
epidemia de sarcoma de kaposi nos EUA anunciou a pandemia de HIV/SIDA.5
O sarcoma de Kaposi, uma patologia extremamente infrequente na populao
dos EUA, foi mais de 3,500 vezes mais frequente em indivduos HIV+ do que na
populao geral durante aqueles anos, e mais de um tero dos pacientes com HIV
desenvolveu sarcoma de Kaposi.5
Contudo, em contextos onde a infeco por VHH-8 frequente na populao geral,
o aumento de risco de aparecimento de SK em pacientes com HIV em relao aos
seronegativos pode ser menor.
Epidemiologia do SK em Pacientes com HIV/SIDA em frica

Algumas das informaes relativas incidncia de SK em populao seropositiva
provm de frica do Sul, resumidas a seguir por Mosam:
Devido disseminao imparvel da infeco por HIV, o SK agora o cancro mais
frequente entre os homens, e o segundo mais prevalente nas mulheres, em muitos
locais de frica.
Um estudo de caso-controlo com 8,487 participantes em Johannesburgo, RSA,
identificou os cancros mais comuns em populao negra ao longo de 10 anos (1995
2004). Os dados so apresentados na tabela seguinte6:
Cancros mais prevalentes na populao negra (Johannesburg 1995-2004)

Homens Esfago (17%) Mulheres Colo uterino (32%)
Prstata (13%) Mama (25%)
Pulmo (10%) Esfago (6%)
Boca e orofaringe (8%) Endomtrio (5%)
Sarcoma de Kaposi (6%) Ovrio (4%)
191
Captulo 6
A infeco por HIV associou-se com um aumento do risco de desenvolvimento

de alguns cancros: um risco 50 vezes maior para sarcoma de Kaposi, 6 vezes maior
para linfoma no Hodgkin, 1.5-2 vezes maior para o cancro de colo uterino, o
cancro anogenital, o cancro de pele e o linfoma de Hodgkin.
Outro estudo sul-africano referido tambm por Mossam el al., analisou a evoluo
temporal da incidncia de sarcoma de Kaposi na populao negra na provncia
de KwaZulu-Natal durante um perodo de 23 anos (1983-2006). O estudo mostra
o aumento dramtico na incidncia de sarcoma de Kaposi desde a poca prvia
epidemia de HIV e at o momento actual.
As taxas de incidncia ajustadas para idade nesta regio aumentaram de menos de 1
caso por 100.000 pessoas/ano para 15 casos por 100.000 pessoas/ano. Este aumento
aconteceu em ambos os sexos: aumento de 50 vezes nas mulheres (de 0.2 at 11.1
casos/100.000 pacientes/ano e 20 vezes nos homens (de 1.0 at 19.7 casos/100.000/
ano). O aumento geral foi de 30 vezes (de 0.5 at 14.8 casos/100.000/ano). Este
aumento exponencial na incidncia de sarcoma de Kaposi espelha a epidemia de
HIV, com taxas de prevalncia que passaram de 1.6% em 1989 para 39% em 2006.6
Sarcoma de Kaposi e HIV em Moambique: numa coorte de pacientes com
HIV na provncia de Maputo (2010), 19% dos pacientes elegveis ao TARV foi
diagnosticado com sarcoma de Kaposi na altura do incio do seguimento.7
Sarcoma de Kapose e Mortalidade

O sarcoma de Kaposi uma condio oportunista maligna definidora de estadio
4 segundo a classificao para HIV/SIDA da OMS e acareta um elevado risco de
mortalidade. Num estudo de MSF publicado em 2013, sobre causas de morte em
25 programas de tratamento de HIV/SIDA (10 pases diferentes, 7 deles em frica),
a presena de SK quase duplicou o risco de morte (HR 1.84) mesmo aps o ajuste
para outros factores de risco como a contagem baixa de CD4.8
Num outro estudo em frica do Sul9, tambm publicado em 2013, o risco de morte
aumentou em mais de 3 vezes em pacientes HIV+ com sarcoma de Kaposi: aps
ajuste para gnero, CD4 inicial, idade, local de tratamento, tuberculose e ano de
incio de TARV, os pacientes com SK tinham 3 vezes mais probabilidade de morrer
a qualquer altura aps a introduo de TARV (HR: 3.62; IC95% 2.71-4.84) quando
comparado com os pacientes sem SK. O aumento de risco foi maior durante o
primeiro ano de TARV (HR 4.05; IC95% 2.95-5.55) e diminuiu posteriormente. Os
pacientes com SK tinham uma recuperao imunolgica menor, em mdia 29 cels/
mm3 menos que aqueles sem SK, e tinham menor probabilidade de ter um aumento
igual ou superior a 50 cels/mm3 durante os primeiros 6 meses de tratamento.
192
Captulo 6
A mortalidade nos pacientes com SK era ainda maior se o SK era visceral, cursava
com aparecimento de SIR ou se apresentava em associao com linfoma por VHH-
8. (vide mais informaes adiante nesta sesso).
Sndrome de Imuno-reconstituio por Sarcoma de Kaposi (KS-

SIR)
Para alm do risco global de morte que a presena de sarcoma de Kaposi confere,
esta patologia pode apresentar-se como SIR. A SIR por SK representa um risco de
morte acrescentado. No estudo sobre prevalncia de SK na provncia de Maputo
mencionado anteriormente, durante os primeiros 10 meses de TARV, 8 pacientes
(8/69, 11.6%), apresentaram SIR por SK, numa mdia de tempo de 13.8 semanas
aps a introduo do TARV. Nesta coorte, 2 pacientes morreram (25%).7 A anlise
multivariada identificou 4 preditores independentes de SIR por sarcoma de Kaposi:
Existncia de SK clnico prvio ao tratamento (HR 91.7);

DNA do VHH-8 detectvel no plasma (HR 24.4);
Hematocrito <30% (HR 26.5);
Carga viral de HIV elevada (HR 34.6 por cada logartmo de carga viral a
mais).
Os resultados deste estudo em Moambique so semelhantes aos de outros locais

em frica. Um estudo10 desenhado para avaliar a incidncia, os factores preditores
e os resultados da SIR por SK em pacientes com SK que iniciavam o TARV e que
tentava comparar estes resultados em locais com e sem limitao de recursos,
encontrou o seguinte: Um total de 58/417 (13.9%) pacientes com SK apresentaram
SIR, com uma incidncia 2.5 vezes maior em pacientes na frica vs pacientes
da Europa (P <0.001). Todos as seguintes variveis foram identificadas como
preditores independentes de SIR por sarcoma de Kaposi:
TARV como nico tratamento para o sarcoma de Kaposi (HR 2.97; IC95%
1.02-8.69);
Estadio T1 de sarcoma de Kaposi (HR 2.96; IC95% 1.266.94);
Carga viral de HIV acima de 5 log (HR 2.14; IC95% 1.25-3.67).
A carga viral detectvel do VHH-8 tambm permitiu predizer a ocorrncia de SIR

por SK entre 259 pacientes avaliados num outro estudo10 (HR 2.98; IC95% 1.23-
7.19). Neste estudo houve 19 bitos por SIR-SK, todos eles em coortes de frica
subsaariana. A mortalidade por SK foi 3 vezes superior em frica e os factores
associados com maior mortalidade foram:
193
Captulo 6
Presena de SIR por SK (HR 19.24; IC95% 7.6248.58);

Ausncia de tratamento com quimioterapia (HR 2.35; IC95% 1.095.05);
CD4 prvios ao TARV 200 cels/mm3 (HR 2.04; IC95% 0.994.2);
Carga viral do VHH-8 detectvel no incio do tratamento (HR 2.12;
IC95% 0.944.77).
Preveno da Morbilidade e Mortalidade Associada ao Sarcoma

de Kaposi
Para evitar a elevada morbilidade e mortalidade relacionada com o Sarcoma de
Kaposi todos os seguintes passos so necessrios:
Primeiro, iniciar o TARV atempadamente nos pacientes com HIV;
Segundo, identificar e estadiar precocemente os casos de SK;
Terceiro, referir para o tratamento com quimioterapia quando indicado;
Quarto, gerir a SIR e os sinais/sintomas relativos resposta inflamatria
perante o tumor na altura da reconstituio imune;
Quinto, reconhecer outras condies malignas associadas infeco pelo
VHH-8;
Sexto, identificar e gerir dos efeitos adversos provocados pela quimioterapia
para SK.
Incio Atempado de TARV nos pacientes com HIV

Em frica do Sul, a incidncia de SK foi 5 vezes maior em pacientes com HIV que
no tinham iniciado o TARV, quando comparada com a dos pacientes em TARV
(Bohlius et al.).11 Veja a figura que segue, proveniente deste estudo:
Quadro 56: Incidncia cumulativa de SK antes e depois do incio de TARV (RSA).
Figure 1. Cumiulative incidence of Kaposis Sarcoma

before and after starting antiretroviral therapy (ART) in
South Africa. Time zero refers to start of observation (i.e.
enrolment into the cohort) plus 30 days in patients not on
ART and to start of ART plus 30 days in patients on ART.
ART: Antiretroviral Therapy KS: Kaposis Sarkoma
194
Captulo 6
Identificao e Estadiamento dos Pacientes com Sarcoma de Kaposi

Como diagnosticar sarcoma de Kaposi? Para comear, imprescindvel realizar
um exame fsico completo com destaque para a pele, reas ganglionares e boca, em
todos os pacientes com diagnstico recente de infeco por HIV.
Idealmente esta avaliao deveria ser feita a cada consulta, ainda que provavelmente
seja suficiente e mais prtico repetir o exame fsico apenas naqueles pacientes com
CD4 baixos ou no disponveis.12
No exame fsico o clnico deve procurar:
Leses planas ou elevadas, com aumento da colorao, a nvel da pele e da
mucosa oral;
Edema na face, rea genital e extremidades com ou sem leses ulceradas;
Adenopatias.
Imagens: Leses de sarcoma de Kaposi em diversas localizaes13
195
Captulo 6
A seguir deve perguntar ao paciente pela existncia de dispneia, tosse, hemoptise ou

sangramento intestinal, e solicitar Rx de trax sempre que possvel. Normalmente
os sintomas gastrointestinais e respiratrios deveriam ser investigados em
profundidade atravs da realizao de endoscopia e broncoscopia, ainda que muito
provavelmente isto no seja possvel na maioria de casos.
importante salientar que o SK visceral (respiratrio ou gastrointestinal) acontece
geralmente em pacientes que tambm apresentam leses por SK cutneo, ainda que
haja excepes.14
Bartlett calcula que mais de 95% dos pacientes com sarcoma de Kaposi tem
envolvimento cutneo, aproximadamente 30% tem SK a nvel da cavidade oral,
40% tem afectao do tracto gastrointestinal e entre 20 e 50% dos pacientes tem
envolvimento pulmonar. Aboulafia15 afirma que estudos post-mortem realizados
em pacientes com SK mucocutneo, revelam que 47-75% tinham tambm
afectao pulmonar e que quase todos os que apresentam SK pulmonar tinham
leses mucocutneas.
Diagnstico de SK Pulmonar
particularmente importante identificar os pacientes com SK pulmonar, uma
vez que esta patologia facilmente confundida com outros quadros clnicos que
requerem de uma abordagem totalmente diferente, nomeadamente tuberculose,
PCP, Pneumonias bacterianas. Perante a suspeita de SK pulmonar devem ser
excludas outras causas de patologia pulmonar, como tuberculose e outras infeces
oportunistas. Aboulafia15 resume na seguinte tabela a apresentao clnica do SK
pulmonar em 11 estudos diferentes:
quadro 57: Achados clnicos mais comuns no SK em diversas sries (Aboulafia)
196
Captulo 6
Segundo esta tabela, os sinais e sintomas mais comuns em pacientes com SK

pulmonar so:
Tosse: quase 100% dos pacientes com SK pulmonar sintomtico;
Dispneia: quase 100% dos pacientes com SK pulmonar sintomtico;
Hemoptise: 30-55% dos pacientes;
Outros sintomas B (febre e sudorese): 36-100%;
Infeces oportunistas prvias ou em simultneo ao SK: 20-80%;
Dor torcica: 10-55%.
Aboulafia, no mesmo artigo resume ao achados radiolgicos do sarcoma de Kaposi
pulmonar. Veja a tabela a seguir e as imagens radiolgicas que se mostram:
quadro 58: Achados radiogrficos do Sarcoma de Kaposi pulmonar
Variveis Achados
Parnquima Infiltrados retculo-nodulares devido infiltrao pulmonar pelo tumor
Infiltrado intersticial difuso ou infiltrao linear e septal
Consolidao pulmonar focal ou colapso No incio, as leses parenquimatosas podem no ser visveis no Rx
Pleura Derrame pleural em um ou ambos hemitrax de quantidade varivel
Linfadenopatias No SK pulmonar avanado, 10-20% dos pacientes tm aumento dos gnglios hiliares ou mediastinais
intratorcicas
* From McGuiness e Denton et al
Imagens: Rx trax e TAC torcica em paciente com SK, mostrando progresso da doena
197
Captulo 6
Na era de TARV, os pacientes com SK pulmonar podem sobreviver alguns anos,

quando so tratados com TARV e quimioterapia, contudo, o prognstico
consideravelmente pior nos pacientes com SK e afectao pulmonar. Veja a figura
seguinte de Palmieri19:
Quadro 59: sobrevivncia media em pacientes com SK diagnosticados na era do TARV,

comparando aqueles com e sem afectao pulmonar
Diagnstico Diferencial do Sarcoma de Kaposi Pulmonar

Como saber se a causa de um derrame pleura devida a SK ou a outra complicao
derivada da presena do HIV? O diagnstico diferencial do derrame pleura em
pacientes com HIV/SIDA inclui o Sarcoma de Kaposi, a tuberculose, a pneumonia
complicada, outros tumores, a insuficincia renal avanada, a insuficincia cardaca
e algumas infeces oportunistas pulmonares, incluindo a criptococose pulmonar,
a infeco por micobactrias atpicas, a PCP e outras.20
A radiologia torcica, a toracocentese, a broncoscopia e a microbiologia de escarro,
incluindo os testes moleculares como GeneXpert, podem ajudar a determinar
a causa. No caso de derrame pleural por SK, o lquido descrito como sendo
um exsudado serosanguinolento ou hemorrgico. A amostra obtida a partir da
toracocentese no muito rentvel para diagnosticar sarcoma de kaposi, mas
deve ser obtida sempre que possvel para excluir a existncia de infeco por
micobactrias.15
198
Captulo 6
Estadiamento do Sarcoma de Kaposi

Algumas formas de sarcoma de Kaposi tm um risco maior de apresentar
complicaes e morte em relao a outras. Para poder estadiar o sarcoma de Kaposi
num paciente, imprescindvel realizar anamnese e exame fsico completos,
segundo foi descrito acima.21
Quadro 60: Sistema de Estadiamento para Sarcoma de Kaposi. Clinical Trials Group
Oncology Committee2
0 1
Tumor (T) Confinado pele e/ - Edema/ ulcerao associado ao tumor
ou gnglios e com - SK oral extenso
doena oral mnima* - SK em outros locais alm dos gnglios (visceral)
Sistema immune (I) CD4 200 c/mm3 CD4 < 200 c/mm3
Doena sistmica (S) Sem antecedentes de - Antecedentes de candidase oral ou outras condies
candidase oral ou outras oportunistas
condies oportunistas - Sintomas B presentes
Sem sintomas B - Performance status < 70
Performance status
70 (Karnovsky)
* define-se como doena oral mnima a presena de leses orais no nodulares confinadas ao palato
Sintomas B so a febre inexplicada, sudorese e perda involuntria de > 10% do
peso corporal ou diarreia persistente e inexplicada por mais de 2 semanas
Esta classificao permitiu predizer o prognstico em pacientes HIV+ com SK antes

que o TARV estivesse disponvel. A sobrevivncia foi muito menor em pacientes
classificados na categoria de mau prognstico para cada uma das variveis (T, I, S).
Segundo os resultados de este estudo a sobrevivncia mdia foi a seguinte21:
Sobrevivncia mdia
Uma anlise multivariada indicou que
o grau de imunodepresso foi o melhor
T0: 27 meses T1:15 meses preditor do prognstico, contudo o grau
I0: 40 meses I1: 13 meses de extenso da doena (T) permitiu
S0: 22 meses S1: 16 meses tambm predizer o prognstico, espe-
cialmente nos pacientes sem imunode-
presso avanada.
Concluso: a classificao da ACTG (T/I/S) permite predizer a sobrevivncia dos

pacientes com sarcoma de Kaposi associado infeco por HIV. O estadio do
tumor (T) e o grau de imunodepresso (I) fornecem a melhor informao neste
sentido.
199
Captulo 6
Para um estadiamento completo o clnico deve considerar tambm o resultado de

CD4, os antecedentes do paciente, o performance status ou estado geral e outras
complicaes da doena. A avaliao inicial deveria ser registada com um nvel de
detalhe que permita monitorar a melhoria clnica ou a progresso da doena.
O impresso nacional para a recolha de informao durante a avaliao inicial dos
pacientes com Sarcoma de Kaposi reproduzido a seguir:
Quadro 61: Ficha clnica de Sacroma de Kaposi
200
Captulo 6
Como j foi referido anteriormente, o sistema de estadiamento apresentado, foi

desenvolvido antes do TARV estar disponvel. Em avaliaes posteriores foi
observado que a contagem de CD4 era um factor de risco menos importante nos
pacientes que recebiam TARV. Actualmente existem critrios modificados para
a classificao, que no contemplam esta varivel, uma vez que se considera que
todos os pacientes com diagnstico de SK e HIV devem iniciar o TARV de forma
eficaz e sem demora.
A seguir apresenta-se a classificao de Sarcoma de Kaposi em Moambique,
segundo o guio de TARV Nacional:
Durante a avaliao clnica de pacientes com SK, deve-se lembrar que o SK pode
apresentar-se como SIR e tambm pode estar associado a outras condies ligadas
infeco pelo VHH-8 (doena de Castleman, Linfoma primrio efusivo). Nestes
casos, o prognstico pior que nos casos de SK isolado. (vide mais informaes
adiante nesta sesso).
201
Captulo 6
Tratamento do Sarcoma de Kaposi

O tratamento do Sarcoma de Kaposi contempla 3 componentes:
TARV
Quimioterapia
Tratamento paliativo
Tratamentro Antiretroviral e Sarcoma de Kaposi

Todos os pacientes com SK devem iniciar o tratamento antiretroviral com um
esquema de TARV eficaz, uma vez que o SK uma condio definidora de estadio
4 da OMS.
Uma parte dos pacientes com Sarcoma de Kaposi poder apresentar melhoria
apenas com o TARV. Num estudo realizado em Uganda, aproximadamente
60% dos pacientes HIV+ com SK permaneceu estvel apenas com TARV e sem
progresso da doena que justificasse a indicao de quimioterapia. Os restantes
40% morreram ou precisaram de quimioterapia ao longo do seguimento.23
Num outro estudo realizado em Uganda24 onde foram seguidos 1,121 indivduos,
17 (1.5%) foram diagnosticados com sarcoma de Kaposi antes do diagnstico de
HIV (sarcoma de Kaposi prevalente) e outros 18 pacientes (1.6%) foram tambm
diagnosticado com SK ao longo do perodo de seguimento do estudo (seguimento
mdio de 56 meses). Os factores de risco para desenvolver SK foram os seguintes:
Sexo masculino (OR ajustada 2.41; IC95% 1.204.86);
CD4 basal < 50 cells/mm3 (OR ajustada 3.25; IC95% 1.0310.3).
Neste estudo, 65% dos pacientes com SK prevalente e 72% dos pacientes que
desenvolveram SK ao longo do estudo experimentou regresso completa. Por sua
vez, 64% dos pacientes que foi mantido num esquema de TARV com INNTR (18/28
pacientes) e 86% dos que foram trocados para um esquema de TARV contendo um
inibidor da protease (6/7 pacientes), experimentou regresso das leses de SK, ainda
que as diferenas entre os grupos no tenham sido estatisticamente significativas
(P = 0.23). A mortalidade neste estudo associou-se claramente com a presena de
doena por SK visceral (HR 19.22; IC95% 2.42152).
Outros estudos apresentam resultados menos favorveis. Num estudo na RSA,
somente 39% dos pacientes com sarcoma de Kaposi teve boa evoluo apenas com
TARV.25
Pensa-se que o uso de inibidores da protease pode melhorar a evoluo do sarcoma
de Kaposi em pacientes em TARV, contudo este facto no tem sido confirmado
ainda. Um estudo26 que comparou coortes de pacientes com diferentes esquemas
de TARV (por um lado TARV contendo IP e por outro, outros esquemas) observou
uma diminuio na ocorrncia de novos casos de sarcoma de Kaposi na coorte de
pacientes que recebia TARV com IP potenciado. Este estudo no incluiu pacientes
202
Captulo 6
com SK ao incio do seguimento. Outro estudo semelhante, envolveu pacientes

com diagnstico de SK na altura da introduo do TARV e neste caso, no foram
encontradas diferenas entre os diferentes braos do estudo.23
Indicaes para Quimioterapia no Tratamento do Sarcoma de Kaposi

Todos os pacientes com sarcoma de Kaposi que apresentam risco de morte
imediato devido s leses (leses orais muito extensas e que interferem com a
alimentao ou respirao ou outras leses viscerais sintomticas) devem receber
quimioterapia. Para pacientes com doena menos avanada, no h consenso sobre
os benefcios da quimioterapia. Estas incertezas podem ter sido esclarecidas com
a publicao de um ensaio clnico de grandes dimenses que tratou com TARV
todos os pacientes com estadio T0 e com TARV e quimioterapia aos pacientes
com estadio T1. Os pacientes com estadio avanado do sarcoma de Kaposi (T1)
receberam quimioterapia com antraciclinas liposomais. A seguir apresentamos os
detalhes deste estudo:
Desde 1998 foram arrolados no estudo realizado na Inglaterra um total de 303
pacientes com o estadio T0 e 166 pacientes com estadio T1. Os pacientes com
estadio T0 tinham uma contagem de CD4 mais elevada (P < 0.001); 90% dos
pacientes com estadio T0 e 84% dos pacientes com estadio T1 recebeu terapia
em consonncia com a abordagem planificada no estudo. O tempo mdio de
seguimento foi de 4,6 anos. A sobrevivncia mdia foi de 89%. Foram registados 54
bitos, dos quais 15 devidos directamente ao sarcoma de Kaposi. A sobrevivncia
desagregada por grupos foi de 92% para os pacientes com estadio T0 e 83% para os
pacientes com estadio T1 (P < 0.001).27 Neste estudo aproximadamente 10% dos
pacientes inicialmente estadiados como T0 acabou recebendo outros tratamentos
para sarcoma de Kaposi, como cirurgia, quimioterapia ou radioterapia, por causa
do sarcoma de Kaposi ou de outras patologias malignas diagnosticadas ao longo
do perodo de seguimento do estudo. A seguir est representado o grfico que
mostra a sobrevivncia nos 2 braos do estudo:
quadro 62: Sobrevivncia media em 469 pacientes em funo do estadio de SK
203
Captulo 6
Concluses: Este estudo fornece evidncia de que o estadiamento clnico, com

destaque para a componente T do estadiamento, uma base slida que permite a
escolha de pacientes elegveis a receber quimioterapia. A quimioterapia pode ser
adiada na maioria dos pacientes com estadio T0. Esta abordagem para manejo dos
casos de sarcoma de Kaposi baseada no estadio clnico, permite atingir taxas de
sobrevivncia elevadas em pacientes com sarcoma de Kaposi avanado, permitindo
ao mesmo tempo poupar a exposio quimioterapia na maioria de casos com
estadio precoce. Contudo, de salientar que neste estudo, foram usados esquemas
de quimioterapia baseados em antraciclinas liposomais. Estes frmacos no esto
disponveis de forma rotineira no nosso contexto.
Um estudo anterior realizado na frica do Sul que usou apenas frmacos
quimioterpicos de baixo custo fornecidos pela OMS (quase todos eram
casos com estadio T1), mostrou uma melhoria dos resultados clnicos em
pacientes tratados com quimioterapia e TARV em relao aos pacientes
tratados apenas com TARV, mas sem aumento da sobrevivncia.
Resultados: 59 pacientes foram randomizados para receber o TARV e 53
pacientes, TARV + quimioterapia. A resposta clnica do SK aos 12 meses
foi de 39% no brao de TARV e 66% no brao de TARV + Quimioterapia
(diferena de 27%; IC95% 9-43%; P = 0.005). Nessa altura, 77% dos pacientes
continuava vivo, sem diferenas entre os braos (P = 0.49). Neste estudo,
a qualidade de vida e a taxa de resposta do SK foi superior no brao que
recebeu quimioterapia + TARV mas a sobrevivncia no melhorou.25
Finalmente, o estudo seguinte apresenta resultados encorajadores em
relao ao tratamento do sarcoma de Kaposi em crianas. Nesta srie de
casos de Maputo, um total de 24 crianas completaram quimioterapia para
sarcoma de Kaposi; 5 delas tiveram remisso completa e 19 tiveram 60-
90% de reduo das leses cutneas. O desaparecimento gradual das leses
aconteceu aps a finalizao da quimioterapia em todos os casos (entre 1
e 10 meses aps finalizar). A remisso mantida durante uma mdia de 27
meses (20-36) foi observada em todos os pacientes excepto em 3. Estas 3
crianas sofreram recada do sarcoma de Kaposi; 2 tiveram uma recada
transitria que melhorou sem necessidade de mudanas de esquema de
TARV ou outros tratamentos e a terceira criana teve recada cutnea e
ganglionar motivou a administrao de quimiotarapia com Paclitaxel, sem
benefcios. Neste estudo, 4 das crianas com remisso completa obitaram
aps a finalizao da quimioterapia. Pensa-se que as mortes no tiveram
relao com a quimioterapia, sendo 2 por malria severa e outras de causa
no conhecida.2
204
Captulo 6
Tratamento da Sndrome de Imuno-reconstituio por Sarcoma de Kaposi

Apesar do TARV estar indicado para todos os pacientes com diagnstico de
Sarcoma de Kaposi e HIV, a introduo de TARV em pacientes com infeco por
VHH-8 pode provocar SIR. Para alm do risco geral de mortalidade por causa
do Sarcoma de Kaposi, a ocorrncia de SIR nestes pacientes representa um risco
de morte adicional. A SIR por SK pode-se manifestar como leses mucocutnes,
viscerais ou ambas.
Numa coorte nos EUA, a SIR por SK com afectao visceral (geralmente pulmonar),
teve a taxa de mortalidade mais elevada (50%) de todas as formas de SIR existentes
(incluindo SIR secundrio a TB, CMV, PCP ou criptococo). O sarcoma de Kaposi
sem envolvimento visceral no mostrou aumento da mortalidade por SIR nesta
coorte28 (Achenbach).
No estudo Sulafricano apresentado anteriormente (Mosam 2012)25, houve 23 casos
de SIR por SK e 10 deles (43.5%) resultaram em bito.
Na coorte de Manhia descrita anteriormente, durante os primeiros 10 meses de
TARV 8 pacientes (8/69, 11.6%) apresentaram SIR por SK, uma mdia de 13,8
meses aps a introduo do TARV.7 2 pacientes (25%) morreram.
O SK a nvel mucocutneo tambm pode-se manifestar como SIR, aps a introduo
do TARV. Numa srie de casos publicada, as leses de SK preexistentes aumentaram
em tamanho e nmero (mdia de 20 leses mais por paciente durante o episdio de
SIR) e em alguns casos se apresentaram com dor e edema (Leidner)29. A fotografia
abaixo mostra a rpida progresso de uma leso orofarngea de pequeno tamanho
antes da introduo de TARV, e que cresce de forma evidente e fica visvel tambm
no outro lado, aps a reconstituio imune que segue introduo de TARV.
A SIR por sarcoma de Kaposi envolve frequentemente os pulmes. Pode-se
205
Captulo 6
apresentar com febre, dispneia, tosse, perda de peso e aparecimento de infiltrados

pulmonares ou derrame pleural no Rx trax, e geralmente associa-se com leses
de SK mucocutneas. O SK pulmonar pode-se semelhar com um quadro de TB
(SIR-TB) ou de PCP (SIR-PCP) e pode-se apresentar em simultneo com estas
patologias. As taxas de mortalidade so muito elevadas nestes casos (100% no
estudo de Mosa25). Um exemplo de evoluo dramtica das imagens do Rx de trax
num paciente com SIR por SK pulmonar mostram-se a seguir (Friedland30). Nota:
este paciente sobreviveu!
Imagem A: Rx torax realizado 14 semanas Imagem B: progresso evidente dos

antes da admisso no hospital infiltrados pulmonares com consolidaes
confluentes perihiliares e perivasculares
Os pacientes com sarcoma de Kaposi extenso, especialmente aqueles com

envolvimento visceral (e particularmente a nvel do aparelho respiratrio, isto ,
pulmes, pleura, gnglios intratorcicos) apresentam um pior prognstico (elevada
mortalidade aps a introduo do TARV). Uma parte importante dos casos deve-
se elevada carga tumoral que faz com que os pacientes apresentem agravamento
de sintomas respiratrios como consequncia da reconstituio imune que leva
ao reconhecimento das clulas tumorais e a conseguinte reaco inflamatria, que
pode comprometer a vida a curto prazo. A identificao dos pacientes com elevado
risco de apresentar sndrome de imuno-reconstituio por SK pode permitir uma
gesto atempada de complicaes:
Pacientes com leses de crescimento rpido em outras localizaes (pele e
ndulos linfticos);
206
Captulo 6
Pacientes sintomticos (com sintomas respiratrios) devidos a leses de SK

antes da introduo do TARV: exemplo, derrame pleural;
Pacientes com leses orais (palato) muito extensas.
Nestes casos, a oxigenoterapia, a toracocentese evacuadora, se for necessrio de
forma repetida, assim como a pleurodese qumica, podem permitir a melhoria
clnica. Estes casos complexos e graves devem ser geridos sempre que possvel em
locais com um mnimo de recursos.
O tratamento da SIR por SK no diferente do tratamento do SK (TARV,
quimioterapia quando indicado e tratamento de suporte).
Contudo, h algumas particularidades no manejo da SIR por SK: ao invs do
que acontece em outros casos, a administrao de corticides pode provocar um
agravamento da SIR. J foram publicados alguns casos de pacientes sem HIV e com
doenas auto-imunes como a artrite reumatide, que recebiam tratamento com
corticides e que desenvolveram leses de sarcoma Kaposi. Nestes casos, houve
remisso das leses ao suspender os corticides (Louthrenoo).31
Em 1989, Gill32 publicou uma srie de 7 casos de pacientes HIV+ (6 dos quais com
diagnstico prvido de SK) que apresentaram agravamento de leses j existentes
ou aparecimento de novas leses (alguns com mais de 100 leses ou com ulcerao
e edema) a nvel mucocutneo e visceral, nos 30 dias que seguiram introduo
de corticides (geralmente para o manejo de outras condies oportunistas como
PCP ou linfoma no Hodgkin). Todos eles melhoraram nas 8 semanas seguintes
interrupo dos corticides.
Em 1992, Elliott el al33 reportaram o aparecimento de leses de SK em pacientes
com TB e HIV que recebiam prednisolona. Neste estudo, a incidncia de SK foi
de 4.2 casos/100 pacientes/ano de seguimento, com nenhum caso reportado entre
pacientes sem tratamento com prednisolona34.
Por ltimo, Volkow j reportou casos de exacerbao de SK devido a SIR com
comprometimento vital aps a introduo de corticides.35
Por estes motivos, alguns (ainda que nem todos) dos cientistas e especialistas
concluem que NO devem ser administrados corticides a pacientes com SIR por
SK (Meintjes36, Stover37).
O guio Nacional de TARV igualmente desaconselha o uso de corticides em
pacientes com sarcoma de Kaposi, com a excepo dos casos nos quais no h
alternativa:
207
Captulo 6
Resumo: os pilares para o manejo da SIR por Sarcoma de Kaposi so TARV,

quimioterapia (quando indicado), anti-inflamatrios no esterides e tratamento
de suporte (oxigenoterapia, toracocentese se indicado...)
Outras consideraes no Manejo do Sarcoma de Kaposi Pulmonar

Segundo Light, o derrame pleural por sarcoma de Kaposi difcil de gerir. A
pleurodese com tetraciclina no funciona em muitos dos casos. A pleurodese com
talco pode ser a melhor opo.20
Aps a deciso de indicar quimioterapia, esta deve ser administrada garantindo
as medidas de segurana. Todos os agentes quimioterpicos tm toxicidade e
nem todos os pacientes iro tolerar a quimioterapia(QT). Isto implica que por
vezes, a eficcia e os resultados do tratamento na prtica clnica pode ser pior que
aquele mostrado nos ensaios clnicos. Em Moambique as recomendaes sobre a
quimioterapia para SK so as seguintes:
Recomendaes Especficas do Tratamento de SK associado ao HIV em Adultos:

Iniciar o TARV em todos os casos, independentemente do CD4;
Se SK com estadiamento T0 S0/T0 S1: Iniciar apenas TARV;
Se SK com estadiamento T0 S0/T0 S1 que no responde em 6 meses ao
TARV e/ou mltiplas leses, administrar :
QT: Doxorubicina 60 mg/m2 + Vincristina 2mg, cada 3-4 semanas
Se SK com estadiamento T1 S0/T1 S1:
QT: Doxorubicina 60 mg/m2 + Bleomicina 15 U

E.V. + Vincristina 2 mg, cada 3-4 semanas
Os principais efeitos adversos da QT de primeira linha para SK em Moambique so:

a) Depresso medular, que se manifesta pelo aparecimento/agravamento da
anemia, neutropenia e trombopenia (todos os frmacos, especialmente
doxorrubicina);
b) Toxicidade cardaca (dose dependende e cumulativa por Doxorrubicina);
c) Neuropatia mista sensitivo-motora (vincristina);
d) Sintomas gastrointestinais altos (vmitos, geralmente agudos e autolimitados).
As recomendaes para o manuseamento da quimioterapia tambm segundo o
Guio Nacional de TARV so:
208
Captulo 6
209
Captulo 6
210
Captulo 6
importante salientar que a Doxorrubicina e Daunorrubicina liposomais, que neste

momento so consideradas a segunda linha de quimioterapia em Moambique, so
de facto os medicamentos de primeira escolha em pases sem limitao de recursos
(Kreil 201443). As formulaes liposomais tm como alvo apenas as clulas tumorais
e no as clulas humanas ss, o que permite taxas de resposta maiores com menor
toxicidade (Smart in HATIP12).
Durante e aps a quimioterapia, a evoluo das leses de sarcoma de Kaposi deve
ser monitorada e registada no processo clnico. As reaces adversas devem ser
tambm monitoradas. O formulrio para o seguimento de pacientes com SK
reproduzido a seguir:
211
Captulo 6
Tratamento Paliativo em
Pacientes com Sarcoma de
Kaposi
Uma vez que o prognstico da
maioria dos pacientes com SK
avanado mau necessrio
considerar o tratamento paliativo.
Francis et al.44 utilizam a escala
chamada African Palliative Outcome
Scale no artigo publicado em relao
ao tratamento do SK no Malawi.
Smart12 (HATIP) tambm recolhe
algumas orientaes para melhorar a
qualidade de vida dos pacientes com
SK, nomeadamente:
Uso de amitriptilina para manejo
da dor neuroptica (noite);
Massagens para o linfedema;
Penso local para as leses
ulceradas (gua morna),
Creme de metronidazol para
leses com mau cheiro);
Controle da dor (com derivados
mrficos se for necessrio).
212
Captulo 6
Outras complicaes da infeco por VHH-8

A doena de Castleman e o linfoma efusivo primrio (LEP), apesar de serem muito
menos menos frequentes que o sarcoma de kaposi, fazem parte das complicaes
da infeco por VHH-8, e tm, duma forma geral, pior prognostico. Estas
patologias devem ser suspeitadas particularmente em pacientes com SK que
mostram deteriorao clnica, uma vez que as duas patologias podem acontecer
em pacientes com SK. A seguir se descrevem de forma breve.
Doena Multicntrica de Castleman

Trata-se de uma doena linfoproliferativa causada pela infeco por VHH-
8. Os pacientes HIV+ com esta condio se apresentam com febre, fraqueza,
linfadenopatia generalizada e citopenias39. Ainda que inicialmente pode regredir e
progredir, a evoluo pode tambm ser muito agressiva, cursando com sndrome
hematofgica e anasarca secundrio, insuficincia renal e heptica (Borie16) e
pode finalmente sofrer transformao para linfoma no Hodgkin (Volberding40).
75% dos pacientes nos quais diagnosticada a doena de Castleman, apresentam
sarcoma de Kaposi mucocutneo (Borie16). O diagnstico feito a partir da
bipsia. O prognstico mau (sobrevivncia media 11 meses numa reviso citada
por Borie), e no existe um tratamento padronizado (Borie16). Na seguinte tabela
Carbone et al. so descritos os sinais/sintomas da doena41:
quadro 63: Caractersticas na apresentao de casos de Doena Multicntrica de Casttleman

associada ao HIV. Reviso.
213
Captulo 6
Linfoma Efusivo Primrio (LEP)

Este outra complicao derivada da infeco pelo VHH-8. O LEP uma variante
do linfoma no Hodgkin que afecta s serosas (pleura, pericrdio e peritoneu) e
que pode se apresentar em pacientes com imunodepresso avanada e infeco
pelo VHH-8 (Borie)16. pouco comum (3% dos linfomas associados a SIDA
[Borie]). Cursa com febre, dispneia, anemia (50%), derrame pleural (85%), ascite
(50%), hepatoesplenomegalia (66.7%). O sarcome de Kaposi esta presente em 30-
70% destes casos. Clinicamente pode se assemelhar TB pleural ou sarcoma de
Kaposi pulmonar. O diagnstico feito a partir da citologia do lquido pleural. O
prognstico mau (sobrevivncia mdia 6 meses) e no h nenhum tratamento
padronizado, contudo alguns esquemas de quimioterapia como CHOP tem sido
utilizados com resposta em alguns casos (Borie).
Na tabela seguinte, Ammari42 resume as caractersticas clnicas do LEP a partir dos
dados de 6 estudos:
quadro 64: Caractersticas do LEP a partir de 6 sries publicadas
Concluso: Em pacientes com doena avanada por sarcoma de Kaposi, os clnicos

devem pensar tambm na possibilidade de coexistncia de SIR por SK, LEP,doena
de Castleman e linfoma associado. Alm destas, outras condies oportunistas
podem se apresentar com um quadro semelhante ao de sarcoma de Kaposi ou
acontecer em simultneo.
214
Captulo 6
O vrus herpes humano 8 (VHH-8) uma infeco oportunista

que pode provocar diversas patologias malignas associadas a SIDA:
sarcoma de Kaposi, LEP, doena de Castleman.
O VHH-8 pode tambm causar sarcoma de Kaposi em pacientes
HIV negativos, especialmente se estes pacientes apresentam
imunodepresso pelo uso de corticides ou por outras causas.
O incio atempado de TARV e a adeso mantida reduzem de forma
importante a incidncia de sarcoma de Kaposi e outras condies
associadas infeco por VHH-8.
O sarcoma de Kaposi a complicao mais frequente da infeco por
VHH-8. Sem tratamento, o prognstico mau, mas pode responder
parcialmente ao TARV + Quimioterapia quando indicada. Ambos
tratamentos esto disponveis em Moambique.
Quando o sarcoma de Kaposi diagnosticado num paciente, o clnico
deve estadiar para concluir se necessrio indicar quimioterapia
junto ao TARV, ou apenas necessrio iniciar o TARV.
As complicaes derivadas da infeco por VHH-8 incluem a SIR
por sarcoma de Kaposi particularmente a nvel pulmonar, a doena
de Castleman e o LEP.
A melhor forma de gerir o sarcoma de Kaposi iniciar o TARV
atempadamente, antes que os pacientes estejam severamente
imunodeprimidos.
215
Captulo 6
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Captulo 6
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218
C ap tulo 7
Desafios no Diagnstico
da Co-infeco
Tuberculose e HIV
ndice Captulo 7
Introduo................................................................221 Diagnstico de TB em Crianas:

Particularidades......................................................250
Epidemiologia da TB em Moambique:
O Problema do Subdiagnstico........................221 Pontos-Chave da Sesso......................................252
Erros na Avaliao de Sinais e Referncias................................................................253
Sintomas da Tuberculose...................................... 223
Falhas em Avaliar Sinais e Sintomas
da Tuberculose..................................................... 223
Demora na Avaliao de TB........................ 224
Baixa Sensibilidade dos Meios
Diagnsticos Disponveis.............................. 224
Epidemiologia da TB em Crianas:
Problemas Especficos no Diagnostico
da TB Peditrica.......................................................225
Subdiagnstico e Subtratamento de TB
Resistente s Drogas.............................................227
Estudos que Mostram uma Prevalncia
de TB Resistente em Moambique................ 228
Causas da Tuberculose Droga
Resistente....................................................................229
Consequencias de TB-MDR................................. 232
Mortalidade........................................................... 232
Custo.......................................................................... 233
Teste de Gene Xpert: Vantagens no

Diagnstico de TB (vs outros mtodos
de diagnstico habituais)....................................235
Vantagens cientficas............................................... 235
Gene Xpert: Vantagens Operacionais.......... 239
Gene Xpert: Desafios Operacionais................ 240
Introduo de Gene Xpert e Resultados

do Tratamento da TB.............................................243
Reviso das Directrizes Moambicanas

sobre Gene-Xpert..................................................244
Resultados do Teste GeneXpert e
Contuda........................................................................... 248
Captulo 7
7. Desafios no Diagnstico da
Co-infeco Tuberculose e HIV
Introduo
Cerca de um tero da populao mundial est infectada pelo bacilo da Tuberculose.
Porm, como o sistema imune ainda consegue controlar as infeces, a maioria
destas pessoas no desenvolve a doena tuberculosa.
A incidncia de tuberculose tem aumentado com o surgimento da epidemia do
HIV/SIDA. A maioria dos doentes co-infectados pelo HIV e TB encontram-se em
frica. As pessoas infectadas pelo HIV tm maior probabilidade de desenvolver a
doena tuberculosa quando tambm esto infectadas pelo bacilo da tuberculose
devido fraqueza do seu sistema imune. Alm do risco aumentado de sofrer de
TB, as pessoas HIV+ tambm tm maior chance de recorrncia e de morrer de
tuberculose.
Na frica Sub-Sahariana e tambm em Moambique, a maioria dos doentes
com TB so seropositivos. Por exemplo, um estudo realizado na provncia de
Manica e publicado em 2012, reportou que 71% dos pacientes com tuberculose
recentemente diagnosticada e com resultados disponveis para os testes de HIV
eram seropositivos.1
O objectivo desta sesso descrever os trs principais factores contribuintes para o
aumento da carga de TB (e TB/HIV) em Moambique, a saber:
O diagnstico tardio da TB;
O sub-diagnstico da TB resistente aos medicamentos (incluindo MDR e
XDR);
O sub-diagnstico da TB em crianas.
Epidemiologia da TB em Moambique: O Problema do Sub-

diagnstico
Em Moambique pensa-se que a incidncia de TB esta aumentando, e a proporo
de casos de tuberculose detectados, em relao aos esperados continua sendo
baixa. Veja a figura abaixo extrada do Relatrio de TB da OMS de 2012. A linha
verde representa a incidncia global, a linha vermelha representa a incidncia de
TB associada ao HIV entre 1990 e 2011.2 Como se mostra no grfico, apenas cerca
ITECH 2015 - TITULO DE PUBLICACAO 221

Captulo 7
de um tero dos casos de tuberculose estimados so diagnosticados e notificados

no Pas (segundo a OMS, cerca de 34%).
quadro 64: N Estimado de Casos de TB POR 10.000 Habitantes e por Ano (2012)
A TB provavelmente sub-diagnosticada em todo o mundo. De acordo com

Lawn et al.3, estima-se que um tero de novos casos de TB no diagnosticado.
O diagnstico dificultado especialmente nos pases com menos recursos, como
Moambique onde se estima que dois teros dos casos no so diagnosticados. Os
motivos do fraco diagnstico so os seguintes:
Baixa sensibilidade da baciloscopia convencional;
Disponibilidade limitada de raio-X, bipsia e cultura;
Falta de garantia de qualidade.
A tuberculose no diagnosticada causa morbilidade e mortalidade nos prprios

pacientes, assim como transmisso evitvel de TB no agregado familiar e
na comunidade. A incapacidade para diagnosticar a tuberculose pode ter
consequncias piores para os pacientes que, para alm da tuberculose so
seropositivos e desconhecem seu seroestado, porque o tratamento da TB sem
TARV no vai impedir a progresso da doena por HIV. Num estudo realizado
em trs unidades sanitrias na Provncia de Manica, o tratamento da TB sem
TARV, teve como resultado um pequeno aumento (e sem significado estatstico)
da contagem de CD4 (um aumento de 19 clulas/ml), enquanto que a contagem de
CD4 aumentou em 81 clulas/ml (estatisticamente significativo) em pacientes que
receberam ambos tratamentos.4
222
Captulo 7
Causas do Sub-diagnstico em Moambique

O sub-diagnstico pode ocorrer por vrios motivos:
Baixa suspeita de tuberculose;
Incapacidade para confirmar a presena de TB por causa das limitaes de
meios diagnsticos disponveis, ou;
Outros constrangimentos relacionados com o paciente e o sistema de sade.
Erros na Avaliao de Sinais e Sintomas da Tuberculose

Dois estudos realizados em Moambique tm documentado o rastreio incompleto
para TB e/ou a avaliao incompleta de suspeitos de tuberculose.
Numa avaliao sobre as prticas de rastreio de TB realizada entre 2004
e 2008 em 30 US com TARV em Moambique, apenas 61% dos registos
mdicos documentou a realizao de rastreio de TB, e em apenas 5% dos
registos mdicos o rastreio incluiu todos os sintomas importantes5 . Houve
tambm uma considervel heterogeneidade entre os locais, com coberturas
de rastreio de tuberculose muito variveis (desde 2% a at 98% dos pacientes,
dependendo do local), conforme descrito na figura abaixo de Auld et al. As
prticas de rastreio de TB melhoraram ao longo do tempo.
Num outro estudo realizado no Hospital Central da Beira, a baciloscopia do
escarro s foi solicitada em 93 (39,7%) de 234 pacientes hospitalizados com
provvel TB; neste estudo apenas 150 (64,1%) tinham radiografia de trax.6
quadro 65: Percentagem de processos clnicos com registo de informao sobre rastreio de
TB em 30 US
223
Captulo 7
Demora na Avaliao de Casos Suspeitos de TB

Um terceiro estudo descreveu as contribuies relacionadas com os pacientes e
o sistema de sade, na demora do diagnstico e tratamento da tuberculose na
provncia de Sofala. Os pesquisadores concluram que os atrasos na procura de
servios mdicos da parte dos pacientes (entre o incio dos sintomas e a chegada
a uma unidade sanitria) contriburam com 61 dias de atraso no diagnstico,
enquanto os problemas do sistema de sade (demora entre a primeira consulta
no Centro de sade e o incio do tratamento da TB) contriburam com 62 dias
adicionais para este atraso.7 Isso significa que a demora mdia entre o incio dos
sintomas e o diagnstico da TB nesta populao foi de cerca de 4 meses!
Baixa Sensibilidade dos Meios Diagnsticos Disponveis

A microscopia de escarro simples (baciloscopia) subestima a prevalncia de
tuberculose, mesmo nos locais com capacidade laboratorial muito boa. Num
estudo realizado em dois centros de referncia para tuberculose (Hospital
Central de Maputo e Hospital Geral de Machava), foram avaliados pacientes com
tuberculose e co-infectados pelo VIH, atravs de microscopia de escarro e cultura.
A baciloscopia detectou 73.4% (235/320) dos pacientes infectados por VIH e com
infeco por Mycobacterium tuberculosis confirmada por cultura.8 A sensibilidade
reportada de 73.4% provavelmente mais alta do que a sensibilidade deste teste
em unidades sanitrias perifricas, onde o pessoal do laboratrio pode ser menos
experiente. A sensibilidade da microscopia do escarro em geral no satisfatria
no apenas em Moambique mas tambm em outros pases. Esta sensibilidade
particularmente baixa em dois grupos de pacientes: Pacientes seropositivos e
crianas.
Getahun9 fez uma metaanlise a partir de estudos de pacientes com TB/VIH em
11 pases diferentes e concluiu que em pacientes com TB/HIV cuja tuberculose foi
confirmada atravs de cultura, PCR, ou Raio-X do torx, a microscopia do escarro
foi incapaz de detectar at 64% dos casos de TB.
Num grande estudo publicado em 2011 com pacientes infectados por VIH na
frica do Sul, a microscopia de escarro teve uma sensibilidade de 28% (comparado
ao padro ouro que a cultura), mesmo depois de avaliar vrias amostras. Veja a
tabela proveniente deste estudo abaixo10:
224
Captulo 7
quadro 66: Sensibilidade e especificidade da baciloscopia de escarro em pacientes com

TB/HIV (TB confirmada por cultura)
Epidemiologia da TB em Crianas: Problemas Especficos no

Diagnstico da TB Peditrica
Os testes padro para diagnstico da tuberculose como a baciloscopia de escarro,
tm um desempenho to fraco no grupo de crianas de menor idade, que a OMS
nem sequer tentou estimar a prevalncia de TB em crianas pequenas at 2012.
Segundo a OMS2 no existe um teste diagnstico fcil de usar e com suficiente
preciso para diagnosticar tuberculose em crianas. A maioria das crianas tem
tuberculose paucibacilar, que mais difcil de diagnosticar atravs da baciloscopia
de escarro e cultura. Muitas crianas, sobretudo as mais novas no so capazes
de expectorar. O diagnostico feito normalmente usando uma combinao de
critrios clnicos e outros testes. No existe um algoritmo universalmente validado.
Nos locais onde se tentou uma identificao sistemtica de crianas com TB activa,
foi encontrada uma prevalncia da tuberculose peditrica mais alta do que o
esperado, especialmente em crianas infectadas por VIH.
Um estudo em Malawi11 (Buck et al.) descreveu a prevalncia da tuberculose em
4,874 crianas inscritas numa unidade sanitria em Lilongwe e encontrou que 32%
tinha tido diagnstico de tuberculose pelo menos uma vez; a idade mdia na altura
do diagnstico foi apenas de 3,8 anos. Das 1,561 crianas infectadas por VIH e
diagnosticadas com tuberculose, 225 (14.4%) tinha morrido.
225
Captulo 7
A taxa de mortalidade foi particularmente alta nas faixas etrias mais baixas (veja
a tabela abaixo):
quadro 67: Descrio da coorte peditrica TB/HIV. Malawi
Numa anlise retrospectiva semelhante, que avaliava o diagnstico de TB em

crianas seropositivas em Qunia12 (Braitstein et al.) foi encontrada uma incidncia
muito alta de TB, sobretudo logo aps o incio do seguimento. Os factores de risco
identificados nesta anlise foram a imunossupresso avanada, a ausncia de TARV
e a orfandade.
quadro 68: Taxa de incidncia e intervalo de confiana (95%) de TB em crianas HIV+, de

acordo com o tempo transcorrido desde o incio do seguimento.
226
Captulo 7
quadro 69: Risco relativo (ajustado e no ajustado) e intervalo de confiana de 95% de

apresentar diagnstico de TB aps o incio do seguimento
Como os estudos acima citados incluram crianas que foram diagnosticadas por
meios clnicos e radiolgicos, alm de crianas com baciloscopia positiva, estes
nmeros podem ter sobrestimado a incidncia de TB. Contudo, estes estudos
mostram que o universo de crianas nas quais deve ser suspeita e pesquisada a
existncia de TB muito elevado, e todas elas devem ser avaliadas com a maior
ateno possvel.
Sub-diagnstico e Sub-tratamento de TB Resistente s Drogas

O problema geral de sub-diagnstico da TB ainda maior quando considera-se
apenas a TB resistente a drogas. A prevalncia da tuberculose multidroga-resistente
(definida como a infeco por Mycobacterium tuberculosis resistente isoniazida
e rifampicina)3 est aumentando em todo o mundo e o seu diagnstico ainda
mais complexo. Em 2011, estima-se que houve mais de 300.000 casos de TB-MDR
globalmente. A capacidade global para o reconhecimento da TB-MDR limitada,
e pensa-se que 90% de casos existentes em 20113 no tinham sido diagnosticados.
A consequncia de no reconhecer a tuberculose resistente que a instaurao
de tratamento com esquemas inadequados pode criar resistncia ainda maior, que
pode ento, ser transmitida na comunidade.
227
Captulo 7
Estudos que Mostram a Prevalncia de TB Resistente em Moambique

No estudo realizado por Nunes et al. descrito acima8 (diagnstico de TB nos Centros
de Referncia de TB em Moambique), 17% (44/258) dos pacientes com resultados
de sensibilidade disponveis tinham TB resistente a pelo menos uma droga anti-
tuberculose (isoniazida, rifampicina ou estreptomicina); este nmero incluiu
23 pacientes que nunca tinham sido tratados para TB no passado, sugerindo a
existncia de transmisso de TB resistente no nosso contexto. Neste mesmo estudo
5% (13/258) teve TB-MDR. A tabela 3 deste artigo, apresentada abaixo, descreve
o padro de resistncia/sensibilidade observada. Pensa-se que a alta prevalncia de
resistncia a INH indica alto risco de desenvolvimento de TB-MDR na populao
Moambicana.
quadro 70: Distribuio de isolados de M. Tuberculose provenientes de 279 pacientes, de

acordo com os padres de resistncia a isoniazida, rifampicina, etambutol e estreptomicina, e
em relao ao antecedente de tratamento para TB prvio.
Um estudo de mbito nacional, avaliou a prevalncia de resistncia a drogas em

mais de 1.000 pacientes moambicanos com TB. Foi detectada resistncia a uma ou
mais drogas contra a tuberculose em 11,3% dos casos novos e 23,3% dos casos em
retratamento; Por sua vez foi detectada TB-MDR em 3,5% dos casos novos e 11,2%
dos casos em retratamento. Entre os casos novos, a TB-MDR estava presente em
2,1% dos pacientes sem HIV versus 4,5% dos seropositivos.14
Um estudo ainda mais recente realizado na regio centro de Moambique
determinou que 7,3% dos pacientes com tuberculose e baciloscopia negativa tinha
resistncia a rifampicina, segundo os achados do teste GeneXpert, ainda que estes
dados no foram confirmados por cultura e teste de sensibilidade.16
Dados de vigilncia epidemiologia internacional sugerem que actualmente,
Moambique detecta apenas 16% dos casos de TB-MDR.17
228
Captulo 7
Causas da Tuberculose Resistente a Drogas

A TB- MDR pode surgir mesmo em pacientes que recebem um tratamento
adequado e que apresentam boa adeso, por causa da variabilidade individual no
metabolismo dos frmacos. Contudo, esta situao no frequente.18 O principal
factor de risco para o surgimento de resistncia s drogas anti-tuberculose
o tratamento incorrecto da TB (por exemplo, a adeso fraca ou intermitente, a
seleco incorrecta das drogas prescritas, a posologia incorrecta e a m qualidade
das prprias drogas).19 Alguns dos principais factores de risco para a transmisso
de tuberculose resistente incluem a hospitalizao20 e a exposio domiciliar ou ao
nvel da comunidade.21
A maior parte da discusso sobre o surgimento de resistncia ao HIV (numa outra
unidade neste manual) tambm aplicvel emergncia de resistncia s drogas
anti-tuberculose. Os princpios fundamentais so:
O regime inicial do paciente deve incluir vrias drogas activas (a primeira
linha de tratamento da TB deve usar quatro drogas activas) combinadas
num regime apropriado. Se os bacilos (ou o vrus) do paciente j tivessem
resistncia a um/vrios dos frmacos desde o incio, o tratamento pode falhar.
Neste caso a replicao dos bacilos (ou do vrus) no ser completamente
suprimida, e cada evento de replicao ir acontecer na presena de
medicamentos, o que poder levar seleco de estirpes resistentes a outros
frmacos que inicialmente eram eficazes. Neste sentido deve-se trabalhar
(a nvel individual do pacientes e tambm a nvel do sistema de sade)
para alcanar taxas de adeso muito elevadas. A baixa adeso permite uma
oportunidade para o surgimento de nova resistncia;
A Cultura e o teste de sensibilidade a antibiticos (TSA) devem ser
solicitados sempre que estiver indicado, para permitir a identificao de
casos com resistncia s drogas;
Devem ser tomadas as medidas necessrias para reduzir/limitar a possvel
transmisso de resistncia dentro do agregado familiar, da comunidade, na
sala de espera ou na enfermaria do hospital.
Como j foi referido, a TB-MDR pode ser secundria (emergncia de resistncia

aos medicamentos de TB durante o tratamento inadequado) e pode tambm ser
primria (transmisso de TB-MDR dentro do agregado familiar ou da comunidade).
Alguns exemplos da frica do Sul so dados abaixo:
Andrews et al.22, em KwaZulu Natal, descobriram que o antecedente de tratamento
da tuberculose com ocorrncia de abandono ou falncia, aumentava muito o risco
de desenvolver TB-MDR. O risco foi 51 vezes maior (OR 51.7) em caso de falncia
do tratamento e 25 vezes maior (OR 25) em caso de abandono.
229
Captulo 7
quadro 71: Factores de risco ajustados para desenvolver TB-MDR e TB-XDR
Num outro estudo sobre TB-MDR em KwaZulu-Natal, Bantubani et

al.20 concluram que os factores de risco mais importantes para TB-MDR
foram o tratamento para TB anterior ou actual, a histria de hospitalizao
prolongada e o sexo masculino.
quadro 72: Analise dos factores de risco associados com TB-MDF
230
Captulo 7
Em 2011 Cox et al. descreveram a prevalncia de TB-MDR em Khayelitsha,

um bairro perifrico e populoso na Cidade do Cabo. Neste estudo foi
encontrada TB-MDR em 3,3% dos novos casos de tuberculose e em 7,7%
dos casos de re-tratamento. Uma vez que o nmero absoluto de casos novos
com resistncia era elevado, concluram que houve transmisso importante
de TB-MDR dentro da comunidade. Neste estudo conclui-se que mais
de 80% dos casos de TB-MDR foram transmitida dentro da comunidade
(vs menos de 20% que aconteceram em pacientes com antecedentes de
tratamento prvio para TB), vide figura abaixo:
quadro 73: Casos de Tuberculose notificados no bairro de Khayelitsha em 2008 (Cape Town)
231
Captulo 7
Consequncias de TB-MDR
As principais consequncias da resistncia s drogas so o aumento da mortalidade,
o aumento da durao e custo do tratamento da TB, o aumento da transmisso de
TB-MDR no seio da comunidade e o aumento da prevalncia de TB de extrema
resistncia a drogas (TB-XDR). Define-se TB-XDR como aquela que apresenta
resistncia frente a Isoniazida, rifampicina, uma fluoroquinolona e pelo menos
1 dos medicamentos injectveis de segunda linha (amikacina, kanamicina,
capreomicina).
Mortalidade
A figura abaixo (da OMS 20122) descreve os resultados do tratamento da TB-MDR
(incluindo mortalidade) por regio. Observe que a taxa de cura em frica de 45%
(comparada com 86% para casos novos de TB em locais com elevada prevalncia
de TB):
quadro 74: Resultados do tratamento em pacientes com TB-MDR por regies (2009 OMS)
Durao do tratamento
Os regimes padro de tratamento da OMS para pacientes com TB-MDR
recomendam 20 meses de tratamento com drogas de segunda linha.
232
Captulo 7
Custo
A Figura abaixo (OMS 20122) mostra a diferena entre o custo unitrio do
tratamento de primeira vs segunda linha para TB. Como pode-se observar, em
pases de baixa renda, o custo unitrio do tratamento de segunda linha em mdia
71 vezes superior ao do tratamento de primeira linha:
quadro 75: Custo total e custo unitrio da 1 e 2 linha de Tratamento para TB em 99 pases
(2009-2013), segundo o nvel de renda dos pases.
O tratamento de TB-XDR geralmente de 24 meses, com um custo ainda maior do

que os regimes de TB-MDR. Dheda18 relata que, apesar dos casos de TB MDR e
XDR representarem apenas 3% da carga de TB na frica do Sul, gastam at 35%
do oramento para medicamentos anti-tuberculose.
233
Captulo 7
A mortalidade de TB-XDR ainda maior do que a mortalidade por TB-MDR (vide

a figura abaixo de Dheda):
quadro 76: Curva de sobrevivncia (Kaplan-Meier) de casos de TB, atendendo ao padro de

resistncia entre 2005 e 2007.
Um dos principais mecanismos que favorecem o desenvolvimento de TB-XDR

o uso de medicamentos padro de primeira e segunda linha em pacientes que
apresentam TB resistente, e que no contm um nmero suficiente de frmacos
activos contra a tuberculose MDR. Este problema no fcil de ultrapassar em
Moambique, dada a pouca disponibilidade de cultura e de testes de sensibilidade
s drogas anti-tuberculose.
234
Captulo 7
Teste de Gene Xpert: Vantagens no Diagnstico de TB (vs outros

mtodos de diagnstico habituais)
Em 2011, a OMS recomendou a utilizao de uma nova modalidade de diagnstico
molecular, o teste GeneXpert. Este teste permite o diagnstico de TB atravs
da deteco de DNA do Mycobacterium tubeculosis, e permite em simultneo a
identificao de resistncia a rifampicina (R). Esta tecnologia j est disponvel em
Moambique, embora o acesso ainda seja limitado. O teste tem grandes vantagens
cientficas, mas tambm apresenta alguns desafios operacionais importantes
relacionados com a deteco de tuberculose pulmonar e a determinao da
resistncia a rifampicina. Estes benefcios e desafios sero descritos abaixo. Uma
seco posterior ir discutir as implicaes de uso de GeneXpert no resultado do
tratamento dos pacientes.
Vantagens Cientficas do teste GeneXpert

As principais vantagens cientficas do teste GeneXpert incluem:
Maior sensibilidade e especificidade comparativamente microscopia,
ao algoritmo da OMS para deteco de TB pulmonar com baciloscopia
negativa e, provavelmente radiografia de trax;
Deteco de resistncia a rifampicina no momento do diagnstico de
tuberculose;
Tambm pode ser utilizado em amostras diferentes de escarro para a
deteco de tuberculose.
Nota: O protocolo moambicano permite o uso de GeneXpert em amostras
obtidas da puno ganglionar. Futuramente poder ser aplicado em outras
amostras (LCR, fezes, urina).
Uma reviso recente (Cochrane database) avaliou a sensibilidade e a especificidade

do teste GeneXpert para o diagnstico de TB pulmonar em diversos estudos. Estes
resultados provm de estudos realizados num ambiente controlado (pesquisa). O
abstract desta reviso apresentado no quadro abaixo23:
O teste GeneXpert tambm rendeu mais do que a baciloscopia fora do ambiente de
pesquisa, quando foi avaliado em condies reais, em Centros de Sade de frica
e contando com pessoal clnico bsico. Num estudo multicntrico publicado em
201425, que incluiu pacientes da frica do Sul, Zimbabwe, Zmbia e Tanznia, a
sensibilidade global da microscopia foi de 50,0% (em relao cultura), enquanto
a do GeneXpert foi de 83,3%.
235
Captulo 7
A meta-anlise incluiu dados de 27 estudos com um total de 9557 participantes. 16

estudos (59%) foram implementados em pases de renda media e baixa.
Como teste inicial (em substituio da baciloscopia), a sensibilidade do teste Xpert
MTB/RIF foi de 89% (IC 95% [85%-92%]) e a especificidade foi de 99% (IC 95% [98%-
99%]), (dados provenientes de 22 estudos com um total de 8998 participantes, com
2953 casos de TB confirmada e 6045 sem TB).
Aplicado em sequencia apenas nos casos com baciloscopia negativa, a sensibilidade
do teste Xpert MTB/RIF foi de 67% (IC 95% [60%-74%]) e a especificidade foi de
99% (IC 95% [98%-99%]), (dados provenientes de 21 estudos, 6950 participantes).
Para os casos de TB com baciloscopia e cultura positiva, a sensibilidade do teste
Xpert MTB/RIF foi de 98% (IC 95% [97%-99%]), (dados provenientes de 21 estudos,
1936 participantes).
Para os casos de pacientes com infeco por HIV, a sensibilidade do teste Xpert
MTB/RIF foi de 79% (IC 95% [70%-86%]), (dados provenientes de 7 estudos, 1470
participantes).
Entre 180 amostras com micobactrias no tuberculosas, o teste Xpert MTB/RIF foi
positivo apenas numa amostra (14 estudos, 2626 participantes).
Comparativa com a baciloscopia de escarro

Quando comparado com a baciloscopia de escarro, o teste Xpert MTB/RIF
aumentou a deteco de TB entre casos confirmados por cultura em 23% (IC 95%
[15%-32%]), resultados provenientes de 21 estudos, 8880 participantes.
Em resumo, se estes resultados de sensibilidade so aplicados a uma coorte terica
de 1000 pacientes suspeitos de TB, na qual 10% tem TB, o teste Xpert MTB/RIF iria
detectar 88 casos e iria perder 12 casos, enquanto a baciloscopia iria detectar 65
casos e perder 25 casos.
Resistencia a Rifampicina
A sensibilidade do teste Xpert MTB/RIF para a deteco de resistncia a rifampicina
foi de 95% (IC 95% [90%-97%]); dados provenientes de 17 estudos com 555
resultados positivos para resistncia a rifampicina. A especificidade foi de 98% (IC
95% [97%-99%]); dados provenientes de 24 estudos com 2411 casos de resultados
negativos para resistncia.
Em resumo, se os resultados de sensibilidade para a deteco de resistncia a
rifampicina fossem aplicados a uma coorte hipottica de 1000 pacientes com TB,
na qual 15% tivessem resistncia a rifampicina, o teste Xpert MTB/RIF iria detectar
143 casos de resistncia e iria perder 8 casos; o teste iria identificar 833 pacientes
como sendo sensveis a rifampicina e iria classificar de forma errada 17 casos como
sendo resistentes.
236
Captulo 7
Curiosamente, dois estudos j relataram que a vantagem do teste GeneXpert sobre

a baciloscopia ainda maior nos pacientes infectados pelo HIV e com doena
avanada.
Um estudo Sul-Africano descobriu que o teste GeneXpert tem um
desempenho melhor do que a microscopia de escarro em pacientes com
TB/VIH com contagens baixas de clulas CD4, com cifras de hemoglobina
inferiores e sintomticos. A tabela abaixo, proveniente desse estudo,
compara o desempenho da baciloscopia e do GeneXpert em populao
com co-infeco TB/HIV e com diferentes nveis de CD426 (outros estudos
mostram resultados contrrios, vide mais abaixo).
Quadro 77: Sensibilidade da baciloscopia vs GeneXpert em amostras de escarro, e

do teste LAM (deteco Ag em urina) vs GeneXpert em amostras de urina, estratificada
segundo a contagem de CD4
Na Etipia, a sensibilidade do teste GeneXpert para a deteco de TB foi de

46,7% nos pacientes com CD4> 200 cels/mm3, contra 82,9% em pacientes com
CD4 100 cels/mm3. O GeneXpert tambm foi mais sensvel em pacientes
HIV+ nos estadios III e IV da OMS (76,3% e 83,3% respectivamente), em
comparao com os que tinham estadios I e II da doena (33,3% e 44,4%).24
Numa meta-anlise de estudos que comparava o desempenho do teste
GeneXpert e do algoritmo da OMS para o diagnstico da tuberculose em
pacientes com baciloscopia negativa, a sensibilidade e especificidade de
237
Captulo 7
Gene Xpert (sempre tendo como teste de referncia a cultura de amostra de

escarro) foi de 67% e 98% respectivamente. A sensibilidade e especificidade
do algoritmo da OMS foi de 61% e 69% respectivamente. Ao contrrio do
que foi mostrado nos 2 estudos anteriores (RSA e Etiopia), o algoritmo e
tambm o teste GeneXpert tiveram pior desempenho nos locais onde a
prevalncia de HIV foi alta, mas o GeneXpert manteve um desempenho
muito razovel, especialmente no que diz respeito especificidade.27
Num estudo na Zmbia que tentava comparar o desempenho da radiografia
de trax e do teste GeneXpert no diagnstico de TB, a radiografia de trax
demonstrou a mesma sensibilidade que o GeneXpert para a deteco
de tuberculose pulmonar, mas foi muito menos especfica (23,2% de
especificidade em comparao com GeneXpert). Este estudo no contou
com a cultura como teste de referncia.29 Obviamente a radiografia de trax
no pode detectar resistncia a rifampicina em nenhuma situao.
Vrios estudos tm avaliado a capacidade do teste GeneXpert para detectar
tuberculose em outras amostras/fludos corporais para alm do escarro.
Uma meta-anlise recente concluiu que o teste GeneXpert parece promissor
para a deteco de tuberculose nos gnglios linfticos e no lquor mas no
no lquido pleural,30 segundo mostra a figura abaixo.
Quadro 78: Sensibilidade do GeneXpert aplicado a diferentes tipos de amostras
No Malawi, o teste GeneXpert tambm tem sido utilizado para pesquisar

a presena de Micobacterium tuberculosis em amostras de sangue.
Embora a aplicao do teste em sangue no identificou nenhum caso de
tuberculose que no tivesse sido tambm detectado por outros meios (como
o teste GeneXpert de escarro), os pacientes com resultado positivo em
amostras de sangue isto , com micobacteremia, tiveram uma mortalidade
substancialmente maior.31 Segundo estes resultados, o teste GeneXpert
238
Captulo 7
aplicado a amostras de sangue poder ser til para identificar pacientes com
tuberculose e com prognstico particularmente mau.
Num outro estudo na frica do Sul, o teste GeneXpert detectou mais casos
de tuberculose pulmonar e extra-pulmonar a partir da anlise de amostras
de urina do que a partir de amostras de escarro (CROI abstrat 811LB,
reproduzidas no final deste documento)32 em pacientes hospitalizados. O
rendimento deste procedimento para o diagnstico de TB foi to alto que os
autores sugeriram que fosse recomendado a realizao do teste GeneXpert
na urina de forma rotineira a todos os pacientes na altura da admisso
hospitalar, em contextos com elevada prevalncia de TB e HIV.
Gene Xpert: Vantagens Operacionais

As vantagens operacionais conhecidas do teste GeneXpert para diagnosticar TB
incluem:
Identificao rpida da infeco por TB e da resistncia a rifampicina;
O processamento automatizado, sendo assim a qualidade no varia com o
nvel de habilidade do utilizador como o caso de microscopia do escarro.
Segundo um estudo multicntrico levado a cabo por Lawn e tal. e publicado em 20133,
o diagnstico mais rpido com GeneXpert do que com outros testes complementares.
Num estudo realizado num hospital de Johannesburg, a introduo do teste
GeneXpert resultou em incio de tratamento de TB significativamente mais rpido,
comparando com a demora no incio de tratamento quando eram usados os
resultados do raio X do trax e da cultura.33 Vide a figura abaixo.
Quadro 79: Demora at o incio de tratramento para TB desde a realizao do teste GeneXpert.
239
Captulo 7
Um grupo na frica do Sul reportou que a introduo do GeneXpert foi um sucesso

num centro de sade perifrico, mesmo no havendo nenhum pessoal adicional
de laboratrio contratado. No houve necessidade de Habilidades especializadas
dado que o pessoal com ensino secundrio e sem formao laboratorial, executou
os ensaios de GeneXpert depois de 2 dias de formao.34
Gene Xpert: Desafios Operacionais

Os desafios operacionais conhecidos do teste GeneXpert para a deteco de TB e
TB resistente a drogas incluem:
Necessidade de Pessoal;
Tempo de processamento de duas horas ou mais
Custos
Capacidade (nmero de amostras que podem ser processadas em
simultneo);
Disponibilidade de reagentes/cartuchos/fornecimento estvel de energia;
Pode detectar organismos de TB tanto inactivos como vivos, o que leva ao
erro no diagnstico caso seja organismo inactivo;
Existem alguns resultados de resistncia a Rifampicina falsos positivos;
Necessidade de reviso de Normas Nacionais, registos, protocolos e fichas etc;
A tcnica pode ter uma taxa de falha significativa quando usada em
condies subptimas (por exemplo, com oscilaes de energia).
A seguir so explicados com mais detalhe alguns destes desafios:

Necessidade de pessoal: Um Centro de Sade Sulafricano com uma alta carga de
casos TB/VIH precisou de 2.5 trabalhadores adicionais para a introduo do teste
GeneXpert.34
Demora para a obteno de resultados: O estudo de Clouse et al mencionado
acima nos recorda que 2-horas o tempo estimado para o processamento das
amostras. Deve-se adicionar o tempo que leva para colher as amostras, preparar
amostra para processamento, para o preenchimento dos registos e reporte dos
resultados ao clnico e paciente.34 Num estudo recente realizado em Moambique,
o tempo de espera para os resultados podia chegar a 7 dias, especialmente para
amostras de pacientes referidas dos distritos e locais remotos.16
Custos: Cada cartucho custa pouco menos de 10 dlares (preos recentemente
negociados), os aparelhos custam entre 15,700 e 65,500 dlares na frica do Sul (o
preo no inclui os custos de importao e qualquer melhoria necessria da rede
elctrica).30
240
Captulo 7
Outros requisitos operacionais: Clouse et al. reportaram que para alm de contra-
tar e treinar novo pessoal, o seu Centro de Sade teve que construir uma cabina es-
pecial externa para a colheita de amostras de escarro, comprar mscaras N-95 para
a proteco individual do pessoal, garantir uma temperatura operacional 30 C
e um fornecimento estvel de energia, conectar o equipamento de GeneXpert ao
computador, fazer manuteno regular e calibrao de instrumentos e providen-
ciar um espao para armazenar os cartuchos do aparelho. Tambm elaboraram
novos protocolos para poder localizar os pacientes que estavam a espera dos re-
sultados (isto incluiu a recolha dos nmeros de telefone dos pacientes quando dis-
ponvel, a colheita de informao sobre a roupa dos pacientes nas salas de espera
para permitir sua identificao) e para lanamento dos resultados na base de dados
nacional de TB.34
Moambique estabeleceu as seguintes normas para a instalao de GeneXpert nas
Unidades Sanitrias do Sistema Nacional de Sade:
Capacidade: O aparelho GeneXpert apresenta-se em vrios tamanhos, para

acomodar um nmero de amostras varivel. Clouse et al reportaram que a sua
clnica na frica de Sul precisou de 2 aparelhos de 4 mdulos para processar uma
media de 15 amostras por dia.34
241
Captulo 7
Moambique seleccionou o aparelho para 4 mdulos como padro:
Falha da tcnica: Num estudo multicntrico que decorreu em vrios pases,

incluindo Moambique, sobre a implementao do teste GeneXpert em condies
reais, o aparelho foi incapaz de produzir um resultado vlido em cerca de 10%
dos testes. A taxa de fracasso foi ainda maior em Moambique. As falhas foram
associadas a vrios factores, incluindo interrupes no abastecimento de energia
em mais de 25% do tempo assim como problemas na qualidade de cartuchos que
agora se acham resolvidos.16
Resultados falso positivo sobre resistncia a rifampicina: Num dos estudos sul-
africanos citado acima, aproximadamente a metade das amostras identificadas
pelo GeneXpert como resistentes a rifampicina foram consideradas como falsos
positivos (aps avaliao a partir de cultura e TSA), embora o nmero de amostras
fosse pequeno.10 Isto levou necessidade de desenvolver novos protocolos para o
manejo de pacientes com TB resistente a rifampicina determinada pelo GeneXpert.
De acordo com Nicol et al, a frica do Sul optou em iniciar tais pacientes em
regimes de TB-MDR enquanto se aguarda pelo resultado da cultura e TSA para
confirmar a resistncia a rifampicina e/ou outras drogas anti-TB. Esta abordagem
requer de capacidade para cultura de micobactrias.35
Outros desafios resultantes da implementao do teste GeneXpert: uma vez o
teste GeneXpert introduzido, necessrio criar protocolos para gerir os casos
suspeitos de tuberculose pulmonar com resultado negativo de GeneXpert. Embora
o teste GeneXpert seja mais sensvel do que a baciloscopia, ainda tem taxas
elevadas de resultados falso negativo. H uma discusso internacional sobre o
melhor protocolo para o manejo de casos suspeitos de TB que testam negativo para
GeneXpert. Nessa discusso surgem 3 opes:
Fazer cultura nos casos suspeitos e que testam negativo para GeneXpert;
242
Captulo 7
Aplicar o algoritmo da OMS para tuberculose BK negativa ou

Repetir a anlise com GeneXpert.35
A frica de Sul optou por introduzir o teste GeneXpert como teste inicial para
diagnosticar tuberculose (substituindo a baciloscopia de escarro). Moambique
opta por indicar o teste nos casos em que a baciloscopia negativa (teste em
sequencia, seguindo a baciloscopia negativa).
Introduo de Gene Xpert e Resultados do Tratamento da TB

A aplicao de um novo teste diagnstico para TB no vai melhorar o resultado
clnico nos pacientes se no forem tratados atempadamente com um regime de
tratamento eficaz.
Dois estudos sul-africanos mostraram que o uso de GeneXpert aumentava o
rendimento diagnstico de TB satisfatoriamente, mas sem nenhuma diminuio
na mortalidade dos pacientes (abstracts CROI 95 e 96LB).36,37
Num estudo multicntrico em vrios pases da frica Austral, o teste GeneXpert
foi mais sensvel que a baciloscopia e o uso de GeneXpert permitiu reduzir
substancialmente o tempo de demora at o incio do tratamento antituberculose,
comparado com baciloscopia do escarro. Contudo, o resultado nos pacientes aos 6
meses foi semelhante, entre aqueles nos quais se aplicou o GeneXpert e nos que se fez
baciloscopia. A explicao para este resultado que provavelmente muitos pacientes
com resultado negativo da baciloscopia de escarro foram tratados para TB com base
na suspeita clnica e resultados do Raio X.25 (vide a figura abaixo, a proporo em
tratamento anti-tuberculose no foi diferente em ambos braos do estudo25):
Quadro 80: Proporo de pacientes em tratamento para TB ao longo do tempo (linhas

vermelhas GeneXpert; linhas azuis baciloscopia)
243
Captulo 7
Assim sendo, onde a prtica de tratamento emprico de TB comum, a introduo

de GeneXpert pode no mudar substancialmente o nmero de suspeitos de TB que
iniciam o tratamento,39 embora provavelmente vai reduzir o tempo para iniciar o
tratamento antituberculose e aumentar a deteco de TB-MDR, sobretudo onde
no h capacidade real para cultura.
Concluso: pode-se afirmar que o resultado clnico nos pacientes e a preveno do
desenvolvimento e transmisso de cepas resistentes a drogas depende da capacidade
do sistema para seleccionar regimes adequados de tratamento para todos os
pacientes com TB e garantir que todos os pacientes que iniciam o tratamento
para TB completam o tratamento. O aumento do nmero de pacientes que so
diagnosticados com TB num sistema que no garante o tratamento completo e
correcto pode, de forma paradoxal, aumentar a carga de TB resistente a drogas
nos pacientes, nas suas famlias e na comunidade (IUATLD).
Reviso das Directrizes Moambicanas sobre Gene-Xpert

Moambique esta introduzindo de forma progressiva e com apoio de parceiros
o teste GeneXpert. Contudo, o Pas optou por introduzir o teste como segundo
teste diagnstico. A baciloscopia continua sendo o teste de primeira escolha
para o diagnstico de TB. A seguir so apresentados os critrios para o pedido de
GeneXpert em Moambique:
Em todos estes casos e quando disponvel, o teste GeneXpert indicado aps o
resultado negativo da baciloscopia:
Diagnstico para casos de baciloscopia negativa
i. Indivduos HIV+;
ii. Outras causas de imunodepresso, incluindo diabticos;
iii. Crianas menores de 5 anos que no conseguem expectorar, somente para
amostras de expectorao induzida e/ou aspirado gstrico em jejum.
Nos seguintes casos o teste GeneXpert poder ser feito paralelamente baciloscopia
quando estiver disponvel
Suspeito de TB resistente (TB-MDR): fazer GeneXpert em paralelo com
a baciloscopia:
i. Retratamento aps recada, falncia ou abandono;
ii. Caso novo, BK+ sem converso da baciloscopia depois de dois meses de
tratamento;
iii. Contacto com um paciente com TB-MDR;
vi. Trabalhador de sade, mineiro, prisioneiro.
Paciente HIV+ grave (com sinais de perigo) dever realizar o GeneXpert

em paralelo com a baciloscopia.
244
Captulo 7
Alm das amostras de escarro, o teste GeneXpert poder tambm ser aplicado a
amostras de material ganglionar obtidas a partir de PAAF (puno aspirao com
agulha fina). Este teste no esta validado para uso em outras amostras diferentes de
escarro (ou aspirado gstrico) e material puncionado de adenopatias.
O Teste GeneXpert deve ser utilizado APENAS para o diagnstico inicial de TB
e nunca para o controlo do tratamento, por se tratar de uma tcnica molecular, o
que faz com que o teste continue sendo positivo durante algum tempo apesar do
sucesso do tratamento. H reportes da existncia de um pequeno nmero de casos
com resultado falso positivo de GeneXpert aps ter completado tratamento para
TB com sucesso at 5 anos antes, e que tinham sido declarados curados (Boyles)40.
A tcnica do GeneXpert MTB/RIF utilizada apenas para o

diagnstico da TB, nunca para o controlo de tratamento.
Para o processamento de amostras para teste GeneXpert, o procedimento similar

ao utilizado para a colheita, transporte e conservao de amostras de baciloscopia
e cultura:
Colheita ao ar livre/longe de outras pessoas;

2 amostras (a segunda em jejum);
Amostras conservadas de 2-8C, no mximo por 4 dias;
Transporte com condies de segurana, acompanhado das requisies.
245
Captulo 7
O teste GeneXpert no esta disponvel em todo o pas. A disponibilidade actual

(2013) do GeneXpert a que mostra o seguinte mapa:
provncias que usam Gene-xpert
Os locais prioritrios para a implementao de GeneXpert em Moambique so

dados abaixo:41
246
Captulo 7
Sero usados os critrios abaixo para seleccionar unidades sanitrias prioritrias:41
247
Captulo 7
Resultados do Teste GeneXpert e Conduta

Os resultados do GeneXpert aparecem na janela do computador (exemplo abaixo):
Um resultado positivo no teste Gene Xpert confirma a existncia de Tuberculose:

GeneXpert positivo e sem resistncia a RIF confirma a existncia de bacilos
sensveis a Rifampicina. Neste caso o protocolo nacional orienta para o inicio de
tratamento padro para o caso (novo ou retratamento, dependendo do paciente)
GeneXpert positivo e com resistncia a RIF confirma a existncia de bacilos
de TB resistentes a Rifampicina. Neste caso o protocolo nacional orienta
para o incio de tratamento para TB-MDR e para o pedido de Cultura e
TSA se no tiverem sido solicitados anteriormente. O tratamento para TB-
MDR dever ser mantido at a chegada dos resultados de sensibilidade, que
podero permitir o ajuste do tratamento.
Para alm dos resultados positivos ou negativos para MTB e resistncia a RIF, o
aparelho pode produzir os seguintes resultados: erro, invlido, pass, ou fail.
Invlido: !
INVALID (INVLIDO)
A presena ou a ausncia de MTB no pode ser determinada, repita o teste com a
amostra restante. O SPC no preenche os critrios de aceitao, a amostra no foi
processada adequadamente ou o PCR foi inibido.
MTB INVALID (MTB INVLIDO): No pode ser determinada a presena ou
ausncia de ADN de MTB.
SPCFAIL (SPCNO APROVADO); o resultado do alvo do MTB
negativo e o Ct do SPC no est dentro do intervalo vlido.
Probe CheckPASS (Verificao da sondaAPROVADA); todos os
resultados de verificao da sonda so aprovados.
ERROR (ERRO)
MTBNO RESULT (MTBSEM RESULTADO)
SPCNO RESULT (SPCSEM RESULTADO)
248 Probe CheckFAIL* (Verificao da sondaNO APROVADA)*; um ou
mais resultados da verificao da sonda falharam.
*Se a verificao da sonda for aprovada, o erro causado por uma falha de um
componente do sistema.
Captulo 7
Erro:
A seguir apresenta-se o algoritmo do PNCT para a testagem, que orienta para a

tomada de deciso com base no resultado do teste GeneXpert.
Quadro 81: Tomada de deciso com base no resultado do teste GeneXpert (Rascunho)
249
Captulo 7
Diagnstico de TB em Crianas: Particularidades

A integrao da tuberculose infantil dentro dos Programas Nacionais de
Controlo da Tuberculose de muitos pases tem sido difcil pelo facto da falta de
um diagnstico consistente e preciso. Por isso, o peso real da TB infantil e sua
importncia continuam sendo incertos e controversos.
Em Moambique, em 2011, foram notificados 47.452 casos de TB no pas, dos
quais 3.214 eram crianas, representando 6.7% do total de pacientes com TB nesse
ano.42 Segundo estimativas da OMS, a proporo de TB peditrica numa certa
comunidade oscila de 3 a 25%, dependendo de vrios factores, entre outros, da
prevalncia da doena nesse contexto.42
Num estudo publicado em 1990 sobre TB na frica Austral43, com uma incidncia
da TB de 171/100.000 habitantes, as crianas representavam 15% do peso total da TB.
Num outro estudo realizado tambm na frica do Sul, numa comunidade
com elevada incidncia de casos de TB (1.149/100.000 habitantes) as crianas
constituam 39% do peso total da TB.44
Os estudos citados, e tambm a figura abaixo ilustram o facto seguinte: Pode-se
observar que um aumento linear de casos de Tuberculose, acompanha-se de um
aumento exponencial de casos de TB infantil. Segundo este modelo, quanto maior
for a carga de TB num contexto, maior ser a proporo de casos de TB infantil.
Quadro 82: Carga de doena TB crescente em crianas conforme aumenta a incidncia de

TB.45
250
Captulo 7
Todos estes estudos mostram que em Moambique a TB peditrica um problema

pouco visvel e negligenciado, uma vez que se trata de um contexto com elevada
prevalncia de HIV e de TB e provavelmente a proporo de casos de TB peditrica
encontrados deveria ser maior.
O diagnstico de tuberculose em crianas baseia-se numa anamnese detalhada
(incluindo a histria epidemiolgica), exame fsico e investigaes relevantes,
tais como o Teste de Mantoux quando indicado, o RX do trax e a baciloscopia.
Embora a confirmao bacteriolgica seja infrequente nas crianas com TB, esta
dever ser realizada sempre que possvel.
A seguir apresenta-se o algoritmo nacional para diagnstico de TB em crianas
menores de 14 anos.
Quadro 83: Diagnstico de TB em crianas menores de 14 anos
251
Captulo 7
Segundo o algoritmo, toda criana com 2 ou mais sinais e sintomas sugestivos de

TB e com contacto de TB identificado deve ser considerada como tendo TB, e deve
iniciar o tratamento sem demora (avanando pelas caixas vermelhas do algoritmo)
Os testes de sensibilidade cutnea como o teste de Mantoux, apenas esto indicados
em Moambique no caso de crianas sintomticas nas quais no h evidncia de
contacto com um caso de TB.
Moambique enfrenta um aumento no nmero de casos de TB. As

principais causas so o sub-diagnstico de TB, o sub-diagnstico da TB
resistente e finalmente o sub-diagnstico de TB nas crianas.
O teste diagnstico disponvel de forma rotineira nas US a baciloscopia,
cuja sensibilidade baixa.
O rastreio rotineiro de sinais/sintomas da TB nos pacientes HIV+
chave para o diagnstico atempado da doena.
A profilaxia com INH e o controlo da transmisso da infeco nas US
pode ajudar a reduzir a transmisso e prevalncia da TB.
Os novos testes diagnsticos como GeneXpert podem aumentar a
capacidade de detectar novos casos e de diagnosticar casos resistentes a
rifampicina.
A aplicao correcta dos novos testes pode trazer vantagens contudo,
necessrio que os sistemas de sade garantam que os pacientes
diagnosticados finalizem o tratamento com esquemas eficazes.
necessrio aumentar a capacidade para realizar cultura para
micobacterias e testes de sensibilidade a antituberculosos (TSA), para
poder identificar e controlar o desenvolvimento de TB resistente
O diagnstico da TB infantil representa um desafio. O algoritmo para
o diagnstico da TB em crianas deve ser aplicado correctamente, para
permitir o tratamento atempado dos casos suspeitos.
252
Captulo 7
Referncias
253
Captulo 7
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254
Captulo 7
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255
Captulo 7
30. Denkinger CM, Schumacher SG, 38. Yoon C, Cattamanchi A, Davis

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Afr Med J. 2012;102(10):805-807. casos/100.000 habitantes) indicam que
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171/100.000 habitantes, as crianas
36. Churchyard G, McCarthy K, Fielding representavam 15% do peso total da TB.
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37. Fielding KL, McCarthy KM, Cox H, 45. A Research Agenda for
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South Africa: yield, initial loss to follow-
up, proportion treated. Conference
on Retroviruses and Opportunistic
Infections 2014; Boston, Massachusetts.
256

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HIV e Doenas

ITECH Mocambique 2015

SUBTTULO: Abordagem por Sistemas Desde uma Perspectiva

Redaco e Reviso Tcnica:

Layout: Daniela Cristofori

ITECH Mocambique 2015

2. Alteraes hepticas no Paciente HIV+:

Causas Importantes de Doena Heptica no Contexto do HIV

Malria Severa e Alteraes Hepticas.......................................................................................70

Outras Causas de Doena Heptica em Pessoas Infectadas pelo HIV.............................72

3. Patologia do SNC e Neuropatia Perifrica em

Epidemiologia da Patologia do SNC nos pacientes HIV+ no Nosso Contexto........... 80

Diagnstico Diferencial das Sndromes que Afectam o SNC no Paciente HIV+.............85

Patologias que Cursam com Sinais Menngeos..................................................................... 91

Patologias que Cursam com Sinais Focais............................................................................... 109

Trastornos Neurocognitivos e Sinais/sintomas Psiquiticos em

Neuropatia Perifrica...................................................................................................................... 125

Pontos-Chave da Sesso................................................................................................................ 128

4. Manifestaes Cardiovasculares em Pacientes HIV+:

Contedos da Sesso...................................................................................................................... 136

Epidemiologia da Doena Cardaca Isqumica e do AVC na Populao Geral.......... 137

Avaliao de Risco Cardiovascular: OMS................................................................................. 142

Risco Cardiovascular em Populao HIV Positiva................................................................. 150

Outras doenas cardacas nos pacientes infectados pelo HIV......................................... 161

Pontos-Chave da Sesso................................................................................................................ 166

5. Reaces Adversas em Pacientes com HIV 169

Medicamentos Antiretrovirais (MARVs) e Possveis Efeitos Adversos........................... 172

Efeitos Adversos mais Importantes em Pacientes HIV+ recebendo TARV........................180

Pontos-Chave da Sesso................................................................................................................ 185

6. Sarcoma de Kaposi 187

Epidemiologia da Infeco por VHH-8 e do Sarcoma de Kaposi...................................... 190

Sarcoma de Kapose e Mortalidade.............................................................................................. 192

Sndrome de Imuno-reconstituio por Sarcoma de Kaposi (KS-SIR)............................. 193

Preveno da Morbilidade e Mortalidade Associada ao Sarcoma de Kaposi............... 194

Tratamento do Sarcoma de Kaposi.............................................................................................. 202

Outras complicaes da infeco por VHH-8........................................................................... 213

Pontos-Chave da Sesso.................................................................................................................. 215

7. Desafios no Diagnstico da Co-infeco

Epidemiologia da TB em Moambique: O Problema do Subdiagnstico.......................221

Epidemiologia da TB em Crianas: Problemas Especficos no Diagnostico

Teste de Gene Xpert: Vantagens no Diagnstico de TB (vs outros mtodos

Introduo de Gene Xpert e Resultados do Tratamento da TB.........................................243

Reviso das Directrizes Moambicanas sobre Gene-Xpert.................................................244

Diagnstico de TB em Crianas: Particularidades....................................................................250

15 ITECH 2015 - TITULO DE PUBLICACAO

Replicao do vrus HIV

ITECH 2015 - TITULO DE PUBLICACAO

A figura abaixo, a partir de Madrid et al. mostra um medicamento antiretroviral

O que que isso tem a ver com a mutao e o aparecimento da resistncia? A

Seleco de estirpes mutantes pelos Medicamentos Antiretrovirais

32= posicao do aminoacido

No quadro 1 da Sociedade Internacional de Antiretrovirais (IAS; anteriormente

Quadro 1: Possveis mutaes do gene da enzima transcriptase reversa e resistncia

Deteco de Resistncia aos MARVs: Genotipagem

O teste de genotipagem deve ser feito enquanto os pacientes esto a fazer o

Os pacientes podem desenvolver resistncia a drogas (resistncia adquirida)

Daqueles com falncia virolgica:

Na provncia de KwaZulu-Natal, na frica do Sul, 459 pacientes com falncia

Estudos sobre resistncias em Moambique

Em 2007-8, a prevalncia de resistncia a antiretrovirais foi avaliada em

Paciente X: paciente masculino de 38 anos, HIV+ e em TARV h 3 anos com

Mutaes presentes no teste de genotipagem:

O ecr de entrada de dados de Stanford reproduzida abaixo para o paciente