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FARMACI ANTINFIAMMATORI NON-STEROIDEI
(FANS)
Gruppo eterogeneo di farmaci comunemente utilizzati per controllare i
sintomi tipici dellinfiammazione
ANTIPIRETICI
ANALGESICI
ANTINFIAMMATORI
MECCANISMO D AZIONE COMUNE
INTENSA RICERCA
9 Nuovi farmaci pi sicuri
9 Nuove applicazioni terapeutiche
PROSTAGLANDINE E AUTOCOIDI CORRELATI
ACIDO ARACHIDONICO
Esterificato nei fosfolipidi di membrana
Endoperossidazione
INATTIVO
DP GS - PGD2 AMPC( )
Vasodilatazione
Vasi, Corticale Inibizione Aggregazione piastrinica
PGI2 IP
Renale, Stomaco Secrezione muco gastrico
Aumento flusso ematico renale e filtrazione glomerulare
Broncocostrizione
Vasi, Piastrine, Vasodilatazione
PGD2 DP
Cervello, Bronchi Inibizione aggregazione piastrinica
Regolazione del sonno
Aggregazione piastrinica
Piastrine, Vasi, Vasocostrizione,
TXA2 TP Polmone,
Corticale Renale Broncocostrizione
Riduzione flusso ematico renale e filtrazione glomerulare
INFIAMMAZIONE
Risposta dellorganismo a:
9Agenti infettivi
9Reazioni Antigene-Anticorpo
9Stimoli Nocivi (termici, fisici, chimici, meccanici)
9Ischemia-Riperfusione
ERITEMA
EDEMA
FASE ACUTA: vasodilatazione IPERALGESIA
FEBBRE
FASE RITARDATA SUB-ACUTA:
-Migrazione di leucociti e macrofagi nel sito di infiammazione
-Liberazione di pirogeni
FASE CRONICA:
-Processi proliferativi con degenerazione tissutale
-Fibrosi
Istamina Stimoli fisici
Bradichinina Stress ossidativo Ca 2+-PKC
Vasopressina (O3,NO2)
Ang II
Leucotrieni
Interleuchina I
+ + +
ACIDO ARACHIDONICO
ERITEMA ED EDEMA
VASODILATAZIONE PGE2 e PGI2
AUMENTO
PERMEABILITA PGI2
VASALE
DOLORE
SENSIBILIZZAZIONE NOCICETTORI
A STIMOLI MECCANICI E CHIMICI PGE2
(ISTAMINA,BRADICHININA SOSTANZA P)
INFEZIONI
DANNO TISSUTALE
INFIAMMAZIONE LIBERAZIONE DI PIROGENI
RIGETTO
TUMORI
PRODUZIONE DI CITOCHINE
(IL-1, IL-6, TNF- ect)
Area preottica ipotalamo
PRODUZIONE DI PGE2
IPERTERMIA
Ruolo delle PG nella mediazione del dolore
Insulto
Ca 2+
meccanico/termico/chimico
K+
BRADICHININA ISTAMINA
PLC PLA
2
ACIDO 5-HT
ARACHIDONICO
Cellula COX-1/COX-2 FANS
danneggiata COMPOSTI
INTERMEDI
PGE2 PGI2
EP3
EP2/ IP
EP4
?
EP1
Neurone PLC AC
sensoriale Rilascio di
DAG neuropeptidi
Ins(1,4,5)P3 cAMP ATP
K+
PKC PKA
-- + +
+
Ca2+
IK/IAHP Na+ /Ca2+ ICa
Na+ TTXR
TiPS-April1998(vol.19)
AUTO-AMPLIFICAZIONE DELLO STIMOLO INFIAMMATORIO
Segnali infiammatori
IkB Kinase
IkB
Amplifying
NF-kB
loop
NUCLEO
Aspirina
Derivati dellACIDO SALICILICO Diflusinal
Sulfasalazina
Indometacina
ACIDO INDOLO E INDENE ACETICO
Sulindac
Etodolac
Diclofenac
ACIDO ETERO-ARIL- ACETICI
ketorolac
Ibuprofene
ACIDO ARIL- PROPIONICI
Naproxene
Ketoprofene
ACIDI ANTRANILICI Meclofenamico
Piroxicam
ACIDO ENOLICI Tenoxicam
Fenilbutazone
ALCANONI Nabumetone
SULFONAMIDI Nimesulide
INIBITORI COX
Classificazione FANS
Derivati acidi salicilico
COONa COOH
NH
OH OH
N
Salcilato di sodio Salcilato di imidazolo Ac. acetilsalicilico
Derivati fenilacetici Derivati indolacetici
N N
HOOCH2C Cl HOOCH2C Cl
R
tolmetina R=CH3 zomepirac
ibuprofene naproxene
Derivati acido fenamico Derivati acido fenamico
CH3
COOH N N
COOH
CH3 N CF3 N
H
H O O
(CH2) CH3
Derivati oxicamici
piroxicam tenoxicam
nabumetone
nimesulide
STORIA DEI FANS
COX-2
Citochine
(IL-1, TNF ect)
Fattori di
trascrizione Trascrizione del gene
+ + della COX-2
(NFKB)
Nella COX-2 una Val, al posto dell Ile523 della COX-1, permette laccesso ad
una tasca idrofoba del gruppo sulfonamidico dei FANS COX-2 selettivi
INIBITORI COX-2 SELETTIVI
N-ARILSULFONAMIDI
Nimesulide
1-2 DIARILETEROCICLICI
Celecoxib
(Celebrex) Rofecoxib (Vioxx)
N.B: RITIRATO DAL COMMERCIO NEL 2004
Durante il travaglio
A livello G.I. sotto stress ulcerogeni come meccanismo
compensatorio
Necessit di confrontare i dati ottenuti in vitro con la potenza e gli effetti collaterali in vivo
SELETTIVITA
La valutazione della selettivit dei FANS attualmente in uso verso le COX pu essere solo
indicativa. I valori riportati sono basati sulla misurazione dellIC50(m)
50% COX-2
COX-1
Aspirina:
agente antinfiammatorio,
analgesico, antipiretico
pi usato al mondo
Fig. 7.5B e C Meccanismo di azione dellaspirina (acido acetilsalicilico). Tratta dal testo Farmacologia F, Rossi V. Rossi
ACIDO ACETIL SALICILICO
Utilizzato in ampio intervallo di concentrazioni
(Cardioaspirin100)
Prevenzione e la profilassi della trombosi coronarica, dellictus
cerebrale, ect
Aggregazione piastrinica
ACIDOSI
METABOLICA
SNC
DISACCOPIAMENTO
FOSFORILAZIONE
OSSIDATIVA
NITRO-ASPIRINA
NCX401
6
Rilascia per attivazione metabolica
NO gastroprotettivo e coinvolto in
reazioni infiammatorie
Attivit antinfiammatoria
analgesica
antitromotica
Buona tollerabilit G.I.
ALTRI USI DEI SALICILATI
MESALAMINA
OLSALAZINA
MESALAZINA
SULFASALAZINA
Paracetamolo
Coniugazione
N-idrossilazione cit P450
N-acetil-benzochinomina
SH-glutatione
Deplezione glutatione
SOLFATO OH GLUCORONIDE
PARACETAMOLO
Macromolecole
Cellulari Nucleofile
NCOCH3
GLUTATIONE
DOSI TERAPEUTICHE O
DOSI TOSSICHE
Intermedio tossico
HNCOCH3
HNCOCH3
MACROMOLECOLE
CELLULARI
GLUTATIONE OH
OH
ACIDO MERCAPTURICO
(NON TOSSICO) MORTE CELLULARE
DERIVATI DELLACIDO PROPIONICO
FIG.27.4 Formule di struttura dei derivati dellacido propionico con attivit antinfiammatoria
ANTINFIAMMATORI
ANALGESICI
ANTIPIRETICI
Tab. 27.3 Derivati dellacido propionico: formulazioni disponibili e posologia consigliata per la terapia
antinfiammatoria
EFFETTI COLLATERALI:
G.I, SNC, ematopoietici
presenti ma meno severi rispetto agli altri FANS
N C N
HOOCH2C Cl
TOLMENTINA KETOROLAC
DICLOFENAC
DICLOFENAC
ANALGESICO, ANTIPIRETICO E ANTINFIAMMATORIO
Pi potente di indometacina e altri
Si accumula nel liquido sinoviale
Durata>t1/2
ARTRITE REUMATOIDE
OSTEOARTROSI 100-200mg/die
SPONDILITE ANCHILOSANTE
EFFETTI TOSSICI
G.I, epatopatia, ritenzione liquidi
KETOROLAC
TOLMETINA
ANALGESICO
ANTIPIRETICO Leggermente pi tollerato di
ANTINFIAMMATORIO aspirina e indometacina
ACIDI INDOLO E INDENE ACETICO
CH3SO
CH3
CH2COOH
F
INDOMETACINA
SULINDAC
ETODOLAC
INDOMETACINA
POTENTE ANTINFIAMMATORIO
COX motilit leucociti polimorfonucleati
Effetti tossici
Si verificano nel 35-50% dei pazienti
G.I: ulcerazioni e sanguinamento
SNC: cefalea frontale, capogiri, vertigini, confusione
EMETOPOIESI: neutropenia, trombocitopenia
IPERSENSIBILIT
SULINDAC
ARTRITE REUMATOIDE
OSTEOARTROSI
SPONDILITE ANCHILOSANTE
ETODOLAC
Cl
CH3 COOH COONa
COOH CF3 N CH3 N
CH3 N H H
H
Cl
O N
N
O
CH3CH2CH2CH2
PIRAZOLONICI
FENILBUTAZONE: Efficace, ma tossico come agente antinfiammatorio
Agranulocitosi
G.I
METAMIZOLO (dipiridone): Analgesico e antipiretico (COX3?).
Agranulocitosi e ipotensione (apertore KATP)
SULFINPIRAZONE: usato nella gotta (uricosurico)
OXICAMI
ANALGESICI
ANTIPIRETICI MEGLIO TOLLERATI
ANTINFIAMMATORI
PIROXICAM
Trattamento a lungo termine artrite reumatoide e osteoartrite
Lunga emivita: 1 sola dose giornaliera 20mg
Dismenorrea, gotta, dolore post-operatorio
MELOXICAM
INIBITORE SELETTIVO COX-2
Minori effetti GI e renali
7.5 mg/die OSTEOARTROSI
NUOVI FANS
NABUMETONE
Profarmaco acido scarsamente assorbito a livello gastrico ( si evita il fenomeno dellion-
trapping nella mucosa gastrica).
Il metabolita attivo (acido 6-metossi-2-naftilacetico) inibisce preferenzialmente la COX-2
Efficace ad alte dosi (1000-1500mg/die)
Trattamenti cronici con Nabumetone sulluomo indicano tossicit G.I. molto bassa
(0.5%)
NIMESULIDE
50 volte pi potente su COX-2, riduce la funzione leucocitaria. Blocca metalloproteinasi
dei condrociti articolari
Effetti collaterali G:I nel 5-10% dei pazienti
MORNIFLUMATO
Antipiretico COX-2 selettivo
(Celebrex)
1a generazione
2a generazione
Fig. 7.3. Struttura chimica degli inibitori selettivi della COX-2 (coxib).
Fig. 7.4. Selettivit biochimica verso la
COX-1 piastrinica e la COX-2
monocitaria di inibitori delle COX
valutata in vitro utilizzando il modello del
sangue intero.
VANTAGGI:
effetti antidolorifici e antinfiammatori
Migliore tollerabilit G.I. ed ematica (confermata in alcuni trials clinici)
Elevate potenzialit terapeutiche: tumori ed Alzheimer
EFFETI COLLATERALI:
Elevato rischio edema, ipertensione e complicanze coronariche (> con rofecoxib):
presenza COX-2 nefrone (ansa di Henle) e alterazione equilibrio emostatico
AZIONE ANALGESICA-ANTIPIRETICA
MINORE TOSSICITA
DOSE:
PARACETAMOLO:
IBUPROFENE 200mg
PIU POTENTI E MEGLIO
KETOPROFENE 5Omg TOLLERATI RISPETTO
ALLASPIRINA
NAPROSSENE 250mg
TRATTAMENTO DOLORE INTENSO E/O CRONICO
PARACETAMOLO+CODEINA
FANS E MALATTIE OSTEOARTICOLARI CRONICHE
ARTRITE REUMATOIDE
SPONDILITE ANCHILOSANTE
OSTEOARTRITE
ARTROSI
AFFEZIONI MUSCOLO SCHELETRICHE
TERAPIA SINTOMATICA
Gli effetti collaterali, soprattutto quelli a carico del sistema GI e quelli a livello renale
diventano il criterio principale per la scelta del farmaco
N.B.:
RISPOSTA INDIVIDUALE AL FARMACO SIA PER EFFETTI TERAPEUTICI CHE
COLLATERALI
NECESSITA DI TERAPIE INDIVIDUALIZZATE!
Linfocita Fattori
B reumatoidi
(+)
Linfocita Formazione di
T-helper complessi immuni
chemiotassi
Linfocita PGE2
T- suppressor (-)
(-)
FANS
PRINCIPALI FANS UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DELLE AFFEZIONI
MUSCOLO-SCHELETRICHE
NOTE E
FARMACO NOME PREPARAZIONI E EFFICACIA/ CARATERISTICHE
COMMERCIALE FASCIA SSN TOSSICITA ANCILLARI
SALICILATI ELEVATA
* TOSSICIT GI
Inibisce la
INDOLI
migrazione dei
Indoxen Cps25-50 mg(A66) ** leucociti PMN nella
INDOMETACINA sede
Liometacen Sup 50-100mg(C) dellinfiammazione
metacen i.m(A) Farmaco elettivo per
spondilite
anchilosante
Ridotta tossicit GI e
Algocetil Cps 100-200 renale perch un
SULINDAC lyndak mg(A66) *** profarmaco:
assorbito ed
esecreto come
sulfossido inattivo
FENAMATI
Inibisce la
Acidi arilpropiuonici
Brufen Fiele i.m 400mg(A) aggregazione di
IBUPROFENE
brufort Os 600mg(a66) ** neutrofili
Buona tollerabilt
GI
Buona tollerabilit
GI
NAPROXENE naprosyn Cpr750mg ** Buon effetto
Bust,500mg (A50) analgesico di
supporto
FENAMATI
Atrosilene Fiale i.m e i.v
KETORPOFENE
Flexen Ca.1000mg (A) * Effetti GI nel 30%
Ketoprofene Cps 100- dei pazienti
Orudis 320mg(A66)
zepelindue Supp.160 mg
NOTE E
FARMACO NOME PREPARAZIONI E EFFICACIA/ CARATERISTICHE
COMMERCIALE FASCIA SSN TOSSICITA ANCILLARI
ocxicami Feldene Fiale 20mg (A)
Zacam Cps. Bust.20mg Lunga emivita:
piroxicam Antiflog (A66) *** unica somm./die
reucam
Lassociazione con
-ciclodestrina
permette
microincapsulazio
Brexin ne, rapido
piroxicam-+- cicladol *** assorbimento per
ciclodestrina via os, veloce
comparsa
delleffetto,
riduzione effetti
collaterali GI
Dolmen Fiale i.m e i.v20mg
tenoxicam Rexalgan (A) ** Lunga emivita come
Tilcotil Cps.20mg (A66) il piroxicam
Lunga emivita
meloxicam mobic Cps.7.5 mg *** Maggiore selettivit
(A66) e potenza verso
COX-2
NOTE E
FARMACO NOME PREPARAZIONI E EFFICACIA/ CARATERISTICHE
COMMERCIALE FASCIA SSN TOSSICITA ANCILLARI
Ridotta tossicit GI
alcanoni
Artaxan perch profarmaco:
NABUMETONE
nabuser Bust. e cpr 1g *** richiede
ossidazione
metabolica epatica
Aulin Inibisce la funzione
Sulfonamidi
Mesulid dei leucociti PMN e
Fansidol Cps. e bust. la secrezione dei
NIMESULIDE 100mg (A66) mediatori
Laidor ** dellinfiammazione
Ledoren Buona inibizione
Nimesulene COX-2
nimesil Ridotta tossicit GI
Tox epatica
AGONISTA PG
DICLOFENAC+MISOPROSTOL MISOFENAC
ASPIRINA+MgO Forme di Aspirina Tamponata
(ASPIRINA03)
KETOPROFENE+SUCRALFATO KETODOL
CITOPROTETTORE
GASTRICO
Associazioni farmaco-terapeutiche
FARMACI EFFETTO
Riduzione della
Antiipertensivi risposta antipertensiva
Ipoglicemizzanti Ipoglicemia
Riduzione attivit
diuretica e natriuretica;
Diuretici
Aggravamento
scompenso cardiaco
Diuretici Iperpotassemia e
risparmiatori di K+ ipercalcemia
FARMACOCINETICA DEI FANS
Destino dopo Legame proteine
Farmaco Via di somministrazione T1/2(h) plasmatiche (%)
assorbimento
ACIDI CARBOSSILICI
Acido Acetisalicilico Orale 0.25 M(100%) 50-80
Salicilato di sodio Orale 2-12 M(prevalntemente), R 50-80
Diflunisal orale 8-12 M(prevalntemente), R -
ACIDI PROPIONICI
naproxene Orale 12-14 M(prevalentemente),R 99
Ibuprofene Orale 2-4 M(prevalntemente), R 99
Fenoprofene Orale 2-3 M(prevalntemente), R elevato
Ketoprofene Orale 2-3 M(prevalentemente), R 99
flurbiprofene orale 3-5 M(prevalentemente), R elevato
ACIDI ACETICI
Diclofenac Orale 1-2 M(prevalentemente),R elevato
Indometacina Orale 3-5 M(prevalntemente), R 90
sulindac Orale 15-17 M*, R (poco) elevato
Tolmetina Orale 1-7 M, R (50%) 99
etodolac Orale 5-7 M(prevalentemente), R 99
ALTRI
Acetaminofene Orale M(prevalentemente) 20-50
1-3
Meclofamato Orale M, R 99
2-3
Piroxicam Orale M, R (poco) 99
40-58
Nabumetone Orale M*, R 99
20-30
Idrossifenilbutazone
FENILBUTAZONE metaboliti
attivi
Ossifenilbutazone
metabolita
NABUMETONE 6MNA
attivo
ALTRE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE FANS
TRATTAMENTO DELLASMA
Lasma ha importanti componenti infiammatorie. Si osservata
unaumentata espressione COX-2 nelle vie aeree e potenziali effetti di
inibitori COX-2 selettivi, sebbene I classici FANS sono da evitare perch
favoriscono la produzione di leucotrieni (potenti agenti pro-asmatici).
Ruolo prioritario dei leucotrieni nel sostenere linfiammazione cronica
delle vie aeree dei soggetti asmatici, quali broncocostrIzione, aumento
della permeabilit vascolare, secrezione di muco, migrazione di
eosinofili.
Le nuove terapie anti-infiammatorie prevedono luso di antagonisti
recettoriali del leucotrieni LTC4 (zafirlukast, montelukast)
CHEMIOPREVENZIONE DEI TUMORI
Evidenze recenti hanno proposto unaumentata espressione della COX-2
ed una eccessiva produzione di PG nello sviluppo e nella progressione
di alcune forme tumorali (carcinoma del colon, tumore della mammella)
Alcuni studi indicano una efficacia dei nuovi FANS COX-2 selettivi nel
favorire lapoptosi e nel bloccare la mitosi