15

Transmisin catecolaminrgica.
Frmacos agonistas catecolaminrgicos
J. J. Meana y J. A. Garca-Sevilla

I. TRANSMISIN ADRENRGICA axones hasta las varicosidades y terminaciones nerviosas (fig. 15-2).
Como protenas que son, pueden sintetizarse anticuerpos que interac-
tan con ellas de manera especfica. ste es el fundamento de las mo-
1. Sntesis de catecolaminas dernas tcnicas inmunohistoqumicas que permiten la identificacin
morfolgica de los sistemas catecolaminrgicos.
La adrenalina, la noradrenalina y la dopamina son tres
sustancias naturales que componen el conjunto de las ca- El primer paso de sntesis consiste en la hidroxilacin
tecolaminas, as denominadas por poseer un grupo aro- del anillo fenlico del aminocido tirosina por mediacin
mtico comn 3,4-dihidroxifenilo o catecol y una cadena de la TH (fig. 15-1). La tirosina puede ser sintetizada a
lateral etilamino con diversas modificaciones. Las tres es- partir de otro aminocido, la fenilalanina, o bien prove-
tn ntimamente relacionadas y, de hecho, forman tres es-
labones seguidos en la cadena de sntesis. La va clsica
de la sntesis de catecolaminas requiere la actividad de CH2 CH NH2
HO
cuatro enzimas (fig. 15-1): la tirosina-hidroxilasa (TH),
COOH L-TIROSINA
que cataliza el primer paso al convertir la tirosina en dihi-
droxifenilalanina (L-dopa); la L-aminocido-aromtico- Tirosina-
descarboxilasa (LAAD), que cataliza la conversin de la hidroxilasa
L-dopa en dopamina; la dopamina-b-hidroxilasa (DBH),
que convierte la dopamina en noradrenalina, y la fenil- HO
etanolamina-N-metiltransferasa (FNMT), que cataliza la HO CH2 CH NH2
conversin de la noradrenalina en adrenalina. COOH L-DOPA
Pero estas cuatro enzimas no siempre se expresan jun-
Dopa-
tas en todas las clulas. Las que lo hacen producirn adre- descarboxilasa
nalina (clulas cromafines de la mdula suprarrenal y al-
gunas neuronas del tronco cerebral); otras carecen de HO
FNMT y producen noradrenalina (algunas clulas cro-
HO CH2 CH2 NH2 DOPAMINA
mafines de la mdula suprarrenal, neuronas ganglionares
que originan la va simptica posganglionar y numerosos
Dopamina-
grupos neuronales del SNC), y otras carecen de DBH y b-hidroxilasa
FNMT, produciendo dopamina (grupos neuronales del
SNC y algunas clulas perifricas).
HO
La expresin fenotpica de las enzimas sintetizadoras de catecola- HO CHOH CH2 NH2 NORADRENALINA
minas puede ser regulada de manera independiente, de forma que se
pueda influir sobre una nica enzima; pero cuando en una clula se ex-
presa ms de una enzima de esta va, es posible reducir o provocar su Feniletanol-
amina-N-
sntesis de manera coordinada. En la estructura primaria de estas enzi-
metiltransferasa
mas se encuentran zonas o secuencias de aminocidos parecidas, lo que
indica que las enzimas son codificadas por genes que contienen se-
cuencias codificantes similares. Posteriormente se ha comprobado la
existencia de regiones homlogas en los genes codificadores de las tres HO
enzimas, lo que permite suponer que dichos genes han evolucionado HO ADRENALINA
CHOHCH2NHCH3
por duplicacin de un precursor comn. Este aspecto explicara la co-
rregulacin comn ejercida por diferentes frmacos sobre esas enzimas.
Las cuatro enzimas son sintetizadas en el aparato ribosmico de las
clulas catecolaminrgicas y son transportadas luego a lo largo de los Fig. 15-1. Sntesis de catecolaminas.

235
236 Farmacologa humana

NA

M
()

AO
Tirosina Moclobe-
H+
mida DOPEG o
ATP ADP AMPT () TH DHMA
Dopa
Transportador 3-Fenilpropargilamina
de protones Carbidopa () LAAD

Dopamina
H+
DA NA
DBH

H+ DA

Transportador
vesicular de ( )
monoaminas +
H DA Reserpina

Vescula

Anfetamina Adrenoceptor NA
NA presinptico
Transportador
(+) a2
de NA
Membrana
presinptica

()
NA
NA
Desipramina
Espacio
sinptico
Entacapona
Adrenoceptor
DOPEG MOPEG
postsinptico
() a, b
COMT
Membrana
postsinptica

Fig. 15-2. Terminacin nerviosa noradrenrgica, perifrica o central, y mecanismos de sntesis, almacenamiento, captacin vesi-
cular y presinptica, metabolismo y activacin de receptores pre y postsinpticos. AMPT: a-metil-p-tirosina; COMT: catecol-O-
metiltransferasa; DA: dopamina; DBH: dopamina-b-hidroxilasa; DHMA: cido dihidroximandlico; DOPEG: 3,4-Dihidroxifeni-
letilenglicol; LAAD: L-aminocido aromtico-descarboxilasa; MAO: monoaminooxidasa; MOPEG: 3-Metoxi-4-hidroxifeniletilen-
glicol; NA: noradrenalina; TH: tirosina-hidroxilasa. (Modificada de Feldman et al., 1997.)

nir de la dieta y penetrar en la neurona por transporte ac-
tivo. La TH es especfica de las clulas catecolaminrgi-
cas y se encuentra en la fraccin libre del citoplasma, no
en grnulos ni en vesculas; requiere O2 molecular, Fe2+
y el cofactor tetrahidrobiopterina. Esta reaccin consti-
tuye el paso limitante en la sntesis de catecolaminas, por-
que la actividad enzimtica es de 100 a 1.000 veces me-
nor que la de las otras enzimas de la va biosinttica. Como
tal factor limitante, puede estar sometido a diversas in-
fluencias de activacin e inhibicin. La enzima es acti-
vada mediante fosforilacin, que puede ser provocada
por las protencinasas A y C, y por otra protencinasa de-
pendiente de Ca2+-calmodulina. La estimulacin de los
nervios adrenrgicos y de la mdula suprarrenal activan
 15.
la enzima, mientras que los productos con anillo catecol
la inhiben, lo cual significa que el producto final de la sn-
tesis una catecolamina se convierte en regulador de
su propia sntesis.
La descarboxilacin de la L-dopa por parte de la en-
zima LAAD y su conversin en dopamina se realiza tam-
bin en el citoplasma no particulado. La enzima es poco
especfica y sirve tambin para descarboxilar la histidina
en histamina y el 5-hidroxitriptfano en serotonina o
5-hidroxitriptamina; de hecho se encuentra en muchas c-
lulas no catecolaminrgicas del organismo, incluidas las
clulas del hgado, mucosa gastrointestinal y endotelio
vascular. Requiere piridoxal (vitamina B6) como cofac-
tor y posee gran actividad.
La hidroxilacin de la dopamina en posicin b se rea-
liza mediante la enzima DBH, que la convierte en nor-
adrenalina. Tambin puede convertir otras feniletilaminas
en feniletanolaminas (p. ej., la tiramina en octopamina y
la a-metildopamina en a-metilnoradrenalina). La enzima
es una protena que contiene Cu2+ y se encuentra ligada
a la membrana de las vesculas o grnulos de las varico-
sidades y terminaciones de los nervios adrenrgicos. Por
ello, la sntesis final de noradrenalina requiere que la do-
pamina sea captada por los grnulos. La reaccin requiere
O2 molecular y cido ascrbico. Los agentes quelantes del
cobre pueden bloquear su actividad.
Finalmente, algunas clulas poseen la enzima FNMT,
que convierte la noradrenalina en adrenalina mediante
la adicin de un grupo metilo, requiriendo como donante
de grupos metilo a la S-adenosilmetionina. La enzima se
encuentra en la fraccin soluble del citoplasma, por lo
que la noradrenalina debe salir de los grnulos para ser
metilada, entrando la adrenalina de nuevo en los grnu-
los para su almacenamiento.
La actividad de las cuatro enzimas est sometida a
mltiples influencias reguladoras, algunas de las cuales
pueden actuar de manera conjunta sobre varias de ellas,
mientras que otras lo hacen sobre una sola. Ya se ha
indicado que el producto final inhibe la TH por compe-
tir con el cofactor tetrahidrobiopterina. El estrs man-
tenido puede incrementar la concentracin de TH y
DBH; los glucocorticoides de la corteza suprarrenal ge-
neran la sntesis de FNMT en las clulas cromafines de
la mdula suprarrenal, favoreciendo as la sntesis de
adrenalina.
2. Almacenamiento y depsito
La mayor parte de las catecolaminas se encuentran al-
macenadas en grnulos o vesculas, tanto si se trata de c-
lulas neuronales como de clulas cromafines de la mdula
suprarrenal. En las neuronas, los grnulos se concentran
preferentemente en las varicosidades que existen a lo
largo de los axones. La membrana de estos grnulos tiene
un poderoso sistema de transporte que requiere ATP y
Mg2+, mediante el cual genera un gradiente de protones
hacia el interior vesicular (fig. 15-2).
Transmisin catecolaminrgica. Frmacos agonistas catecolaminrgicos 237
El transporte de la noradrenalina y la dopamina hacia el interior se
realiza mediante intercambio con protones y se lleva a cabo mediante
una protena perteneciente a la familia de transportadores de neuro-
transmisores al interior de las vesculas intracelulares (v. cap. 3, I, B).
Se trata de protenas de doce segmentos transmembranales hidrfilos
que funcionan sobre la base de crear un gradiente cido y electroqu-
mico que conlleva la entrada del neurotransmisor al medio acdico de
la vescula y la salida de protones. La catecolamina, una vez en el inte-
rior, se mantiene preferentemente en su forma ionizada, por lo que no
podr difundir hacia el exterior a travs de la membrana vesicular.
Los grnulos de 50 a 100 nm de dimetro contienen noradrenalina
y ATP en proporcin 4:1, protenas acdicas especficas, denominadas
cromograninas, y la enzima DBH. Algunos, adems, poseen otros co-
transmisores (p. ej., pptidos opioides o sus precursores). Dentro de
ellos, las catecolaminas quedan protegidas de la monoaminooxidasa,
una enzima metabolizante (v. I, 4.1). El almacenamiento en vesculas
tambin permite crear unidades cunticas destinadas a la liberacin de
neurotransmisor.
Desde un punto de vista funcional puede considerarse
la existencia de dos fracciones o depsitos: una es fcil-
mente disponible, se sita en las proximidades de la mem-
brana presinptica y es liberable en respuesta al impulso
nervioso, mientras que la otra es ms estable, permanece
anclada a protenas como la sinapsina I y se comportara
como sistema de reserva. Los incrementos de los niveles
intracelulares de Ca2+ pueden provocar fosforilacin de
la sinapsina I permitiendo que la fraccin de reserva pase
a convertirse en fraccin susceptible de liberacin.
3. Liberacin de catecolaminas
Se ha estudiado principalmente en las clulas croma-
fines y en terminaciones de nervios simpticos. El est-
mulo nervioso provoca la liberacin de acetilcolina en la
terminacin preganglionar y la activacin de receptores
colinrgicos nicotnicos ocasiona la despolarizacin en la
clula cromafn catecolaminrgica, la entrada de Ca2+ y
la iniciacin del proceso de exocitosis de los grnulos, los
cuales descargan la amina junto con el cotransmisor (si lo
hay), DBH, ATP y cromogranina. El Ca2+ aparece como
el elemento acoplador entre el estmulo y la exocitosis.
La fusin de las vesculas sinpticas con la membrana plasmtica se
produce tras la entrada masiva de Ca2+ a travs de canales dependien-
tes del voltaje. El fenmeno de la exocitosis rpida caracterstico de los
procesos sinpticos afecta fundamentalmente las vesculas ms prxi-
mas a los canales de Ca2+. Esta localizacin de vesculas en las zonas ac-
tivas, sensibles al incremento de los niveles de Ca2+, se realiza mediante
un entramado de protenas de la membrana vesicular, de la membrana
presinptica y del citoplasma (v. fig. 12-1). Este grupo de protenas han
sido denominadas SNARE o receptores SNAP. El mecanismo implica
la interaccin de la sinaptobrevina vesicular (tambin denominada
VAMP o protena de membrana asociada a la vescula) con el complejo
de la membrana plasmtica formado por la sintaxina y la SNAP-25 (pro-
tena de 25 kD asociada al sinaptosoma). Posteriormente, esta combi-
nacin de SNARE constituye un pilar de fijacin de otras dos protenas
citoplasmticas denominas NSF (factor sensible a la N-etilmaleimida) y
SNAP (protena de fijacin de NSF soluble). Este mecanismo de anclaje
permite la fusin de la vescula con la membrana plasmtica del termi-
nal generando la exocitosis (v. fig. 12-1). El sensor del Ca2+ en este sis-
tema se sita en otra protena de la vescula denominada sinaptotag-
mina. La sinaptotagmina presenta una porcin citoplasmtica donde se
fija el Ca2+, con lo que se facilita su interaccin con la protena plasm-
238 Farmacologa humana
tica sintaxina y permite a las otras protenas componentes del complejo
iniciar los procesos de fusin de la vescula con la membrana plasmtica.
En condiciones normales con bajas concentraciones de Ca2+, la sinapto-
tagmina no es activa y la sintaxina tiene bloqueada su capacidad de fi-
jacin mediante una protena denominada munc-18.
Adems de la liberacin de noradrenalina y otras catecolaminas de-
pendiente de Ca2+ y acoplada a estmulos elctricos, existe un meca-
nismo de liberacin indirecto. Esta liberacin se produce a travs de
los transportadores de monoaminas circulando en sentido inverso a la
recaptacin habitual mediante un modelo de difusin con intercam-
bio. La liberacin indirecta es independiente del calcio y de los est-
mulos elctricos, pudiendo provocarse mediante frmacos o a travs
de cambios de gradiente electroqumico; por ejemplo, un incremento
notable de los niveles de potasio extracelular. Ciertos frmacos nor-
adrenrgicos, como la tiramina, la efedrina y la anfetamina, son ca-
paces de penetrar en la terminacin simptica, desplazar a la nora-
drenalina de algunos de sus sitios de fijacin y liberarla a travs del
transportador; son, pues, simpatomimticos indirectos. Este meca-
nismo no requiere Ca2+, es insensible a las toxinas que bloquean la
transmisin nerviosa y no precisa exocitosis. Liberan slo una pequea
fraccin de noradrenalina y, una vez agotada, su accin adrenrgica
desaparece: se produce taquifilaxia. En este proceso no se libera la en-
zima DBH.
El proceso de liberacin en la terminacin simptica
est sometido a mltiples influencias reguladoras, de ca-
rcter facilitador e inhibidor. El principal elemento re-
gulador es la misma noradrenalina liberada que acta
sobre autorreceptores situados en la membrana presi-
nptica, del subtipo a2-adrenoceptor (v. ms adelante), y
como consecuencia inhibe la liberacin de ms noradre-
nalina; se tratara de un mecanismo de retroalimentacin
de gran importancia (fig. 15-3). La liberacin de dopa-
mina tambin est bajo el control de autorreceptores es-
Ca2+
+ La noradrenalina y la adrenalina liberadas en la terminacin sim-
NA NA
+ ginar cido 3-metoxi-4-hidroximandlico. Pero la noradrenalina libe-
a2 b2
NA
b1
b2 a2
a1
Fig. 15-3. Principales mecanismos presinpticos reguladores
de la liberacin de noradrenalina.
pecficos (receptores dopaminrgicos D2). Sobre la mem-
brana presinptica influyen adems otros elementos de
origen humoral o nervioso, que actan sobre sus corres-
pondientes receptores. Son facilitadores de la liberacin:
la angiotensina, la acetilcolina a ciertas concentraciones,
la adrenalina mediante receptores b y el cido g-amino-
butrico (GABA) mediante receptores GABAA. Son in-
hibidores de la liberacin: la PGE2, los pptidos opioides,
la acetilcolina, la dopamina, la adenosina y el GABA a
travs de receptores GABAB.
4. Procesos de inactivacin
La accin de las catecolaminas recin liberadas fina-
liza por dos mecanismos principales: inactivacin enzi-
mtica y captacin de carcter neuronal y extraneuronal.
4.1. Inactivacin enzimtica
Las dos primeras enzimas que intervienen en la meta-
bolizacin son la catecol-O-metiltransferasa (COMT) y
la monoaminooxidasa (MAO). Ambas se encuentran dis-
tribuidas muy ampliamente por todo el organismo, in-
cluido el cerebro. La MAO es una enzima oxidativa mi-
tocondrial que acta en la cadena lateral; se encuentra en
neuronas y en clulas no neuronales (hgado, rin, in-
testino, etc.). Su actividad se centra en la fraccin cito-
plasmtica de las monoaminas no protegida en el interior
de las vesculas. La COMT es una enzima de la fraccin
soluble citoplasmtica e incluso puede estar asociada a la
membrana celular, pero no se encuentra ligada particu-
larmente a las neuronas catecolaminrgicas. Produce me-
tilacin en el grupo m-hidroxilo del ncleo catecol trans-
firiendo el radical metilo de la S-adenosilmetionina.
Precisa Mg2+ para su actividad. Las principales vas me-
tablicas se indican en la figura 15-4.
ptica o en la mdula suprarrenal, y las introducidas en forma ex-
gena en la circulacin, primero son metiladas por la COMT y con-
vertidas en normetanefrina y metanefrina, respectivamente. stas
pueden ser transformadas por la MAO y una deshidrogenasa para ori-
rada en forma endgena dentro de la terminacin es oxidada por la
MAO mitocondrial en 3,4-dihidroxifenilglicolaldehdo; el aldehdo
puede seguir un doble camino: a) la reduccin para convertirse en el
alcohol 3,4-dihidroxifeniletilenglicol (DOPEG), que es metilado por
la COMT en 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol (MOPEG), o b) en
clulas extraneuronales, el aldehdo sufre otra oxidacin por la alde-
hdo-deshidrogenasa para convertirse en cido 3,4-dihidroximand-
lico y, posteriormente, en cido 3-metoxi-4-hidroximandlico. Las ca-
tecolaminas circulantes siguen preferentemente la va oxidativa para
convertirse en cido, mientras que las del SNC sufren sobre todo la
reduccin en alcohol. (En relacin con el metabolismo de la dopa-
mina, v. IV.)
En los seres humanos, la eliminacin de los metabolitos de la nor-
adrenalina y la adrenalina endgenas en orina de 24 horas se repar-
ten en 2-4 mg de cido 3-metoxi-4-hidroximandlico, 1,2-1,8 mg de
MOPEG (el 20-30 % del cual se origina en el SNC), 100-300 g de nor-
metanefrina y 100-200 g de metanefrina. En forma libre aparecen 25-
50 g de noradrenalina y 2-5 g de adrenalina.
 15. Transmisin catecolaminrgica. Frmacos agonistas catecolaminrgicos 239

OH OH
HO CHCH2NH2 CH3 O CH CH2 NH2
HO HO
COMT
Noradrenalina Normetanefrina
MA
O MAO

OH OH OH
HO CHCOOH Aldehdo- HO CHCHO CH3 O CHCHO
HO deshidrogenasa HO HO
cido 3,4-dihidroxi- 3,4-Dihidroxifenil- 3-Metoxi-4-hidroxi-
mandlico glicolaldehdo fenilglicolaldehdo

Aldehdo-reductasa
OH
HO CH CH2 OH
HO
3,4-Dihidroxifenil-
etilenglicol (DOPEG)
COMT Aldehdo-
COMT reductasa
OH
CH3 O CH CH2 OH Sulfoconjugado
HO
3-Metoxi-4-hidroxi-
feniletilenglicol (MOPEG)
OH
CH3 O CH COOH Aldehdo-des-
HO hidrogenasa
cido 3-metoxi-
4-hidroximandlico

Fig. 15-4. Metabolismo de la noradrenalina.

Al menos existen dos tipos diferentes de MAO con
cierta selectividad diferencial por los sustratos y distri-
bucin diferente en los tejidos segn la especie; se deno-
minan A y B. Ambas actan sobre la dopamina, la tira-
mina y la triptamina; la A parece que tiene mayor
selectividad por la noradrenalina y la serotonina, mien-
tras que la B acta sobre la b-feniletilamina y la bencila-
mina, aunque esta relativa selectividad podra ser pro-
ducto de la mayor presencia intraneuronal de la MAO de
tipo A y la abundancia extraneuronal (p. ej., en las clu-
las de la glia) del tipo B. En la actualidad existen frma-
cos inhibidores selectivos de cada uno de los subtipos con
inters teraputico: clorgilina y moclobemida para la
MAO de tipo A (v. cap. 32) y selegilina para la MAO tipo
B (v. cap. 30). Existen tambin inhibidores de la COMT,
como la tropolona, la entacapona y la tolcapona que em-
piezan a tener utilidad teraputica (v. cap. 30).
4.2. Captacin celular del transmisor
La captacin puede ser neuronal y extraneuronal.
a) Captacin neuronal. Se produce principalmente en
las terminaciones nerviosas, las cuales captan hasta el 80 %
de la noradrenalina recin liberada, reduciendo de ese
modo la cantidad de molculas de neurotransmisor capa-
ces de actuar sobre los receptores. ste es el proceso de cap-
tacin de tipo 1, que se caracteriza por funcionar mediante
transporte activo saturable y competible, con estereospeci-
ficidad para las formas (-). Es inhibido por la cocana, la
anfetamina y otras aminas simpatomimticas, por algunos
antidepresivos tricclicos del tipo de la serie imipramina y
amitriptilina, y por algunos neurolpticos (v. fig. 15-2). La
noradrenalina es captada con avidez, pasa al citoplasma y
es transportada de nuevo activamente a los grnulos, donde
queda disponible para ser liberada de nuevo por el estmulo
nervioso. El sistema, pues, acta en forma de reciclaje y re-
presenta un notable ahorro de transmisor.
En la actualidad se conocen las secuencias y la estructura de las pro-
tenas transportadoras de las diferentes monoaminas y se han aislado
los genes que las codifican (v. cap. 3, I, B). El transportador de nor-
adrenalina consta de 617 aminocidos estructurados en doce segmen-
tos transmembrana y forma parte de una amplia familia de transporta-
dores dependientes de Na+ y Cl. En su funcionamiento habitual, los
diferentes transportadores de monoaminas generan un gradiente elec-
troqumico mediante una ATPasa que promueve la entrada de Na+
junto con el neurotransmisor y la salida de K+. En condiciones patol-
gicas, como incrementos extracelulares de los niveles de K+, modifica-
ciones del pH o tras administracin de frmacos simpaticomimticos
indirectos, el gradiente puede invertirse provocando la salida del neu-
rotransmisor a travs de la misma protena transportadora.
240 Farmacologa humana
b) Captacin extraneuronal. Otras clulas no neuro-
nales captan tambin la noradrenalina y otras aminas por
un sistema que posee menor afinidad por las catecolami-
nas, pero est representado ms ampliamente, por lo que
tiene gran valor desde el punto de vista cuantitativo: es
la captacin de tipo 2. El transporte es tambin activo,
pero es difcilmente saturable. Es inhibido por los meta-
bolitos metilados, por la fenoxibenzamina y los esteroi-
des. Es ms activo para la adrenalina que para la nor-
adrenalina y no presenta estereospecificidad. La amina
captada no queda almacenada, sino que es posterior-
mente metabolizada por la MAO o por la COMT.
II. RECEPTORES ADRENRGICOS:
ADRENOCEPTORES
1. Definicin y tipos
Son las estructuras moleculares que en las clulas del
organismo reciben selectivamente la seal de la adrena-
lina y la noradrenalina, y responden transformndola en
una respuesta celular especfica. A partir de las respues-
tas obtenidas en diversos rganos a las catecolaminas na-
turales adrenalina y noradrenalina, y a la sinttica iso-
prenalina, Ahlquist en 1948 clasific los receptores
adrenrgicos en dos clases, a y b. Se definieron como re-
ceptores a (a-adrenoceptores) los que eran estimulados
por las tres catecolaminas con el orden de potencia: adre-
nalina > noradrenalina >> isoprenalina, y como recepto-
res b (b-adrenoceptores) los que eran estimulados con el
orden de potencia isoprenalina > adrenalina > noradre-
nalina. As, por ejemplo, la contraccin del msculo liso
causada por molculas adrenrgicas es consecuencia de
la activacin de receptores a, mientras que la relajacin
del msculo liso o la activacin cardaca son debidas a la
activacin de receptores b. Posteriormente, se confirm
la existencia de estos receptores por la aparicin de fr-
macos antagonistas que bloquean de una manera selec-
tiva las acciones a (ergotamina y fenoxibenzamina) o las
b (dicloroisoprenalina y propranolol). Hoy en da se
acepta la existencia de tres tipos principales de recepto-
res adrenrgicos: los a1, a2 y b-adrenoceptores cada uno
de los cuales presenta a su vez varios subtipos.
Los adrenoceptores son glucoprotenas de membrana
de 64-68 kD, cuyas cadenas polipeptdicas (402-525 ami-
nocidos) poseen secuencias fuera de la clula (terminal-
NH2), en la membrana celular (siete hlices transmem-
brana) y en el citoplasma (terminal-COOH) (fig. 15-5).
Estas estructuras poseen, por un lado, los grupos funcio-
nales para fijar agonistas y, por el otro, los encargados de
Fig. 15-5. Modelo de la estructura molecular del b2-adrenoceptor humano. En la parte superior se describen los aminocidos re- c
lacionados con las tres actividades funcionales del receptor: reconocimiento de seal, transmisin del mensaje y fosforilizacin re-
guladora de la actividad. En la parte inferior se muestra un esquema del reconocimiento espacial de la adrenalina por el mismo
b2-adrenoceptor.
activar la transduccin de seales a travs de protenas G
(v. cap. 3).
Los lugares de reconocimiento de los agonistas endgenos (nor-
adrenalina y adrenalina) o exgenos estn situados en los segmentos in-
tramembranales de la protena donde existen aminocidos especficos
capaces de enlazarse a porciones definidas de la molcula agonista. Por
ejemplo, el grupo NH2+ tpico de las catecolaminas forma un enlace con
el aminocido Asp presente habitualmente en el tercer segmento in-
tramembrana de todos los receptores de monoaminas (fig. 15-5). Los
lugares de interaccin con las correspondientes protenas G se locali-
zan independientemente de los lugares de interaccin con los agonis-
tas y estn situados en las porciones intracitoplasmticas (fig. 15-5).
En los adrenoceptores existen adems lugares especficos sensibles
a la fosforilacin por proten-cinasas del tipo de la PKA y de la pro-
tencinasa acoplada a protenas G (GRK) denominada bARK (cinasa
del b-adrenoceptor). Estos lugares se sitan en los segmentos intrace-
lulares (fig. 15-5) y desempean un papel funcional en los procesos de
desensibilizacin homloga y heterloga (v. 4).
Los receptores a se dividieron inicialmente en dos gru-
pos: a1 y a2. En diversos rganos se comprob que la adre-
nalina, la noradrenalina y otros agonistas con accin a
(pero no los que tenan accin exclusiva b), eran capaces
de inhibir la liberacin de noradrenalina provocada por
estimulacin de fibras noradrenrgicas. Esta accin a es
presinptica. Sin embargo, no todos los frmacos agonis-
tas a ejercan este efecto y se comprob la existencia de
una buena diferenciacin de potencia; por un lado, ago-
nistas a cuya capacidad de inhibir la liberacin de nor-
adrenalina tenan el siguiente orden de potencia: clonidina
>> a-metilnoradrenalina > adrenalina > noradrenalina
>> fenilefrina = metoxamina y, por el otro, agonistas a
cuya capacidad de contraer fibra muscular lisa era: adre-
nalina > noradrenalina > fenilefrina > a-metilnoradre-
nalina > clonidina = oximetazolina > isoprenalina = do-
pamina. A los receptores responsables de la inhibicin
presinptica se les denomin a2, y a los del efecto cons-
trictor, a1. Como se ver posteriormente, existen tambin
receptores a2 de localizacin postsinptica (fig. 15-3), por
lo que el concepto anatmico se ha sustituido por una cla-
sificacin farmacolgica y funcional (tabla 15-1).
La existencia de receptores a1 y a2 fue confirmada por
la aparicin de antagonistas especficos (p. ej., prazosina
para a1-adrenoceptores y rauwolscina y yohimbina para
los a2). La caracterizacin de nuevos subtipos de a-adre-
noceptores (a1A, a1B, a1D, a2A, a2B y a2C) pone de mani-
fiesto la complejidad de esta familia de receptores, ex-
presin probable de la multitud de funciones asociadas
(tabla 15-1).
Los b-adrenoceptores se dividieron inicialmente en
dos grupos: b1 y b2. Los receptores b1, que predominan,
por ejemplo, en el corazn, se caracterizan por tener una
afinidad alta y prcticamente idntica por la adrenalina
 1
S R N P A L L F A S G N G P Q G M NH2
P A H
D
H
D
V
T
Q
Q
R
D N E T C
E A C
D
V W T F G N Y A E Q F
M F C I F
W 55 N H
V K W A T T D N L I R Extracelular
V 34 M 96 106 C 175 R N 196 299 Q K 305
G M G L I H E F W Y W H Q A Y I V H E V Y
I V M S A A G F T S I D MQ I P A I A S V I N V I L L N
L I V P V V V L C L F S S I V I F F W I G
L A I V A L G M V T A S T L G S S F Y V P L WC Y V N S
F G N V L D I E T V I W P L V L T F G F N
V L V I A C A L L C V I V M L I I M V F T G M I P L I Y
T A I S T I A V D I V R V Y S I G L C R S
T
A 71 F 131 R 150 A 221 R 274 K 330 P C 341
Intracelular K L D L L
K Y Y V
F N A P L R
F N F
A K D E R
E R T I K R F
L Q T V I Q
T E A E A F S
T L Y R G I Q K K
S L I S
F F K Y Q S I I L
V H F R G E S K D F
NQ K
PKA K
L 250 260 sitios A
S Q V E Q D G R T G H S
G I R R S Y
G
N
Aminocidos G
S Y
G S Q E G T N G N S
Aminocidos implicados en el reconocimiento de ligandos E K E Q E V H Y 360 sitios
N
bARK
Aminocidos relacionados con el acoplamiento de protenas G K
L L C E D L P G Y E D F V G H Q G T V P
Aminocidos relacionados con la desensibilizacin S
413 400 D
Palmitoilacin N
HOOC L L S D N T S S N R G Q S D I

NH2

VII VI

I HO V
HO
S

HO S

NH2

II IV

III

S S
COOH
242 Farmacologa humana

Tabla 15-1. Caractersticas farmacolgicas, bioqumicas y moleculares de los subtipos de a-adrenoceptores

a1-Adrenoceptor a2-Adrenoceptor

a1A a1B a1D a2A a2B a2C

Orden de potencias
NA > A >> ISO A = NA >> ISO A = NA >> ISO A > NA >> ISO A > NA >> ISO A > NA >> ISO

Agonistas selectivos
Fenilefrina Fenilefrina Fenilefrina Oximetazolina Clonidina Clonidina
Metoxamina Metoxamina Metoxamina Clonidina Guanabenzo Guanabenzo
Cirazolina Cirazolina Cirazolina Guanabenzo

Antagonistas selectivos
Corinantina Corinantina Prazosina Yohimbina Yohimbina Yohimbina
Indoramina Indoramina Metoxi-idazoxn Metoxi-idazoxn Metoxi-idazo-
5-Metiluradipilo Cloroetilclonidina Prazosina xn
(+) Niguldipino ARC239 Prazosina
ARC239

Sistema efector
Gq Gq Gq Gi/o Gi/o Gi/o

Gen y localizacin
a1C; cromos. 8, a1B; cromos. 5, a1A; cromos. 20, a2A; cromos. 10, a2B; cromos. 2, a2c; cromos. 4,
466 aa. 515 aa. 560 aa. 450 aa. 450 aa. 461 aa.

A: adrenalina; ISO: isoprenalina; NA: noradrenalina.

y la noradrenalina; en cambio, los b2, localizados sobre b1 y butoxamina para los b2). Ms recientemente se ha
todo en el msculo liso, tienen unas 10-50 veces mayor identificado un nuevo subtipo de b-adrenoceptor (b3-
afinidad por la adrenalina que por la noradrenalina. Esta adrenoceptor) que predomina en tejido adiposo y es unas
subdivisin se confirm por la existencia de frmacos an- 10 veces ms sensible a la noradrenalina que a la adre-
tagonistas especficos (p. ej., metoprolol para receptores nalina y presenta escasa afinidad por el propranolol (ta-
bla 15-2).
Tabla 15-2. Caractersticas farmacolgicas, bioqumicas y mo-
leculares de los subtipos de b-adrenoceptores 2. Localizacin de los receptores adrenrgicos
b-Adrenoceptor En la tabla 15-3 se exponen las localizaciones de los di-
versos receptores adrenrgicos y los principales efectos
b1 b2 b3
que derivan de su activacin. Los estudios de carcter fi-
Orden de potencias siolgico con agonistas y antagonistas permitieron loca-
150 > NA > A ISO > A > NA ISO = NA > A lizar inicialmente los sitios sensibles a los frmacos adre-
nrgicos y establecer el tipo de receptor, de acuerdo con
Agonistas selectivos la respuesta obtenida y su comportamiento frente a un
Noradrenalina Procaterol
antagonista. Los estudios de fijacin mediante radioli-
Xamoterol Terbutalina
Dobutamina gandos agonistas o antagonistas corroboraron el tipo de
receptor implicado, pero, adems, han permitido locali-
Antagonistas selectivos zar e identificar receptores adrenrgicos en sitios insos-
Alprenolol Alprenolol Alprenolol pechados (p. ej., plaquetas o linfocitos), y mostrar que en
Propranolol Propranolol Propranolol un mismo rgano efector coexisten varios subtipos en di-
Betaxolol a-Metilpropranolol Bupranolol versa proporcin. As, lo ms frecuente es que un rgano
Atenolol Butoxamina
posea receptores b1 y b2; lo que vara es la proporcin en
Sistema efector que stos se encuentran. De acuerdo con este principio,
Gs Gs Gs el corazn tiene mayor nmero de receptores b1 que b2,
mientras que el tero tiene ms b2 que b1; por esta razn,
Gen y localizacin la respuesta del primero es b1 y la del segundo es b2. Tam-
b1, 477 amino- b2, 413 amino- b3, 408 amino-
bin suelen coexistir los receptores a1 y a2, si bien su lo-
cidos cidos cidos
calizacin y proporcin varan; as, las plaquetas slo po-
 15.
seen receptores a2, los hepatocitos y las clulas de la gln-
dula partida poseen ms a1 que a2, y diversos rganos
con msculo liso presentan una proporcin similar de a1
y a2.
Se ha propuesto que los a1 y b1-adrenoceptores estn claramente lo-
calizados en la membrana postsinptica de las sinapsis noradrenrgicas
y su funcin sera recibir la seal de la noradrenalina liberada en la ter-
minacin. En cambio, los a2 y b2-adrenoceptores que son ms sensibles
a la adrenalina que a la noradrenalina, estaran ms en contacto con las
catecolaminas circulantes (en especial, la adrenalina circulante que es
liberada en la mdula suprarrenal); de ah que, en general, su localiza-
cin sea con ms frecuencia extrasinptica, en tejidos o en clulas que
reciben escasa o nula inervacin directa. Los receptores a2 y b2 tienen,
adems, una localizacin presinptica en las terminaciones noradre-
nrgicas, cuya funcin podra ser inhibir (a2) o facilitar (b2) la libera-
cin de noradrenalina (fig. 15-3).
3. Mecanismos moleculares en respuesta
a la activacin b-adrenrgica
El b-adrenoceptor es uno de los receptores asociados
al sistema de la adenililciclasa, descrito en el captulo 3,
situado en la membrana celular. Cuando un agonista b
ocupa su sitio de reconocimiento acoplado a una pro-
tena Gs, inicia un proceso que termina en la activacin
de la adenililciclasa, enzima que estimula la formacin de
adenosinmonofosfato cclico (AMPc) (v. cap. 3) y la con-
siguiente activacin de la proten-cinasa AMPc-depen-
diente (proten-cinasa A, PKA), la cual se encargar de
fosforilar otras protenas intracelulares, unas de natura-
leza enzimtica y otras de naturaleza estructural.
De acuerdo con la funcin de dichas protenas, variar
el efecto resultante de la activacin b-adrenrgica. Algu-
nas de ellas son enzimas relacionadas con el metabolismo
hidrocarbonado y lipdico; otras forman parte o guardan
relacin con canales inicos de la membrana celular, mer-
ced a lo cual modulan con diverso signo el potencial de ac-
cin; con mucha frecuencia, la fosforilacin se realiza en
protenas que regulan el movimiento de Ca2+, tanto a tra-
vs de la membrana celular como entre los diversos com-
partimientos intracelulares. El movimiento de Ca2+ y su ul-
terior incorporacin a protenas especialmente dispuestas
a fijarlo originarn, segn las clulas implicadas, impor-
tantes procesos, como modificaciones de los potenciales
de accin, alteraciones en el grado de contraccin de di-
versas protenas contrctiles y cambios en los procesos de
secrecin. La fijacin a protenas reguladoras polivalentes,
entre las que destaca la calmodulina, repercutir sobre el
estado funcional de otras muchas enzimas, incluidas las
proten-cinasas. Por ltimo, deben tenerse en cuenta los
efectos a largo plazo del AMPc, a travs de las acciones
desencadenadas en el ncleo celular (v. cap. 3 y fig. 3-20).
En el caso del msculo liso, la activacin b-adrenrgica provoca re-
lajacin muscular. En los vasos puede deberse a un aumento de la per-
meabilidad para el K+ con la consiguiente hiperpolarizacin de la mem-
brana. En otros rganos, la relajacin puede deberse a que el AMPc
activa la PKA y sta fosforila enzimas relacionadas con el estado de re-
lajacin de las fibras de miosina.
Transmisin catecolaminrgica. Frmacos agonistas catecolaminrgicos 243
En el miocardio, la estimulacin b-adrenrgica provoca un aumento
del AMPc y de la PKA (fig. 15-6). Esto explica claramente el incre-
mento de la glucogenlisis (v. ms adelante), pero no se conocen toda-
va los pasos precisos a travs de los cuales el AMPc estimula la activi-
dad miotropa y cronotropa. Sin embargo, la participacin de una
protencinasa es evidente porque la activacin b-adrenrgica es imitada
por la inyeccin de la subunidad cataltica de la PKA. Se han propuesto
las siguientes hiptesis:
a) La PKA provoca la fosforilacin de una protena perteneciente
al canal de Ca2+ dependiente del voltaje; como consecuencia se favo-
rece la apertura del canal y la entrada de Ca2+ en la clula; la accin
adrenrgica consistira, pues, en aumentar el nmero de canales de Ca2+
que se abren, o bien en aumentar la probabilidad de que se encuentren
abiertos en un momento determinado. El aumento de la corriente de
Ca2+ favorece posteriormente la movilizacin de Ca2+ intracelular, por
ejemplo, en el retculo endoplsmico. La protena Gs de la adenililci-
clasa es capaz, asimismo, de estimular directamente el canal de Ca2+ de-
pendiente del voltaje (v. cap. 3).
b) El AMPc produce la fosforilacin de una protena del retculo
sarcoplsmico, el fosfolambano, y con ello estimula la velocidad inicial
de transporte de Ca2+ al retculo sarcoplsmico, quedando ms Ca2+ dis-
ponible para la siguiente contraccin; ello explicara por qu los ago-
nistas b-adrenrgicos no slo aumentan la velocidad de contraccin,
sino tambin la de relajacin.
c) El AMPc produce asimismo la fosforilacin de una fraccin de
troponina (Tn I) que reduce la afinidad por el Ca2+ y favorece tambin
con ello la relajacin del miocardio (v. cap. 35, I, 3).
En cuanto a la actividad cronotropa, se considera que el aumento
de la corriente de Ca2+ generado por el AMPc es el responsable del in-
cremento de la pendiente de la fase 4 en los nodos sinusal y auriculo-
ventricular, explicndose as el aumento de la automaticidad y de la ve-
locidad de conduccin cardacas (v. cap. 35).
La actividad fosforilante de la PKA se extiende a otras muchas pro-
tenas y enzimas intracelulares (v. cap. 3). La fosforilacin de la fosfo-
rilasa implica su activacin y la consiguiente estimulacin de la glu-
cogenlisis; mientras que la fosforilacin de la glucgeno-sintetasa
determina su inhibicin. En conjunto, pues, facilita la hiperglucemia y
el consumo de glucgeno.
En el sistema nervioso, la activacin del AMPc y la siguiente fosfo-
rilacin de determinadas protenas y enzimas origina modificaciones,
tanto en la membrana como en el interior de la neurona. En la mem-
brana se pueden manifestar en forma de cambios en la conductancia de
distintos iones, lo que originar modificaciones de diverso signo en la
polaridad de la membrana (despolarizacin o hiperpolarizacin), con
la consiguiente repercusin en la actividad neuronal, que podr ser es-
timulada o inhibida. En el interior de la neurona, la PKA fosforila a una
protena asociada a la sinapsis, la sinapsina I, que interviene en proce-
sos de liberacin de neurotransmisores; tambin influye sobre la acti-
vacin o inhibicin de enzimas especficas para la sntesis de neuro-
transmisores, como son la tirosina-hidroxilasa y la triptfano-hidro-
xilasa.
4. Mecanismos moleculares en respuesta
a la activacin a-adrenrgica
4.1. Activacin a1
El a1-adrenoceptor es un receptor acoplado a la pro-
tena Gq y asociado al sistema de la fosfolipasa C, descrito
en el captulo 3, situado en la membrana celular, que pro-
voca la formacin de dos moduladores: el inositoltrifos-
fato (IP3) y el diacilglicerol (DAG) (fig. 15-6). As, la res-
puesta molecular se caracteriza principalmente por el
aumento y la movilizacin de Ca2+ intracelular en deter-
minadas estructuras.
244 Farmacologa humana

Tabla 15-3. Localizacin de a y b-adrenoceptores y respuestas a su activacina

Receptores a1 Receptores a2 Receptores b1 Receptores b2

Msculo liso
Arterial (piel, mucosas, Constriccin Constriccin
esplcnico, pulmonar,
cerebral, salival)
Arterial (muscular, coro- Constriccin Constriccin Relajacin
narias)
Venoso Constriccin Constriccin Relajacin
Pilomotor Contraccin
Bronquial Contraccin Relajacin
Uterino Contraccin (a1 = a2) Relajacin (a trmino)
Dilatador del iris Contraccin
Detrusor Relajacin
Trgono y esfnter Contraccin
Conducto deferente Contraccin
Membrana nictitante Contraccin
Cpsula esplnica Contraccin Relajacin
Gastrointestinal Contraccin Relajacin Relajacin
Prstata Contraccin

Msculo estriado Aumento del temblor

Corazn
Nodo SA Aumento de la fre- Aumento de la fre-
cuencia cuencia
Focos ectpicos Aumento de la velo-
Tejido de conduccin cidad de conduccin,
automaticidad en
focos ectpicos
Clulas contrctiles Aumento de la con- Aumento de la con-
tractilidad tractilidad

Sistema nervioso perifrico

Terminal colinrgico Inhibicin de la li-
beracin de AC
Terminal noradrenrgico Inhibicin de la li- Estimulacin de la li-
beracin de NA beracin de NA
Glanglios simpticos
Hiperpolarizacin

Sistema nervioso central

Inhibicin de la li-
beracin de neu-
rotransmisores
Hipotensin arterial

Hepatocito
Estimulacin de la Estimulacin de la glu-
glucgeno-fosforila- cgeno-fosforilasa;
sa; inhibicin de la inhibicin de la glu-
glucgeno-sintetasa cgeno-sintetasa

Adipocito
Inhibicin de la li- Estimulacin
plisis de la liplisis
(b3 > b1)
 15. Transmisin catecolaminrgica. Frmacos agonistas catecolaminrgicos 245

Tabla 15-3. (Continuacin.)

Receptores a1 Receptores a2 Receptores b1 Receptores b2

Plaquetas
Induccin de la agre-
gacin

Endotelio vascular
Liberacin de xido
ntrico

Clulas b del pncreas

Inhibicin de la se- Estimulacin de la se-
crecin de insulina crecin de insulina

Aparato yuxtaglomerular
Inhibicin de la se- Estimulacin de la se-
crecin de renina crecin de renina

Secrecin nasal
Inhibicin de la secre-
cin

Secrecin bronquial
Inhibicin de la secre-
cin

Mastocitos
Inhibicin de la libera-
cin de autacoides

Clulas ciliares
Estimulacin del mo-
vimiento ciliar

Glndula pineal
Estimulacin de la li-
beracin de melato-
nina

Neurohipfisis
Estimulacin de la li-
beracin de ADH
a
Las respuestas en cursiva indican accin preferente.

Esto puede deberse al aumento en la penetracin del Ca2+ extrace-
lular, como consecuencia de la apertura de canales de Ca2+ dependien-
tes del receptor en la membrana, o bien a la liberacin del Ca2+ aso-
ciado a estructuras membranosas intracelulares, como mitocondria,
retculo sarcoplsmico, membrana citoplasmtica, etc., o por una com-
binacin de ambos mecanismos. El aumento de Ca2+ intracelular des-
encadena sucesos mltiples consecutivos a la fijacin de Ca2+ a diver-
sos tipos de protenas (v. cap. 3). El IP3 es el responsable de estos efec-
tos y para ello acta sobre receptores especficos situados sobre las mem-
branas de las estructuras intracelulares mencionadas. El DAG es capaz
de activar la proten-cinasa C (PKC) la cual tambin puede ser activada
por Ca2+. La PKC es capaz de promover la fosforilizacin de diversas
protenas con funciones de receptores, bomba de iones, etc.
La estimulacin de los a1-adrenoceptores puede llevar a la activa-
cin de otros sistemas de segundos mensajeros, como la fosfolipasa A2
y la fosfolipasa D, encargadas de iniciar la sntesis de prostanoides y de
cido fosfatdico, respectivamente (v. cap. 3).
4.2. Activacin a2
La respuesta molecular se caracteriza por su capa-
cidad de asociarse a una protena Gi, inhibir la ade-
nililciclasa y reducir la concentracin de AMPc (fi-
gura 15-6). Su accin, por lo tanto, es contraria a la
provocada por la activacin de los b-adrenoceptores.
Lgicamente, las respuestas fisiolgicas tendrn el
signo opuesto al mostrado por la activacin b, al menos
en las clulas que posean ambos tipos de receptores: in-
hibicin de la liplisis, inhibicin de la secrecin de
insulina, inhibicin de la liberacin de noradrenalina en
la terminacin nerviosa, contraccin de la fibra muscu-
lar lisa, etc.
246 Farmacologa humana
b a2
C de diferentes tipos de canales de K+ y la consiguiente hi-
Gs GI
GTP GDP
GDP GTP
AMPc
PKA
Ca2+ PKC
IP3 DAG
GDP
GTP PIP2
Gq PLC
a1
Fig. 15-6. Principales receptores adrenrgicos con sus corres-
pondientes sistemas de transduccin. Las protenas reguladoras
G acopladas al guanosintrifosfato (GTP) se clasifican sobre la
base de sus efectos estimuladores (Gs) o inhibidores (Gi) sobre
la actividad de la unidad cataltica (C) de la adenililciclasa. La
protena Gq reguladora de la fosfolipasa C (PLC) facilita la hi-
drlisis del fosfatidilinositol (PIP2) en diacilglicerol (DAG) e
inositoltrifosfato (IP3). La proten-cinasa A (PKA) y la proten-
cinasa C (PKC) son enzimas efectoras cuya actividad es gene-
rada o inhibida por los sistemas de segundo mensajero (AMPc,
PLC, Ca2+). AMPc: adenosinmonofosfato cclico; GDP: guano-
sindifosfato.
Desde diversos puntos de vista la accin a2 es idntica, pero con-
traria, a la b. En efecto, tambin se forma un complejo ternario, com-
puesto por agonista-receptor-protena reguladora G (v. fig. 3-14), que
corresponde al estado de receptor de alta afinidad; la presencia de GTP
reduce igualmente la afinidad de los agonistas al receptor, mientras que
no modifica la de los antagonistas. El GTP es necesario para que el ago-
nista a2 inhiba la adenililciclasa. La diferencia entre el efecto estimula-
dor de la accin b y el efecto inhibidor de la accin a2 estriba en el tipo
de protena reguladora (Gs o Gi) afectada por la interaccin del ligando
con su protena receptora. La inhibicin de la adenililciclasa generar,
obviamente, modificaciones de los niveles de la PKA activa y como con-
secuencia, la regulacin de la actividad fosforilante de esta cinasa. Otros
sistemas acoplados a los a2-adrenoceptores pueden ser la inhibicin de
los canales de Ca2+ dependiente de protenas inhibitorias Go o la esti-
mulacin del intercambio Na+/H+ presente en algunos tejidos como las
plaquetas.
En el msculo liso vascular los a2-receptores coexisten con los a1
y provocan tambin contraccin, pero existen diferencias entre uno y
otro tipo de activacin. Como ya se ha indicado, los receptores a2 al pa-
recer son ms abordables para las catecolaminas circulantes que la nor-
adrenalina liberada en la terminacin. A diferencia de la activacin a1,
parece provocar la apertura de los canales de Ca2+ dependientes del vol-
taje, favoreciendo as la entrada del Ca2+ extracelular; de hecho, la res-
puesta contrctil a la estimulacin a2 puede ser bloqueada por los fr-
macos antagonistas de la entrada de Ca2+ (diltiazem o nifedipino), lo
que no ocurre con la respuesta a la estimulacin a1.
Se ha comprobado, igualmente, que la activacin de
los a2-adrenoceptores presinpticos provoca la apertura
perpolarizacin celular. En ocasiones, este proceso es de-
pendiente de Ca2+, pero en otras se debe a un acopla-
miento directo del canal a la protena Go activada por el
a2-adrenoceptor. Este mecanismo posiblemente es el res-
ponsable de la inhibicin presinptica mediada por estos
receptores.
5. Regulacin de receptores adrenrgicos
La exposicin prolongada de los adrenoceptores a los
agonistas endgenos o exgenos ocasiona, en muchas
ocasiones, una disminucin de las respuestas observadas.
Este fenmeno se denomina desensibilizacin o taquifi-
laxia. Se ha involucrado el desacoplamiento entre los
adrenoceptores y las correspondientes protenas G como
uno de los mecanismos subyacentes al fenmeno de de-
sensibilizacin. El desacoplamiento entre el receptor y la
protena G se produce como consecuencia de la fosfori-
lacin del receptor a la altura de ciertos aminocidos
de los segmentos intracelulares de la cadena peptdica
(fig. 15-5).
La fosforilacin se produce como consecuencia de la actividad de
dos proten-cinasas, la PKA y la proten-cinasa acoplada a protenas G
(GRK) denominada bARK (cinasa del b-adrenoceptor). Mientras que
la respuesta de la PKA representa el desacoplamiento de la protena
G, la fosforilacin mediante la bARK afecta el estado del receptor ac-
tivado por agonistas y facilita la fijacin de otra protena denominada
b-arrestina, la cual compite con la protena G por la interaccin con el
receptor (v. fig. 3-23). El fenmeno de fosforilacin mediante la bARK
permite el secuestro y la interiorizacin del receptor hacia el interior de
la clula, alejndolo de la posibilidad de interaccin con molculas del
agonista y llevando a una menor respuesta funcional del sistema.
El fenmeno de la desensibilizacin puesto en marcha
por la interaccin repetida y sostenida de un agonista con
un adrenoceptor puede afectar las funciones dependien-
tes de ese mismo tipo de receptor, denominndose de-
sensibilizacin homloga. Sin embargo, la fosforilacin
mediada por la PKA y por la bARK puede afectar, dada
su inespecificidad, diversos receptores, algunos de ellos
diferentes del originalmente estimulado. Este fenmeno
se denomina desensibilizacin heterloga.
III. FRMACOS a Y b-ADRENRGICOS
1. Concepto y caractersticas principales
Al fijarse y activar los a y b-adrenoceptores, estos fr-
macos provocan respuestas similares a las que se consi-
guen por estimulacin de los nervios posganglionares
simpticos o de la mdula suprarrenal. Una minora de
ellos ejerce la accin adrenrgica por liberar la noradre-
nalina de las terminaciones simpticas en forma activa,
por lo que se denominan adrenrgicos de accin indirecta.
 15. Transmisin catecolaminrgica. Frmacos agonistas catecolaminrgicos 247

5 6 b a
4 1
CH CH NH
3 2

Feniletilamina H H H

Catecolaminas prototipo
Adrenalina 3-OH,4-OH OH H CH3
Noradrenalina 3-OH,4-OH OH H H
Dopamina 3-OH,4-OH H H H
Isoprenalina 3-OH,4-OH OH H CH(CH3)2

Accin preferente a
Fenilpropanolamina OH CH3 H
Fenilefrina 3-OH OH H CH3
Metoxamina 2-OCH3' 5-OCH3 OH CH 3 H
Metaraminol 3-OH OH CH3 H

Accin preferente b
Dobutamina 3-OH,4-OH H H CH(CH3)-(CH2)2 -C6H5OH
Orciprenalina 3-OH,5-OH OH H CH(CH3) 2
Hexoprenalina 3-OH,4-OH OH H (CH2) 6-noradrenalina
Salbutamol 3-CH2OH,4-OH OH H C(CH3)3
Fenoterol 3-OH,5-OH OH H CH(CH3)-CH2-C6H5OH
Terbutalina 3-OH,5-OH OH H C(CH3)3
Rimiterol 3-OH,4-OH OH piperidil
Isoetarina 3-OH,4-OH OH CH2CH3 CH(CH3)2
Ritodrina 4-OH OH CH3 (CH2)2-C6H5OH

Accin mixta y central

Anfetamina H CH3 H
Metanfetamina H CH3 CH3
Efedrina OH CH3 CH3
Fenfluramina 3-CF3 H CH3 C2H5

Fig. 15-7. Principales frmacos adrenrgicos derivados de la feniletilamina.

Los frmacos prototipo que sirvieron para definir las
acciones y diferenciar los tipos y subtipos de receptores,
son las catecolaminas naturales, adrenalina y noradrena-
lina, y la sinttica isoprenalina. La otra catecolamina na-
tural, la dopamina, constituye un elemento particular que
se estudiar por separado ms adelante en este captulo
(v. IV). A partir de ellas, y por modificaciones diversas
del anillo fenilo o de la cadena lateral, se obtuvieron nu-
merosos frmacos simpatomimticos que pueden consi-
derarse derivados de la frmula general feniletilamina.
En la figura 15-7 se expone la estructura qumica de los
principales frmacos. Las diversas sustituciones originan
cambios, tanto en la potencia del frmaco en relacin con
las catecolaminas naturales, como en la afinidad por los
receptores.
Muchos de los frmacos activan, en mayor o menor
grado, ambos tipos de receptores; sin embargo, algunos
muestran una selectividad especfica por los receptores a
o por los b, e incluso existen agonistas especficos de los
a1 y a2-adrenoceptores, y frmacos con mayor capacidad
de activar receptores b2 que b1. Esta especificidad, sin em-
bargo, puede ser relativa y slo apreciable a dosis pe-
queas, ya que a dosis altas aparece la contaminacin pro-
pia de la activacin de otros receptores.
Puesto que los efectos mediados por la activacin de
los a-adrenoceptores pueden ser opuestos a los media-
dos por la activacin de los b, segn se aprecia en la ta-
bla 15-3, el resultado final puede ser aleatorio y depen-
der de la dosis, de la afinidad por cada tipo de receptor,
de la sensibilidad individual y de la importancia cuanti-
tativa que uno de los efectos tenga en la respuesta final.
El efecto se complica si se tiene en cuenta que los efec-
tos conseguidos por los frmacos originan respuestas re-
flejas de signo, a veces, contrario que interfieren el re-
sultado final.
La descripcin de los efectos farmacolgicos provoca-
dos por cada frmaco debe hacerse en funcin del re-
ceptor que active y de las acciones farmacolgicas tribu-
tarias de ese receptor, de acuerdo con los datos expuestos
en las tablas 12-1 y 15-3. Se describirn con ms detalle
las acciones de la adrenalina porque, aunque teraputi-
camente su uso ha quedado muy restringido, sus accio-
nes son muy llamativas y constituyen buenos elementos
de anlisis y de comparacin.
A. CATECOLAMINAS
1. Acciones farmacolgicas de la adrenalina
Es un estimulante muy potente de los receptores a
y b.
248 Farmacologa humana
1.1. Sistema cardiovascular
Tanto el corazn como los vasos poseen abundantes a
y b-adrenoceptores. En general, los receptores b suelen
ser ms sensibles que los a, por lo que responden a dosis
menores de frmaco, de ah que las concentraciones pe-
queas, como las que se consiguen en inyeccin subcut-
nea, produzcan acciones predominantemente b, mientras
que en inyeccin intravenosa rpida provoque tambin
intensas acciones a.
En el corazn, la adrenalina incrementa la frecuencia
cardaca sinusal, la velocidad de conduccin y la fuerza
de contraccin (accin b1); la sstole es ms corta, siendo
ms rpidas la contraccin y la relajacin del miocardio.
La taquicardia sinusal se debe al aumento de la pendiente
de despolarizacin de la fase 4 (v. cap. 38); aumenta tam-
bin la velocidad de despolarizacin de la fase 0 y acorta
la duracin del potencial de accin y el perodo refracta-
rio. La conduccin AV es ms rpida. Este conjunto de
efectos contribuye a incrementar el volumen minuto y
la presin arterial sistlica y, simultneamente, aumen-
ta el consumo de O2 del miocardio. A dosis altas aumenta
la automaticidad en el tejido de conduccin, por la des-
polarizacin espontnea de clulas no sinusales en el sis-
tema de excitacin y conduccin, dando origen a extra-
sstoles y otras arritmias cardacas (accin b1).
Produce vasodilatacin de las arteriolas del rea mus-
cular, de las coronarias y de otros territorios (accin b2);
como consecuencia, aumenta el flujo sanguneo y reduce
la presin diastlica que, por mecanismo reflejo, origina
taquicardia. Este efecto es el que predomina a dosis ba-
jas de adrenalina (0,01-0,1 g/kg/min IV). Pero a dosis al-
tas (superiores a 0,1 g/kg/min IV) activa los receptores
a1 y a2 de las arteriolas de la piel, las mucosas y el rea
esplcnica, incluida la circulacin renal; en consecuencia
se produce una elevacin de la presin arterial, prefe-
rentemente de la diastlica. Tambin en los vasos veno-
sos provoca constriccin, que facilita el retorno venoso y
200
PA (mm Hg)
150
100
FC (lat./min)
150
100
50
30
20
RP
10
0 A ello se suma el aumento de la gluconeognesis, y la
Noradrenalina Adrenalina Isoprenalina
Fig. 15-8. Representacin esquemtica de los efectos cardio-
vasculares tras inyeccin intravenosa de noradrenalina, adre-
nalina e isoprenalina. FC: frecuencia cardaca; PA: presin ar-
terial; RP: resistencia perifrica.
la replecin ventricular durante la distole. Como a la do-
sis necesaria para producir activacin a (vascular) se pro-
duce intensa estimulacin b (cardaca y vascular), pero
las consecuencias de la vasoconstriccin predominan so-
bre las de la dilatacin, se apreciar aumento de la resis-
tencia perifrica total con elevacin de la presin arterial
sistlica en mayor grado que la de la diastlica, aumento
de la presin diferencial y taquicardia (fig. 15-8). Si la hi-
pertensin arterial es intensa, puede originar bradicardia
refleja, a la que se pueden sumar extrasstoles.
La activacin excesiva y prolongada del miocardio re-
sulta peligrosa, tanto por el incremento inadecuado del
consumo de O2 como por las microlesiones que pueden
aparecer en los vasos y en las miofibrillas.
1.2. Msculo liso
En el rbol bronquial produce una poderosa bronco-
dilatacin (accin b2), que contrarresta la constriccin
que puede ser provocada por mltiples causas. Esta ac-
cin es la base de su utilizacin en el asma bronquial (v.
cap. 42). A ello se suma la accin descongestionante por
producir vasoconstriccin en la mucosa de las vas respi-
ratorias y en la circulacin pulmonar.
En el tero humano grvido y a trmino reduce la fre-
cuencia de contracciones (accin b2). En la vejiga urina-
ria relaja el detrusor (accin b) y contrae el esfnter y el
trgono (accin a). En el iris contrae el msculo radial
(accin a) y provoca midriasis. En el tracto gastrointes-
tinal predomina la accin relajadora (b) sobre la con-
tractora (a); a este efecto en el msculo liso se suma la
accin inhibidora de la liberacin de acetilcolina en c-
lulas del plexo entrico (accin a2).
1.3. Efectos metablicos
En los hepatocitos, la activacin de los b-adrenocep-
tores con la consiguiente produccin de AMPc y la acti-
vacin de los a1-adrenoceptores desencadenan impor-
tantes efectos metablicos (fig. 15-9). En el hgado, el
AMPc activa la PKA cuya unidad cataltica se encarga
de: a) fosforilar la glucgeno-sintetasa; de este modo la
inactiva e impide la incorporacin de unidades de glucosa
en glucgeno y b) fosforilar y activar una fosforilasa-ci-
nasa, que a su vez se encarga de fosforilar y activar la glu-
cgeno-fosforilasa, enzima que convierte el glucgeno en
glucosa-1-fosfato.
El resultado del incremento de la glucogenlisis es un
aumento de la salida de glucosa del hgado a la sangre (hi-
perglucemia) y un aumento del metabolismo en el ms-
culo con produccin de cido lctico (hiperlactacidemia).
accin sobre la secrecin de insulina en el pncreas; esta
ltima es dual, facilitadora (accin b2) e inhibidora (ac-
cin a2), pero in vivo predomina la accin inhibidora, por
lo que disminuye la secrecin de insulina y ello favorece
la hiperglucemia.
 15. Transmisin catecolaminrgica. Frmacos agonistas catecolaminrgicos 249

Fosforilasa-
cinasa (inactiva)
2. Acciones farmacolgicas de la noradrenalina
ATP
Difieren parcialmente de las de la adrenalina porque
ADP Fosforilasa b su espectro de activacin de los adrenoceptores es algo
(inactiva)
Fosforilasa- distinto. A las dosis habituales (2-20 g/min IV) carece
cinasa (activa) Glucgeno de actividad b2, mantiene la actividad b1 cardaca y es un
Fosforilasa a
(activa) + potente activador a. En consecuencia produce intensa va-
Glucgeno-sintetasa Glucosa-1-P soconstriccin en la piel, mucosas y rea esplcnica, in-
(activa)
ATP
cluida la circulacin renal, tanto de arteriolas como de
AMPc PKA vnulas. Al no provocar vasodilatacin b2, aumenta la re-
ADP sistencia perifrica y la presin diastlica (fig. 15-8). La
Glucgeno-sintetasa
(inactiva) accin cardaca tambin es intensa y similar a la de la adre-
nalina: aumenta la frecuencia cardaca, la contractilidad,
Lipasa (inactiva) el volumen minuto y la presin sistlica. Pero la hiper-
ATP tensin producida provoca con frecuencia bradicardia re-
Triglicridos
ADP +
fleja y el aumento de la poscarga puede ejercer un efecto
Lipasa (activa) negativo sobre el gasto cardaco.
cidos grasos
El flujo sanguneo en los diversos rganos est dismi-
Fig. 15-9. Regulacin del metabolismo del glucgeno y de los nuido por la vasoconstriccin, lo que facilita el metabo-
triglicridos por medio del AMPc. lismo anaerobio y la produccin de metabolitos cidos.
El flujo renal puede verse comprometido si la vasocons-
triccin es intensa o el sujeto se encuentra en un estado
Por ltimo, la PKA fosforila y activa tambin la trigli- inicial de hipotensin, lo que hace disminuir la filtracin
crido-lipasa, favoreciendo as la liplisis y la produccin glomerular.
de cidos grasos libres. Probablemente, esta accin esti- Las acciones metablicas son similares a las de la adre-
mula la oxidacin de sustratos aumentando el consumo nalina, como la hiperglucemia, pero aparecen a dosis ele-
de O2 y la produccin de calor. vadas. Por va intradrmica produce sudoracin. Tam-
De manera pasajera, la adrenalina estimula la libera- poco pasa bien la barrera hematoenceflica, por lo que
cin de K+ desde el hgado hasta el plasma, producien- apenas genera acciones centrales.
do hiperpotasemia; el ion es captado por el hgado y el
msculo, y la caliemia desciende por perodos mas pro- 3. Acciones farmacolgicas de la isoprenalina
longados.
Es una catecolamina sinttica que posee un grupo N-
isopropilo en la cadena lateral (fig. 15-7). Sus acciones se
1.4. Msculo estriado
caracterizan por depender de manera casi exclusiva de la
En el msculo estriado, la adrenalina produce una ac- activacin de los b1 y b2-adrenoceptores en todos los te-
cin compleja. Por una parte, puede actuar a la altura de rritorios. Su escasa accin a se manifiesta slo en pre-
la terminacin presinptica motora y facilitar la libera- sencia de bloqueo b.
cin de acetilcolina en la placa motriz (accin a). Por la En el sistema cardiovascular (0,01-0,1 g/kg/min IV)
otra, adems, acta directamente sobre la fibra muscular se combina la estimulacin cardaca, que produce taqui-
a travs de un mecanismo preferentemente b. La accin cardia y aumento de la contractilidad, con la vasodilata-
consiste en: a) acortar el estado activo del msculo rojo cin de amplios territorios vasculares. En consecuencia
(de contraccin lenta), como consecuencia de la facilita- tiende a elevarse la presin sistlica y a descender la dias-
cin del secuestro de Ca2+ por parte del retculo sarco- tlica, lo que produce un aumento de la presin dife-
plsmico y b) facilitar la descarga de los husos muscula- rencial y una pequea reduccin de la presin arterial
res. La consecuencia de estas acciones es la produccin media (fig. 15-8), pero si el estado circulatorio est pre-
de temblor muscular, hecho que aparece con frecuencia viamente comprometido y el volumen minuto es escaso,
al administrar adrenalina y otros agonistas b2. la vasodilatacin puede provocar una grave cada de la
presin arterial.
En los rganos que poseen fibra muscular lisa las ac-
1.5. Sistema nervioso central
ciones son muy manifiestas: dilatacin bronquial utiliza-
Aunque el SNC contiene abundantes a y b-adreno- ble en casos de broncospasmo, inhibicin de la contrac-
ceptores, la adrenalina no provoca efectos llamativos por- cin uterina en el tero grvido y a trmino; reduccin
que atraviesa mal la barrera hematoenceflica. Puede del tono y la motilidad del tracto gastrointestinal.
producir desasosiego, cefalea, aprensin y temblor, aun- Las acciones metablicas son similares a las de la adre-
que algunos de estos efectos se deben a sus acciones pe- nalina, pero provoca menor grado de hiperglucemia por-
rifricas. que, al no ejercer acciones a sobre el pncreas, no inhibe
250 Farmacologa humana
la secrecin de insulina. Libera cidos grasos y tiene in-
tensa actividad calorgena.
4. Caractersticas farmacocinticas
La absorcin de las tres catecolaminas por va oral es
mala porque son metabolizadas con rapidez en el tracto
gastrointestinal y durante el primer paso por el hgado.
La metabolizacin se debe principalmente a la COMT y
a la MAO (fig. 15-4), aunque la isoprenalina es poco sen-
sible a la MAO. La adrenalina y la noradrenalina son cap-
tadas adems por las terminaciones simpticas y por otras
clulas (v. I, 4), no as la isoprenalina. Por todos estos mo-
tivos, la semivida es de muy pocos minutos.
Por va subcutnea se absorbe bien la isoprenalina, en
menor grado la adrenalina y muy mal la noradrenalina
debido a la vasoconstriccin, que llega a producir necro-
sis tisular. Como la accin es muy rpida, pero muy corta,
es necesario utilizar la infusin intravenosa lenta en so-
luciones muy diluidas. La va inhalatoria es til en el caso
de la isoprenalina y la adrenalina, para que ejerzan
sus acciones bronquiales con relativa especificidad (v.
cap. 42).
5. Reacciones adversas
La mayora de las reacciones adversas son signos de
hiperactividad adrenrgica, cuya intensidad depende de
la dosis y del estado previo de la funcin cardiovascular.
El hipertiroidismo aumenta notablemente la respuesta
adrenrgica. La intensa activacin b cardaca puede pro-
vocar taquicardia sinusal excesiva y arritmias, desde ex-
trasstoles hasta taquicardias e incluso fibrilacin ven-
tricular; pueden aparecer palpitaciones que provocan
intenso desasosiego en el paciente. La vasoconstriccin
origina fenmenos necrticos locales y la hipertensin ar-
terial exagerada puede desencadenar hemorragias cere-
brales o en otros rganos. La vasodilatacin de la iso-
prenalina puede originar enrojecimiento de la cara e
hipotensin, con los correspondientes signos de carcter
reflejo. A nivel ocular, la adrenalina tpica puede gene-
rar pigmentacin corneal y trastornos de la visin tras tra-
tamientos prolongados.
La adrenalina puede causar sensaciones de intranqui-
lidad, ansiedad, tensin, miedo, cefalea, vrtigo, palidez,
dificultades respiratorias y palpitaciones. La isoprenalina
puede producir temblor fino. Especial cuidado debe te-
nerse en enfermos con hipertiroidismo, ngor, arritmias,
hipertensin y en los ancianos.
Las interacciones pueden ser peligrosas por su reper-
cusin sobre el ritmo cardaco. Aumentan la respuesta a
la accin adrenrgica (hipersensibilidad) algunos anest-
sicos generales (halotano, ter y ciclopropano), los inhi-
bidores de la recaptacin de adrenalina y noradrenalina
(antidepresivos tricclicos) y los inhibidores de la MAO,
ya que ambos aumentan la disponibilidad de catecolami-
nas, y la digoxina y la quinidina por las alteraciones pro-
vocadas en el potencial de las clulas excitables carda-
cas, especialmente en aqullas en situacin isqumica. La
administacin de adrenalina debe evitarse en pacientes
tratados con bloqueantes b-adrenrgicos no selectivos
debido a la potenciacin de los efectos vasoconstricto-
res mediados por a1-adrenoceptores. La indometacina
puede potenciar los efectos de la adrenalina mediante la
inhibicin de la sntesis de prostaglandinas, llevando a
cuadros de hipertensin arterial grave.
B. OTROS AGONISTAS a
1. De accin preferente a1
1.1. Simpaticomimticos de aplicacin sistmica
y tpica
La fenilefrina, la metoxamina, la fenilpropanolamina
y la etilefrina (etiladrianol) son feniletilaminas, mientras
que la cirazolina es un derivado imidazolnico. Todas ellas
actan de manera preferente sobre a1-adrenoceptores,
por lo que provocan vasoconstriccin intensa, de mayor
duracin que la de la noradrenalina, y aumento de la pre-
sin arterial. Con frecuencia provocan bradicardia re-
fleja. Se absorben por va oral y se pueden administrar
por diversas vas, incluida la tpica sobre mucosas. La eti-
lefrina puede activar tambin ligeramente los b-adreno-
ceptores; su accin hipertensora es prolongada, exis-
tiendo adems una forma galnica oral retard.
La midodrina es un profrmaco inactivo que se meta-
boliza en desglimidodrina y glicina. Presenta propieda-
des a-adrenrgicas y es activa por va oral. La prepara-
cin como profrmaco evita la actividad en picos, tpica
de otros agentes a-simpaticomimticos lo que, junto a su
incapacidad para atravesar la barrera hematoenceflica,
la convierte en un frmaco til en el tratamiento de la hi-
potensin ortosttica.
1.2. Simpaticomimticos de aplicacin tpica
Son derivados ms o menos afines estructuralmente de
los frmacos adrenrgicos (aminas alifticas y derivados
imidazolnicos), poseen accin a1-adrenrgica y se em-
plean como vasoconstrictores de accin local en las mu-
cosas y en el ojo (fig. 15-10). Los principales compuestos
son: propilhexedrina, nafazolina, oximetazolina, tetrahi-
drozolina (tetrazolina), xilometazolina, fenoxazolina,
tramazolina y clorobutanol.
Aplicadas localmente, su accin a1 se limita a producir
vasoconstriccin de las mucosas; por ello provocan des-
congestin de mucosas respiratorias y de la conjuntiva. La
duracin de efectos por va tpica es variable entre los di-
ferentes preparados con perodos mximos entre 4 (fenil-
efrina) y 12 horas (oximetazolina, xilometazolina). Pasado
el efecto, puede aparecer congestin de rebote por vaso-
 15. Transmisin catecolaminrgica. Frmacos agonistas catecolaminrgicos 251

sedante que se aprovecha como coadyuvante en el acto

H anestsico. En general, los agentes a2-adrenrgicos y en
N especial la clonidina, producen analgesia cuando son apli-
R cados localmente a nivel espinal y potencian los efectos
N
analgsicos centrales de los frmacos opioides adminis-
CH2
H3C HO CH3 trados por va sistmica, epidural o intratecal, as como
R= H3C C CH2 la accin analgsica de los anestsicos locales, aplicados
H3C CH3 por va espinal.
Nafazolina Tetrahidrozolina Oximetazolina
OCH3
CI N
C. OTROS AGONISTAS b
NH OCH2 H3C NH
CI N
Clonidina Cirazolina Moxonidina
CI 1. Caractersticas generales
Dadas las importantes consecuencias fisiolgicas y te-
Fig. 15-10. Frmacos adrenrgicos de estructura imidazolnica. raputicas de la activacin de los b-adrenoceptores se han
producido numerosos frmacos que mejoran las posibili-
dades de la isoprenalina por dos mecanismos: a) aumen-
dilatacin, lo que induce a repetir su administracin en tando la duracin de la accin al no ser susceptibles de
forma de crculo vicioso. Otros efectos colaterales de la ad- metabolizacin por la COMT y b) incrementando la se-
ministracin tpica suelen ser la sensacin de quemazn, lectividad hacia los receptores b1, en cuyo caso los fr-
escozor, estornudos y sequedad de la mucosa nasal. macos se orientan hacia la teraputica inotrpica car-
daca, o hacia los receptores b2, en cuyo caso se orientan
2. De accin preferente a2 hacia la teraputica broncodilatadora o relajante uterina.
Esta selectividad es, sin embargo, relativa, porque a do-
La clonidina y otros derivados imidazolnicos (fig. 15-10) sis altas llegan a activar ambos tipos de b-adrenocepto-
muestran actividad vasoconstrictora local pero, por va sis- res. En la tabla 15-4 se exponen los principales frmacos
tmica, causan una hipotensin paradjica. Esta accin hi- y su espectro de actividad adrenrgica.
potensora se debe a la activacin de centros vasomotores
en el tronco cerebral. Las acciones farmacolgicas de la
clonidina y de otras imidazolinas, como la oximetazolina y
2. Frmacos con actividad preferente b1
la moxonidina se deben primordialmente a su actividad Se caracterizan por estimular la actividad cardaca;
como agonistas de los a2-adrenoceptores. Otros agonistas tericamente incrementarn tanto la contractilidad como
a2-adrenrgicos con actividad hipotensora son la guanfa- la frecuencia cardaca; sin embargo, existen notables di-
cina, el guanabenzo y la rilmenidina. ferencias en relacin con el efecto de la isoprenalina. La

Recientemente se ha sugerido que la accin hipotensora de origen

central de la clonidina y otros anlogos podra deberse a su interaccin Tabla 15-4. Principales frmacos b-adrenrgicos y espectro de
con una nueva entidad que ha sido denominada receptor para imida- su activacin sobre receptores
zolinas, del que se han descrito dos subtipos, el I1 y el I2. De hecho, la
rilmenidina presenta gran afinidad por I1, menor por I2 y muy baja por a b1 b2
a2. En la regin ventrolateral y rostral del bulbo existe una zona rica en
receptores I1; se piensa que su activacin contribuye a la accin hipo- Dobutamina ++ ++ ++
tensora de estos compuestos. Prenalterol ++ +
La administracin de a-metildopa provoca efectos similares a los Orciprenalina + ++
producidos por la clonidina, debido a la transformacin del falso pre-
Isoetarina + ++
cursor en el falso neurotransmisor a-metilnoradrenalina. Esta ltima
presenta actividad como agonista de los a2-adrenoceptores. La des- Pirbuterol + ++
cripcin de las acciones vasculares de los agentes a2-adrenrgicos, los Carbuterol + +++
mecanismos implicados y sus principales efectos adversos derivados se Fenoterol + +++
exponen en el captulo 39. Hexoprenalina + +++
La apraclonidina o paraaminoclonidina es un anlogo de la cloni- Procaterol + +++
dina utilizado tpicamente para reducir la presin intraocular. Su im- Protoquilol + +++
portante hidrofilia impide el acceso al SNC, lo que reduce los efectos Reproterol + +++
adversos tpicos de su anlogo clonidina (sedacin, somnolencia e hi- Rimiterol + +++
potensin). Durante tratamientos prolongados en solucin al 1 % al pa-
Salbutamol + +++
recer presenta una alta incidencia de reacciones alrgicas. Otro agente
a2-adrenrgico en fase de desarrollo como hipotensor intraocular es la Terbutalina + +++
brimonidina o bromoxidina. Trimetoquinol + +++
Salmeterol + +++
Formoterol + +++
Algunos agentes a2-adrenrgicos como la medetomi-
Ritodrina + +++
dina o la xilazina son utilizados debido a su potente efecto
252 Farmacologa humana
dobutamina y el prenalterol tienen mayor actividad ino-
tropa que cronotropa. El hecho de que, adems, presen-
ten cierta accin b2 vasodilatadora determina una reduc-
cin de la poscarga, que tambin beneficia la actividad
hemodinmica del corazn (v. cap. 35). Sus caractersti-
cas y aplicaciones teraputicas son estudiadas en el cap-
tulo 35. El xamoterol y el epanolol son agonistas parcia-
les selectivos de b1-adrenoceptores, de introduccin ms
reciente.
3. Frmacos con actividad preferente b2
3.1. Caractersticas principales
A partir de la orciprenalina, en la que se apreciaba ma-
yor actividad b2 que b1, se ha introducido un gran nmero
de productos con gran selectividad por los receptores b2;
muchos de ellos, adems, se pueden administrar por va
inhalatoria (aerosol y cmaras de inhalacin), con lo que
se incrementa an ms la seleccin de la accin bronco-
dilatadora. A pesar de ello, con dosis altas o en adminis-
tracin parenteral llegan a producir palpitaciones y ta-
quicardia (v. cap. 42).
La isoetarina, el rimiterol y la hexoprenalina mantie-
nen el grupo catecol, por lo que son susceptibles a la ac-
cin de la COMT. Los efectos de la isoetarina y del rimi-
terol son muy breves; el de la hexoprenalina es ms
prolongado, aunque menor que el de la terbutalina. El
resto de los frmacos no son catecoles, por lo que resis-
ten la accin de la COMT.
En general, la biodisponibilidad de los no catecoles,
aunque superior a la de los catecoles, es baja por va oral
porque estn sometidos a abundante metabolismo de pri-
mer paso. La enzima responsable de este fenmeno de
primer paso metablico es la fenolsulfotransferasa, que
provoca una sulfatacin de estos frmacos. Las semividas
oscilan entre 3 y 8 horas, aun cuando existe gran variabi-
lidad. La duracin de la accin broncodilatadora vara, se-
gn las dosis y la va de administracin, siendo claramente
superior a la de los frmacos cateclicos. El salbutamol
por va inhalatoria causa broncodilatacin en 15 min y su
accin llega a durar 6 horas y hasta 8 horas por va oral; el
fenoterol y la terbutalina, a dosis equipotentes, presen-
tan unas caractersticas parecidas, pero debe tenerse en
cuenta que el fenoterol es ms potente que el salbutamol
y la terbutalina, por lo que incrementos excesivos pueden
originar ms efectos secundarios; asimismo, la terbuta-
lina provoca menos efectos adversos que el salbutamol.
El formoterol y el salmeterol son dos recientes agonistas
b2-adrenrgicos cuya principal aportacin es una dura-
cin de efectos prolongada hasta 12 horas. El perodo de
latencia tras la inhalacin hasta la aparicin de efectos es
superior en el salmeterol que en el formoterol. Por va
oral, el perodo de latencia es mayor: la terbutalina tarda
1 hora en producir el efecto, pero dura unas 7 horas; el
procaterol oral presenta un efecto particularmente pro-
longado que puede alcanzar las 8-12 horas.
La ritodrina es un b2-estimulante, cuya principal utili-
dad reside en su capacidad para inhibir las contracciones
uterinas en el embarazo a trmino (v. cap. 51).
Entre otros estimulantes b-adrenrgicos con actividad preferente de
tipo b2 pueden sealarse el bitolterol, el tulobuterol y el clembuterol.
El bitolterol es un profrmaco que por efecto de las esterasas pulmo-
nares pasa a colterol, un frmaco con estructura catecolamnica y efec-
tos selectivos b. El clembuterol es un frmaco muy similar al salbuta-
mol en cuanto a efecto y eficacia clnica.
Los frmacos b2-adrenrgicos, con sus efectos metablicos (incre-
mento de la glucemia y de cidos grasos libres e incremento de los ni-
veles de insulina y lactato), generan una mayor disponibilidad de ener-
ga para el crecimiento muscular y la acumulacin de protenas, con
reduccin del contenido graso de los tejidos y un incremento de la masa
magra. Este efecto junto a la hipertrofia directa ejercida sobre la mus-
culatura esqueltica ha llevado al uso de estos frmacos con objetivos
anabolizantes tanto en animales destinados al consumo alimenticio de
carne como en atletas con intereses de dopaje.
Diversos agonistas de los b3-adrenoceptores estn en la actualidad
en fase de desarrollo con vistas a su posible uso en el tratamiento far-
macolgico de la obesidad de acuerdo con su capacidad termognica
en el tejido adiposo.
3.2. Reacciones adversas generales del grupo
Dependen de la va y la dosis de administracin, siendo
ms frecuentes por va oral o parenteral, o con el empleo
incorrecto de la va inhalatoria. Lo ms comn es la apa-
ricin de nerviosismo, intranquilidad y temblor fino mus-
cular. Pueden producir vasodilatacin con reduccin de
la presin arterial, principalmente diastlica; una cada
excesiva puede originar hipoxia y favorecer la aparicin
de arritmias. La taquicardia generalmente es de carcter
reflejo, pero si la dosis es alta, puede deberse a activacin
b1. Los efectos metablicos ms importantes suelen ser:
aumento de glucosa, renina, lactatos y cuerpos cetnicos;
reduccin en la concentracin de potasio y en ocasiones
de fosfato, calcio y magnesio. La respuesta a los agonis-
tas b1 disminuye con la edad, fenmeno que no ocurre
con los agonistas del tipo b2.
D. OTROS FRMACOS ADRENRGICOS
DE ACCIN MIXTA
1. Efedrina y derivados
La efedrina es una fenilisopropanolamina no catec-
lica, aislada inicialmente de las plantas Ephedra. Fue el
primer simpaticomimtico til por va oral, debido a la
alta biodisponibilidad y la prolongada duracin de accin.
Tiene la capacidad de estimular la liberacin de cate-
colaminas, al estilo de la tiramina; por este motivo puede
provocar taquifilaxia. Adems, activa directamente los a
y b-adrenoceptores. Dado que pasa la barrera hemato-
enceflica, acta tambin en el sistema nervioso central.
Estimula el corazn, aumenta la presin arterial, provoca
constriccin en los vasos de la mucosa, ocasiona dilata-
cin bronquial, estimula el sistema nervioso generando
 15.
cierta accin anfetamnica (p. ej., insomnio), produce mi-
driasis e inhibe el detrusor.
La efedrina se absorbe por completo por va oral y pasa la barrera
hematoenceflica. Sufre parcialmente metabolismo (desaminacin y
N-desmetilacin), eliminndose una buena proporcin en forma acti-
va por la orina; la eliminacin aumenta en orina alcalina. La semivida
es de 3-6 horas. Las reacciones adversas dependen del objetivo tera-
putico. En cualquier caso puede ser contraproducente la estimulacin
central, puede ocasionar dificultad para la miccin por inhibicin del
detrusor y puede llevar a hiperactivacin cardaca. Se utiliza en asocia-
ciones con otros frmacos, para aplicacin broncodilatadora o descon-
gestiva (por va sistmica o tpica).
La seudoefedrina es un estereoismero de la efedrina. Se utiliza fun-
damentalmente como agente constrictor de los vasos de la mucosa na-
soorofarngea en frmulas anticatarrales. Se absorbe bien por va oral
y su accin se mantiene durante 4-6 horas. Se elimina por orina, en su
mayor parte de forma activa.
2. Anfetaminas
La anfetamina es una fenilisopropilamina que carece
de grupo catecol. Derivados directos de ella son la me-
tanfetamina y el metilfenidato; ms indirectos son otros
frmacos que se utilizan para reducir el apetito (fenme-
trazina, mazindol, fenfluramina, etc.), que se estudian en
el captulo 55. El ismero d es ms activo sobre el SNC.
2.1. Acciones farmacolgicas
Puesto que penetran con rapidez la barrera hemato-
enceflica, sus acciones principales se manifiestan en el
SNC. Actan tanto en los sistemas noradrenrgicos como
en los dopaminrgicos: facilitan la liberacin de los dos
neurotransmisores e inhiben su recaptacin (fig. 15-2),
por lo que se comportan como estimulantes indirec-
tos. Pero, adems, estimulan directamente los receptores
noradrenrgicos y dopaminrgicos. En consecuencia pro-
vocan una activacin generalizada, con sensacin de
euforia, insomnio, prdida de apetito, etc. La descripcin
ms detallada de las acciones centrales se explica en el
captulo 33. Por su efecto perifrico pueden producir va-
soconstriccin, con aumento de frecuencia cardaca o sin
l, y arritmias cardacas.
2.2. Caractersticas farmacocinticas
La anfetamina se absorbe muy bien por va gastroin-
testinal. Atraviesa con facilidad la barrera hematoence-
flica y no es metabolizada ni por la MAO ni por la
COMT, por lo que su accin es prolongada. Parte es me-
tabolizada por enzimas microsmicas hepticas y el 30-
50 % se elimina por la orina en forma activa; por tratarse
de una base con pKa alto, la eliminacin urinaria aumenta
al acidificar la orina.
2.3. Reacciones adversas
Las agudas son, principalmente, de carcter central y
perifrico; son muy variadas en funcin de la dosis (v.
Transmisin catecolaminrgica. Frmacos agonistas catecolaminrgicos 253
cap. 33), oscilando entre reacciones simpticas y crisis
psicticas agudas. La ingestin crnica produce farma-
codependencia (v. cap. 33).
3. Metaraminol
El metaraminol estimula preferentemente los receptores a y tam-
bin acta como agonista indirecto al promover la liberacin de nor-
adrenalina. Su principal uso es como tratamiento de la hipotensin du-
rante la ciruga. Se utiliza tambin como test para el diagnstico de la
fiebre mediterrnea familiar.
E. APLICACIONES TERAPUTICAS
1. Aplicaciones cardacas
Las bradicardias son procesos susceptibles de trata-
miento mediante frmacos adrenrgicos. Los ms utili-
zados son la adrenalina y los agonistas b-adrenrgicos.
Sin embargo, su utilizacin slo est justificada en situa-
ciones extremas en que no existe posibilidad de estimu-
lacin elctrica mediante marcapasos.
En los paros cardacos de otro origen (accidentes
anestsicos, de inmersin o por electrocutacin), los m-
todos fsicos son tambin los ms apropiados, pero si s-
tos fallan, la adrenalina intracardaca o intravenosa
puede salvar la vida del paciente. Existe el riesgo, sin
embargo, de que convierta una asistolia en una fibrila-
cin ventricular. En pacientes con infarto agudo de mio-
cardio los agonistas b-adrenrgicos pueden resultar ex-
tremadamente peligrosos. La isoprenalina se administra
en infusin continua de 2-10 mg/min. En situaciones de
deterioro rpido puede administrarse un bolo intrave-
noso de 100-200 mg hasta la preparacin de la infusin
continua.
El uso de adrenalina durante la resucitacin cardio-
pulmonar no slo influye a nivel cardaco por sus efectos
b sino que, a travs de sus acciones a, contribuye a la ele-
vacin de la presin diastlica y mejora el flujo vascular
cerebral. Las dosis habituales en adultos son de 0,5 a
1 mg de adrenalina intravenosa cada 5 min, lo que co-
rresponde entre 8 y 15 g/kg de peso. En infusin conti-
nua, la dosis habitual es de 0,2 mg/min. En las ocasiones
donde la va IV es inaccesible, no debe utilizarse la va
IM o la SC. En estas situaciones, la administracin en-
dotraqueal constituye una alternativa vlida. La dosis ne-
cesaria por va endotraqueal es aproximadamente doble
de la correspondiente a la va IV. Aunque la administra-
cin mediante puncin intracardaca puede ser til, el
riesgo de produccin de neumotrax o de laceraciones
coronarias es muy alto.
En la taquicardia auricular paroxstica se ha empleado la metoxa-
mina (3-5 mg IV) o la fenilefrina (0,15-0,8 mg IV) para que el aumento
de presin arterial (sin sobrepasar los 160 mm Hg de presin sistlica)
provoque un reflejo vagal bradicardizante. El uso de estos frmacos en
254 Farmacologa humana
esta situacin resulta peligroso y en la actualidad se prefiere emplear
verapamilo (v. cap. 37) u otras alternativas tales como edrofonio (v.
cap. 13) o propranolol (v. cap. 38).
Actualmente, en las insuficiencias cardacas de mediana intensidad
se utilizan agonistas parciales b1, como el xamoterol. Sin embargo, debe
tenerse presente que en estas situaciones la densidad de b1-adrenocep-
tores est disminuida en el tejido cardaco, lo que se traducir en me-
nores respuestas de las esperadas.
2. Estados de shock
En el shock cardiognico como consecuencia de un in-
farto de miocardio no existe un tratamiento estndar, sino
que vara segn el estado clnico del paciente, que debe
seguirse mediante una monitorizacin rigurosa. Hay que
reponer lquidos sin producir congestin, elevar la pre-
sin arterial para mantener una perfusin adecuada de
rganos vitales sin que ello represente una sobrecarga ex-
cesiva para un corazn ya comprometido, mantener el
flujo renal necesario para que se forme la orina, estimu-
lar el gasto cardaco sin incrementar el consumo de ox-
geno por aumento excesivo de la frecuencia cardaca y
tratar de recanalizar la arteria ocluida. Resulta difcil
atender simultneamente a todas estas exigencias y, de
hecho, la mortalidad es elevada.
Los frmacos que hayan de emplearse dependern del predominio
de los signos clnicos valorando sus ventajas e inconvenientes. Junto a
ellos se utilizarn en ocasiones medidas de tipo mecnico, como balo-
nes intraarticos de contrapulsacin. Entre los frmacos ms utilizados
en esta condicin patolgica estn los frmacos inotrpicos dobutamina utilizacion de teofilina por va intravenosa. Si se necesita
y amrinona (v. cap. 35). Tambin es habitual el uso de vasodilatadores
que, por reducir la resistencia perifrica, disminuyen la poscarga y fa-
cilitan la perfusin de los rganos (v. cap. 36).
La adrenalina a dosis bajas constituye slo una alternativa de ca-
rcter muy secundario, debido a su capacidad para estimular los re-
ceptores b desencadenando efectos inotrpicos positivos con moderada
vasodilatacin perifrica. Sin embargo, la adrenalina provocar taqui-
cardia y presenta alto riesgo de arritmognesis. En estas condiciones en
que los niveles de catecolaminas endgenas suelen ser elevados, el uso
de agonistas parciales b1 no resulta eficaz e incluso pueden comportarse
como antagonistas.
En cuanto al shock endotxico sirven las mismas con-
sideraciones referidas al empleo de adrenrgicos, si bien
se ha de atender especficamente adems a los factores
causales. La dopamina, usada como agente inotrpico, es
ms til que en el shock cardiognico. Se ha demostrado
tambin la superior utilidad de la noradrenalina en el
shock endotxico. La fenilefrina (0,5-0,9 mg/kg/min)
puede administrarse en aquellos pacientes que precisen
de vasoconstriccin perifrica y que no toleren la esti-
mulacin b-adrenrgica de otros frmacos.
En el shock hipovolmico, la medida ms urgente es
reponer la prdida de lquido y asegurar el aporte de ox-
geno a los tejidos.
En el shock por vasodilatacin generalizada de origen
neurgeno (p. ej., traumatismos medulares) o de origen
farmacolgico (p. ej., anestesia espinal o sobredosis de hi-
potensores) se debe controlar el volumen circulante y res-
tituir la resistencia perifrica mediante vasoconstrictores
a-adrenrgicos. La va, la dosis y el modo de administra-
cin depender de la urgencia y condiciones de cada caso.
La metoxamina se emplea en dosis de 5-20 mg por va IM
o 3-10 mg en inyeccin IV lenta. La fenilefrina se utiliza
a razn de 5 mg por va IM o SC, o 25-50 mg/min en in-
fusin. Es habitual el uso de antagonistas muscarnicos
de tipo atropina si existe bradicardia. En este tipo de
shock no se precisa la administracin de agentes inotro-
pos. Sin embargo, resulta de importancia la administra-
cin de los frmacos por va intravenosa central para evi-
tar las extravasaciones.
En el shock anafilctico y en las reacciones anafilcti-
cas agudas afines (con prurito, urticaria, inflamacin de
prpados, labios y lengua, edema de glotis y broncocons-
triccin aguda), el frmaco de eleccin es la adrenalina:
por va SC o IM 0,3-0,5 mg (0,3-0,5 ml de la solucin 1 por
1.000) y en nios, 0,01 mg/kg. Si existe colapso vascular y
la perfusin del tejido subcutneo o muscular es escasa,
se utiliza la misma dosis por va IV disuelta en 10 ml de
suero. Si es necesario, se repite la dosis cada 5-15 minu-
tos. Si las condiciones lo permiten, puede ser preferible
la instauracin de una infusin continua de 1 mg en 250
ml de suero glucosado (es decir, 4 g/ml); se inicia la in-
fusin a 1 g/min, pudiendo llegar a 4 g/min. En nios,
empezar con 0,1 g/kg/min, que pueden aumentarse hasta
1,5 g/kg/min. En todas las ocasiones es importante la mo-
nitorizacin de la presin arterial y de la frecuencia car-
daca. En caso de persistir el broncospasmo, es posible la
una accin ms persistente, es posible utilizar efedrina.
Los antihistamnicos por va intravenosa son un comple-
mento en el caso del shock anafilctico; los corticoides
tardan demasiado tiempo en actuar en situaciones de ur-
gencia, pero impiden el deterioro progresivo en casos de
especial gravedad.
3. Estados de hipotensin
Si la hipotensin no compromete la perfusin de r-
ganos vitales (cerebro, corazn y rin), no es necesa-
rio emplear frmacos adrenrgicos. Si la sintomatologa
indica compromiso vital (prdida de conciencia, asisto-
lia, etc.), que no mejora con la posicin horizontal del
paciente, la elevacin de extremidades y la infusin de
lquidos, se emplearn los frmacos adrenrgicos sea-
lados anteriormente, a las dosis indicadas, bajo cuida-
dosa vigilancia. La hipotensin asociada a la anestesia
espinal se revierte habitualmente con agonistas a1-adre-
nrgicos.
4. Hipertensin arterial
El uso de frmacos agonistas adrenrgicos en el trata-
miento de la hipertensin arterial se centra en la utiliza-
cin de los agonistas a2-adrenrgicos, como la clonidina,
la moxonidina y la a-metildopa.
 15. Transmisin catecolaminrgica. Frmacos agonistas catecolaminrgicos
Aunque distan de ser frmacos de primera eleccin en los trata-
mientos de la hipertensin arterial, pueden tener indicaciones en si-
tuaciones especiales donde los inhibidores de la enzima convertidora
de la angiotensina II, los b-bloqueantes o incluso la dieta hiposalina es-
tn contraindicados. Ejemplos tpicos son el tratamiento de la hiper-
tensin arterial en la preeclampsia o la asociacin a diurticos en las hi-
pertensiones de los ancianos. Estos frmacos y sus correspondientes
propiedades aparecen expuestos con mayor detalle en el captulo 39.
5. Vasoconstriccin local y accin anticongestiva
Para controlar o prevenir un hemorragia local de piel
o mucosas se emplean adrenrgicos con intensa accin a,
por lo general la adrenalina en aplicacin tpica. Para re-
trasar la reabsorcin de anestsicos locales se asocia la
adrenalina.
La accin descongestionante es particularmente til en
la congestin nasal de la rinitis alrgica, la fiebre del heno,
la coriza, la sinusitis y los catarros agudos. Se emplean
con frecuencia en aplicaciones tpicas (inhaladores, go-
tas, cremas y pomadas) muchos de los frmacos con ac-
cin a sealados en III, B, 1. Su accin inmediata es efi-
caz y la duracin es variable, pero el uso continuado da
origen a una hiperemia de rebote por vasodilatacin, que
crea un crculo vicioso, y a la instauracin de una isque-
mia persistente de la mucosa. Por va sistmica, el efecto
rebote es menos frecuente, pero deben ser utilizados con
gran precaucin en sujetos con hipertensin arterial o con
hipertrofia prosttica. Est absolutamente contraindi-
cado su uso asociado con inhibidores de la enzima MAO.
Por va sistmica y asociados en general a otros frmacos
(antihistamnicos, analgsicos menores, cafena, codena,
etc.) se encuentran comnmente en frmulas anticata-
rrales y antitusgenas. Los ms empleados en estos pre-
parados son la efedrina, la seudoefedrina, la fenilpropa-
nolamina y la fenilefrina.
El uso de fenilpropanolamina con objetivos descon-
gestionantes durante el primer trimestre del embarazo
debe evitarse. La administracin tpica de oximetazolina
durante algunos das constituye una posible alternativa
teraputica en esta situaciones. En nios, la absorcin sis-
tmica de los agentes vasoconstrictores a-adrenrgicos
est incrementada, lo que incrementa la posibilidad de
toxicidad. El efecto rebote de los vasoconstrictores puede
ser especialmente peligroso en menores de 6 meses para
los que la permeabilidad de la va respiratoria nasal es im-
prescindible.
6. Enfermedades alrgicas
Ya se ha indicado anteriormente la utilizacin en el
shock anafilctico. En el asma bronquial se emplean los
b2-adrenrgicos tanto por su efecto broncodilatador
como por su capacidad para estimular la secrecin de
moco y el transporte mucociliar. Es habitual la adminis-
tracin mediante aerosoles u otros sistemas para va t-
pica. Esta va de administracin evita parcialmente la apa-
ricin de efectos adversos y tambin protegen en mayor
255
medida que la va sistmica frente a los agentes desenca-
denantes de la broncoconstriccin, como el ejercicio f-
sico o el contacto con alergenos. En la actualidad parece
demostrado que el uso crnico de agonistas b2-adrenr-
gicos de corta duracin contribuye a la mayor morbilidad
y mortalidad de los pacientes asmticos. El uso de agen-
tes de duracin prolongada, como el formoterol y el sal-
meterol, constituye la alternativa actual para usos pro-
longados. Los aspectos concretos del uso de estos agentes
se comentan con detalle en el captulo 42.
7. Obesidad
El tratamiento de la obesidad implica abordajes ml-
tiples donde aspectos dietticos y de hbitos de vida son
fundamentales. El uso de frmacos se ha reservado para
situaciones especiales y siempre bajo control mdico. Los
frmacos adrenrgicos del tipo anfetamina o derivados
son tiles debido a su capacidad anorexgena sobre el
SNC. Estos aspectos se comentan ms ampliamente en
el captulo 55.
Se utiliza tambin la asociacin de la efedrina con la cafena como
tratamiento de la obesidad. El mecanismo implicado al parecer se basa
tanto en las acciones anorexgenas como en las termognicas de estos
preparados. La termognesis dependiente de los depsitos del msculo
esqueltico parece que depende fundamentalmente de b-adrenocepto-
res, tanto del tipo b1 como del tipo b2. En la actualidad se est evaluando
la posibilidad de utilizacin de los agonistas b3-adrenrgicos para pro-
vocar una termognesis selectiva dependiente del tejido adiposo.
8. Aplicaciones oftlmicas
Como midrisico, para facilitar la exploracin de la re-
tina se emplea la fenilefrina (1-2,5 %). Su ventaja sobre
los antimuscarnicos consiste en que no produce ciclo-
pleja ni aumenta, por lo general, la presin intraocular.
Los adrenrgicos se emplean tambin para reducir la in-
cidencia de sinequias posteriores en la uvetis y para tra-
tar el glaucoma de ngulo ancho (adrenalina, 1-2 %), por-
que al producir vasoconstriccin reducen la formacin de
humor acuoso y facilitan su drenaje. El efecto de la adre-
nalina es menor que el de los b-bloqueantes y agentes
miticos.
La adrenalina puede asociarse con parasimpaticomimticos o con
inhibidores de la anhidrasa carbnica para obtener efectos aditivos. Son
frecuentes los cuadros de irritacin ocular e hipersensibilidad. Una con-
traindicacin relativa para el uso de adrenalina es la afaquia debido al
desarrollo de degeneracin de la mcula retiniana. La dipivefrina o di-
pivaliladrenalina es un profrmaco formado por la adicin de dos gru-
pos pivaloilo a la molcula de adrenalina y que permite administrar
adrenalina en aquellas situaciones de intolerancia a sta. La apracloni-
dina constituye otra alternativa en el tratamiento del incremento de la
presin intraocular.
Los frmacos adrenrgicos vasoconstrictores (oxime-
tazolina, fenilefrina y nafazolina) sealados anterior-
mente pueden ser utilizados en administracin ocular t-
pica con objetivos anticongestivos.
256 Farmacologa humana

9. Aplicaciones en el sistema nervioso central 10. Inhibicin de las contracciones uterinas

Por su accin estimulante son tiles la anfetamina y los
frmacos afines en el tratamiento de ciertos cuadros nar-
colpticos.
La dextroanfetamina, el metilfenidato y la pemolina
se emplean tambin en el sndrome del nio hipercintico
(v. cap. 34). Debe considerarse la posibilidad de que es-
tos frmacos produzcan dependencia y tolerancia, as
como la aparicin de otros efectos adversos (anorexia,
prdida de peso, dolores gastrointestinales, cuadros psi-
cticos, insomnio, etc.). Igualmente se deber valorar y
controlar la posible aparicin de efectos cardiovascula-
res (hipertensin arterial, taquicardia y miocardiopata
hipertrfica).
La aplicacin como anorexgenos se estudia en el ca-
ptulo 55.
La clonidina es un frmaco utilizado en el trata-
miento del sndrome de abstinencia a opioides (v. cap-
tulo 33). La capacidad de la clonidina para estimular la
liberacin de hormona de crecimiento es utilizada como
test de estudio de la capacidad de liberacin de dicha
hormona por parte de la hipfisis (v. cap. 49). Otros ago-
nistas a2-adrenrgicos como la tizanidina se emplean en
el tratamiento de la espasticidad (v. cap. 30). La accin
analgsica de la clonidina por va espinal es utilizada
principalmente en asociacin con anestsicos locales o
con opioides, a la dosis de 3-7 g/kg.
Se emplean b2-adrenrgicos, cuya utilizacin se explica
en el captulo 51. En la administracin de estos frmacos
siempre debern tenerse presente las posibles contrain-
dicaciones para la administracin de frmacos b-adre-
nrgicos (hipertensin arterial, preeclampsia, hipertiroi-
dismo, cardiopata isqumica, etc.). Tambin debern
valorarse los probables efectos sobre el feto, como ta-
quicardia, hipotensin, hipoglucemia e hipocalcemia.
11. Trastornos urolgicos
En el control de los esfnteres de la vejiga urinaria, los receptores
a-adrenrgicos desempean un importante papel. En aquellas situa-
ciones de disfuncin de los esfnteres con incontinencia urinaria, donde
la teraputica quirrgica no es posible, se ha propuesto el uso de la efe-
drina, la seudoefedrina o la fenilpropanolamina.
12. Frmacos adrenrgicos durante la lactancia
Algunos frmacos de naturaleza adrenrgica estn contraindicados
durante los perodos de lactancia debido a la facilidad de su paso a la
leche materna. Tal es el caso de la anfetamina y de la efedrina. Se trata
de frmacos capaces de generar en el nio sntomas de irritabilidad e
insomnio. Tambin debiera considerarse que los inhibidores de la MAO
son frmacos capaces de suprimir la lactognesis.
IV. SISTEMA DOPAMINRGICO

1. Caractersticas generales
Adems de ser la precursora de la noradrenalina, la
Tirosina dopamina se comporta como neurotransmisor indepen-
diente en diversos lugares del sistema nervioso, tanto
a-Metiltirosina TIROSINA
central como perifrico. Estas neuronas carecen de do-
DOPA pamina-b-hidroxilasa, por lo que la cadena de sntesis de
DOPAMINA
catecolaminas termina en la de dopamina. Los mecanis-
Reserpina Inhibidores mos de almacenamiento, liberacin y recaptacin son si-
Tetrabenazina de la MAO
milares a los descritos para la noradrenalina y la adrena-
DA MAO lina, si bien el mecanismo de recaptacin depende de una
DA DOPAC protena transportadora especfica cuya actividad no es
Anfetamina Cocana
Anfetamina
inhibida por los antidepresivos tricclicos, sino por otras
Bromocriptina DA aminas, como la benzotropina y la anfetamina, as como
DA
Apomorfina por la cocana (v. figs. 3-10 y 15-11).
Haloperidol DA MT En la terminacin sinptica, la dopamina sufre la me-
AHV
Clorpromazina tabolizacin por la MAO (fig. 15-12), convirtindose en
cido 3-4-dihidroxifenilactico (DOPAC). La dopamina
liberada es transformada por la COMT en 3-metoxitira-
mina (MT), la cual es posteriormente metabolizada por
la MAO en cido 3-metoxi-4-hidroxifenilactico o cido
homovanlico (AHV). El DOPAC puede convertirse tam-
MAO bin en AHV al ser atacado por la COMT.
COMT
Las neuronas dopaminrgicas se localizan preferente-
Fig. 15-11. Terminacin nerviosa dopaminrgica, y mecanis- mente en el SNC, dando origen a varios sistemas neuro-
mos de sntesis, almacenamiento y liberacin de dopamina. Se nales entre los que destaca el nigroestriado, el mesolm-
indican los sitios donde pueden actuar algunos frmacos: lnea bico, el mesocortical y el tuberoinfundibular (v. cap. 24).
con- A nivel perifrico, la localizacin de clulas dopaminr-
 15. Transmisin catecolaminrgica. Frmacos agonistas catecolaminrgicos 257

(v. cap. 31); de ellos, las fenotiazinas y los tioxantenos an-

HO CH2 CH2 NH2 H3CO CH2 CH2 NH2 tagonizan la activacin de la adenililciclasa con potencia
HO
COMT
HO nM, mientras que las butirofenonas lo hacen a concen-
Dopamina 3-Metoxitiramina tracin M y las benzamidas no la antagonizan.
Los receptores D2 estn asociados a la inhibicin de la
MAO MAO adenililciclasa o a la apertura de canales de K+ que pro-
voca hiperpolarizacin. Se encuentran ampliamente dis-
tribuidos por el SNC, con localizacin preferente en los
HO CH2 CHO H3CO CH2 CHO ncleos caudado y putamen (tabla 15-5). Se presentan
HO HO como sitios de alta afinidad para frmacos agonistas y an-
3,4-Dihidroxifenil- 3-Metoxi-4-hidroxi-
tagonistas del tipo de las butirofenonas, las benzamidas
acetaldehdo femilacetaldehdo

Aldehdo- Aldehdo- Tabla 15-5. Caractersticas farmacolgicas, bioqumicas y mo-

deshidrogenasa deshidrogenasa leculares de los subtipos de receptores dopaminrgicos

Grupo del receptor dopaminrgico D1

HO CH2 COOH H3CO CH2 COOH
Receptor D1 Receptor D5
HO HO
COMT
cido 3,4-dihidroxi- cido homovanlico (AHV) Localizacin exclusiva
fenilactico (DOPAC) Paratiroides
Localizacin abundante
en el SNC
Fig. 15-12. Metabolismo de la dopamina. Neostriado Hipotlamo
Hipocampo
Agonistas selectivos
SKF38393 SKF38393
gicas ha sido mucho mas tarda e imprecisa. Algunas no
Fenoldopam
tienen carcter neuronal, como las clulas cromafines. Antagonistas selectivos
Las neuronas dopaminrgicas se localizan en la cadena SCH23390 SCH23390
de ganglios simpticos, en particular en los ganglios tri- Sistema efector
butarios de vas simpticas que inervan el rin y las ex- Gs Gs
tremidades inferiores y, en menor grado, en ganglios ms Gen y localizacin
superiores que inervan el tracto gastrointestinal. La do- d1; cromosoma 5 d5; cromosoma 4
pamina constituye la seal neuroqumica utilizada por los 446 aminocidos 477 aminocidos
quimiorreceptores del cuerpo carotdeo para el control Afinidad por la dopa-
del nivel de oxigenacin de la sangre. mina
Micromolar Submicromolar

Grupo del receptor dopaminrgico D2

2. Receptores dopaminrgicos
Receptor D2 Receptor D3 Receptor D4
La divisin ms aceptada entre los receptores dopa-
minrgicos se basa en los diferentes patrones farmacol- Localizacin exclusiva
gicos de afinidad de los denominados receptores dopa- Hipfisis anterior
minrgicos D1 y D2. Posteriormente y mediante patrones Localizacin abundante
moleculares se han descrito los receptores D5 cuyo perfil en el SNC
farmacolgico es similar al del receptor D1 y los recepto- Neostriado Paleostriado Corteza frontal
res D3 y D4 con perfiles farmacolgicos prximos al del Mdula
Agonistas selectivos
receptor D2.
Bromocriptina Bromocriptina
Los receptores D1 estn asociados a la activacin de la Apomorfina 7-OH-DA
adenililciclasa, de manera que la excitacin del receptor Antagonistas selectivos
por dopamina produce un aumento del AMPc (tabla 15-5). Haloperidol UH232 Clozapina
La significacin fisiolgica y farmacolgica de este recep- Sistema efector
tor es menos conocida que la del receptor D2. Se encuen- Gi/o Gi/o Gi/o
tra en diversos ncleos y reas del SNC donde desempea Gen y localizacin
un importante papel en el control de la actividad motora d2; cromosoma 11 d3; cromosoma 3 d4; cromosoma 11
por el sistema extrapiramidal. Tambin se localizan en la 443 aminocidos 400 aminocidos 387 aminocidos
glndula paratiroides, cuya estimulacin produce libe- Afinidad por la dopa-
mina
racin de la hormona. Sus principales antagonistas per-
Micromolar Nanomolar Submicromolar
tenecen al grupo de los neurolpticos o antipsicticos
258 Farmacologa humana
y las fenotiazinas (rango nM). Es caracterstica su pre-
sencia en las clulas mamotrofas de la hipfisis anterior,
donde su activacin produce inhibicin de la secrecin de
prolactina.
Los receptores D3 estn asociados a la adenililciclasa tambin de
forma inhibitoria, son reconocidos por frmacos neurolpticos y pre-
sentan similitud con los receptores D2. Su localizacin preferente en el
SNC se circunscribe a los islotes de Calleja y el ncleo accumbens. No
se conocen las particularidades funcionales de este receptor D3. Pre-
senta una afinidad por la dopamina 20 veces superior a su homlogo el
receptor D2 (tabla 15-5).
El receptor dopaminrgico D4 presenta ciertas peculiaridades far-
macolgicas y entre ellas la especial afinidad que por l tiene el neuro-
lptico atpico clozapina. Su localizacin preferente en reas corticales
contrasta con la localizacin estriatal de su homlogo el receptor D2.
Este hecho, junto a la alta afinidad de la clozapina por este receptor,
que contrasta con la menor afinidad de la clozapina por los receptores
D2, cuando se comparan con algunos neurolpticos clsicos, ha llevado
a adjudicar al receptor D4 un papel primordial en la actividad antipsi-
ctica (v. cap. 31).
Desde un punto de vista funcional y farmacolgico, pa-
rece que en el SNC el receptor D2 tiene ms importancia
por el momento. La localizacin de los receptores es tanto
postsinptica como presinptica. La estructura molecu-
lar de los receptores dopaminrgicos es similar a la des-
crita anteriormente para los adrenoceptores. Se tratan
todos ellos de receptores acoplados a protenas G esti-
muladoras (D1 y D5) o inhibidoras (D2, D3 y D4) con una
estructura de siete segmentos transmembrana.
En la periferia existen tambin receptores dopami-
nrgicos. Su existencia fue reconocida al observar accio-
nes perifricas de la dopamina (p. ej., vasodilatacin de
la arteria renal) que no eran provocadas por los anta-
gonistas adrenrgicos o que no eran inducidas por los ago-
nistas adrenrgicos; en cambio, eran antagonizadas por
frmacos que se comportaban como antagonistas de re-
ceptores dopaminrgicos en el SNC. La distribucin de
los receptores dopaminrgicos perifricos supera con cre-
ces la localizacin de fibras nerviosas dopaminrgicas; la
existencia de receptores est sealada por las respuestas
fisiolgicas a la dopamina y otros agonistas, as como por
los estudios de fijacin especfica de radioligandos. A ni-
vel perifrico se distinguen dos tipos de receptores que
se corresponden a las familias D1 y D2. Inicialmente, es-
tos receptores fueron denominados DA1 y DA2, trmi-
nos actualmente en desuso. Los receptores D2 se loca-
lizan, en buena parte, en terminaciones simpticas pos-
ganglionares de algunos rganos: aparato cardiovascular
(fibras simpticas del corazn, vasos renales y mesent-
ricos), membrana nictitante, bazo y conducto deferente.
Su activacin produce inhibicin de la liberacin de no-
radrenalina y, por lo tanto, reduccin de la actividad
simptica. Los receptores de la familia D1 se encuen-
tran asociados a la fibra muscular lisa de algunos vasos
(p. ej., renales), a las clulas yuxtaglomerulares y a los t-
bulos renales. Los receptores dopaminrgicos situados
sobre los vasos y a la altura del corazn podran corres-
ponderse al tipo D5 pero, como se ha sealado, este re-
ceptor todava es farmacolgicamente indistinguible del
receptor D1.
Existen tambin receptores dopaminrgicos en los
ganglios simpticos. En el aparato digestivo, los agonis-
tas y antagonistas dopaminrgicos producen claros efec-
tos (v. ms adelante), pero an no se puede precisar si
se debe a interaccin con receptores dopaminrgicos o
con receptores de otras clases (p. ej., adrenoceptores,
receptores 5-HT, etc.). Los efectos emticos de los ago-
nistas dopaminrgicos se deben a su actividad sobre el
rea postrema, mediada a travs de receptores D2 (v.
cap. 44).
3. Acciones farmacolgicas perifricas
El anlisis de las acciones de la dopamina es complejo
porque se comporta como activador de baja afinidad de
los receptores a y b1-adrenrgicos, con escaso o nulo
efecto sobre b2, a la vez que como activador de recepto-
res dopaminrgicos. Adems, la estimulacin de recep-
tores D2 presinpticos puede originar una inhibicin in-
directa de la actividad simptica. Por todo ello, la accin
resultante es variable y muy dependiente de la dosis, la
va de administracin y la especie animal en que se es-
tudie (v. cap. 35).
3.1. Efectos cardiovasculares
A dosis bajas (0,5 g/kg/min), la dopamina provoca va-
sodilatacin renal, mesentrica, cerebral y coronaria sin
modificaciones en los lechos vasculares musculosquelti-
cos. En el tbulo renal inhibe la reabsorcin de Na+ y au-
menta la diuresis. Estos efectos son mediados por la es-
timulacin directa de receptores D1. A estas dosis inhibe
la liberacin de noradrenalina en las terminaciones sim-
pticas y puede ocasionar hipotensin y bradicardia como
consecuencia de la actividad sobre receptores D2, siendo
este efecto ampliamente estudiado con fines teraputicos
para controlar la hipertensin arterial o para aliviar la
insuficiencia cardaca congestiva. A dosis ms elevadas
(2-4 g/kg/min), la dopamina determina un aumento de la
contractilidad cardaca y taquicardia a travs del estmulo
de receptores b1-adrenrgicos. Esta taquicardia puede
quedar oculta por los efectos bradicardizantes mediados
a travs del estmulo sobre receptores D2 (v. cap. 36).
A dosis algo ms elevadas (4-5 g/kg/min), la dopa-
mina puede provocar vasoconstriccin por estmulo de
a-adrenoceptores, siendo necesarias en los estados de
shock dosis an superiores para conseguir estos mismos
efectos (alrededor de 20 g/kg/min).
3.2. Otras acciones
En los ganglios simpticos, la dopamina inhibe o mo-
dera la transmisin ganglionar, aunque la activacin de
algunos receptores presenta un componente facilitador.
En el tracto gastrointestinal produce efectos excitado-
 15. Transmisin catecolaminrgica. Frmacos agonistas catecolaminrgicos 259

res e inhibidores, tanto sobre la actividad del msculo

liso como sobre la secrecin exocrina. Los efectos inhi- OH
bidores de la motilidad (relajacin o inhibicin de la HO
contraccin espontnea) son ms apreciables en el ter- R1 R1
cio inferior del esfago, el estmago, el intestino del- N N
R2 R2
gado y grueso, pero como ya se ha indicado, no est claro Feniletilaminas Aminotetralinas
si se debe a activacin de receptores dopaminrgicos.
En cuanto a la actividad secretora, la accin de la do-
OH
pamina se manifiesta sobre la secrecin exocrina del
R1 HO
pncreas. N
R2
N
4. Agonistas dopaminrgicos R
Aminoindanos Aporfinas
Pertenecen a muy diversas clases qumicas, existiendo
una complejsima relacin entre estructura y actividad, R1

segn el tipo de receptor considerado, el modelo far-

macolgico en que se estudie, las condiciones experi- H H
N
mentales, etc. Muchos de ellos contienen en su molcula N-R R2
H
el esqueleto fundamental de la estructura dopamnica
(fig. 15-13). N
Los grupos generales son los siguientes: R3

a) Feniletilaminas. Son la dopamina (DA) y sus de-
rivados directos por sustitucin en el tomo de nitrgeno,
en la cadena lateral, o en el anillo: epinina (N-metil-DA)
y su profrmaco ibopamina, y derivados N-disustituidos
(p. ej., dopexamina).
b) Aminotetralinas y aminoindanos. Destacan la 5,6-
dihidroxi-2-aminotetralina (5,6-ADTN), la 6,7-ADTN y
otros derivados.
c) Derivados ergticos. Tienen accin agonista pura
o parcial, segn el tipo de receptor. Se encuentran los de-
rivados peptdicos (p. ej., bromocriptina) y los derivados
ergolnicos (p. ej., pergolida, lisurida y elimoclavina).
d) Octahidrobenzoquinolinas y derivados indlicos.
e) Aporfinas. Destacan la apomorfina y la N-propil-
norapomorfina.
f) Estructura variada: benzazepinas (fenoldopam) y
piribedilo.
g) Inhibidores de la dopamina -hidroxilasa (p. ej.,
SKF102628).
En la prctica, no se encuentran agonistas plenamente
selectivos de uno u otro tipo de receptor. No obstante, los
derivados ergticos son agonistas preferentes de los re-
ceptores D2 y D3, mientras que el fenoldopam es selec-
tivo para los receptores D1.
5. Antagonistas dopaminrgicos
Las principales familias pertenecen a los grupos de fr-
macos denominados antipsicticos (v. cap. 31). Las feno-
tiazinas y los tioxantenos son antagonistas inespecficos,
las benzamidas (sulpirida y racloprida) y las benzazepi-
nas (clozapina) bloquean ms selectivamente los recep-
tores D2, D3 y D4; las butirofenonas ocupan una posicin
intermedia y los frmacos SCH23390 y SCH39166 se com-
portan como antagonistas D1.
Octahidrobenzoquinolinas Ergolinas
Fig. 15-13. Principales estructuras con actividad dopaminr-
gica.
6. Aplicaciones teraputicas
6.1. Aplicaciones perifricas
a) Agonistas. La dopamina se utiliza por va intrave-
nosa para incrementar el gasto cardaco en situaciones de
bajo gasto, aprovechando su capacidad para estimular los
adrenoceptores (v. cap. 35). Sobre los otros frmacos
adrenrgicos tiene la ventaja de producir vasodilatacin
renal. En ocasiones, para evitar los efectos a-adrenrgi-
cos se asocia dopamina con vasodilatadores o antagonis-
tas a-adrenrgicos.
Se mantiene en fase experimental la aplicacin de ago-
nistas dopaminrgicos con el fin de reducir la presin ar-
terial, basndose en la accin inhibidora sobre termina-
ciones simpticas.
b) Antagonistas. Algunos antagonistas dopaminrgi-
cos, en particular las benzamidas y los derivados de buti-
rofenonas, sirven para mejorar importantes aspectos de
la motilidad gastrointestinal (v. cap. 44).
6.2. Aplicaciones centrales
a) Agonistas. Puesto que la dopamina no atraviesa
la barrera hematoenceflica, se utiliza su precursor, la
L-dopa, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
y otras enfermedades de los ganglios basales del cerebro
que cursan con movimientos anormales (v. cap. 30). Ade-
ms, para evitar la transformacin de L-dopa en dopa-
mina en tejidos perifricos, se administra en asociacin
260 Farmacologa humana
con inhibidores de la L-dopa-descarboxilasa (benserazida
o carbidopa); para reducir su metabolismo por la MAO
B se utiliza el inhibidor especfico selegilina y para paliar
su metabolizacin por la COMT se emplean los inhibi-
dores entacapona y tolcapona. Con el mismo fin se em-
plean agonistas dopaminrgicos, en particular algunos
derivados ergticos y ergolnicos.
Por su capacidad de inhibir la secrecin de prolactina
se utilizan agonistas dopaminrgicos ergticos para su-
primir la lactacin, para mejorar cuadros de esterilidad y
en el tratamiento de tumores hipofisarios (v. cap. 49).
Tambin se emplean para reducir la inhibicin de la so-
matotropina en la acromegalia (v. cap. 49).
b) Antagonistas. Los antagonistas dopaminrgicos se
emplean en diversas alteraciones psiquitricas (v. cap. 31),
en la neuroleptoanestesia (v. cap. 28), en el tratamiento de
los vmitos (v. cap. 44) y en ciertas enfermedades que cur-
san con movimientos anormales (p. ej., coreas; v. cap. 30).
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