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FISIOPATOLOGA

Enfermedad de Hodgkin
JOS ANTONIO LOZANO
Farmacutico comunitario. Mster en informacin y Consejo Sanitario en la Oficina de Farmacia.

En 1832, Thomas Hodgkin describi en 7 pacientes una enfermedad

primitiva de los ganglios linfticos diferente a los procesos reactivos
ocasionados por alteraciones inflamatorias. De estos casos, dos
correspondieron a sfilis y uno a linfosarcoma. Actualmente la enfermedad
de Hodgkin se considera un proceso linfoproliferativo maligno,
caracterizado por la presencia en el tumor de clulas de Reed-Sternberg.
En el presente trabajo se aborda la sintomatologa, diagnstico, estadios
y tratamiento de la enfermedad de Hodgkin.

L a enfermedad de Hodgkin tiene

con frecuencia un comienzo
ganglionar y se extiende inicial-
mente a travs del sistema linftico
y con posterioridad por va sangu-
nea. Este tipo de extensin y la dis-
ponibilidad de tratamientos eficaces
determinan que sea curable el 75-
80% de los pacientes.
En la actualidad se desconoce la
causa y el mecanismo directo de
esta enfermedad, aunque existen
datos sobre la presencia del virus
de Epstein-Barr sobre fenmenos
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de inmunodepresin con asocia-
cin de virus y VIH, y ciertas ano-
malas citogenticas, as como la
asociacin de enfermedad de
Hodgkin con otros virus.
La enfermedad de Hodgkin es
poco frecuente. Representa el 1%
de todas las neoplasias malignas e
incide con una frecuencia de 3-3,5
nuevos casos por 100.000 habitan-
tes y ao. La curva de incidencia
segn la edad es t picament e
bimodal, con un pico en los adul-
tos jvenes entre 15 y 35 aos y
otro despus de los 55 aos. El
pico se desplaza a edades tanto ms
juveniles cuanto menor es el nivel
socioeconmico del rea estudiada.
En conj unto hay un predominio
evidente en los varones, con cifras
proporcionales de hasta 1,5/1 apro-
ximadamente. Con todo, en los
adultos j venes la incidencia se
iguala prcticamente en ambos
sexos, al ser en esta edad ms fre-
cuente la variedad esclerosis nodu-
lar que predomina en el sexo feme-
nino.
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Anatoma patolgica
El diagnstico de enfermedad de
Hodgkin slo debera hacerse con
rotundidad cuando se hallan clu-
las de R eed- St ernberg t picas.
Incluso en la variedad esclerosis
nodular, en la que el hallazgo de
clulas lacunares dentro de un con-
texto tpico puede ser ya suficiente
criterio diagnstico, contina sien-
do idnea tal exigencia. En cambio,
y una vez establecido el diagnsti-
co, cuando se trata de precisar la
extensin de la enfermedad a otros
rganos, ya no se requiere la pre-
sencia obligada de clulas de Reed-
Sternberg y puede bastar el hallazgo
de otros criterios cito o histolgicos
suficientemente expresivos para
admitir la nueva localizacin.
La clula de R eed- St ernberg
tpica es una clula gigante de 15 o
40 m con citoplasma amplio, que
suele ser directamente basfilo. El
ncleo es, por lo general, grande, a
veces mltiple y a menudo con
lobulaciones. Lo ms caracterstico
es la binucleacin, con dos ele-
mentos nucleares de forma arrio-
nada que, confrontados, dan una
imagen en espejo. En el centro de
cada ncleo o lbulo aparece un
gran nuclolo, que suele ser nico y
ocupa ms de la mitad del ncleo.
En la tincin de May-Grnwald-
Giemsa los nuclolos aparecen azu-
lados, confiriendo a la clula un
aspecto muy caracterstico.
Esta clula de R eed-Sternberg
paradigmtica es la que se encuen-
tra en la celularidad mixta (CM).
En la prctica, con todo, slo se
halla como elemento gigante pre-
dominante en 1 de cada 5 pacien-
tes, por lo que es mucho ms fre-
cuent e que dominen las ot ras
variantes de clula de Reed-Stern-
berg. As, en la esclerosis nodular
(EN), que es el tipo ms a menudo
observable en los pases occidentales,
pues se da en 3 de cada 4 pacientes,
la variante es la clula lacunar, con
uno o varios ncleos que, dotados de
pequeos y a veces nuclolos basfi-
los, menos destacados que en la
variedad tpica, se hallan rodeados
por un citoplasma plido y retrado
por los fijadores habituales. Estas
clulas lacunares coexisten con un
nmero variable, a veces bajo, de
clulas de Reed-Sternberg tpicas.
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FISIOPATOLOGA
En el predominio linfoctico (OL)
las clulas diagnsticas son dife-
rentes de la clula de Reed-Stern-
berg clsica. Se trata de clulas
gigantes con ncleos en palomita
de maz (pop-corn cells) o L y H
(linfocito e histiocito), variantes de
clulas de R eed- St ernberg con
ncleo arrugado, doblado y multi-
lobular, dotado de pequeos nucl-
olos usualmente basfilos y con
escaso citoplasma basfilo.
En la deplecin linfoctica (DL),
si bien se halla con frecuencia
clulas de Reed-Sternberg tpicas,
suele dominar la proliferacin de
las llamadas clulas variant es
mononucleares (clulas de Hodg-
kin), que siendo tambin grandes
y dotadas de un nuclolo muy des-
tacado pueden inducir a confusin
con un linfoma no Hodgkin.
El diagnstico
de enfermedad
de Hodgkin slo debera
hacerse con rotundidad
cuando se hallan
clulas de Reed-
Sternberg tpicas
Con la aplicacin de los anti-
cuerpos monoclonales se ha confi-
gurado un fenotipo inmunolgico
relativamente caracterstico de las
clulas de R eed- St ernberg. En
efecto, la clulas de Reed-Stern-
berg tpicas de la variedad CM y
las equivalentes de las variedades
EN y DL poseen un fenotipo pro-
pio de las clulas linfoides activadas
con presencia de los antgenos CD30
(Ki-1), CD25 (IL-2), CDw70 (Ki-
24), CD71 (receptor de transferri-
na) y HLA-DR. Es tambin muy
positivo el marcador granuloctico
CD15 (Leu M1 ), mientras que es
t picament e negat ivo el CD4 5
(antgeno leucocitario comn) que,
por otra parte, es habitualmente
positivo en los linfomas no hodg-
kianos. Con todo, y aunque raras
veces, el CD45 puede ser positivo
y el CD1 5 negat ivo. De t odas
maneras, la presencia de clulas
tumorales CD15 positivas es alta-
mente sugestiva de enfermedad de
Hodgkin. Con todo, en un 20%
de los casos el CD15 es negativo.
Para evitar equvocos cabe aadir
que en la clula de Reed-Sternberg
pueden encontrarse marcadores B
(CD19, CD20 o CD22), ocasional-
mente marcadores T (CD2, CD3 o
CD4) o ninguno de ellos. En la
variedad PL y en concreto en su
subtipo ms frecuente, que es el
nodular, las clulas de Reed-Stern-
berg llamadas L y H muestran
un comportamiento atpico, al ser
CD15 y CD30 negativas y CD20,
CD4 5 y EMA (ant genos de la
membrana epitelial, que suele ser
negativo en las clulas de Reed-
Sternberg tpicas) positivos, en un
fondo de predominio linfoctico B,
distante del T que predomina en
los otros tipos.
Sntomas y signos
Los sntomas y signos se relacionan
principalmente con la localizacin,
el nmero y la extensin de las
masas ganglionares implicadas. La
mayora de los pacientes se presen-
tan con adenopatas cervicales y
mediastnicas, pero sin sntomas
sistmicos. A medida que la enfer-
medad se disemina por el sistema
mononuclear fagoctico, general-
mente a localizaciones contiguas,
se desarrollan otras manifestacio-
nes. La velocidad de progresin
vara segn el subtipo histopatol-
gico. Puede aparecer precozmente
un prurito intenso; a menudo hay
fiebre, sudacin nocturna y prdi-
da de peso cuando estn afectados
ganglios internos (retroperitoneal
o mediastnicos voluminosos), vs-
ceras (hgado) o mdula sea. En
ocasiones se observa fiebre de Pel-
Ebstein (algunos das de fiebre ele-
vada que alternan regularmente
con das o semanas de temperatura
normal o inferior a la normal). Un
sntoma de mecanismo poco claro
que puede aportar una clase diag-
nstica precoz es el dolor inmedia-
to en las regiones afectadas tras
ingerir bebidas alcohlicas.
La afeccin sea suele ser asinto-
mtica, pero puede producir dolor
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con lesiones osteblsticas vertebra-
les (vrtebras de marfil) y, raras
veces, lesiones ost eolt icas con
fracturas por compresin. La pan-
citopenia se debe en ocasiones a la
invasin de la mdula sea, en
general en la variedad de deple-
cin linfoctica. La invasin epidu-
ral que comprime la mdula espi-
nal puede ocasionar parapleja. El
sndrome de Horner y la parlisis
larngea pueden ser el resultado de
la presin ejercida por los ganglios
linfticos aumentados de tamao
sobre los nervios simpticos cervi-
cales y recurrente larngeo, respec-
tivamente. Los dolores neurlgicos
son consecuencia de la compresin
de las races nerviosas. Raras veces
aparecen lesiones intracraneales,
gstricas y cutneas y, en caso de
estar presentes, sugieren enferme-
dad de Hodgkin asociada al VIH.
La obstruccin de los conductos
biliares intrahepticos o extrahep-
ticos por masas tumorales produce
ictericia. El edema en las piernas
puede ser consecuencia de la obs-
truccin linftica en la pelvis o la
ingle. La compresin traqueobron-
quial puede causar disnea intensa y
sibilancias. La infilt racin del
parnquima pulmonar puede
simular una consolidacin lobular
o una bronconeumona y originar
cavitacin o abscesos pulmonares.
La mayora de los pacientes presen-
ta un trastorno lentamente progresi-
vo de la inmunidad retardada o celu-
lar (funcin de la clula T), que con-
tribuye en la enfermedad avanzada a
la aparicin de infecciones bacteria-
nas frecuentes y, ms raramente, de
infecciones por hongos, virus y pro-
tozoos. La inmunidad humoral (pro-
duccin de anticuerpos) o funcin de
las clulas B tambin est deprimida
en la enfermedad avanzada. La
caquexia es habitual y los pacientes
fallecen frecuentemente por sepsis.
Diagnstico
El diagnstico de la enfermedad
de Hodgkin es anatomopatolgico
y debe realizarse con las tcnicas
habituales y con el inmunofenotipo
para clasificar las distintas formas
histopatolgicas. El diagnstico
diferencial se establece prioritaria-
mente con los LNH. El linfoma B
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mediastnico tiene clulas que se
asemejan a las de Reed-Sternberg,
los linfomas anaplsicos pueden
confundirse con la enfermedad de
Hodgkin tipo deplecin linfocita-
ria, y la enfermedad de Hodgkin
tipo predominio linfocitario se con-
sidera en la actualidad como un lin-
foma de fenotipo B.
Otras enfermedades que pueden
plantear problemas de diagnstico
diferencial con la enfermedad de
Hodgkin son las adenopatas de tumor
primario desconocido, la mononucleo-
sis, la sarcoidosis, la toxoplasmosis y el
sndrome de Sjgren.
Estadios de la enfermedad
La radioterapia, la quimioterapia o
combinaciones de ambas son cura-
tivas, pero para alcanzar este obje-
tivo debe determinarse la exten-
sin del estadio patolgico. Para
que el tratamiento tenga xito se
requiere de forma crtica determi-
nar la extensin de la enfermedad,
que puede estar inicialmente loca-
lizada (estadio I o II) en el 50% de
los pacientes. El sistema de esta-
diaj e de Ann Arbor es el que se
emplea con mayor frecuencia.
Estadio I . Limitado a una regin
ganglionar linftica anatmica.
Estadio II. Dos o ms regiones
ganglionares linfticas en el mismo
lado del diafragma.
Esta dio I I I . Enfermedad en
ambos lados del diafragma que afec-
ta a ganglios linfticos o al bazo.
Estadio IV. Afeccin extranodal
(mdula sea, pulmn o hgado).
Subclasificacin
Afectacin extranodal adyacente a
un ganglio linftico afectado: por
ejemplo, la enfermedad que cursa
con adenopatas cervicales y ade-
nopata hiliar con infiltracin pul-
monar adyacente se clasifica en
estadio IIE y no como estadio IV.
Los estadios se clasifican como
clnicos (CS) o patolgico (PS) y
son an ms definidos por la ausen-
cia (A) o la presencia (B) de snto-
mas constitucionales (prdida de
peso, fiebre o sudacin nocturna).
La presencia de B suele asociarse a
una gran masa de la enfermedad.
La modificacin de Cotswold de
los estadios de Ann Arbor utiliza
X para designar una localizacin
voluminosa (mayor a un tercio del
dimetro torcico o mayor a 10 cm
de dimetro).
Los procedimientos no invasivos
de clasificacin incluyen la TC de
trax, abdomen y pelvis y la gam-
magrafa con galio. La gammagra-
fa sea y la R M no suelen ser
necesarias. La linfografa bipedal
puede estar indicada en pacientes
con TC abdominal y plvica nor-
males. Los estudios clnicos que
intentan detectar la enfermedad
infradiafragmtica proporcionan
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falsos positivos o negativos en el
25-33% de los pacientes, por lo
que debe valorarse la realizacin de
una laparotoma que incluya esple-
nectoma, biopsia de los ganglios
linfticos mesentricos o retroperi-
toneales (especialmente los aumen-
tados de tamao en la TC o la lin-
fografa) y biopsias de la mdula
sea y del hgado, cuando influya
de manera significativa en las deci-
siones teraputicas. Sin embargo, las
indicaciones de la laparotoma de
clasificacin se han reducido nota-
blemente en los ltimos aos, de
manera que slo se plant ea en
pacientes en estadio clnico IIA o
menor y en quienes se considera la
irradiacin en mantle. Si el paciente
va a recibir quimioterapia, no se pre-
cisa la laparotoma de clasificacin.
Tratamiento
Los avances t eraput icos en la
enfermedad de Hodgkin permiten
en el momento actual una esperan-
za de curacin a 20 aos del 75%
de los pacientes, con una toxicidad
cada vez menor en cuanto a la qui-
mioterapia y a la radioterapia y
una reducida morbilidad al ser
muy limitadas las indicaciones de
la laparotoma. Las dos armas tera-
puticas ms importantes son la
radioterapia y la quimioterapia.
Radioterapia
Represent la primera posibilidad
de curacin de la enfermedad de
Hodgkin en sus formas localiza-
das. La aplicacin de la radiotera-
pia se realiza en zonas afectadas y
adyacentes. La erradicacin del
tumor depende de la dosis y se
necesitan 35-40 Gy en los lugares
invadidos y 30-35 Gy en las zonas
clnicamente no afectadas, admi-
nist rados a una dosis de 1 ,5 - 2
Gy/da durante 5 das a la semana.
Quimioterapia
La combinacin de agentes alqui-
lantes y de alcaloides de la Vinca
proporcionan un nmero impor-
t ant e de respuest as complet as
(65%). El MOPP (mecloretamina,
118 OFFARM
FISIOPATOLOGA
vincristina, procarbazina, predni-
sona), introducido en 1967, per-
miti un 80% de respuestas com-
pletas con la mitad de curaciones.
Sobre el protocolo MOPP se han
introducido diversas variables con
la finalidad de intentar mejorar su
eficacia o reducir su toxicidad. En
la actualidad no se utiliza al haber-
se suprimido la mecloretamina.
El protocolo ABVD (adriamici-
na, bleomicina, vinblastina, dacar-
bazina) tiene como base el siner-
gismo de sus frmacos, la eficacia
de las antraciclinas en linfomas y
la utilizacin de frmacos no con-
tenidos en el programa MOPP.
Sobre est a base se combinaron
ambos tratamientos de forma alter-
Los avances teraputicos
en la enfermedad
de Hodgkin permiten
en el momento actual
una esperanza de
curacin a 20 aos
del 75% de los pacientes,
con una toxicidad
cada vez menor en cuanto
a la quimioterapia
y a la radioterapia
nativa, lo que permiti reducir la
toxicidad de la mecloretamina o
fusionarlos formando un protocolo
hbrido, denominado MOPP/ABV.
El protocolo MOPP/ABV se basa en
la hiptesis de Goldie-Coldman,
segn la cual la exposicin del tumor
a siete frmacos diferentes en 8 das
reduce la produccin de resistencia
celular originada por el crecimiento
del tumor. Este protocolo no es supe-
rior al ABVD y es ms txico.
Los protocolos NOVP (mitoxan-
trona, vincristina, vinblastina, pred-
nisona) y VBM (vinclastina, bleo-
micina, metotrexato) son tratamien-
tos que se han utilizado en estadios
iniciales asociados a la radioterapia,
y han demostrado ser eficaces y poco
txicos, sobre todo el NOVP.
Indicaciones teraputicas
y resultados
Estadios I y II
Actualmente se evita la prctica de
la laparotoma para el estudio de la
ext ensin en la enfermedad de
Hodgkin. En los enfermos con ade-
nopatas cervicales altas, sin masa
tumoral grande, sin lesin mediast-
nica y con histologa de predominio
linfocitario, rara vez la extensin es
mayor que la detectada de forma cl-
nica. Slo en los estadios IA estudia-
dos con laparotoma las posibilidades
de curacin exclusivamente con
radioterapia son prximas al 90% de
los casos, utilizando un campo de
radiacin tipo manto. En los estadios
II t rat ados con radiot erapia en
manto las posibilidades de recada
son del 20-35%, la supervivencia a
los 10 aos es del 78% y la supervi-
vencia libre de enfermedad es del 65-
75% segn las series estudiadas.
La presentacin de la enfermedad de
Hodgkin con tumor mediastnico apa-
rece en ms de la mitad de los casos.
En un nmero importante de stos la
masa es mayor de 10 cm de dimetro o
superior a un tercio del dimetro
mximo del trax. En estos casos, las
recadas con tratamiento exclusivo
mediante radioterapia llegan al 50%
y la masa mediastnica abultada es el
factor pronstico ms significativo
de los estadios I y II.
En los estadios IB y IIB tratados
con radioterapia y con estadio deter-
minado mediante laparotoma, las
recadas son del 48% a los 7 aos y
la supervivencia alcanza el 57%.
Como conclusin, la posibilidad de
curacin de la enfermedad de Hodg-
kin en estadios I y II a los 10 aos es
del 8 0 % y la supervivencia del
90% de los casos.
Actualmente es excepcional el
estudio mediante laparotoma del
estadio en la enfermedad de Hodg-
kin. Por lo comn se realizan tres
ciclos de quimioterapia con los
protocolos referidos y radioterapia
tipo manto o incluso campo afec-
t ado. La quimiot erapia menos
txica y con similar eficacia es el
protocolo NOVP, que no produce
alopecia, nuseas ni vmitos, no es
leucemgeno y slo origina mial-
gias de poca int ensidad. Est as
combinaciones consiguen ms del
9 0 % de respuestas completas y
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una supervivencia libre de enfer- obtencin de respuesta completa

medad del 85% en estos pacientes.
Estadios III y IV
El tratamiento fundamental de
estos estadios es la quimioterapia,
sobre todo en los estadios III2A,
IIIB y IV. El protocolo considera-
do durante mucho tiempo como el
ms eficaz ha sido el MOPP. Existe
la comprobacin de que, debido a
la mostaza nitrogenada, produce
una importante e irreversible toxi-
cidad, que origina azoospermia
con esterilidad permanente en la
totalidad de los pacientes y leuce-
mognesis.
con quimioterapia. Las posibilida-
des de curacin en estos casos con
quimioterapia de rescate son mni-
mas y por lo tanto debe recurrirse
a intensificacin con altas dosis de
quimioterapia y trasplante de pro-
genitores hematopoyticos (TPH).
Las recadas de los pacientes con
enfermedad de Hodgkin despus
de haber obtenido una respuesta
completa es del 30%, de los cuales
el 4 0 -5 0 % recaen en el primer
ao. Las recadas durante el primer
ao tienen mal pronstico y su
ndice de curacin con tratamien-
tos de rescate es inferior al 10%.

Intensificacin y trasplante
Los nios deben tratarse de progenitores hematopoyticos
con quimioterapia tipo Su indicacin es clara en las siguien-
ABVD, que produce tes situaciones:
menos esterilidad que el Resistencias iniciales al trata-
MOPP, y con miento. Se puede lograr una cura-
cin del 25-30%.
radioterapia con menos R ecadas durante el primer
dosis y campos ms ao despus de haber obtenido res-
reducidos puesta completa. Los resultados, si
slo existe ese factor pronstico
(recada en el primer ao), son del
50-60% de curaciones.
Recadas despus del primer
Los protocolos tipo ABVD con- ao de haber obtenido respuesta
siguen mejores resultados y tienen completa. El retraso en esta indi-
menos toxicidad que la adminis- cacin aumenta la mortalidad y
tracin exclusiva de MOPP. Las reduce la eficacia.
posibilidades de curacin son Tratamiento inicial en situa-
aproximadamente del 50-65% de ciones de muy mal pronstico:
los casos. Las respuestas completas estadios IV, con afeccin pulmonar
con AB VD son del 8 3 % y la y sea.
supervivencia libre de enfermedad
a los 5 aos es del 61%. Los resul-
tados parecen algo superiores con Tratamiento de los nios
MOPP/ABV hbrido. Se adminis-
tran 6 ciclos de uno u otro de los La enfermedad de Hodgkin en
protocolos, separados por un pero- nios requiere el mismo t rat a-
do de 28 das. En los casos en que miento que en los adultos. Sin
queda masa tumoral residual o embargo, origina trastornos del
haba una masa previa de tamao crecimiento por irradiacin de los
importante se tratan esas lesiones huesos y alteraciones tiroideas que
con radioterapia. causan tumores de esta glndula.
Los nios deben tratarse con qui-
mioterapia tipo ABVD, que pro-
Resistencias al tratamiento duce menos est erilidad que el
y recadas MOPP, y con radiot erapia con
menos dosis y campos ms reduci-
Aproximadamente el 15% de los dos y hay que evitar la laparotoma
pacientes muestran resistencia pri- con esplenectoma, ya que puede
maria, que se expresa por la no facilitar sepsis graves.
120 OFFARM