6.

ARN NO CODIFICANTE
6.1 micro-ARN (miARNs).
Los miARNs son pequeas molculas de ARN endgeno que no codifican para
protenas, sino que actan regulando la expresin gnica. Son pequeos ARNnc de
cadena simple de aproximadamente 22 nt de longitud altamente conservados entre
plantas, vertebrados e invertebrados1. Pertenecen a una de las clases ms abundantes de
molculas reguladoras gnicas de los organismos multicelulares. Realizan su funcin
mediante la unin de ARN mensajero (ARNm) no codificante fueron descubiertas en
1993 cuando se observ que lin-4, un gen que actuaba en el control del desarrollo de C.
elegans, no codificaba para protena, sino que actuaba inhibiendo la traduccin de la
protena del gen lin-14. Desde el descubrimiento de lin-4 en C.elegans, se han ido
descubriendo miARN en otras especies y ahora sabemos que los organismos
multicelulares expresan cientos de miARN con un patrn de expresin dependiente de
tejido y de tipo celular. Segn el ltimo recuento de mirBase en 2011, hay ms de 800
miARN maduros registrados en humanos. Actualmente se estn identificando sus dianas
y funciones, entre las que destacan: el control de la proliferacin y la muerte celular. La
regulacin de la embriognesis o la modulacin de la diferenciacin del linaje
hematopoytico 1, 2 .
6.1.1 Mecanismos de accin de miARNs.
Inhibicin de la traduccin
Degradacin del ARNm
Activacin de la traduccin
Unin a ribonucleoprotenas interfiriendo con sus funciones de unin al ARN (Decoy
activity, esta funcin es independiente de la unin al complejo mi RISC).
Activacin de la transcripcin (en determinados mi ARN virales).
Los miARN pueden regular negativamente la expresin gnica a travs de dos
mecanismos principales. La degradacin o la represin traduccional del ARNm diana.
La utilizacin de un mecanismo u otro depender del ARNmdiana. Una vez que el ARN
se incorpora en el complejo citoplasmtico miRISC, actuara un mecanismo u otro
dependiendo el grado de complementariedad del miARN con su diana. Si la
complementariedad es elevada o total, se producir la degradacin del ARNm, mientras
que, si no es total o es insuficiente, se producir una inhibicin de la traduccin.
Despus de la degradacin del ARNm, el miARN permanece intacto y puede guiar al
complejo miRISC hacia el reconocimiento y la destruccin de ARNm adicionales. En
general, en este mecanismo de accin, la complementariedad se puede dar tanto en
regiones codificantes como en regiones UTR 3, mientras que cuando acta inhibiendo
la traduccin suele unirse a la regin UTR 3 del ARNm2.
Recientemente se han descrito otras funciones de los miARNs, como es la activacin de
la traduccin, por unin a la regin 5 UTR del ARNm, o la activacin de la
transcripcin por unin al ADN. O incluso funciones independientes de la unin al
complejo proteico mi RISC como es la actividad seuelo (Decoy activity) que ejerce
unindose a protenas de unin a ARNm2, 3.
6.1.1.1. Mecanismos de regulacin de expresin gnica.

Una caracterstica general de los miRNA es su apareamiento imperfecto con el RNA

blanco, es decir entre la cadena del miRNA y su RNAm blanco. Los miRNA
generalmente se unen a la regin 3UTR (regin no traducible) de sus RNAm blanco.3
Despus del reconocimiento de esta regin en el RNAm blanco, cmo es que los
miRNA reprimen la expresin gnica? Actualmente, los mecanismos de represin pos-
transcripcional siguen siendo ampliamente estudiados, sin embargo, entre los
mecanismos que se han propuesto se encuentran: a) bloqueo del inicio de la traduccin;
b) represin pos-inicio de la traduccin, y c) desestabilizacin del RNAm blanco a
travs de un proceso de deadenilacin 4, 5, aunque aparentemente diferentes, estos
mecanismos no son mutuamente excluyentes.

En los tres mecanismos propuestos, los RNAm blanco son secuestrados en los cuerpos-
P para almacenamiento o degradacin; sin embargo, bajo condiciones de estrs estos
RNAm almacenados pueden ser liberados y traducidos 6. La maquinaria celular
responsable de la degradacin de los RNAm est principalmente concentrada en los
cuerpos-P; sin embargo, no est claro si este proceso esta restringido a los cuerpos-P, o
tambin puede ocurrir fuera de estos cuerpos de procesamiento del RNAm.3 Debido a
que solamente algunos miRNA han sido estudiados, se desconoce si otros factores
celulares y condiciones modulan las funciones de los miRNA.

6.2. Micro-ARNs mediadores del proceso de Carcinognesis.

Durante la pasada dcada se descubrieron un elevado nmero de ARNs no codificantes
para protena, con funciones de regulacin gnica y de procesamiento de los ARNm.
Dentro de este grupo de ARNs no codificantes podemos hacer dos grandes divisiones en
ARNs pequeos no codificantes los ms conocidos son los microARNs (miARNs), pero
existen otros que cada vez estn ms estudiados. Tanto los miARNs como los otros
ARNs pequeos no codificantes estn estrechamente relacionados con el proceso de
carcinognesis, identificndose cientos de ellos desregulados en mltiples tumores.
Adems, numerosos estudios funcionales han demostrado que los miARNs estn
involucrados en todos los procesos biolgicos y moleculares que conducen hacia la
malignizacin de una clula normal 1,7.
Referencias:
1.Sociedad Argentina de Hematologa. MicroRNAs: Los nuevos protagonistas de la
arquitectura del cncer. Rev. Hematologia. 2013; 17(23):126-29.
2.Bartel DP. MicroRNAs: Genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell
2004;116:281-97.

3. Vzquez-Ortiz G, Pina-Snchez P, Salcedo M. Great potential of small RNAs: RNA

interference and microRNA. Rev Invest Clin 2006;58:335-49.

4. Cannell IG, Kong YW, Bushell M. How do microRNAs regulate gene expression
Biochem Soc Trans 2008;36:1224-31.
5. Wu L, Fan J, Belasco JG. MicroRNAs direct rapid deadenylation of mRNA. Proc
Natl Acad Sci U S A 006;103:4034-9.

6. Bhattacharyya SN, Habermacher R, Martine U, et al. Relief of microRNA-mediated

translational repression in human cells subjected to stress. Cell 2006;125:1111-24.

7. Bhayani MK, et al. Functional relevance of miRNA sequences in human disease,

Mutat. Res. 2012, vol. 731 (pg. 14-19)