Farmacologia 3 Mdulo 2 Aula 1 Sistema Respiratrio

Vamos focar em uma nica patologia do sistema respiratrio, que a que atinge a maior
parte da populao que sofre de doena respiratria, que asma. Para falar de farmacologia do
sistema respiratrio, primeiro ns temos que lembrar da fisiologia do sistema, para depois
falarmos da fisiopatologia da doena, e para depois falarmos dos frmacos.

Asma uma doena crnica que no tem cura que composta por uma trade de
sintomas: inflamao das vias areas inferiores, broncoconstrio e dispineia (dificuldade de
respirar). A fisiologia e anatomia do sistema respiratrio comea pelo nariz, desce pela faringe,
passa pela traqueia, chega nos brnquios, que se ramificam em bronquolos e depois alvolos,
sendo que este ltimo a unidade funcional da via respiratria, nele que ocorre a troca gasosa.
O meu sistema respiratrio serve para: vias areas superiores filtrao, umidificao e
aquecimento; e vias areas inferiores troca gasosa e metabolizao (pulmo).

Ento, a portanto podemos dizer que a asma uma inflamao crnica que causa
broncoconstrio. Que msculo que temos nos bronquolos? o msculo liso. Em uma pessoa
que tem asma, o lmen do bronquolo vai estar diminudo, ento teremos uma hipertrofia da
camada da musculatura lisa no bronquolo e alm disso teremos um processo inflamatrio ali.
Se eu tenho um processo inflamatrio, eu posso estar produzindo excesso de muco. Ento, alm
do lmen estar diminudo, eu tenho uma camada espessa de muco e tudo isso vai favorecer que
eu tenha uma dispineia.

Como controlamos a funo respiratria? um controle parcialmente voluntrio, e esse

controle no sistema nervoso central, aonde temos um ncleo de controle da respirao e nesse
ncleo posso ter drogas que vo atuar l, que vo aumentar ou diminuir a frequncia
respiratria por exemplo. E quem que leva a informao desse ncleo de controle respiratrio
no bulbo at o pulmo? O sistema nervoso autnomo. Esse sistema dividido em simptico e
parassimptico. Quais so os receptores que temos no sistema nervoso simptico? Receptores
alfa e beta, sendo que alfa eu tenho alfa 1 e alfa 2. O alfa 1 est na musculatura lisa dos vasos
sanguneos e quando ele ativado, ele causa vasoconstrio (se eu quero diminuir a presso
arterial eu uso droga que sejam antagonistas desses receptores). J o alfa 2 um receptor que
pr-sinptico, e quando eu o ativo, causa o aumento da liberao de noradrenalina. J os
receptores beta eu possuo 3 tipos: beta 1, beta 2 e beta 3. O beta 1 est preferencialmente no
corao, o 2 no pulmo e o 3 no msculo estriado. A Maristela toma para asma salbutamol, que
um medicamento que agonista de beta 2, e se um agonista beta 2 e eu quero tratar o
paciente de broncoconstrio, o SNA simptico quando ativado faz broncoconstrio ou
broncodilatao? Broncodilatao! Portanto, a ativao do SNA simptico no indivduo saudvel
faz broncodilatao, e se eu tenho um indivduo que tem asma e um dos principais sintomas que
ele apresenta broncoconstrio, o que eu quero fazer com esse paciente abrir a sua via
respiratria para que ele consiga respirar melhor e consequentemente diminua a sua dispineia.
Ento, se eu estou falando do SNA simptico, como que eu trato o meu paciente? Dando
agonistas beta. Mas dando preferncia para um agonista beta seletivo (ou seja, que diferencia
beta 1, 2 e 3), mas porque? Porque se eu ter uma adrenalina por exemplo, que tambm um
agonista beta, o paciente ter taquicardia, e por isso que hoje usamos preferencialmente os
beta seletivos, e melhor ainda beta seletivo para beta 2; uma vez que se eu tivesse uma droga
s beta seletiva, eu teria ainda ao no corao e no msculo estriado, e a assim o meu paciente
ter taquicardia, tremores, etc, e ento por isso que hoje em dia tenho droga seletiva beta 2 e
a o risco de produzir taquicardia e tremor muito menor.
 E o parassimptico? Este faz broncoconstrio! E como que eu trato o meu paciente
ento? Com um antagonista do SNA parassimptico, mas qual antagonista? Quais so os
receptores que eu tenho no meu SNA parassimptico? Receptores muscarnicos e nicotnicos.
Os receptores nicotnicos esto nos gnglios do SNA, no SNC e no msculo (na juno
neuromuscular). J os receptores muscarnicos se encontram no pulmo, e eles se dividem em
5 tipos. Ento, baseado nisso, qual o tipo de antagonista que teremos que usar? Antagonista
muscarnico. Eu no uso antagonista nicotnico porque apesar de ele tambm funcionar no
pulmo, j que no pulmo existem gnglios, no final ter receptores muscarnicos e se eu pego
um antagonista nicotnico, ele iria bloquear essa sinapse e assim bloquear o efeito muscarnico
no pulmo. Alm disso, se eu uso um bloqueador nicotnico em um paciente, o que vai acontecer
com ele? Vai paralis-lo, vai paralisar tudo, inclusive o msculo cardaco e o paciente ir a bito
e por isso que no usamos. Portanto, o que usamos na prtica clnica um antagonista
muscarnico. Existe antagonista muscarnico seletivo? No existe! Ento usamos um antagonista
muscarnico no seletivo, ou seja, ele seletivo para muscarnico mas no seletivo entre os
muscarnicos existentes.

Portanto, eu j sei que eu posso tratar o meu paciente com asma com um agonista beta
2 ou ento com um antagonista muscarnico. Com o que mais que eu posso tratar o meu
paciente? At agora falamos apenas de broncoconstrio, que um dos efeitos que a asma
causa no paciente, mas no tem s broncoconstrio. O que mais eu posso oferecer para o meu
paciente? Um anti-inflamatrio. Mas qual tipo, esteroidal ou no esteroidal? Esteroidal
(glicocorticoide), mas porque? Qual o mecanismo de ao dos anti-inflamatrios no
esteroidais? Inibio da COX, e se eu fizer isso o nico mediador inflamatrio que eu vou estar
atuando so as prostaglandinas. E porque no tratamos uma inflamao crnica como a asma
com um no esteroidal? Porque pode gerar lcera. Qual o mecanismo de ao dos esteroidais?
Eles tm vrios mecanismos de ao, eles tm capacidade de atuar em diferentes nveis do
processo inflamatrio, ele atua no incio da cascata de produo do cido araquidnico e por
isso vai diminuir a produo de prostaglandina igual os no esteroidais, mas tambm ele faz
muito mais do que isso e fazendo muito mais do que isso ele controla de uma maneira muito
mais eficaz o processo inflamatrio da asma, j que ela crnica. Portanto, o paciente asmtico
ter que fazer uso contnuo de anti-inflamatrio durante o perodo de agudizao, at que se
chegue ao perodo de remisso, mas eu posso fazer uso de anti-inflamatrio esteroidal
indiscriminadamente? No, porque causa Sndrome de Cushing(?), ento o que que eu fao? Eu
posso trocar a via de administrao. Ento, eu uso anti-inflamatrio esteroidal e uso uma via de
administrao que no cause Sndome de Cushing, que nesse caso s pode ser pela via
inalatria.

Portanto, alm dos agonistas beta 2 e dos antagonistas muscarnicos, eu posso usar
tambm os anti-inflamatrios esteroidais. Se eu controlo ento a broncoconstrio do meu
paciente e o processo inflamatrio dele, eu consigo colocar esse paciente estvel e a
consequentemente com o tratamento eu vou poder tirar esse tratamento aos poucos. S que
como a asma uma doena inflamatria crnica, existem alguns fatores que desencadeiam as
crises asmticas, quais so esses fatores? Poeira, poluio, plem, pelos de animais, atividade
fsica, ser exposto um ambiente frio, cigarro isso tudo claro que dependendo da sensibilidade
das pessoas, algumas pessoas sero mais sensveis do que outras, mas acontece (tambm pode
acontecer de pessoas serem sensveis aos anti-inflamatrios no esteroidais aspirina
principalmente e a no pode fazer uso porque o prprio AINES pode desencadear uma crise
de broncoespasmo).
 Da classe das drogas que so utilizadas para tratar broncoconstrio, vamos falar de
uma nova classe que so as metilxantinas. A cafena um exemplo de metilxantina, mas hoje
em dia a gente no usa cafena, usamos a teofilina. Ento as metilxantinas so uma classe de
drogas que podem ser utilizadas, mas no a droga de primeira escolha no protocolo clnico de
tratamento dos pacientes, a primeira escolha sempre vai ser um agonista beta adrenrgico, de
preferencia beta 2. E quando que eu no utilizo agonista beta 2? Quando o meu paciente tiver
alguma contraindicao pra esse tipo de medicao. A teofilina a terceira escolha, porque
existem pacientes que no podem fazer uso nem de agonista beta 2 e nem de antagonista
muscarnico.

Dos anti-inflamatrios, alm dos esteroidais, temos tambm uma outra classe chamada
de cromoglicatos. Tambm no so a primeira escolha, a primeira escolha vai ser sempre um
anti-inflamatrio esteroidal, mas podem ser utilizados quando a indicao de um anti-
inflamatrio esteroidal no for possvel para o meu paciente. O cromoglicato uma droga que
impede a degranulao de clulas, e porque que uma droga que faz isso pode ser utilizada no
tratamento de asma? Que mediador inflamatrio vem a cabea quando falamos de
degranulao de clulas? Histamina! Ento, essas drogas de cromoglicato impedem a
degranulao de mastcitos (clulas que liberam histamina), dessa forma os mastcitos no
podem liberar histamina e a histamina no pode participar do processo inflamatrio e assim
consegue controlar um pouco. Mas aqui estamos falando s de histamina, j os anti-
inflamatrios esteroidais tem uma gama muito ampla de ao, porque ele diminui liberao de
histamina, mas ele tambm diminui a porduo de citocinas pr-inflamatrias, ele diminui a
expresso de vrias outras clulas, e isso tudo contribui para dimunuir a resposta inflamatria.

E por ltimo, ns temos para tratar asma as drogas que so modificadores da via de
leucotrienos. O que um leucotrieno? Eu o produzo a partir de que? Eu o produzo a partir do
cido araquidnico. Este sofre ao de uma enzima chamada COX e produz prostaglandina e
tromboxano, s que o cido araquidnico tambm pode sofrer a ao de uma enzima chamada
lipoxigenase e a vai produzir os leucotrienos. Os leucotrienos esto intimamente relacionados
com a fisiopatologia da asma e de vrias outras doenas do sistema respiratrio. Ele muito
liberado durante o processo inflamatrio na via area respiratria inferior na asma e o que ele
causa? Causa aumento da secreo de muco, se eu diminuir isso, eu consigo melhorar a funo
da via area respiratria do meu paciente no consigo da mesma foram que conseguiria com
um anti-inflamatrio esteroidal, pois a ao dessas drogas parcial quando comparadas com
um coiticoide que tem ao ampla, mas ela importante, porque diferentemente dos
glicocorticoides, ela produz muito pouco efeito adverso, ento hoje em dia para alguns
pacientes, ela pode ser at a droga de primeira escolha para tratar muito utilizada em crianas,
uma vez que criana em fase de crescimento, no pode usar glicocorticoides e a tm vrios
clnicos que prescrevem esses modificadores da via de leucotrienos para crianas, porque
conseguimos controlar a via area respiratria sem causar muitos efeitos adversos, mesmo
quando estamos falando de drogas que so administradas pela via respiratria, e alm disso,
porque se a criana for muito pequena ela no vai conseguir entender como usar uma
bombinha. S que essa droga muito mais cara, e ento precisa ver o custo-benefcio. E que
drogas poderiam atuar? Poderia utilizar um inibidor da enzima (Zileutom), inibindo assim a
produo; e poderia tambm utilizar um antagonista do receptor de leucotrienos
(Montelucaste).

Dependendo de como est a condio do meu paciente, a gente vai sempre ter que usar
uma droga que atue na broncoconstrio e uma droga que atue no processo inflamatrio,
principalmente se ele estiver em processos de agudizao, porque no adianta eu tratar a
broncoconstrio dele se eu no diminuir o processo inflamatrio de base dele, porque o
processo inflamatrio vai continuar produzindo mediadores inflamatrios que vo continuar
produzindo broncoconstrio. Passou o perodo de agudizao e o meu paciente est estvel,
eu posso diminuir o uso do anti-inflamatrio e posso manter s o broncodilatador. Meu paciente
melhorou ainda mais, tendo crises de asmas muito espassadas, no precisa nem usar o
broncodilatador, ele s vai necessitar no caso de ter uma crise asmtica.

Agonistas beta 2:

Se eu uso um agonista beta 2, o que eu espero do meu paciente que ele vai produzir
broncodilatao e que ele no vai ter os efeitos adversos nem nos receptores alfas e nem nos
receptores beta, mas mesmo assim eu ainda posso observar no meu paciente que faz uso de
agonista beta seletivo tremores e taquicardia. Isso eu evito usando um beta 2 seletivo, mas
mesmo assim ele ainda pode apresentar tremor e taquicardia? Sim, porque seletividade
depende de concentrao, e se voc aumenta muito a concentrao, voc comea a perder
seletividade. Portanto, se a concentrao da substncia que voc est utilizando for muito alta,
apesar de agonistas beta 2 serem muito seguros, pode-se sim ter perda de seletividade e a
observamos esses efeitos.

O receptor beta 2 um receptor acoplado a protena Gs, ou seja, aumenta a

concentrao de AMPc. No msculo liso vascular, o agonista beta 2 faz relaxamento, e quando
eu aumento a concentrao de AMPc, vou produzir relaxamento. Portanto, o aumento do AMPc
na clula do msculo liso brnquico produz dilatao, e se produz dilatao, aumenta o espao
do lmen do brnquio e a consequentemente tem-se broncodilatao.

Drogas que atuam como inibidores da MAO temos que tomar cuidado quando usamos
agonistas beta 2. Mas porque? A MAO degrada catecolaminas, e o que acontece se eu utilizo
uma droga que inibe a MAO? A concentrao de catecolaminas vai aumentar. Mas o que isso
tem a ver com quando eu uso um agonista beta 2? Vai haver um efeito sinrgico fisiolgico
causado pelo medicamento, uma vez que eu estou usando uma droga que agonista do
receptor junto com uma droga que impede a degradao da minha catecolamina que eu
produzo endogenamente, as duas substncias portanto vo produzir um sinergismo no efeito
fisiolgico da catecolamina, e dessa forma vai haver um monte de broncodilatao, que o que
eu quero, mas o que mais vai acontecer? Taquicardia, tremor, sudorese, e a pode at criar efeito
nos receptores alfa, j que eu estou aumentando a concentrao de catecolamina.

Paciente que tem doena cardaca tambm um paciente que eu tenho que observar
muito de perto se estiver fazendo uso de agonista beta 2. claro que eu no vou prescrever
para o meu paciente que tem doena cardaca um beta no seletivo, que pega beta 1. Ele pode
fazer uso de beta 2, s que ele tem que ser olhado muito de perto e com cuidado, porque ele
pode ter efeitos alm dos receptores beta 2 e a isso pode alterar a funo cardaca do paciente.

Existem diferentes drogas que so seletivas de beta 2, existem aquelas que tm curta
durao e aquelas que tem longa durao e a dependendo do estado do seu paciente voc vai
escolher uma droga de curta, intermediria ou longa durao.

Antagonistas muscarnicos:

Possuem uma droga que muito conhecida: tiotrpio ou brometo de ipratrpio. O

prottipo da classe de antagonistas dos receptores muscarnicos a atropina. Ela pode ser
utilizada, mas no utilizada na clnica, porque ela produz muito efeito adverso, principalmente
no SNC. Ento, ela no utilizada na clnica, mas o prottipo da classe e a partir da atropina
desenvolvemos outras drogas que so seletivas. Infelizmente no temos receptor seletivo
muscarnico M1, M2 e M3, e a usamos o que tiver disponvel e a primeira escolha geralmente
brometo de ipratrpio. Ele muito utilizado pela via inalatria.

Existe uma associao que muito comum: atrovent + berotec (agonista beta). muito
comum usar essa associao no pronto socorro quando o paciente chega com crise asmtica,
isso se ele no estiver muito grave ao ponto de tomar uma adrenalina por via endovenosa.

Os efeitos adversos que podemos observar nos pacientes que fizerem uso de
antagonistas de receptor muscarnico so: xerostomia (que no acontece se administrar por via
inalatria),....?

Metilxantinas:

Temos a aminofilina e a teofilina. O mecanismo de ao da teofilina que ela inibe a

fosfodiesterase. Temos um receptor transmembranico acoplado a protena G, no nosso caso a
Gs, que quando ativada, a poro alfa-beta, vai ativar a adenilato ciclase, o que vai gerar um
aumento da concentrao intracelular de AMPc; aonde que entra a teofilina aqui? Ela um
inibidor da fosfodiesterase, e o que a fosfodiesterase faz? Degrada AMPc! Portanto, se eu inibo
a fosfodiesterase, eu consequentemente aumento a concentrao de AMPc dentro da clula, e
aumentando a concentrao de AMPc, quando eu estou pensando na clula do msculo liso
brnquico, eu promovo a broncodilatao.

No a droga de primeira escolha, hoje em dia temos melhores como os agonistas de

beta 2. Mas muito utilizada para tratar paciente que tem asma que no pode fazer uso nem
de agonista beta 2 e nem de antagonista muscarnico. Portanto, quase que no mais utilizada
hoje em dia, utilizada mais na prtica clnica para tratar sintomas de uma sndrome chamada
de DPOC (doena pulmonar obstrutiva crnica) enfisema pulmonar que a destruio da
parede do alvolo e a vamos ter substituio por tecido fibroso e o tecido fibroso no tem a
mesma funo das clulas de origem e a gera a insuficincia respiratria e causa as duas
doenas de base: enfisema pulmonar e bronquite crnica.

Os efeitos adversos dessas substncias vo ser muito similares com os efeitos adversos
da cafena no nosso organismo, ou seja: taquicardia, insnia, vasodilatao, inquietao,
agitao, ansiedade, diurese, etc.

Tarefa de casa: Qual a situao em que o paciente no poderia fazer uso de uma droga
antagonista muscarnico? Principalmente no uso sistmico, porque se formos falar s do uso
local praticamente nenhum.

Todas essas drogas que falamos hoje na maioria das vezes so utilizadas pela via
inalatria, mas dependendo do estado do paciente, no adianta fazer s por via inalatria, por
exemplo se ele tiver em um processo inflamatrio muito alto no adianta dar s pela via
inalatria, muitas vezes tem que dar glicocorticoide por via oral, a mesma coisa para agonistas
beta 2. Ento, estamos sempre falando aqui da via inalatria, mas existem situaes clnicas em
que o meu paciente vai ter que fazer uso da droga por via oral.

O glicocorticoide tem efeito adverso que muito importante e que tem a ver
diretamente com o uso do glicocorticoide pela via inalatria pela boca. O que acontece quando
uso anti-inflamatrio esteroidal na via inalatria? Eu posso ter um problema em que eu posso
apresentar dores basicamente candidase oral de repetio, uma vez que se est fazendo
imunossupresso ali e a fazendo uma imunossupresso local vai gerar uma facilidade para
diversos microrganismos se reproduzirem ali. Uma maneira muito fcil de evitar isso lavando
a boca depois de fazer o uso da medicao. Alm da candidase pode dar muita ronquido e essa
rouquido tambm pode ser evitada ao lavar a boca depois de fazer o uso da medicao. Qual
a funo do espaador na bombinha da asma? Pode diminuir a dose, aumenta a absoro, uma
vez que aumenta a deposio da droga aonde ela tem que se depositar, que na via area
inferior e no na boca.

Farmacologia 3 Mdulo 2 Aula 2 Anti-Histamnicos

Respondendo a tarefa de casa: Qual a situao em que o paciente no poderia fazer uso de
uma droga antagonista muscarnico?

- No utilizar ou utilizar com cuidado no glaucoma, uma vez que o antagonista muscarnico vai
dilatar (fazer midrase) no olho da pessoa, e isso altera a circulao do humor aquoso.

- Hiperplasia prosttica, uma vez que agrava a reteno urinria. Isso porque a hiperplasia
prosttica o aumento da prstata, o que faz com que ele comprima o canal, e um antagonista
muscarnico diminui a mico, ou seja, vai piorar a situao do meu paciente.

Temos que lembrar que nessas situaes via inalatria, e o risco de uma via inalatria
passar para uma via sistmica pequeno, mas ele pode acontecer, principalmente se a pessoa
utilizar de forma inadequada ou acima das doses prescritas.

- Paciente que tm problema cardaco, uma vez que pode causar taquicardia ou arritmia, a qual
pode gerar uma fibrilao atrial. E porque que fibrilao atrial poderia ser talvez mais importante
do que taquicardia quando estamos falando de SNA parassimptico? Porque eu tenho
receptores parassimpticos principalmente nos trios e menos nos ventrculos e a por isso que
a fibrilao atrial pode ser muito mais importante do que a prpria taquicardia.

Ento, continuando da aula anterior, os cromoglicatos impedem a degranulao de

mastcitos por um mecanismo que ainda no conhecemos exatamente como que feito, a
nica coisa que sabemos que ele parece estabilizar a membrana do mastcito e a com essa
membrana estabilizada, as vesculas que contm os grnulos no conseguem se fundir na
membrana e consequentemente liberar o seu contedo para o meio extracelular. A
consequncia disso ento vai ser uma diminuio na liberao de histamina, e a histamina faz
parte dos mediadores inflamatrios que so liberados durante a asma e isso vai resultar em
broncoconstrio. Mas alm disso, temos tambm os leucotrienos que podem produzir
broncoconstrio at mil vezes com mais intensidade do que a histamina, e ento, para mim
hoje muito mais interessante se eu conseguir diminuir a liberao ou conseguir antagonizar o
efeito do leucotrieno do que diminuir a histamina.

O cromoglicato tem uma desvantagem muito grande em comparao com as outras

drogas faladas, porque ele tem que ser administrado at 4 vezes ao dia, e isso prejudica a adeso
do paciente ao tratamento. Ele por estar influenciando principalmente a via da histamina, a
administrao dele vai ser para tratar asma leve moderada, se o indivduo tiver asma grave,
eu no tenho outra alternativa a no ser tratar com glicocorticoide e a dependendo da
severidade dos sintomas eu vou fazer uso por via inalatria, e se esses sintomas forem muito
severos no tem outro jeito que se no por via oral.
 Se chegar um paciente que estiver com crise de broncoespasmo, cromoglicato de sdio
uma opo para tratar ele? No! Porque ele no vai diminuir os sintomas agudos da asma, que
seria principalmente a broncoconstrio. Portanto, ele no uma droga de alvio, ele uma
droga que chamamos de manuteno, ou seja, para diminuir o processo inflamatrio que
temos ali na regio.

Sobre os antagonistas de leucotrieno, em qual via que eu atuo mesmo? Na via do cido
araquidnico, o qual sofre ao da lipoxigenase, para produzir os leucotrienos. Em que partes
dessa via eu posso atuar mesmo? Inibidores da enzima e antagonistas dos receptores de
leucotrienos. O prototipo da classe dos antagonistas de receptores o montelucaste. A principal
vantagem do uso de antagonistas de receptores de leucotrienos que eles tm menos efeitos
adversos, e as desvantagens seriam que eles so mais caros e que ele atua apenas na via dos
leucotrienos e no processo inflamatrio eu tenho vrios outros mediadores inflamatrios que
esto sendo liberados concomitantemente. E ele muito utilizado para crianas devido a via de
administrao que no precisa ser por bombinha, o que facilita o tratamento.

Foi visto na Europa que poderamos tratar pacientes com asma, principalmente
pacientes no responsivos a essa terapia convencional, com anticorpos monoclonais. E foi
proposto um anticorpo anti-IgE, s que aqui no Brasil saiu uma recomendao da OMS de que
no recomendado para tratar, j que ainda no temos estudos clnicos suficientes para mostrar
que ele melhor do que os que j temos aqui.

Voltando a falar de espaador, porque que o uso de espaador facilita o tratamento do

meu paciente? Porque ele facilita a deposio na via area inferior.

Anti-histamnico:

O que um agonista inverso? Ele ativa o receptor, mas o efeito final um efeito oposto
ao fisiolgico. E como que eu fao isso? Como que eu ativo um receptor e mesmo assim eu vou
ter um efeito oposto ao fisiolgico? E como estamos falando de histamina, seria o efeito oposto
ao fisiolgico da histamina. Quais os efeitos fisiolgicos da histamina?

- Broncoconstrio.

- Vasodilatao.

- Sensibilizao dos neurnios nociceptivos.

- Contrao das clulas do endotlio gera extravasamento de plasma, uma vez que as clulas
endoteliais no vaso esto justapostas, para justamente o que estar dentro no sair, mas s que
no processo inflamatrio, os mediadores infalatrios, como a histamina, vo fazer a contrao
das clulas e a elas que antes eram justapostas, no so mais, esto contradas, e assim eu
tenho favorecimento de extravasamento de plasma para o meio extravascular e assim eu
aumento o lquido no meio extracelular e favoreo o edema.

- Eritema.

- Aumento da temperatura (j que aumentou o aporte sanguneo para a regio).

- Perda da funo.

- Efeito no sistema nervoso central de vigilia (por isso que vrios dos anti-histamnicos que
ultrapassam a barreira hematoenceflica causam sono nos pacientes, j que eles esto agindo
como agonistas inversos dos seus receptores e assim antagonizando os efeitos fisiolgicos da
histamina) principal problema dos anti-histamnicos de primeira gerao, como o polaramine.

Ento, se eu uso um anti-histamnico, conhecendo as aes fisiolgicas da histamina,

fica fcil entender quais seriam os efeitos diversos que um anti-histamnico iria produzir. Mas
ento, como que um agonista inverso ativa um receptor e vai produzir um efeito oposto ao
fisiolgico? Os nossos receptores, fisiologicamente, ou eles esto inativos ou eles esto ativos.
E o agonista inverso uma droga que tem preferncia pelo receptor que est ativo
constitutivamente, e dessa forma, se eu tenho uma ao que ativa constitutivamente e eu
bloqueio essa ao, vai acontecer o efeito contrrio. importante saber que esses receptores
esto ativados mas sem nenhum ligante. Porque eu tenho receptores que so assim
normalmente? A pessoa pode ter alguma alterao gentica que produz isso, muito comum
ver em algumas sndromes, mas tem algumas outras coisas que ainda no conseguimos mostrar,
como qual o mecanismo que faz com que eu tenha receptores que estejam fisiologicamente
ativos. E qual a diferena entre um agonista inverso e um antagonista? O antagonista se liga no
receptor inativo e impede que o agonista se ligue nele, ele no produz nenhum efeito fisiolgico.

Portanto, todas as drogas anti-histamnicas que ns temos so agonistas inversos dos

receptores de histamina. Mas de qual receptor de histamina? Receptor H1. E pra que tipo de
patologia eu uso um anti-histamnico? Alergia do trato respiratrio (prioritariamente) sinusite,
rinite, bronquite, bronquite asmtica, e urticrias.

No choque anafiltico, que exacerbao da resposta alrgica, o indivduo vai ter

broncoconstrio, taquicardia podendo levar a parada cardaca. E uma resposta alrgica
exacerbada comea a dar todos esses sintomas porque ela em vez de ser uma resposta
localizada passa a ser uma resposta sistmica e quando eu tenho uma liberao sistmica de
histamina, eu tenho broncocostrio que pode ser severa, correndo risco de vida, vasodilatao
que pode levar a hipotenso e consequente risco de vida, uma vez que o paciente pode cair e
pode vai faltar oxignio no crebro. Nesse caso portanto eu no uso anti-histamnico, porque
eu precisaria de um efeito mais de resgate, e a nesse caso eu usaria um antagonista fisiolgico
da histamina que a noradrenalina, e ela produz broncodilatao e vasoconstrio. Portanto,
se eu tenho um choque anafiltico, no adianta eu utilizar um anti-histamnico, porque eu tive
degranulao de mastcitos sistmica e a eu tenho uma ao muito forte da histamina. Nesse
caso portanto, risco de vida e temos que usar a noradrenalina.

Quando falamos de anti-histamnicos, ns temos os agonistas inversos do receptor H1,

mas tambm podemos usar os cromoglicatos, visto que eles diminuem a liberao de histamina.

Se eu tenho um paciente com urticria pelo corpo todo, eu no vou passar um anti-
histamnico de uso local pra ele, porque se no ele teria q se lambuzar inteiro. Assim, eu preciso
administrar algo por via oral. Eu posso usar um cromoglicato, s que se fosse uma urticria
severa, a professora no escolheria como primeira linha de tratamento um inibidor da liberao
de histamina, porque a histamina que est ali j foi liberada, j tem uma intensa liberao de
histamina, a professora escolheria primeiro um agonista inverso H1. Mas o paciente tem
problema no trato gastrintestinal e est usando Ranitidina, o que eu fao? Eu poderia usar
corticoide, mas se o paciente no pudesse usar corticoide? Eu em vez de mexer nos anti-
histamnicos eu tivesse que mexer no lado do trato gastrintestinal, eu poderia usar um inibidor
da bomba de prtons que a eu no teria o efeito. Mas se eu utilizasse um anti-histamnico H1
no teria problema porque ele no teria ao nos H2, s teria problema se usasse os
cromoglicatos, mas se for uma urticria severa ao ponto de eu precisar utilizar um anti-
histamnico por via oral, eu no vou utilizar um cromoglicato de sdio. (NO ENTENDI DIREITO
ESSA PARTE).

Dos agonistas inversos, ns temos os de primeira gerao e os de segunda gerao. Os

de primeira so os que atravessam a barreira hematoenceflica e portanto tero ao no SNC,
e ento o principal efeito adverso desse tipo de droga a sedao, mas em compensao eles
so bem mais baratos que os de segunda gerao. Enquanto isso, a principal vantagem dos anti-
histamnicos de segunda gerao que no ph fisiolgico eles so ionizados e nessa forma eles
no conseguem ultrapassar a membrana e por isso no atravessam a barreira hematoenceflica,
e portanto essas drogas so drogas que no induzem sedao, mas existe uma parte da
populao que faz uso dessa droga e gera sedao e a ainda no sabemos ainda o porque que
isso acontece nessas pessoas, e a ento no que elas no vo ultrapassar a barreira
heamtoenceflica, mas elas tero maior dificuldade de ultrapassar.

O prottipo da classe dos de segunda gerao a Loratadina e dos de primeira gerao

Clorfeniramina e Prometazina. Podemos usar essas drogas em diversas fomulaes,
encontraremos elas na forma de comprimidos, xaropes, soluo nasal, via IV, etc. O efeitos deles
um efeito que rpido, dura de 2 a 4h. Alguns desses frmacos so frmacos que so indutores
da CYP e a se estivermos utilizando por via oral, temos que tomar cuidando, se estivermos
usando por via local, nasal, no precisamos nos preocupar tanto com isso.

Os de primeira gerao, alm de ser agonistas inversos de H1, tambm so antagonistas

muscarnicos dos receptores de serotonina. E pensando nisso, qual o efeito adverso que os meus
pacientes podem apresentar? Xerostomia, aumento da presso intraocular; do receptor
serotoninrgico pode causar aumento do apetite. Os anti-histamnicos de primeira gerao
tambm tem um efeito que pequeno, mas que pode ser importante em alguns pacientes, eles
atuam em um canal de potssio que temos no corao e eles inibem a conduo desses canais
de potssio, e essa inibio no corao favorece o prolongamento do intervalo QT, o que no
ter problema nenhum em um indivduo que saudvel, mas em um indivduo que tem alguma
alterao cardaca, isso pode ter importncia, e pode ter importncia principalmente por serem
drogas que podem ser vendidas sem prescrio, e essa prolongao do intervalo QT pode
favorecer fibrilao atrial aparecimento de arritmias no paciente. No um efeito que
predominante no uso dos anti-histamnicos de primeira gerao, mas pra uma populao
especfica, um efeito que temos que considerar.

Ns ainda utilizamos os anti-histamnicos de primeira gerao, apesar da sedao,

porque ns conhecemos os efeitos adversos e so baratos, sendo assim acessveis. Mas os de
segunda gerao produzem menos efeitos adversos, mas so mais caros. Assim, quando vai
prescrever vai depender do tipo de paciente e da funo desse paciente um piloto de avio
por exemplo no pode utilizar primeira gerao, e nem um vigia noturno tomar a noite, por
exemplo. Por isso temos que pensar no s na qualidade de vida do paciente, mas tambm no
trabalho deles.

Farmacologia 3 Mdulo 2 Aula 3 Imunossupressores

O receptor sozinho sem ligante est fazendo o mesmo que o complexo droga + receptor
e no nosso caso a droga seria a histamina, que o ligante endgeno e o receptor o do tipo H1.
Se o agonista inverso se ligasse nesse receptor, o efeito que iria acontecer seria mais
broncoconstrio, porque eu iria estar favorecendo ainda mais o efeito fisiolgico. Por isso que
o agonista inverso tem de fato mais afinidade pelo receptor na sua forma inativa. BUGOU!.
 Ento bora de novo: eu tenho droga + receptor, o receptor pode estar na sua forma
inativa, que o que na maioria das vezes acontece e s se ativa na presena de um ligante; ou
podemos ter receptores que esto endogenamente ativados (exceo, mais difcil de
acontecer). Ento eu tenho um receptor que est em seu estado inativo e toda vez que ele se
liga ao seu ligante, que no caso a histamina, ele vai produzir um efeito, o efeito fisiolgico de
broncoconstrio por exemplo. Geralmente existe um equilbrio entre o receptor que est
inativo e o receptor que est ativo, s que quando chega o ligante, a histamina, ela tem
preferncia por se ligar ao receptor que j est ativado e a assim eu desloco a ao para o efeito
fisiolgico. Se o agonista inverso tivesse preferncia por esse receptor, o efeito nunca seria de
broncodilatao e sim seria a de aumentar a broncoconstrio induzida pela histamina (O QUE
ELA FALOU NA AULA PASSADA ESTAVA ERRADO RISQUEI L EM CIMA A PARTE QUE TAVA
ERRADA). Portanto, o agonista inverso vai ter preferncia pela forma inativa dos receptores; ele
vai se ligar nesse receptor, e a se eu estava tendo um tnus basal de hiperatividade que eu tinha
um receptor que estava funcionando sem ligante, agora esse tnus no vai mais existir, porque
eu vou deslocar a curva para o lado dos receptores inativados, e assim eu deixo de ter o efeito
que o receptor ativado fazia.

Deixa eu ver se entendi ento: No organismo temos um receptor ativo constitutivamente e

outro inativo. A histamina se liga nesse receptor ativo e produz os efeitos fisiolgicos dela. E
se eu tomo um anti-hitamnico, que um agonista inverso, ele se liga no receptor inativo, mas
o efeito ser o contrrio do produzido pela histamina que est ligada no ativo? SIM! E a, como
temos mais receptores na sua forma inativa, j que o mais normal, o efeito do anti-
hitamnico vai se sobrepor ao efeito da histamina que estar ligada em menos receptores?
SIM! E o que est ativo, o fato de ele estar ativo no o faz ter nenhuma ao no? SIM, ELE
TEM AO MESMO SEM ESTAR LIGADO HISTAMINA, MAS O FATO DE A HISTAMINA SE LIGAR
NELE MEIO QUE AUMENTA AINDA MAIS ESSE EFEITO QUE ELE J PRODUZ SOZINHO.

*O que est dessa cor so as respostas!

E qual a diferena de um agonista inverso de um antagonista? No efeito fisiolgico no

existe diferena, mas o mecanismo completamente diferente: o antagonista no ativa nenhum
receptor, ele ocupa o stio, mas no produz efeito intracelular; enquanto que o agonista inverso
ocupa o receptor e produz um efeito intracelular. S que os dois produziro o mesmo efeito
final.

No so todos os receptores que tem expresso de receptores endgenos

constitutivamente ativos, mas nos receptores que tm um agonista endgeno, vai ter
preferncia pra se ligar na forma que est ativada. E se eu j tinha uma forma ativada, que
produzia broncoconstrio por exemplo, se eu aumento o ligante para isso aqui, eu vou produzir
broncoconstrio tambm. Mas se ele se ligar no inativo tambm, ele tambm vai produzir o
mesmo efeito, e ele tambm vai produzir mais broncoconstrio. MAS SE O AGONISTA INVERSO
SE LIGA NO INATIVO E PRODUZ O EFEITO CONTRRIO, PORQUE QUE SE LIGANDO NO ATIVO
ELE PRODUZIRIA MAIS BRONCOCONSTRIO? J QUE QUANDO FALAMOS DO ENDGENO
NO IMPORTA ONDE ELE SE LIGUE ELE VAI PRODUZIR O MESMO EFEITO, O AGONISTA
INVERSO NO DEVERIA SER ASSIM TAMBM? NO TIVE RESPOSTA PRA ISSO.

Um detalhe ainda que no podemos esquecer que um receptor nunca vai ficar ligado
no ligante a no ser que seja uma ligao covalente. Mas geralmente, o meu receptor vai estar
sempre variando de um estado ligado para um no ativado. E isso vai acontecer vrias vezes em
milisegundos.
Imunossupressores:

Pra que que serve o nosso sistema imunolgico? Serve para reconhecer o prprio do
no prprio. Mas existem patologias em que o nosso sistema comea a reconhecer o que
nosso como no sendo nosso, e a comea a atacar o que nosso, e a temos vrias doenas
autoimunes inflamatrias que entram nesses casos, como: lpus, artrite reumatoide, diabetes
tipo 1, febre reumtica, ELA, gota, vasculites, sndrome de hashimoto, retocolite ulcerativa.
Ento, o sistema imune tem a funo de nos defender contra um patgeno invasor, mas tambm
tem a funo de reconhecer o prprio do no prprio, e tem funo tambm por exemplo de
reconhecer quando as nossas clulas comeam a se quantificar, ou seja, se eu tenho uma clula
que comea a se tornar uma clula cancergena, o meu sistema imune tinha que ser capaz de
reconhecer essa clula como sendo uma clula que no est funcionando normalmente e
deveria matar essa clula, mas nem sempre isso acontece. Ento temos um discriminar o
prprio do no prprio, prevenir e erradicar infeces e combater o aparecimento de clulas
tumorais.

E a se eu tenho uma desregulao do sistema imune, se eu tenho uma exacerbao do

resposta imune, como naquelas doenas que falamos, eu vou tratar o meu paciente com drogas
imunossupressoras. Se eu tenho uma resposta imune que est deficiente, eu vou tratar o meu
paciente com drogas que sejam imuno-estimulatrias.

E como se d a resposta imune ento? Ela dividida em inata e adaptativa, na qual esta
ltima mias especializada devido aos anticorpos. Toda vez que eu tiver frente um patgeno
invasor eu vou ter resposta imune inata e se eu ainda no desenvolvi uma resposta imune
adaptativa, vou sempre fazer a mesma coisa toda vez que entrar em contato com esse patgeno
invasor. E o que participa da resposta imune inata? As clulas dendrticas. E qual o papel delas?
Elas so clulas apresentadoras de antgeno, elas entram em contato com o patgeno invasor,
o engloba, o processa e o expe na membrana o que chamamos de antgeno e a o antgeno vai
ser especfico para diferentes tipos de patgenos invasores. Depois que ela expe na membrana,
os linfcitos T CD4 e T CD8 reconhecem esse antgeno (temos vrios tipos diferentes de linfcitos
CD positivos, mas os que esto mais envolvidos nessa primeira fase da resposta imune inata so
os CD4+ e CD8+. Depois que reconhecem esse antgeno, ocorre a expanso clonal, ou seja, a
multiplicao dessas clulas. E como que eu fao expanso clonal? O que eu preciso ter para
que essas clulas comecem a se multiplicar? Eu preciso de citocinas, mas quais? IL-2, por
exemplo, e temos drogas especficas que vo atuar na sntese de IL-2, elas so drogas potentes
imunossupressoras, porque sem a expanso clonal eu no vou ter uma resposta imune efetiva,
para eu ter uma reposta imune que seja capaz de controlar um processo inflamatrio por
exemplo induzido por um patgeno invasor, eu tenho que ter a capacidade de fazer expanso
clonal e sem IL-2 eu no fao isso. E o que mais que faz parte da resposta imune inata alm das
nossas clulas? As barreiras lsicas. Ento ns temos as barreiras lsicas, a pele, e a temos a parte
bioqumica, onde temos as lisozimas, a histamina e o complemento, e a parte celular. E o que
que as lisoenzimas fazem? Os neutrfilos tm grnulos que esto cheios de lisoenzimas, e uma
vez que ele entra em contato com o patgeno invasor, ele vai usar as lisoenzimas para
degradarem esse patgeno invasor. J o complemento ativa uma cascata de sinalizao que vai
resultar em quebra da membrana desses patgenos invasores para facilitar tambm a morte
desses patgenos.

J na resposta imune adaptativa, ns temos as clulas apresentadoras de antgenos, que

seriam as clulas dendrticas, os macrfagos e os linfcitos B; e temos tambm os linfcitos T,
que so os T CD4+ e T CD8+. E quais dessas clulas so responsveis pela produo(? 38min)
de anticorpos? Linfcitos B. Ento ns temos uma clula que entra em contato com o patgeno
-> ela apresenta esse antgeno em sua membrana -> os linfcitos T CD4+ e T CD8+ vo
reconhecer esses antgenos expressos na membrana e vo comear a liberar as citocinas, sendo
que a primeira a ser liberada a IL-2 -> a podemos ter uma resposta que pode ser humoral (que
depende de anticorpos) ou uma resposta que pode ser celular. A ns temos diferentes padres
de resposta, que chamamos de padro Th1, Th2 e Th0, mas o que que define esses padres? As
citocinas que so liberadas em cada um desses padres de resposta. E assim, ns temos, na
maioria das vezes, essas citocinas que tem efeito contrrio sobre a outra resposta. Existem
patologias especficas que sabemos que s produz uma resposta imune em determinado padro
e a fica mais fcil de a gente tratar esses pacientes se pensarmos em novas terapias para eles,
por exemplo se trat-los com anticorpos monoclonais.

As drogas que temos que atuam na resposta imune, elas vo atuar tanto logo no incio
e a temos os imunossupressores que diminuem a sntese de IL-2, e temos os glicocorticoides
atuando em vrios momentos da resposta imune. Mas temos tambm anticorpos monoclonais
que vo atuar especificamente sobre um nico tipo de citocina por exemplo.

E a a clula B, quando ela comea a se dividir para produzir anticorpo, ela chamada
de plasmcito. Dessa forma, podemos ter ento a resposta mediada por via celular, onde vamos
ter liberao de citocinas especficas, onde muitas delas tem capacidade de aniquilar o patgeno
invasor.

Ento, pensando nessa resposta, qual vai ser o uso clnico dos meus imunossupressores?
Para combater essas doenas onde temos uma resposta imune exacerbada. Mas em que outra
situao clnica podemos utilizar um imunossupressor?

- Em um transplante quando tenho uma rejeio do meu transplante ou quando eu tenho uma
doena enxerto vs hospedeiro. A diferena entre as duas que ???? (victoria respondeu mas
no deu para ouvir - 42min).

Toda rejeio mediada por clulas T:

- Temos 2 animais idnticos e vou fazer um transplante nesses animais, vou pegar um pedacinho
de pele do animal A e colocar no animal B, aqui no haver rejeio do transplante e ento eu
tenho 100% de sobrevivncia do meu transplante.

- Na segunda coluna, eu transplanto um pedao de pele do meu animal amarelo para o animal
azul, o qual tem um padro de histocompatibilidade diferente do amarelo, aqui 100% dos
animais tiveram rejeio com mais ou menos 12 dias aps o transplante.
- Agora, se eu pegar esse meu animal azul de novo e fazer um segundo transplante do meu
mesmo animal amarelo, a resposta de rejeio muito mais rpida, de novo eu vou ter 100%
de rejeio, ou seja, 100% dos animais tiveram rejeio, s que agora demorou apenas de 6 a 7
dias para acontecer a rejeio 100%; isso aconteceu porque ele j tinha entrado em contato com
a pele do animal amarelo. E como provamos que realmente mediado por clula T?

- Pegamos um animal que j tinha sofrido o transplante anteriormente, ou seja, esse animal j
havia entrado em contato com o pedao de pele do animal amarelo e a pegamos o soro desse
animal e injetamos em um animal que nunca tinha sofrido um transplante antes, e agora esse
animal vai receber um enxerto de pele do animal amarelo e aqui a resposta foi igual ao do animal
que foi apresentado pela segunda, mesmo que nele o transplante de pele estivesse sendo
apresentado pra ele pela primeira vez, ou seja, a resposta de 100% de rejeio aconteceu rpido
tambm, e isso aconteceu por causa das clulas T do animal que foi doador que j havia entrado
em contato antes com o pedao de pele do animal amarelo, e a ele j havia produzido
anticorpos anti a pele do animal amarelo e quando eu transplantei o plasma desse animal para
o outro que nunca tinha tido contato com a pele do amarelo, esses anticorpos reconheceram o
enxerto de pele imediatamente e por isso que o transplante foi rejeitado muito mais
rapidamente. Portanto, a partir disso eles provaram que a rejeio mediada por clulas T.

Hoje em dia a resposta de rejeio de um indivduo que faz a primeira vez contato com
a pele de outro animal raramente ir acontecer, isso porque hoje em dia no fazemos mais
transplantes sem testar a compatibilidade entre doador e receptor. Esse tipo de rejeio a
super aguda, porque ela mediada por anticorpos e so anticorpos que eu j tenho contra o
indivduo que no compatvel comigo, se eu receber um transplante que no compatvel
comigo eu j tenho os anticorpos fabricados e a esse anticorpo vai reconhecer imediatamente
esse transplante e a vai atacar a vasculatura do rgo transplantado e se eu no conseguir fazer
vasculatura do rgo transplantado com o meu organismo, o corpo vai morrer, j que no vai
ter aporte de sangue ali e a eu vou ter perda do tecido implantado dentro de um ou dois dias.
Mas pelos testes de histocompatibilidade, agora isso raro de acontecer.

Hoje em dia ento ns temos a rejeio aguda e a rejeio crnica. A rejeio aguda eu
trato com imunossupressor enquanto que a crnica eu no consigo tratar com imunossupressor.
A rejeio aguda mediada por clulas T e a destruio vai acontecer rapidamente, de 1 a 2
semanas, e causada por diferenas nos genes de histocompatibilidade maior (MHC) isso pode
acontecer ainda, mas o risco menor. O que vemos mais hoje em dia a rejeio crnica, mas
ela um processo muito mais demorado, podendo demorar anos at que a pessoa comece a
apresentar evidncias de que ela est tendo rejeio, e as evidncias so geralmente: fibrose do
tecido transplantado, e um tecido fibroso no vai ter o mesmo papel do tecido original e a o
rgo perde a sua funo; essa rejeio tambm mediada por clulas T. Os pacientes que
fazem transplantes so pacientes que usam imunossupressores justamente para evitar esse
estabelecimento da inflamao crnica e so pacientes que so constantemente testados e
avaliados para saber se no esto produzindo uma resposta inflamatria crnica e fazendo uma
rejeio crnica. Porque se ele entrar em fibrose em funo da inflamao crnica, no vai
adiantar tratar ele com imunossupressor, ento temos que evitar que isso acontea.

Na prtica clnica, a maioria dos pacientes faz uso de imunossupressor pro restante da
vida dele. Existem pacientes em que voc diminui muito a dosagem do imunossupressor para
uma dosagem bem pequena. Existe uma discusso de que se o paciente j usa uma dose baixa
de imunossupressor h anos e ele no tem sinal de que ele est tendo rejeio se no poderia
retirar o imunossupressor, j que ele uma substncia que mesmo em doses pequenas vai
produzir efeitos adversos, o paciente que faz uso de imunossupressor um paciente que no
pode estar em contato com qualquer pessoa e no pode estar em qualquer ambiente. Mas a
maioria dos mdicos prefere deixar uma dose bem baixa do imunossupressor para garantir que
ele no vai ter uma resposta de rejeio 10 15 anos depois do transplante.

Falando ento dos frmacos quando estamos pensando na resposta imune, o primeiro
deles so os que inibem a expresso de citocinas pr-inflamatrias que so os glicocorticoides.
Depois temos os frmacos que inibem a produo ou a ao da IL-2. E tambm temos os que
inibem a sntese de purinas e pirimidinas, e porque que este ltimo pode ser um
imunossupressor? Porque se eu impeo a replicao celular, eu vou diminuir a resposta imune.
Essas drogas que inibem purinas e pirimidinas podem ser usadas tambm para tratar o cncer.
E por ltimo temos os frmacos que bloqueiam as molculas de superfcie nos linfcitos T, e a
estamos falando especificamente dos anticorpos monoclonais.

1. Anti-inflamatrios esteroidais:

Eles so anlogos sintticos do cortisol produzido na suprarenal. O receptor dos

glicocorticoides nuclear, mas ele fica no citoplasma, e quando o glicocorticoide se liga nele, ele
vai para o ncleo, e no ncleo ele controla a transcrio gnica. E que tipo de transcrio gnica
ele vai controlar para ter o efeito imunossupressor? Ele vai diminuir a sntese de citocinas pr-
inflamatrias, que so: IL-2, IL-1, IL-6, TGF, IFN, TNF-alfa. Mas aonde que eu produzo as minhas
clulas do sistema imune? Na ??? e depois vo para o linfonodos, mas elas tem que sair de l e
para isso ela precisa se diferenciar e cair na corrente sangunea e precisa ter quimiotaxia, e ento
substncias que produzem quimiotaxia tambm so importante para a resposta imune e os
glicocorticoides tambm vo diminuir a sua expresso, a IL-8 por exemplo uma citocina
quimiotxica. Mas no s a quimiotaxia, porque a clula vai para l, mas ela vai ficar pro resto
da vida no vaso e ento ela precisa sair do vaso e faz isso por meio de integrinas que as fazem
rolar na parede do vaso para sair, e alm disso precisa tambm de outras molculas de adeso.
E portanto, os glicocorticoides tambm diminuem a sntese de molculas de adeso, de
integrinas e de quimiocinas. E como que esse complexo sinaliza que precisa diminuir a
expresso gnica? Com o glicocorticoide j no seu receptor e j no ncleo, o que precisa
acontecer para comear a diminuir a transcrio gnica desses fatores que falamos? Precisamos
do fator de transcrio nuclear, que nesse caso o NF-kB. Portanto, a ativao desse NF-kB
que produz todas essas protenas pr-inflamatrias. O complexo ento diminui a ativao desse
NF-kB e a consequentemente iremos diminuir a sntese dessas protenas pr-inflamatrias.

Mas os glicocorticoides no fazem apenas tran-represso gnica, ele tambm faz a

promoo de outros fatores, ele por exemplo aumenta a expresso da IkB quinase, a qual inibe
o NF-kB e a por isso temos a diminuio da sntese das protenas pr-inflamatrias.

Ento resumindo: o complexo glicocorticoide + receptor migra para o ncleo, onde vai
fazer transcrio gnica, e ele pode tanto aumentar a transcrio gnica quanto diminuir. Ele vai
aumentar a transcrio gnica de protenas anti-inflamatrias, como: anexina 1 (que inibe a
sntese de cido araquidnico). Mas aqui pra gente mais importante a via de diminuir a sntese
de protenas pr-inflamatrias, como as: molculas de adeso, enzimas lisossomiais, receptores
inflamatrios, citocinas, quimiocinas, protenas inflamatrias, etc. E isso que vai fazer com que
eu tenha uma resposta imunossupressora quando eu uso um glicocorticoide.

Os glicocorticoides no so geralmente a droga de primeira escolha quando estamos

falando de rejeio a transplante por exemplo, mas sempre uma terapia co-adjuvante. E a ele
muitas vezes utilizado naquelas doenas inflamatrias crnicas, como a artrite reumatide.
Mas lembrar que os glicocorticoides tambm tem a limitao de poder causar a Sndrome de
Cushing. E aqui o glicocorticoide usado por via oral. E em todas essas doenas, o indivduo vai
passar por perodos de exacerbao e perodos de remisso e muitas vezes em perodos de
exacerbao ele utilizar o glicocorticoide, mas s nesses perodos.

Efeitos adversos: atraso do crescimento, osteopenia, risco de infeces aumentado (isso

em todos os imunossupressores), dificuldade de cicatrizao (porque temos a diminuio da
produo de colgeno), hiperglicemia e hipertenso.

Mas temos vrios outros imunossupressores que podem ser usados se o meu paciente
no puder fazer uso do glicocorticoide, mas eles continuam sendo muito utilizados.

2. Ciclosporina e Tacrolimus:

Entrou no mercado em 1972, uma droga derivada de fungos, que revolucionou o

tratamento imunossupressor no transplante de rgos slidos e ela no uma droga citotoxica.
Ela faz parte da classe de drogas que so chamados de inibidores da calcineurina.

A ciclosporina vai se ligar com uma molcula intracelular que a cicloquinina. Esse
complexo inibe a calcineurina, que tem esse nome porque uma protena dependente de clcio.
Uma vez essa calcineurina ativada, ela ativa o fator de transcrio de linfcitos T ativados, o qual
serve para produzir IL-2. E a o linfcito usa a IL-2 para ativar outras clulas, mas tambm o usa
para se auto-ativar. Portanto, essa droga diminui a produo de IL-2 e a sem IL-2 eu no vou ter
a expanso clonal, que um passo essencial para a minha resposta inflamatria. E por isso que
ela to utilizada na prtica clnica. Mas ela possui uma limitao, que que ela causa
neufrotoxicidade.

O tacrolimus (FK506) faz a mesma coisa que a ciclosporina, ele inibe a sntese de IL-2, s
que por uma via um pouco diferente. Ns temos uma protena especfica de reconhecimento
dessa droga e a esse complexo inibe a calcineurina do mesmo jeito que o complexo da
ciclosporina tambm inibe. A diferena entre eles ento que o tacrolimus de 10 a 100x mais
potente que as ciclosporinas, ento hoje em dia na prtica clnica usamos muito mais o
tacrolimus. Ele tambm causa nefrotoxicidade, s que no na mesma proporo.

Exemplo de esquema de tratamento para transplante: uma alta dose de ciclosporina

dada 4-12 h antes do procedimento (e s vezes at durante o procedimento cirrgico) e depois
so usadas doses de manuteno. No incio de um processo de transplante, o paciente vai fazer
uso de doses muito altas de imunossupressor, qualquer que seja ele, e com o ps cirrgico, vai
diminuindo a dose at atingir a dose de manuteno.

A ciclosporina pode ser administrada por via intravenosa ou via oral, e a absoro vai
ser varivel devido ao metabolismo de primeira passagem, o qual no fgado e tem
envolvimento da CYP3A4, o que pode dar interao medicamentosa com vrias outras drogas e
com alimento. E ela possui eliminao biliar.

Toxicidade da ciclosporina: nefrotoxicidade (fator limitante de uso), hipertenso,

tremor, hirsutismo, hiperlipidemia, hipertrofia gengival (sinal clnico bem importante), pode
piorar o diabetes (principalmente se usado com uso concomitante de glicocorticoide, j que o
glicocorticoide aumenta o glicemia e a ciclosporina tambm).

Interaes farmacolgicas da ciclosporina:

- Sirolimus* agrava a disfuno renal causada pela ciclosporina.

- Qualquer frmaco que interfira com as enzimas microssmicas, CYP3A4.

- Grapefruit (toranja) vai piorar a sintomatologia do paciente.

*O sirolimus veio para a gente substituir o uso da ciclosporina. Ento aquele paciente
que no pode usar ciclosporina porque ele tem problema renal por exemplo, eu geralmente
troco o uso, mas eu no associo os dois.

Tacrolimus: indicado para transplantes de rim, fgado, corao (rgos slidos).

Administrado iv ou vo, absoro varivel e metabolismo heptico (CYP3A4). Associaes: +
corticide + azatioprina ou micofenolato de mofetila paciente que faz uso de imunossupressor,
mesmo que pra tratar doena autoimune, raramente faz uso de uma nica medicao,
geralmente ele faz associao.

Toxicidade do tacrolimus: nefrotoxicidade (fator limitante de uso), neurotoxicidade e

diabetes.

Interaes farmacolgicas do tacrolimus: precisa monitorar o uso concomitante com

outros agentes nefrotxicos, e qualquer frmaco que interfira com as enzimas microssmicas,
CYP3A.

Portanto: comparando os dois, temos: os dois so inibidores da sntese de IL-2, os dois

produzem nefrotoxicidade, os dois vo sofrer interao com drogas que alteram a CYP3A4, os
dois podem aumentar a diabetes, e os dois fazem interao com outras drogas que produzam
nefrotoxicidade tambm (aminoglicosdeos por exemplo). A nica coisa que os diferencia a
potncia, e a sendo mais potente, eu vou usar doses menores, e usando doses menores eu
causo menos nefrotoxicidade. Mas tambm a ciclosporina mais barato que o Tacrolimus.

J o sirolimus tambm se liga no mesmo fator que o tacrolimus se liga (FKBP), mas ele
no interfere diretamente na produo de IL-2, ele interfere com a mTOR quinase. Essa quinase
tem vrias funes intracelulares, mas ela tem uma funo que muito importante que ela afeta
o ciclo de progresso da clula. Vamos lembrar de como a clula divide; quantas fases a gente
tem da vida da clula? G0, G1, S (replicao), G2 (preparao para diviso) e M (clula divide). E
quando eu inibo essa protena mTOR quinase, eu inibo a progresso da clula para a fase G1, e
a o que vai acontecer com a minha clula? Ela no vai replicar, e eu preciso de replicao celular
para fazer a expanso clonal, e ento portanto assim que eu controlo a minha resposta imune
quando eu uso sirolimus.
 O sirolimus inibe clulas T e clulas B em estgio mais tardio, diferentemente dos
inibidores de IL-2 que vo inibir logo no comeo da resposta, e isso me diz que ela produzir
menos efeitos adversos que os inibidores de IL-2. a droga de escolha para pacientes com
predisposio nefrotoxicidade. Mas ele tem uma desvantagens, que aumentar o colesterol
e os triglicerdeos do paciente, e a se ele j tiver alguma alterao vascular ou cardiovascular,
pode ser importante. Mas tambm causa outros efeitos adversos que outras drogas
imunossupressoras vo causar, principalmente as drogas imunossupressoras que afetam muito
a replicao celular, que o caso dessa e das prximas que so os inibidores de purinas e
pirimidinas, e a vo causar: anemia, leucopenia, trombocitopenia, hipo ou hipercalemia , febre
e efeitos no trato gastrintestinal. Mas e porque que acontece esses efeitos nesses sistemas
principalmente? Porque so sistemas onde temos uma replicao celular muito rpida e a essas
vo ser as primeiras clulas a serem afetadas, porque infelizmente ainda no temos um
imunossupressor que tem uma ao especfica, a no ser os anticorpos monoclonais. Alm disso,
o sirolimus vai possuir meia vida longa (24h), podendo assim ser administrado uma nica vez ao
dia, o que facilita muito, e essa administrao por VO.

Farmacologia 3 Mdulo 2 Aula 4 Imunossupressores Continuao

3. Inibidores de sntese de purinas e pirimidinas:

O que mesmo purina e pirimidina? So bases nitrogenadas! E porque uma droga que
afeta a sntese de purina e de pirimidina pode ser usada como imunossupressor? Porque vai
diminuir a sntese de DNA, mas o que que a sntese de DNA tem a ver com a resposta imune?
Porque sem a sntese de DNA eu no vou conseguir fazer multiplicao celular e a eu vou
diminuir expanso clonal. Portanto, eu vou ter menor produo de DNA, e consequentemente
RNA e protenas, ou seja, eu no vou conseguir sintetizar nada. A grande desvantagem dessa
classe de drogas que ela no tem nenhuma seletividade e a ela vai ter uma srie de efeitos
adversos que limitam o uso dessas drogas como frmacos imunossupressores.

O prottipo da classe a Azotioprina, a qual tambm pode ser usada como uma droga
anti-neoplsica, uma vez que diminui a multiplicao celular e o cncer precisa da multiplicao
celular. E quais seriam os principais problemas que esse tipo de droga pode trazer para o meu
paciente? Esse tipo de droga vai afetar aquelas clulas que tem os ciclos de diviso muito rpido,
e essas clulas esto no trato gastrintestinal, no folculo capilar/piloso, no sistema imune, na
fertilidade, etc. Pensando no trato gastrintestinal, quais seriam os sintomas que os paciente iria
ter? Muita nusea, vmitos, diarreia, etc. J no folculo capilar pode causar: alopecia (queda de
cabelo). E no sistema imune vai acontecer pancitopenia (diminuio de todos os elementos do
sangue), que o que eu quero, o objetivo do meu tratamento, s que essa imunossupresso
pode ser to grave que pode causar depresso da medula ssea, e por isso que o controle da
dose importante pra que o uso da medicao no cause mais dano do que benefcio para o
paciente.

A azatioprina tem uma caracterstica muito importante que que ela uma pr-droga,
ou seja, ela precisa sofrer um processo no nosso organismo para ter o seu efeito. Ela
transformada a 6-mercaptopurina, a qual um anlogo das purinas e a as enzimas comeam a
adicionar(?) 6-mercaptopurina na fita dupla de DNA, s que como ela no uma purina
exatamente como a que a gente produz, eu no vou ter endogenamente uma base que vai ser
complementar a ela e a por isso eu vou parar a sntese de DNA e a consequentemente de RNA
e protena.

A azatioprina tem uma interao muito importante com uma droga que estivermos
vendo o tratamento da gota.

E quando eu uso a Azatioprina? Pra tratar rejeio a transplante, nas doenas

autoimunes inflamatrias (lpus eritematoso sistmico, artrite reumatide, glomerulonefrite,
etc).

Temos uma outra droga que tambm inibe a sntese de purina e pirimidina e que muito
mais utilizada do que a azatioprina, isso porque ela no tem os efeitos adversos que a
azatioprina tem, essa outra droga se chama Micofenolato de Mofetila. A inibio que ela faz de
purina e pirimidina em uma via de sntese que uma via especfica de clula T ativada, ou seja,
s as minhas clulas T usam essa via para produzir purina e pirimidina, isso j diz porque ela
uma droga que causa menos efeitos adversos, j que ela no vai atuar em todas as clulas e sim
s nos meus linfcitos T, dessa forma, impedindo a replicao dos meus linfcitos, mas causando
bem menos efeitos adversos. E porque que essa droga especfica para linfcitos? Porque ela
inibe uma enzima que especfica dessas clulas. Todas as minhas outras clulas tambm tm
essas enzimas, mas elas no dependem exclusivamente dessa via para sobreviver, ou seja, para
fazer reproduo celular. Mas os linfcitos T e B usam exclusivamente essa via de produo de
purina e pirimidina e a a minha supresso vai ser especfica nos meus linfcitos, e a os efeitos
adversos que existiam com a azatioprina agora vo estar praticamente inexistentes.

Mas ela no a droga de escolha, isso porque ela muito mais cara e ela tambm
mais nova ento conhecemos menos o seu uso prolongado. E se formos pensar s associar
com outras drogas para diminuir os efeitos adversos causados pela azatioprina.

Talidomina inibe a sntese de TNF-alfa.

Uma paciente que tem doena autoimune crnica e est fazendo uso de tratamento
para ela engravidar, ela tem que fazer todo um planejamento, porque se ela usa azatioprina por
exemplo, ela tem que trocar para uma droga que no seja teratognica, s que sair de uma e ir
para outra um processo demorado. E tambm s pode engravidar depois que se estabilizou
na patologia, ou seja, que voc descobriu o que , tratou, est estvel e a sim pode engravidar.
 O micofenolato de mofetila usado para tratar transplante e para tratar doena
autoimune. Na verdade, todas as drogas que falamos aqui servem para as duas coisas, e como
escolhemos vai depender da histria do paciente. Existem algumas sugestes de como iniciar o
tratamento, mas nem todo mundo vai responder igual ao tratamento e a se no responder,
temos outras solues que podemos utilizar.

O micofenolato vai causar supresso da medula ssea tambm, apesar de esse ser o
meu objetivo de tratamento quando falamos de imunossupressor, a dose precisa ser escalonada
para o paciente, porque se no a gente vai suprimir tanto a medula ssea do paciente e a vai
ficar mais complexo.

Um paciente que faz uso de imunossupressor pode tomar vacina? Pode, mas no pode
tomar qualquer vacina. Dever de casa: um paciente que tem diagnstico de lpus eritematoso
sistmico que faz uso de azatioprina, quais as vacinas que ele pode tomar?

4. Anticorpos monoclonais:

O que um anticorpo monoclonal? so anticorpos produzidos por um nico clone de

um nico linfcito B parental, que clonado e imortalizado, produzindo sempre os mesmos
anticorpos, em resposta um agentepatognico. E porque que podemos usar um anticorpo
monoclonal como imunossupressor? Porque ele direcionar a destruio de alguma clula
especfica. E pensando nisso, que anticorpo monoclonal poderamos fazer para ser usado como
imunossupressor? Um anticorpo monoclonal anti-X, em que X pode ser CD4 por exemplo, e se
eu tiver um anticorpo monoclonal anti-CD4 o que vai acontecer? Ele vai reconhecer o linfcito t
CD4 como corpo estranho, e a meu sistema imune vai atuar, porque uma vez sinalizado que
aquela clula tem um anticorpo que se ligou no CD4, isso vai estar sinalizado para o meu sistema
imunolgico que eu tenho que destruir aquela clula, e qual seria a vantagem de usar anticorpo
monoclonal? Especificidade, menos efeitos adversos.

Existem inmeros anticorpos monoclonais no mercado e eles foram desenvolvidos para

diferentes protenas especficas de clulas do sistema imune. Isso porque a resposta imune vai
contribuir tanto para o reconhecimento de um antgeno quanto para o processo inflamatrio
gerado a partir do reconhecimento daquele antgeno. Ento um anticorpo monoclonal pode ser
usado como um imunossupressor no tratamento de rejeio ao transplante, mas tambm no
tratamento de doenas autoimunes e doenas inflamatrias.

S que quando comeamos a usar os anticorpos monoclonais, apesar de eles terem a

especificidade, tivemos um problema muito grande com todos os que foram colocados no
mercado no incio da terapia com anticorpo monoclonal. Que problema foi esse?

Voltando, como que produzimos um anticorpo monoclonal para injetar em algum?

Se eu quero fazer um anticorpo anti-CD4 por exemplo, como que eu vou chegar nesse
anticorpo anti-CD4 para ser administrado pelo meu paciente? Eu o produzo em um outro
animal. Mas e o que vai acontecer se eu injetar no meu paciente um anticorpo anti-CD4 que eu
produzi em outro animal? O sistema imune dele vai reconhecer aquilo como um corpo estranho,
porque foi produzido em outro animal, e a o organismo dele vai destru-lo e a no vai funcionar
porque antes mesmo desse anticorpo reconhecer o CD4, marcar essa clula e o sistema imune
destru-la, o sistema imune dele j destruiu o anticorpo que foi injetado no paciente. Dessa
forma, eu vou ter gerado uma reao de imunogenicidade e no vai resolver o problema do meu
paciente, e ento como que eu resolvo esse problema? Uma das possibilidades fazer uma
quimera, ou seja, um hbrido de um animal (no qual foi produzido o meu anticorpo nesse caso)
com humano, mas os primatas esto mais prximos de humanos e ento a maioria dos
anticorpos monoclonais que so quimeras so vo ser quimeras com primatas. Mas ainda temos
uma outra possibilidade de resolver esse problema que chamamos de humanizao, e como que
eu posso humanizar um anticorpo? O anticorpo inteiro vai reconhecer o CD4? No! Eu preciso
as vezes s de um eptopo para reconhecer a protena X que eu quero que ele reconhea, ento
eu posso ir substituindo as fraes do meu anticorpo por fraes que sejam humanas, porque
quanto mais fraes humanas ele tiver, menos reao de imunogenicidade ele vai causar e a
mais fcil vai ser do meu organismo no reconhecer aquilo como corpo estranho e no destruir
aquilo que eu estou tentando usar como droga a meu favor. Ento, os anticorpos mais recentes
muitos deles vo ser s anticorpos humanizados e portanto eles produzem menos reaes
adversas.

Os anticorpos monoclonais tem muita especificidade, tem pouco efeito adverso, mas
todos eles causam uma reao inicial quando administramos anticorpo monoclonal pela
primeira vez: a sndrome de liberao de citocinas, e a o paciente vai ter um sintoma que
geralmente muito similar que como se ele estivesse gripado, vai ter gripe, febre, dor no
corpo, no local da injeo ele pode ter uma reao local e especfica. Portanto, tem que orientar
o paciente que na primeira vez isso vai acontecer, mas com o uso constante do anticorpo
monoclonal, isso vai diminuindo. Inclusive uma outra vantagem muito grande do anticorpo
monoclonal que ele no precisa ser administrado todos os dias, geralmente uma vez por
ms, sendo que uma dose pode custar 3 a 5 mil reais. Mas pode ser tambm que se administre
duas vezes por ms ou ate uma vez por semana, sendo sempre por via endovenosa.

Voltando rapidinho: a quimera um bloco de um com um bloco de outro. E a

humanizao a evoluo da tecnologia, porque ela vai substituindo bloquinho pequenos para
que eu no perca o que essencial, que o reconhecimento do meu antgeno, mas que eu tenha
mais fraes humanas. E como que eu fao isso, ou seja, como que eu produzo um anticorpo
humanizado, ou melhor, como eu produzo qualquer alterao gentica (j que isso uma
alterao gentica)? Voc usa um plasmdeo, junta as sequncias que voc quer e insere em
uma clula, o plasmdeo vai servir para carrear aquela alterao, para se ligar no DNA da clula
e vai produzir a alterao que voc fez. Ento voc vai produzir uma sequncia de genes, e nessa
sequncia voc construir um primer e a esse primer vai fazer com que a clula que voc
escolheu produza exatamente naquela sequncia que voc quer, e assim voc faz com que a
clula produza aquela protena exatamente na sequncia que voc quer e a depois voc tem
essa sequncia especfica e a reproduz no coelho por exemplo e esse coelho vai comear a
produzir da mesma forma. E ento o animal ento que produz o anticorpo desse jeito (NO
ENTENDI DIREITO, MAS ESSA PARTE NO IMPORTA MUITO PORQUE FOI S UMA PERGUNTA DE
UMA MENINA).

Ns temos vrios anticorpos que podemos utilizar, e quais os tipos que poderamos ter
na prtica clnica? Muitos desses anticorpos so contra protenas especficas. O CD25 por
exemplo o receptor de IL-2, ento se eu tiver um anticorpo anti-receptor de IL-2, o anticorpo
pode funcionar tanto para sinalizar ao sistema imune que tem que destruir aquela clula, quanto
pode funcionar como antagonista. Pegando o exemplo do TNF-alfa, se eu tiver um anticorpo
anti-TNF-alfa, eu vou ter um anticorpo que vai reconhecer essa citocina e toda citocina tem um
receptor na membrana da clula. Ento eu posso ter um anticorpo anti o receptor de TNF, o
qual vai funcionar como um antagonista, impedindo que o TNF se ligue no seu receptor, no
tenho portanto sinalizao intracelular; mas eu posso ter tambm um anticorpo anti TNF que
est livre, e esse se liga no TNF e mesmo que o receptor dele esteja desocupado, essa juno
no consegue se ligar no receptor; e por ltimo eu tambm posso ter um receptor solvel, o
qual tem uma estrutura igual a estrutura do receptor da membrana, mas o receptor fora da
membrana no funciona, j que no vai causar alteraes intracelulares, o meu TNF livre ento
se liga nesse receptor solvel e no produz sinalizao intracelular e a da mesma forma eu vou
diminuir o efeito do TNF-alfa. E apesar de estarmos aqui falando de TNF-alfa, isso pode
acontecer com qualquer outra citocina. Portanto, eu posso ter um anticorpo monoclonal anti-
receptor, posso ter um anticorpo monoclonal anti-TNF e eu posso ter um receptor solvel do
TNF, sendo que nas 3 situaes eu vou diminuir a resposta do TNF. DETALHE QUE EU NO
ESTAVA ENTENDENDO: ESSE RECEPTOR SOLVEL TAMBM UM ANTICORPO S QUE UM
ANTICORPO CHAMADO DE RECEPTOR SOLVEL! Se estivssemos falando de CD25, ns teramos
uma clula que expressaria receptor de IL-2 e a eu posso ter um anticorpo especfico que se liga
no receptor de IL-2, mas se lembrarmos, o meu linfcito ativado aumenta a sntese de IL-2 e
esse IL-2 tem a capacidade de fazer uma ao autcrina (que libera e atua nele mesmo) ou
parcrina (que libera e atua na clula que est do lado), e ento se eu uso um anticorpo anti-IL-
2, esse anticorpo se liga no receptor de IL-2, e o meu linfcito que est produzindo IL-2 e a
liberando mas ela no vai conseguir atuar nem no prprio linfcito e nem no linfcito que est
do lado, ento funcionaria como aquela classe de inibidores da calcineurina, mas l eu inibia a
sntese de IL-2 e aqui eu inibo a ao de IL-2. Portanto, existem anticorpos monoclonais para
vrias molculas da resposta inflamatria e da resposta imune e isso explica o porque de eu
poder usar um anticorpo monoclonal como droga imunossupressora.

O principal de imunossupressoras o anti-CD3. O CD3 a molcula responsvel por

fazer o reconhecimento de antgeno de substncias que no so nossas. Ele usado para a
rejeio aguda de transplante e isso facilita muito com que a gente tenha que diminuir a
quantidade de drogas imunossupressoras que eu vou usar ps-transplante.

E falando de todos os imunossupressores no geral, alm dos efeitos adversos de cada

classe, existem limitaes que so caractersticas de todos os imunossupressores:

Inespecificidade (quando no estamos falando de anticorpos monoclonais).

Aumento do risco de infeces e cncer, j que o sistema imune est para reconhecer clulas
tumorais;

Tratamento a longo prazo doena autoimune no tem cura.

Anticorpos monoclonais:

Sintomas semelhantes aos de gripe;

Reaes nos locais da injeo;

Reaes de hipersensibilidade;

Figura resumo da aula:

 Farmacologia 3 Mdulo 2 Aula 5 Drogas Modificadoras de Doenas
As pessoas que tem as formas da doena de artrite reumatoide que afetam outros
rgos que no as articulaes, so ditas as pessoas que tem a doena na sua forma mais grave,
ento quanto mais rgos e sistemas forem afetados alm das articulaes, mais grave a
doena e menos tempo de vida o indivduo vai ter. A artrite reumatoide juvenil que quando
ela diagnosticada antes dos 16 anos de idade, nesses casos eles vo apresentar no decorrer de
suas vidas a forma mais grave da doena e geralmente a progresso da patologia mais rpida.

Como a artrite reumatoide no tem cura, o que seria o objetivo do tratamento?

Controlar os sintomas e consequentemente melhorar a qualidade de vida, e parar ou retardar a
progresso da doena, e por isso que usamos as drogas modificadoras de doenas, porque so
drogas que alm de controlar a sintomatologia do paciente, tambm retarda a progresso da
doena, e consequentemente aumenta a expectativa de vida e a qualidade de vida dele.

Elas so divididas em: drogas modificadoras de doenas sintticas e biolgicas. As

biolgicas sero os anticorpos monoclonais. E as sintticas so as que vamos falar.

Como uma doena inflamatria, existe um movimento de vrios mediadores

inflamatrios na fisiopatologia da doena, mas existe um mediador inflamatrio que parece que
substancial para a instalao da doena, o TNF-alfa (fator de necrose tumoral). Ele to
imprescindvel para a instalao da doena que temos drogas biolgicas especficas para
prevenir o seu efeito. claro que temos a liberao de vrios outros mediadores inflamatrios
que esto envolvidos na resposta inflamatria, como a IL-1, a IL-6, IL-17, IL-12, mas parece que
todos esses mediadores acabam culminando com a liberao de TNF-alfa; a IL-6 por exemplo,
que tambm est envolvida na fisiopatologia da artrite reumatoide, ou seja, toda vez que eu
tenho um processo inflamatrio, eu tenho liberao de muita IL-6 e a IL-6 estimula a liberao
de TNF e parece que o TNF que responsvel pelas leses que a gente observa no processo
da artrite reumatoide.

E quais as leses que acontecem que vo resultar nos sintomas do meu paciente? O que
a inflamao est gerando de leso na articulao do meu paciente? Acontece sinovite, ou seja,
inflamao da sinovia, que a clula que produz o lquido sinovial e que se encontra dentro da
articulao. Ento a sinovia recobre toda a cpsula intra-articular e portanto em um processo
de artrite reumatoide eu vou ter sinovite. E o que eu veria na minha articulao com sinovite?
Eu veria mais produo de lquido sinovial, aumento do infiltrado inflamatrio.

Como que comea a leso na artrite reumatoide? O sistema imune comea a reconhecer
como no prprio essas clulas que produzem o lquido sinovial e a comea a atacar essas
clulas. E a quando o sistema imune comea a atacar algo ele vai liberar vrios mediadores pr-
inflamatrios na regio e alm disso, libera tambm lisoenzimas. E a isso tudo, o aumento do
infiltrado inflamatrio, aumento da liberao de lisoenzimas, vai comear a causar leso na
regio e, como uma doena que se retroalimenta, isso tudo fica muito maior. E a eu entro em
um ciclo vicioso que s para com medicao: aumento o infiltrado inflamatrio na regio ->
libero mais lisoenzimas e mais espcies reativas de oxignio -> lesam as clulas -> as clulas
lesadas liberam o seu contedo -> essa liberao do contedo celular colabora para fazer
quimiotaxia -> o que chama mais clulas e a eu libero outros fatores que fazem vasodilatao -
> a vasodilatao aumenta o aporte sanguneo na regio -> e a fica nesse ciclo que se
retroalimenta e no cessa. A sinovite alm de aumentar o infiltrado inflamatrio, aumentar as
lisoenzimas e aumentar o lquido sinovial, como a sinovia uma membrana que recobre toda
essa regio, toda vez que temos um processo inflamatrio crnico em uma membrana, a
tendncia dessa membrana se expandir, e isso que observamos no paciente com artrite
reumatoide, temos um aumento do espao intra-articular.

Mas se eu lesar todas as clulas da sinovia eu cheguei aonde? Na cartilagem, e ento eu

comeo a lesar tecido cartilaginoso. A membrana da sinovia eu recupero rpido mas o tecido
cartilaginoso eu no recupero rpido, a sua capacidade de renovao infinitamente menor do
que a maioria das nossas outras clulas e a se eu continuar com esse processo e no tratar, vai
chegar um momento em que eu vou chegar at o osso. E a em muitos pacientes, se tem
destruio total da conformao da cartilagem. E a pode at ter que colocar prtese, isso pode
acontecer no quadril (onde mais comum) e tambm no ombro, j nas inter-falangianas, no
tem como repor. Portanto, o meu objetivo de tratamento impedir que isso acontea.

Pensando nisso, o tratamento de artrite vai incluir os anti-inflamatrios (esteroidais e

no esteroidais) e as drogas modificadoras de doena (sintticas e biolgicas). O anti-
inflamatrio vai melhorar a sintomatologia, mas ele no vai parar a progresso da doena. Alm
disso, devemos lembrar que no podemos usar glicocorticoides cronicamente, pois causa
sndrome de cushing, que causa tendncia a apresentar osteoporose, redistribuio de gordura,
diminuio da massa muscular, hipertenso arterial sistmica, aumento da glicemia, etc.

Falando das drogas modificadoras de doenas sintticas, vamos ter: Metotrexato,

Antimalricos (Cloroquina), Sulfasalazina e Sais de Ouro (pouco utilizados no Brasil).

1 Metotrexato

da droga de primeira escolha, padro ouro para se tratar artrite reumatoide. Seu
mecanismo de ao consiste em interferir com a sntese de purina e pirimidina, mas ao contrrio
da azatioprina que era anlogo das purinas que no tem base complementar fazendo assim com
que a sntese de DNA pare, aqui o metotrexato vai inibir uma enzima que muito importante
para produzir purina e pirimidina chamada diidrofolato redutase. O cido flico essencial para
o crescimento celular visto que ele um precursor para produzir purina e pirimidina e a
diidrofolato redutase que metaboliza o cido flico purina e pirimida. Portanto, o metotrexato
ao inibir a diidrofolato redutase vai interferir com a sntese de purina e pirimidina, ou seja, ele
impede que o cido flico seja metabolizado purinas e pirimidinas (esse um dos mecanismos
de ao dele, mas no o nico). Com isso, tem a diminuio da sntese de DNA, RNA e protena,
e porque que uma droga que faz isso pode ser usada para tratar artrite reumatoide? Porque vai
diminuir a expanso clonal dos linfcitos, ou seja, vai diminuir a capacidade do sistema imune
de atacar as prprias articulaes. Alm disso, porque ele vai diminuir a produo de lquido
sinovial, o infiltrado inflamatrio e principalmente diminuir as enzimas que so responsveis
pela degradao do meu tecido cartilaginoso e sseo, enzimas essas que podem ser as
lisoenzimas ou as metaloproteinases (protenas enzimas que so produzidas e degradam o
tecido cartilaginoso). Claro que essa ao vai causar consequncias em todo o organismo do
meu paciente, mas se pensarmos no local da inflamao que culmina com a artrite reumatoide,
o metotrexato tambm vai ter uma ao, ento a ao dele no s de diminuir a expanso
clonal e consequentemente o sistema imune no chega na articulao e no causa uma leso,
mas tambm diminui o processo inflamatrio que j est ali no local. Alm disso, ele diminui
tambm a produo de citocinas, uma vez que esses mediadores inflamatrios so produzidos
sob demanda (sntese de novo). Portanto, o que precisamos saber que essa droga tem uma
ao que global, que diminuir a expanso clonal, e uma ao local, que para contingenciar
aquele processo inflamatrio.

O metotrexato, por inibir a sntese de purina e pirimidina, tambm pode ser utilizado
para tratar o cncer, j que pode inibir o crescimento celular desordenado. Porm as doses que
utilizamos para a terapia anti-reumatoide so muito menores do que as necessrias para utilizar
como terapia anti-neoplsica, o que pro paciente com artrite reumatoide bom, pois vai causar
menos efeitos adversos.

*Um pause agora falando de que medidas preventivas se pode fazer para um paciente
imunocomprometido no pegar doenas oportunistas. Dentre as medidas no farmacolgicas,
pode-se fazer o uso de mscara, pode-se lavar sempre muito bem as mos, evitar lugares
fechados e com muita aglomerao de pessoas, etc. E dentre as medidas farmacolgicas, temos
as vacinas (mas no podem ser todas), associao de antibiticos, etc. Mas lembrar que cada
paciente um paciente diferente e ento se tem que avaliar cada caso.

Uma outra ao do metotrexato promover a diminuico do TNF-alfa. Mas aqui no

estamos falando de uma diminuio global. Essa droga interfere com o receptor chamado de
receptor de adenosina. Esse receptor uma vez ativado, produz alteraes intracelulare que vo
culminar com o aumento da liberao de vrios mediadores inflamatrios, como: as citocinas,
mediadores inflamatrios responsveis pela produo de grnulos intracelulares, onde muitas
vezes temos lisoenzimas, TNF-alfa, etc. O metotrexato inibe esse receptor de adenosina, e a a
consequncia a diminuio desse processo inflamatrio e tambm de liberao de TNF-afa.

Existem alguns trabalhos mostrando que o metotrexato pode ter ainda outros
mecanismos de ao, ou seja, no est totalmente claro ainda como ele funciona, mas por esses
dois mecanismos grandes a gente j consegue perceber como ele pode ter atuao na artrite
reumatoide.

Efeitos adversos: nuseas e vmitos, mucosite, alopecia, diarreia, anemia, neutropenia,

depresso da medula ssea, elevao de enzimas hepticas. Mas esses efeitos sero menos
intensos j que se usa uma dose baixa para tratar artrite reumatoide.

Gestantes: contra-indicado, uma vez que ela precisa da enzima deiidrofolato redutase
para fazer a converso do cido flico em purina e pirimidina; se essa enzima estiver inibida pelo
metotrexato o beb ter m formao, portanto uma droga teratognica.
 O metotrexato, apesar de ter muita relao com a azatioprina, tem a capacidade de
impedir que a doena evolua, enquanto que a azatioprina vai tratar apenas da sintomatologia
da doena, e por isso que a azatioprina no considerada uma droga modificadora de doena
tambm e sim apenas uma droga imunossupressora.

E como que eu avalio a progresso da doena? Por exames de imagem, de preferncia

um que d pra ver partes moles, como um ultrassom, ou se no tiver ultrassom, um raio X d
para ver um pouco da sinovite, e tambm me permite ver leso articular, se tenho destruio
da cartilagem ou destruio ssea, etc. A sintomatologia da doena tambm importante para
dizer se a doena est progredindo ou no, e quando eu fao uso de uma droga modificadora
de doena espera-se que a sintomatologia do paciente seja diminuda.

*NGF participa da fisiopatologia da artrite reumatoide, mas no essencial para isso.

E porque ser que no usamos direto logo de uma vez drogas modificadoras de doena?
Por causa do custo, ... (ela mudou de assunto e parou de falar isso aqui kkk).

Tm vrias provas clnicas de exame que a gente usa. O primeiro mais importante o
fator reumatoide, mas tem paciente que pode ter artrite reumatoide e ser negativo para fator
reumatoide, ele eficaz para fechar diagnstico para artrite reumatoide em 75% dos casos. Se
o meu paciente tem toda a sintomatologia clnica que diz que ele tem artrite reumatoide, mas
ele fator reumatoide negativo, eu no descarto a doena ainda, eu passo para a prxima prova
que o CCP, este um indicativo melhor, ele consegue prever 95% dos casos (eu no o uso logo
de cara porque ele muito mais caro do que o fator reumatoide). Ento fechou o diagnstico
de artrite reumatoide e esse paciente nunca tinha sido tratado antes para artrite reumatoide, a
gente chama ele de metotrexato naive, que significa que ele no foi exposto a essa droga
anteriormente. S que nem sempre todos os pacientes respondem ao uso do metotrexato e a
nesses pacientes eu tenho que mudar o tratamento farmacolgico dele. Mas e como que eu sei
que ele no est tendo uma resposta boa? Quando mesmo o paciente fazendo o uso correto do
medicamento, ele ainda continua com a sintomatologia da artrite reumatoide. Um paciente,
assim que o diagnosticamos com artrite reumatoide, precisa voltar depois de um ms, e a se
melhorou a sintomatologia, acompanha a cada 3 meses, e se nos 6 primeiros meses ele est
bem, a pode acompanhar a cada 6 meses (mas o ideal a cada 3 meses). Mas se passou 3 meses
e o paciente no est respondendo, com a dose que adequada pra idade dele, ele ter que
fazer o uso de outras medicaes.

Portanto, eu trato o meu paciente com anti-inflamatrio e com drogas modificadores

de doena. Mas a o meu paciente est fazendo uso e no est tendo sintomatologia, significa
que ele est respondendo medicao.

J das drogas modificadoras de doena biolgicas, vamos ter: Anticorpos anti-TNF, anti-
IL-6 e anti-IL-1, sendo que nenhum mais potente que o outro.

E porque que eu no comeo com os biolgicos? Eles so muito mais especficos,

consequentemente causando bem menos efeitos adversos, ento porque eu no comeo com
eles? Porque essa doena no tem cura e ento o meu paciente vai ter que fazer uso da
medicao por muito tempo e por isso que eu no comeo o tratamento com a arma mais
potente que eu tenho. Porque se esse paciente for do grupo de pacientes que no vai responder
ao metotrexato, se eu j comeo a tratar ele com droga modificadora de doena biolgica e ele
no responder, o meu leque de opes vai ser muito menor do que se eu comeasse com as
drogas mais usuais. Portanto, eu no comeo usando o que eu tenho de mais moderno no meu
paciente. E aqui tambm acontece uma discusso na literatura se retira ou no se retira a
medicao quando o paciente est estvel, mas a balana est tendendo para o lado da prtica
clnica de que no se retira, apenas diminui-se a quantidade de droga que se oferece para o
paciente.

MAS PORQUE EU ESTARIA GASTANDO TODAS AS MINHAS OPES DE TRATAMENTO

J? NO SERIA S EU ENTO VOLTAR PRA UM SINTTICO ENTO POR EXEMPLO? SE ELE J
USOU UM BIOLGICO PRIMEIRO EU NO POSSO MAIS USAR UM SINTTICO? NO TIVE
RESPOPSTA PRA ISSO AQUI.

Farmacologia 3 Mdulo 2 Aula 6 Drogas Modificadoras de Doenas Continuao

2 Cloroquina e Hidroxicloroquina:

Na verdade, o primeiro objetivo teraputico dessas drogas no para tratar artrite

reumatoide. Elas so usadas para tratar malria, elas so anti-malricas, mas tambm podem
ser usadas para tratar quem tem artrite reumatoide ou outra doena autoimune crnica. Elas
so utilizadas naqueles indivduos que no respondem bem ao metotrexato.

Elas possuem um mecanismo de ao que anti-inflamatrio, um mecanismo

proposto, ou seja, a gente no conhece ainda exatamente o que ela faz. Ento o que sabemos
que alterando esse mecanismo anti-inflamatrio, ela diminui os sinais e sintomas e diminui
tambm a progresso na artrite reumatoide. E ento pensando na doena autoimune e
inflamatria o que ela poderia fazer? Ela diminui a quimiotaxia, e consequentemente o
infiltrado,, diminui tambm o nmero de linfcitos, e isso acreditamos que seja porque ela se
intercala no DNA. Uma outra droga que se intercala no DNA a cisplatina, que um anti-
neoplsico, que por essa ao, interfere com a reproduo da clula e a inibe a mitose. E a
acreditamos que a cloroquina e a hidroxicloroquina diminui o nmero de linfcitos por meio
desse mecanismo. E se eu diminuo o nmero de linfcitos, eu vou consequentemente diminuir
o auto feedback que mantm o ciclo do processo inflamatrio na articulao que est afetada,
isso porque eu estou diminuindo a quantidade de clulas do sistema imune (citocinas tambm).
Portanto, no geral, o que explica o uso dessas drogas como drogas que podem ser usadas para
tratar artrite reumatoide isso, porque ela interfere com a resposta inflamatria articular e essa
interferncia diminui a capacidade de leso porque ela est diminuindo o infiltrado linfocitrio.
Ento ela alm de inibir os sinais e sintomas tambm inibe a progresso da doena.

Elas causam alguns efeitos adversos que para os pacientes pode ser bastante
constrangedores: ela muda a tonalidade da pele dos pacientes, a pele do paciente fica meio
acinzentada, e por isso difcil do paciente aderir ao medicamento. Uma outra coisa a
mudana na tonalidade do olho, o globo ocular do paciente pode ficar MUITO amarelado e
tambm pode afetar o campo visual (retinopatia); ento pessoas que j tem alguma alterao
de campo visual, como pessoas que tem glaucoma por exemplo, no podem fazer uso dessa
medicao ou ento se muito necessrio fazer uso, tem que ter muito cuidado e monitorar.
Pode tambm causar irritao cutnea a cefaleia e tontura (mas esses so bem tolerados).

E a grande diferena entre a cloroquina e o metotrexato, sendo o motivo tambm para

no ser a droga de primeira escolha, que a cloroquina demora de 3 a 4 meses para comear a
fazer o efeito, sendo esse um fato que atrapalha na adeso do paciente ao tratamento. Ento
portanto ela utilizada em substituio a outra droga ou ento quando o paciente est no
perodo de remisso dos sintomas. E seus usos clnicos ento podem ser para: artrite
reumatoide, malria e lpus eritematoso sistmico.
3 Sulfasalazina:

Ela um derivado do Salicilato, o qual os que derivam o cido acetilsaliclico do AINE,

e porque essa informao de ser um derivado do Salicilato importante? Porque me diz que
tipo de leso ela pode causar como efeito adverso.

Ela uma pr-droga que metabolizada a sulfapiridina, e esse componente que vai
ter ao anti-inflamatria.

Ela tambm pode ser utilizada tanto para diminuir a sintomatologia quanto a progresso
da doena. S que ela no tem a mesma efetividade que o metotrexato por exemplo, e por isso
que ela no escolhida como primeira escolha. Para melhorar a sintomatologia, o metotrexato
muito mais eficaz do que ela.

Como o mecanismo de ao dela para diminuir a inflamao, ela diminui liberao de

mediadores pr-inflamatrios, diminui formao de enzimas lizossomiais e de espcies reativas
de oxignio (muito importante), os quais contribuem muito para lesar o tecido, e a lesa a
cartilagem e chega a lesar at o osso dos pacientes. E a como ela um derivado do salicilato,
ela tambm diminui a sntese de prostaglandinas, e essa a principal ao, e aqui ns j
podemos ter ideia do principal efeito adverso que essa droga pode causar, que leso no TGI.
Alm disso ela tambm diminui os nveis plasmticos de IgG e fator reumatoide, e ento melhora
o processo inflamatrio dos pacientes. E a diminuio de IgG melhora porque? O que IgG e pra
que serve? ELA MANDOU ESTUDAR PORQUE NINGUM SOUBE RESPONDER! Alm das leses no
TGI, as sulfas tambm podem causar reaes de hipersensibilidade na pele, ou seja, urticrias.

E a vamos ver que embora essa diminuio do processo inflamatrio seja observada
tanto na sulfa quanto na cloroquina e hidroxicloroquina, nenhum deles na prtica clnica
superior ao tratamento com o metotrexato.

Das drogas biolgicas temos inmeras hoje em dia, mas vamos tratar das que o SUS
oferece, que so 3 anticorpos anti-TNF-alfa (lembrando que quando inibimos as outras citocinas
ns no temos a mesma capacidade de inibio da progresso da doena de quando inibimos
s o TNF-alfa):

- Etanercept, o qual um receptor solvel (alfa e beta). Ele menos utilizado hoje em dia, isso
porque ele foi o primeiro a ser colocado no mercado e portando ele era um receptor que no
era humanizado e a ele ainda produz muita imunogenicidade. Mas ainda o utilizamos porque a
imunogenicidade no depende s da droga, depende tambm do paciente e ento tem
pacientes que respondem bem a ele. Detalhe: respondem bem com relao a imunogenicidade,
porque no tem diferena de eficcia clnica entre os 3 anti-TNF-alfa.

- Infliximab uma quimera que foi humanizada.

- Adalimumab humanizado. o mais recente e o que causa menos reao de

imunogenicidade.

Os efeitos adversos que eles produzem, em funo de eles serem to especializados so

principalmente aqueles comentados quando falamos das drogas biolgicas no geral, que seriam:
aumento da incidncia de cncer, uma vez que eu estou perdendo parte da minha capacidade
de reconhecer, e tambm podem aumentar o risco de infeco. Pacientes que fazem uso de um
desses 3 anticorpos anti-TNF por exemplo, antes de comear a terapia eles precisam ser
testados para a tuberculose, e a depois de testados, se o meu paciente deu tuberculose
positivo, eu tenho que tratar a tuberculose primeiro.

As drogas biolgicas nunca so a primeira escolha para tratar o meu paciente e ento
elas s so introduzidas na terapia do paciente que tem AR ou lpus quando o paciente no
responde bem ao tratamento com as drogas sintticas. E isso em funo de vrias coisas
diferentes, mas o custo tambm est relacionado. E como temos cada vez mais drogas biolgicas
novas sendo introduzidas no mercado, precisamos de um tempo maior para saber quais so os
benefcios e os riscos delas, portanto elas so tipo uma carta na manga.

As pessoas esto pensando na oportunidade de se pr-tratar o paciente antes de se

fechar o diagnstico, e chamamos isso de janela de oportunidade para tratar os pacientes (NO
SEI SE FOI ISSO MESMO QUE ELA FALOU AQUI, TAVA DIFCIL DE ENTENDER). Na artrite
reumatoide ns temos duas: uma que logo que se fecha o diagnstico, mas quando o paciente
procura nos primeiros 3 meses do aparecimento dos sintomas temos um problema grande
com isso porque as vezes demora at o paciente chegar em um reumatologista quando ele
comeou os sintomas, mas de 3 meses a 1 ano do perodo do aparecimento da primeira
sintomatologia a janela que chamamos de janela para tratar o paciente. Quando a gente
consegue tratar esse paciente nesse perodo, a probabilidade que a doena dele vai progredir
da forma mais grave muito diminuda. Uma outra janela de oportunidade que temos com o
uso de drogas biolgicas para aqueles pacientes que no responderam ao tratamento com
metotrexato e a vai ser a primeira vez que ele vai ser exposto a uma droga biolgica e a gente
espera isso uma outra janela de oportunidade para melhorar a qualidade de vida do paciente.

No primeiro momento sempre irei fazer uma monoterapia e s depois, se o meu

paciente no melhora e continua progredindo, que eu vou fazer a associao, sendo essa
geralmente metotrexato com uma droga biolgica. E porque que damos preferncia a uma
monoterapia? Porque tem uma melhor adeso, causa menos efeitos adversos e tambm por ser
uma patologia que eu tenho que ficar avaliando sempre, se eu tenho vrias drogas logo de incio,
fica mais difcil saber com qual que ele no est respondendo bem. E falando de dose, eu comeo
com a dose preconizada para a maioria da populao e a eu vou aumentando gradativamente
de acordo com a resposta do paciente, e a s depois de eu atingir a dose mxima por 3 meses
sem nenhuma diminuio da sintomatologia, que a eu fao a associao.

Gota:

Doena comum na populao e que tambm tratamos com drogas anti-inflamatrias.

o aumento de cido rico (hiperuricemia) associado com pelo menos um episdio de artrite
(artrite gotosa), o qual produzido pela cristalizao do cido rico. E onde que geralmente a
pessoa tem artrite na gota? Na primeira articulao metatarsofalangeana (no dedo do p).
geralmente a primeira articulao que afetada no paciente que tem gota, isso que na
verdade leva o indivduo a ser diagnosticado a ter gota. A pessoa no consegue andar, porque
primeiro fica com todos os sinais de sintomas da inflamao, fica com muito edema e a doi
muito, s que a gota tem uma coisa muito interessante: se voc tratar ou se voc no tratar,
aquela inflamao que deu no primeiro metatarsofalangeano uma semana 10 dias depois
resolve e passa, e por isso boa parte dos pacientes no trata, e assim ele continua. A gota
diferentemente da artrite reumatoide afeta mais homens do que mulheres. A pessoa no
consegue se calar e a ela perde dias de trabalho e convvio social. S que se no tratar, ela
resolve, e a o que pode acontecer com esse paciente? A metatarsofalangeana vai inflamar de
novo e depois ela continuar migrando para outras articulaes, isso porque se a causa da doena
 o aumento da concentrao do cido rico e esse aumento causa a cristalizao do urato,
esses cristais de urato comea a se depositar na regio periarticular, e se voc no controla a
concentrao de cido rico, voc vai aumentando a cristalizao e a deposio desses cristais
at que se chega o momento em que se tem a migrao desses cristais da regio periarticular
para a regio intra-articular, e a que se gera o primeiro episdio de artrite, quando se gera o
processo inflamatrio, porque a o cristal dentro da articulao vai gerar um processo
inflamatrio que muito intenso. Ento, se eu no trato, e a causa disso o aumento da
concentrao do cido rico, eu vou continuar com o aumento da concentrao do cido rico,
ou seja, eu vou continuar fazendo cristalizao de urato, eu vou continuar depositando cristal
na articulao e ai comea no dedo do p e depois vai atingindo as outras grandes articulaes.

E a o pice deste no tratamento da gota a formao de tofos gotosos. Esses pacientes

no conseguem ter atividade de vida dirias normais, porque impede a movimentao. Esses
tofos podem ser removidos por meio de processo cirrgico ou podem ser drenados, mas se no
tratar a doena, eles vo voltar a aparecer, j que vai voltar a cristalizar, vai voltar a depositar
cristal na articulao na regio periarticular, vai gerar um processo inflamatrio, e a cronifica e
no para. Esses tofos pode ter nas articulaes das mos, no cotovelo, na orelha.

E a quando chega nesse ponto da gota crnica, onde se tem tofos. E a gota uma
doena crnica que tem um outro fator que muito importante que ela limita a alimentao do
paciente, pois o paciente para diminuir o cido rico dele, ele precisa fazer dieta, e a na sua
dieta ele precisa diminuir o consumo de carne, principalmente vermelha, diminuir o consumo
de lcool. E porque que temos que fazer restrio na dieta? Porque o cido rico que a gente
produz 2/3 deles endgeno e 1/3 vem da dieta, ento controlando a dieta eu consigo diminuir.
Mas esses outros 2/3 so produzidos por clulas do tecido adiposo, e a entra outro fator
agravante da gota, que que quem est com sobrepeso ou obeso tem maior probabilidade de
desenvolver a doena. E porque que as pessoas tem gota? No se sabe exatamente o porque,
mas a gota produzida porque se tem um desbalano entre o consumo e a metabolizao e a
tem alguns pacientes que tem dificuldade de excretar o cido rico e a esses so pacientes que
vo apresentar gota, mas tem aqueles que no vo apresentar gota por ter alguma alterao
metablica, mas sim pelo excesso no consumo. Ento uma doena que pode ter causas
genticas, mas tambm uma doena que pode ter influencia de fatores ambientais e de
comportamento.

Portanto, os fatores de risco vo ser: obesidade, dieta, pacientes que tem hipertenso
arterial sistmica (que so os pacientes que tem doena metablica, que vai ter dislipidmeia e
que vai ter obesidade). Portanto, so fatores que sempre se apresentam juntos na populao e
a todos eles juntos pro aumento da incidncia de gota.

A concentrao de cido rico tem que ser > 6mg/dL na mulher e > 7mg/dL nos homens.

E como ser que deve ser o tratamento do meu paciente que tem gota ento? Deve-se
diminuir a produo endgena de cido rico, ou diminuir a sua absoro, ou aumentar a sua
excreo. Esse o meu objetivo de tratamento para controlar a concentrao de cido rico,
porque assim o meu paciente no ter crise de artrite gotosa. S que se o paciente j estiver em
uma crise de artrite gotosa, como que eu trato? Ele estar com artrite, ento eu trato com anti-
inflamatrio, e a dentre as opes dos anti-inflamatrios ns temos a conchicina.

Como eu produzo cido rico a partir de carne vermelha e do lcool? O que a carne
vermelha interfere com a produo de cido rico? O metabolismo por purina.... ??? (ELA FALOU
MAIS OU MENOS COMO QUE ISSO S QUE NO DEU PRA ENTENDER):
 Humanos no degradam cido rico, ento a nica forma que eu tenho pra diminuir a
concentrao dele no formando ele ou o excretando, o que acontece na maior parte das
vezes por via renal.

E porque que acomete primeiro o dedo do p? Porque primeiro que tem a gravidade
que influencia, segundo que tem o retorno venoso que influencia e terceiro porque acreditamos
que a temepratura na metatarsofalangeana um pouco menor do que a temperatura nas outras
articulaes, o que favoreceria a cristalizao, e o pH tambm que pode favorecer a
cristalizao, principalmente quando se tem deposio de cristal fora e esse cristal entra para
dentro da articulao. Portanto, pH, temperatura, gravidade e retorno venoso so hipteses
para explicar isso.

Quando formamos cido rico, nos outros mamferos existe uma enzima chamada
uricase, a qual degrada o cido rico a alantona, s que infelizmente os humanos no tem essa
enzima. E ao contrrio do cido rico, a alantona muito solvel e por isso possvel excret-
la facilmente. Ento, uma outra forma de se tratar a concentrao do cido rico seria induzir a
degradao do cido rico e fazemos isso atravs de uma enzima sinttica.

Mas a principal maneira de tratar o paciente farmacologicamente com relao a

concentrao de cido rico uma droga que inibe a enzima a xantina-oxidase, e o nome dessa
droga Alopurinol. Se eu inibo a xantina-oxidase, eu no vou ter formao de cido rico,
diminuindo dessa forma a sua concentrao, j que estou diminuindo a sua produo. Mas se
eu utilizo o alopurinol e continuo consumindo carne, eu vou continuar produzindo xantina e
hipoxantina, s que diferentemente do cido rico a xantina e a hipoxantina so utilizadas em
outras vias para voltar a produzir aminocidos. Ento dizemos que primeiro elas so
metabolizadas mais fcil que o cido rico e a elas entram de novo na via de produo de
aminocidos e a gente usa isso para produzir outras coisas. Ento no tem problema aumentar
a concentrao de xantina e hipoxantina. Portanto, o alopurinol a principal droga utilizada para
tratar o paciente que tem gota, para controlar a concentrao de cido rico no meu paciente.

Mas se o meu paciente chegou com o dedo do p j todo inflamado, vai adiantar eu
trat-lo com alopurinol? No! Porque j est inflamado, j depositou o cristal de urato l, ento
eu preciso tratar ele com anti-inflamatrio par diminuir esse processo inflamatrio e eu tenho
que orientar o meu paciente sobre a questo da dieta e orient-lo sobre usar uma droga
cronicamente para diminuir a formao de cristal. E eu consigo diminuir a concentrao de
cristal quando eu consigo diminuir a concentrao de cido rico.

Para tratar o processo inflamatrio do meu paciente eu uso anti-inflamatrio, que pode
ser AINE ou dependendo do paciente posso usar at um esteroidal. Mas alm desses anti-
inflamatrios tambm utilizamos uma droga chamada de colchicina. Ela uma droga que
derivada de uma planta e o mecanismo de ao dela inibir a formao de microtbulos. E
porque que uma droga que inibe microtbulos uma droga eficiente para tratar artrite na gota?
Porque o microtbulo seria importante no processo inflamatrio? Uma clula rgida no vai sair
do lugar, mas uma clula que lana pseudpodes vai sair do lugar, ela vai rolar e fazer diapedese,
mas eu no consigo fazer diapedese sem fazer mudar a estrutura morfolgica, e eu dependo
essencialmente dos microtbulos, porque eles que colaboram para a capacidade da clula de
sair do vaso e ir para dentro da articulao, no nosso caso. E o que alm do processo de
rolamento e diapedese a colchicina vai interferir? Pensando nos pseudpodes, pra que eles
servem alm de facilitar a diapedese? Servem para a fagocitose! Ento se eu no tenho a
formao de pseudpodes, eu no consigo fagocitar as coisas, como os cristais. Quem sinaliza
primeiro a clula que fagocita o cristal e reconhece aquilo como sendo uma estrutura que no
pertencente quele lugar, e a clula que vai l e dispara o sinal para aumentar a resposta
inflamatria e chamar mais clulas para o local. Ento, eu diminuo fagocitose de neutrfilo, mas
diminuo a migrao das clulas como leuccitos e neutrfilos. Ou seja, se eu diminuo a migrao
de clulas, eu diminuo a quantidade de clulas que chegam ali no local, diminuo a liberao de
mediadores pr-inflamatrio. Portanto, a colchicina atua nos granulcitos principalmente que
so os que fazem fagocitose. (NO ENTENDI ESSE MECANISMO DE AO DIREITO).

Ela possui poucos efeitos adversos, pode causar: irritao gastrointestinal e

mielossupresso, mas esta ltima s acontece se utilizar doses muito altas, que no so as doses
utilizadas corriqueiramente para tratar os pacientes com gota, e causa mielossupresso porque
todas as clulas do sistema imune dependem do processo migratrio e isso pode causar
alterao e microtbulo depende da diviso celular e a se voc altera a diviso celular, pode
acabar alterando a formao de clulas do sistema imune.

O alopurinol o frmaco de escolha para o tratamento a longo prazo para os meus

pacientes que tem gota, alm de diminuir a ingesta de substncias que colaborem para a
formao do cido rico. E lembrando que no adianta tratar o paciente que est com crise
aguda com alopurinol, esse paciente eu tenho que tratar com anti-inflamatrio e a de
preferncia a colchicina, porque primeiro ela tem uma eficcia excelente na gota e segundo que
ela causa menos efeitos adversos.

A 6-mercaptopurina, que um metablito da azatioprina, degradada pela xantina

oxidase e a quando eu inibo a xantina oxidase dos meus pacientes que tem gota, se ele estiver
fazendo uso da azatioprina, vai aumentar a concentrao de 6-mercaptopurina. Ela degradada
por outras enzimas tambm, mas a xantina oxidase uma via importante para a sua degradao.
E a o problema de aumentar a concentrao de 6-mercaptopurina que eu vou ter toxicidade,
e qual o efeito txico principal da azatioprina? A mielossupresso, e a eu posso acabar fazendo
muita mielossupresso no meu paciente e pode ser grave ao ponto do paciente morrer, j que
ele pode no resistir a qualquer infeco que ele vir a pegar. A nesse caso, eu posso ou ajustar
a dose, ou trocar o alopurinol pelos agentes uricosricos, que a eu consigo aumentar a excreo
do cido rico.
 Eu tenho tambm drogas que podem aumentar a excreo de cido rico. Ento eu
tenho a possibilidade tanto de diminuir a produo, com o inibidor da xantina oxidase, como eu
tenho possibilidade de aumentar a excreo de cido rico. E por ltimo eu tenho ainda a
possibilidade de ofertar uma enzima que sinttica para degradar o cido rico formado.

Para aumentar a excreo ns temos os chamados agentes uricosricos, e a ns temos

a sulfimpirazona e a probenecida. Eles inibem a reabsoro tubular do cido rico no rim, e eles
fazem isso impedindo que o trocador de nions de fazer essa reabsoro, inibindo-o, e a em vez
de eu reabsorver o cido rico, eu o excreto. Eles no so a droga de escolha para tratar o meu
paciente que tem gota cronicamente. E porque que eles no so a primeira droga de escolha?
Porque na verdade, a maioria dos pacientes que tem gota raramente o problema deles vai ser
porque eles tm deficincia de excreo, na maioria das vezes o problema porque eles tem
um aumento da produo ou um aumento do consumo na dieta que favorea a formao do
cido rico. E a na prtica clnica, a eficcia dele em diminuir a concentrao de cido rico
menor do que a do alopurinol.

Aspirinas em baixas doses (usadas como anticoagulantes) antagoniza o efeito da

probenecida. E quem so os pacientes que fazem uso de aspirinas em baixas doses? Pacientes
hipertensos, que podem ter tipo AVC ou infarto prvio e est usando isso como medida de
preveno, etc. E quem o paciente que tem gota? o mesmo paciente praticamente. Ento, o
perfil dos pacientes que fazem uso da aspirina em baixas doses e o perfil dos pacientes que gota
muito similar, ento nem sempre eu posso usar. Mas eu posso trocar a aspirina por uma outra
droga que atuaria nessa mesma ao preventiva, como a varfarina ou o clopidogrel.

O aumento da excreo renal de urato vai predispor a formao de clculo nos

pacientes, e esse um efeito adverso que terei que lidar com ele. E a esse paciente precisa de
orientao quando comea a usar agentes uricosricos de que ele precisa aumentar a ingesto
de agua dele, e lembrando que a prpria doena tambm favorece o aparecimento de clculo
renal. Portanto, os efeitos adversos so baixos, a no ser esse aqui, mas que facilmente
resolvido quando oriento bem meu paciente.

E por ltimo para aumentar a degradao do cido rico eu posso usar a enzima sinttica
que no produzimos fisiologicamente, que chamada de rasburicase. Ela chamada de uricase
recombinante e degrada o cido rico em alantona e eu consigo excretar alantona e no vou
ter o problema de acmulo da concentrao de cido rico e cristalizao e consequentemente
artrite no meu paciente. Ela utilizada quando o meu paciente no responde a terapia nem com
alopurinol e nem com os agentes uricosricos, e portanto ela no a droga de escolha, ela a
minha carta na manga, alm de que se ela um agente recombinante, ela uma droga muito
mais cara do que o alopurinol que est no mercado a muito mais tempo.

Ento eu sempre comeo o meu tratamento com o alopurinol e se o paciente no

responder eu posso utilizar os agente uricosricos. Posso tambm usar os dois juntos, existe
pacientes que isso necessrio, mas eu preciso orientar o meu paciente tambm que no
adianta dar drogas para diminuir a concentrao de cido rico se ele tambm no alterar a
dieta dele. E quando se utiliza os dois juntos precisa ter cuidado que o alopurinol aumenta a
degradao da probenecida assim como a probenecida tambm aumenta a do alopurinol (no
sei se isso mesmo).

A rasburicase tem uma utilizao que muito til que chamamos de off-label (prof ficou
na dvida se era esse mesmo o nome), porque no paciente que comea a fazer quimioterapia,
um dos grandes problemas o aumento macio de cido rico nesses pacientes e isso se d
principalmente no comeo da quimioterapia. Porque ser que isso acontece? No incio da
terapia quimioterpica eu vou ter uma lise celular muito grande, que o objetivo do meu
tratamento, e essa lise celular exacerbada das clulas tumorais gera o aumento de cido rico
no indivduo e isso pode gerar falncia renal aguda. Para evitar isso, se o paciente tem esse risco,
ele faz uso da rasburicase antes de comear a quimioterapia, porque a ele j vai ter uma
diminuio antes e durante o primeiro ciclo de quimioterapia porque mesmo que aumente a
concentrao de cido rico, ele no vai alterar o rim porque ele j vai ser degradado a alantona
e a alantona no tem esse problema.

E o que significa dizer que uma uricase recombinante? uma protena heterloga. Eu
no produzo uricase, ento ela tem que ser uma uricase hexgena e a ela pode causar
imunogenicidade. Ento pode ser um problema para alguns pacientes que podem ser mais
reativos a ela dos que outros. E a qual o problema da imunogenicidade? que o meu sistema
imune vai acabar destruindo o medicamento e a ele no vai ter efeito nenhum. Ento tem que
ter cuidado com isso.

Farmacologia 3 Mdulo 2 Aula 7 Antivirais

FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS

Vrus: obrigatoriamente parasita intracelular (no parasita porque no se sabe se vivo ou

no). Cdigo gentico: DNA ou RNA

** no existe em todos

Estratgia comum
1) Todos os vrus empacotam seu genoma dentro de partculas (virions) usadas para a
transmisso do genoma de hospedeiro para hospedeiro
2) O genoma viral contm informao para iniciar e completar um ciclo de infeco numa
clula suscetvel e permissvel
3) Todos os genomas virais so capazes de se estabelecer numa populao de hospedeiros
a fim de garantir a sobrevivncia do vrus

- O vrus s consegue infectar e se replicar uma clula permissvel e suscetvel

- Virion o veculo para transmisso do genoma viral para a prxima clula (ou organismo)
hospedeiro
- Genoma viral precisa produzir RNAm que possa ser codificado pelo ribossomo hospedeiro

Doenas humanas causadas por vrus: rubola, caxumba, hepatite, raiva, sarampo, catapora,
AIDS, poliomielite, dengue, febre amarela, meningite viral, cncer cervical
Farmacologia dos Agentes Antivirais

Toxicidade seletiva: estratgia teraputica capaz de maximizar a morte dos parasitas invasores,
minimizando os efeitos adversos nos hospedeiros

The Good: os vrus possuem caractersticas que no esto presentes (ou no so essenciais) ao
hospedeiro humano

The Bad: a resistncia a drogas desenvolve-se e espalha-se rapidamente (tempo de uma gerao
muito curto)

The Ugly:
- Poucos antivirais disponveis, seletividade dificultada
- A populao que mais necessita de antivirais a mais pobre
- Pesquisa e desenvolvimento: processo lento e caro. Margem de lucro pequena:
. Alguns vrus no se desenvolvem em cultura
. No existem modelos animais para a maioria das doenas causadas por vrus
. O incio da sintomatologia ocorre ao mesmo tempo ou depois da replicao do vrus
(infeces agudas)
. As drogas precisam ser 100% eficazes para evitar resistncia

Descoberta de Novos Frmacos

Primeiros antivirais (antes da biologia molecular):
- Anlogos de nucleosdeos para inibir replicao do DNA drogas anticancergenas
Com o conhecimento da replicao viral e epidemia da AIDS:
- Drogas especficas

Ciclo de Replicao Viral

1) Vrus reconhece que a clula permissvel
2) Vrus penetra na clula
3) Vrus libera seu material gentico na clula (uncoating)
4) a) Sntese de cido nucleico
4) b) Sntese de protenas virais
5) Maturao
6) Liberao do vrus da clula

Estratgias teraputicas para tratamento de infeces virais

* H drogas que atuam em cada fase do ciclo viral
1) Bloqueio do atracamento (adsoro/fuso) viral
2) Bloqueio do desencapamento viral (uncoating)
3) Inibio da sntese de DNA/RNA viral
4) Inibio da sntese de protenas virais
5) Inibio de enzimas virais especficas
6) Inibio da montagem viral (assembly / empacotamento)
7) Inibio da liberao de vrus (release)
8) Estimulao do sistema imune do hospedeiro

Influenza A, B e C
- A e B causam doenas similares (obstruo nasal, tosse, febre e dor de garganta)
- C assintomtica ou causa doena do trato respiratrio leve
* Somente A causa pandemias

Vacinao grupos de risco

- Adultos > 60 anos
- Crianas entre 6 meses e 5 anos
- Gestantes e purperas
- Populao carcerria e funcionrios do sistema prisional
- Povos indgenas
- Profissionais da sade
- Portadores de doenas crnicas no transmissveis
Frmacos Anti-Influenza
Profilaxia e tratamento da Influenza A
- Amantadina e rimantadina (no so mais usados no Brasil)
Tratamento de Influenza A
- Oseltamivir e Zanamivir (causa broncoespasmo)

* Vrus produz uma enzima (neuraminidase), que quebra ligao do virion membrana da clula.
Os frmacos inibem essa enzima

Amantadina e Rimantadina
- Bloqueio do desencapamento viral (uncoating)

Mecanismo de ao: inibio da protena M2

* M2: canal inico presente na membrana viral. Funo: acidificar o interior do vrus enquanto
ele est no endossomo acdico

A profilaxia particularmente indicada :

- Pacientes imunodeficientes
- Pessoas alrgicas vacinao anti-influenza
- Pessoas no vacinadas que tenham contato com pessoas de alto risco
- Internos de unidades de terapia onde episdios de contaminao por influenza A tenham sido
reconhecidos

- Via oral
- Nos EUA, estas drogas no so mais utilizadas (at 99% de resistncia de vrus de Influenza A)

Oseltamivir (Tamiflu) e Zanamivir

- Inibidores de neuraminidase de Influenza A e B impedem o brotamento/liberao do vrus

* Neuraminidase: catalisa a remoo de resduos de cido silico ligados a glicoprotenas e

glicolipdeos desacoplamento de partculas virais da membrana da clula hospedeira.

Zanamivir: via inalatria (baixa biodisponibilidade oral)

Oseltamivir: via oral (pr-frmaco)

* O CDC americano sugere que esta classe tambm poderia ser utilizada em profilaxia.
Considerar grupos de risco.

Frmacos Anti-Influenza: iniciar o tratamento em at 48h aps incio dos sintomas

Efeitos adversos
Amantadina: insnia, dificuldade de concentrao, ansiedade, depresso, confuso mental
Rimantadina: insnia, fadiga
Zanamivir: cefaleia, tontura, nuseas, sinusites, tosse, infeco no ouvido
Oseltamivir (Tamiflu): insnia, vertigem, nusea, vmitos, cefaleia, diarreia

Interaes
Amantadina:
- Anticolinrgicos: efeito antimuscarnico
- Excitatrios SNC: efeito estimulante
Rimantadina: cimetidina: depurao de rimantadina
Tratamento da Sndrome Gripal Influenza A e B (5 dias de tratamento)
- Oseltamivir
- Zanamivir (somente na contraindicao do oseltamivir). No usar em menores de 5 anos e
doena respiratria crnica

- Quimioprofilaxia: somente em grupos de risco

- Gestantes: tratar com oseltamivir mesmo sem sinais de agravamento

Herpes Vrus

- Herpes Vrus (HSV) 1 e 2: labial e genital

- Herpes Varicela-Zoster (VZV)
- Citomegalovrus (CMV)
- Epstein-Barr (HSV4) mononucleose

Herpes-Zoster: >40 anos. Incapacitante pois causa muita dor

- Vrus tem preferncia pelo nervo (causa leso em todo o trajeto do nervo)
- Mesmo vrus da catapora

Citomegalovrus atinge preocupantemente (gravemente) pessoas imunossuprimidas (comum

em pessoas com AIDS)

Mononucleose: grave em imunossuprimidos

Frmacos anti-herpticos
- Bloqueio da sntese de DNA/RNA viral

Aciclovir: pr-droga, fosforilado pela timidina quinase do vrus

Valaciclovir: pr-droga, convertida em aciclovir, melhor biodisponibilidade oral

O aciclovir tem a afinidade 200x menor pela timidina quinase de mamferos: clulas infectadas
contm mais aciclovir fosforilado que as no infectadas alta seletividade (poucos efeitos
adversos)
Ativo contra vrus herpes simples (HSV 1 e 2) e 10x menos potente contra vrus varicela-
zoster (VSV)

Bloqueio da sntese de DNA/RNA viral

- Aciclovir trifosfato reconhecido pela DNA polimerase viral, e integrado cadeia de sntese
do DNA, parando a sntese e replicao do vrus
- Alguns vrus so resistentes por produzir: pouca ou nenhuma timidina quinase, timidina
quinase alterada, DNA polimerase alterada (principalmente em pessoas com AIDS)

Efeitos adversos do aciclovir:

- Tpico: queimao local, secura do tegumento
- Oral: tratamento longo cefaleia (13%), epigastralgia, nuseas, vmitos
- Intravenosa: flebite e inflamao no local da injeo, neurotoxicidade, letargia, confuso,
alucinaes

Interaes
Aciclovir:
- Metotrexato: eliminao toxicidade do MTX
- Probenecida: depurao do aciclovir
Valaciclovir: cimetidina e probenecida: nveis sricos de aciclovir

Penciclovir e fanciclovir (anlogos acclicos da guanosina)

Indicaes:
- Fanciclovir: HSV e VZV principalmente em pacientes imunocomprometidos, encefalites
causadas por HSV

Ganciclovir: indicado para tratar infeces por CMV em pacientes imunossuprimidos

- CMV menos sensvel ao aciclovir: gangiclovir a droga de escolha
- CMV UL97 que fosforila o gangiclovir
- Mielossupresso a principal toxicidade

Forcarnet: anlogo inorgnico do pirofosfato (no h necessidade de ativao por enzimas virais
ou celulares)
- Inibe todos os herpesvrus (bloqueia a DNA polimerase)
- Ativo contra cepas resistentes ao aciclovir
- Inibe o HIV (bloqueia a transcripstase reversa)
- Administrao via iv

Efeitos adversos: nefrotoxicidade

Interaes: anfotericina B e aminoglicosdeos: aumentam a nefrotoxicidade

Hepatite

* Vrus VHD s infecta quem j est infectado com VHB

* Vrus VHE no circula no Brasil. Mais comum na frica
Frmacos Anti-Hepatite Interferons
- Citocinas que possuem aes antivirais, imunomodulatrias e antiproliferativas
- Interferon utilizado no tratamento de hepatites B e C aguda e em infeces por
papilomavrus

Efeito antiviral direto

- Degradao de mRNA viral
- Inibio de sntese proteica
Previne a infeco de novas clulas

Problema de usar citocina: reao de imunogenicidade. Para isso, utiliza-se

polietilenoglicol

Atua na clula infectada sinalizando-a, e na clula no infectada, impedindo a infeco

Causa muito efeito adverso. Paciente fica prostrado
Interferon peguilhado (polietileno glicol)
Lentifica absoro, tempo de meia-vida, imunogenicidade

Efeitos adversos: sndrome do tipo gripal (30%), trombocitopenia, granulocitopenia, nusea,

fadiga, cefaleia, artralgia, hipotenso, anorexia, alopecia, induo de auto-anticorpos, efeitos
neuropsiquitricos graves

Interaes:
- Inibidores da ECA: risco de neutropenia
- Varfarina: efeito anticoagulante

Frmacos Anti-Hepatite Ribavirina

Tratamento de hepatite e infeces causadas por Parainfluenza, Paramixovrus e VSR

Terapia combinada com interferon: eficaz no tratamento da hepatite C

Anlogo do nucleosdeo purina: inibe a replicao de RNA e DNA viral interfere com a
sntese de guanosina trifosfato e inibio da RNA polimerase

Efeitos adversos: teratognico, anemia (10-20%), depresso, fadiga, irritabilidade, insnia, tosse,
nuseas

Novo tratamento de Hepatite C (SUS)

- Sofosbuvir (anlogo nucleotdeo): incorporado fita
- Simeprevir (inibidor de protease): aps a sntese, na clivagem
- Daclatasvir (inibidor de NS5A): enzima viral

- Usados quando h co-infeco com HIV e pr e ps transplantes (no se pode usar interferon)
- Hepatite C no causa sintomatologia, por isso o paciente pode levar anos para descobrir, e pode
levar cirrose.