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Curso de Doctorado
TIENAMICINA-IMIPENEM
Bibliografa Bsica
14/06/2011 C.Burgos 2
Tienamicina-Imipenem: Introduccin
3 4
Entidad qumica y farmacologica
N1 2
O H
- Lactama o azetidinona
4 5
5
6 5 S4 6
7
6 S
4
3
3 N
N N
O 7 1 2 O 7 1 2 3
O 8 1 2
Penam
(4-Tia-1-azabiciclo[3.2.0] Cefem
Carbapenem
heptano-7-ona) (5-Tia.1-azabiciclo[4.2.0]
(1-azabiciclo[3.2.0]
oct-2-en-8-ona)
hept-2-en-7-ona)
R H
N 6 5 R H
S N S
O
N O
O 2 N
COOH OH O
NHR COOH
6 5
Penicilinas 3
En general obtenidas S Cefalosporinas
N
por semisntesis O
COOH
A partir de 6-APA
14/06/2011 C.Burgose Imipenen
Tienamicina 3
PENICILINA
LA PENICILINA NORTEAMERICANA.(1941-)
H H
N
S CH3
O
N CH3
O
OH
O
G bencilpenicilina
N. 14/06/2011 C.Burgos
A. Meyers, Happy Accidents Arcade publishing 2007 pag 74-5 4
Tienamicina-Imipenem: Introduccin
Penicilinas Naturales
R Denomin.
R H H
N
S CH3 G Bencilpenicilina
O
N CH3
O
OH V Fenoximetilpenicilina
O O
penicilin acilasa H
H soportada H2N
H S CH3
N sobre polmero
S CH3 CH3
N
O CH3 O
N
O OH
OH O
O 6-APA
14/06/2011 C.Burgos 5
Tienamicina-Imipenem: Introduccin
3 4
Entidad qumica y farmacologica
N1 2
O H
- Lactama o azetidinona
4 5
5
6 5 S4 6
7
6 S
4
3
3 N
N N
O 7 1 O 7 1 2 3
2 O 8 1 2
Penam
(4-Tia-1-azabiciclo[3.2.0] Cefem
Carbapenem
heptano-7-ona) (5-Tia.1-azabiciclo[4.2.0]
(1-azabiciclo[3.2.0]
oct-2-en-8-ona)
hept-2-en-7-ona)
R H
N R H
S N S
O
N O
O N
COOH OH O
NHR COOH
Penicilinas
S Cefalosporinas
En general obtenidas N
por semisntesis O
COOH
A partir de 6-APA
14/06/2011 C.Burgose Imipenen
Tienamicina 6
PENICILINA CUBIERTA DE PEPTIDO GLICANO
NAM NAG
OH OH
O O
HO O
H3 C O HO OH
NH NH
O O
O OH
CH3 CH3
N-acetyl N-acetyl
muramic acid glucosamine
14/06/2011 C.Burgos 7
Tienamicina-Imipenem: Introduccin
Cadena de peptido
Cadena de peptido
Cadena de peptido Cadena de peptido
D-Ala D-Ala
O
Cadena de peptido O Me
H O
N Gly
Me Gly N
NH H2N N
Me H H
Me N O
H CO2-
+ +
+ O O NH3 OH NH3
OH NH3
R H H O
N
S CH3 H S CH3
H
O N CH3 Gly
N CH3 R H2N
O N
OO H O
O + O +
OH O NH3 O NH3
Enzima bloqueada:
SER ENZ Lys SER ENZ Lys Pared no funcional
PBP
O H
H N H
O COOH
N S Me
H
R Me Penicilina
O
Me H
N H
H acil-D-Ala-D-Ala
O COOH
N Me
H
Peptidogli
OO H
H
Me H
NN HH
H
OO COOH
COOH The Organic Chemistry of
NN S Me Me Drug Design and Drug Action
HH
Me R. B. Silverman 2ED
R
Peptidogli Elsevier Academic Press 2004
14/06/2011 C.Burgos 9
Tienamicina-Imipenem: Introduccin
R H H
N
S CH3
R H H CH3
N CH3 O
S O HN CH3
CH3 H H S OH OH
O R H R
N CH3 N NH OH
S CH3 N
O O O
O O H
OH O N CH3 O
O
OH O O OH
OH
O
ENZIMA
14/06/2011 C.Burgos 10
ACCION DE LA BETA LACTAMASA
Tienamicina-Imipenem: Estructura
Estructura
CH2 reemplaza a S
OH Grupo amino
8R NH2 OH
5R nucleoflico N
6S NH2
S
N S
O N
COOH O
Olefina endocclica COOH
Imipenem
Tienanicina
1.Estructura zwitterionica
2. 1-Hidroxietil en
3. 5 y 6 en trans
Aislada de Streptomyces cattleya
4. Tres centros esteregenicos contiguos
en 1974 por Merk Sharp and Dohme
5. Agrupamiento cistamina en 3
Amplio espectro (P. aeruginosa)
Resistente a -lactamasas
Muy inestable
14/06/2011 C.Burgos 11
Tienamicina-Imipenem: Famacologa y Farmacocintica
OH H
NH2 OH
N
O
S
N S
N
O
COOH O
COOH Mucho ms estable
Inactivo frente a P.aeruginosa
Tienanicina N-acetil derivado
OH OH
8R NH2 N
5R NH2
6S
S S
N N
O O
COOH COOH
Tienanicina Imipenem
14/06/2011 C.Burgos 13
Tienamicina-Imipenem
14/06/2011 C.Burgos 14
Tienamicina-Imipenem
14/06/2011 C.Burgos 15
Tienamicina-Imipenem: Sntesis del racmico de tienamicina
OH OR
4
NH2 OR
5 NR
6 3
S
N S N O
O 7 1 2 N O
COOH O
(COOPNB)2 3
1 4
OR
4
3 SO2Cl
N
2 NH 1 C
O
5 O
OAc
Azetin-2-ona 4 sustituida Construccin de 5
Introduccin de 1-hidroxiEt
Sntesis en multietapas
14/06/2011 C.Burgos 16
Tienamicina-Imipenem: Sntesis del racmico de tienamicina
Obtencin de 5 OR
NH
O
5
14/06/2011 C.Burgos 17
Tienamicina-Imipenem: Sntesis del racmico de tienamicina
Reaccin de Staudinger R1
R2
H R1 N C
R1 R2 ClO2S O
R2
+
-N
O
N C O ClO2S R1
R2
ClO2S
1,4-dipolo
H
N
O
ClO2S
R1
R2 +
Incremento de v en disolventes polares
N C Influencia de la nucleofilia de la olefina
ClO2S O Ambos productos coexisten
complejo
14/06/2011 C.Burgos 18
Tienamicina-Imipenem: Sntesis del racmico de tienamicina
OR OR
NR
N O S
N
O O
3 4 (COOPNB)2
O
CH3
O a) H C
3
H LDA
O a) Hidrlisis
N O
NH O N O
O b) acetona, BF3.Et2O 7 b)Cromatografa LiO
5
OR
14/06/2011 C.Burgos 19
Tienamicina-Imipenem: Sntesis del racmico de tienamicina
OR OR
NR
OCOOPNB N O S
OCOOPNB OCOOPNB N
O O
Hidrlisis CrO3.py H 3 (COOPNB)2
4
N O NH O
O NH OH
O O
3 8 9
OCOOPNB OCOOPNB
OCOOPNB
S S
NHCOOPNB S NHCOOPNB
NH S NHCOOPNB
NH
O Br2/Et3N NH Br O
10 O 11
NHCOOPNB
4 R= OH
R= Cl
R=H
14/06/2011 C.Burgos 20
Tienamicina-Imipenem: Sntesis del racmico de tienamicina
OH
Br-Br
NH2
OR OR
NHR OR NHR Br NHR S
Br N
Br2, Et3N O
S + S COOH
N S N
O N O 1
(COOPNB)2 -
4 O
(COOPNB)2 12 (COOPNB)2
Mezcla de diasteremeros
OR OR
8 NHR NHR OR
NHR
AgF,Py
S S
N N O S
O O -CO2 N
(COOPNB)2 O O
O
13 O OPNB
PNB -O
Separacin del epmero 8s
OR
NHR
a)Isomerizacin (DIPA)
R= CO2PNB S 1
N
O b)Desproteccin
CO2PNB
14
14/06/2011 C.Burgos 21
Tienamicina-Imipenem: Sntesis del racmico de tienamicina
OH
NH2
OPNB
OPNB CO2PNB S
O S N
NHPNB
S CO2PNB O
NHPNB N COOH
O R 1
NH
O (PNBO2C)2
11
4
R= OH
R= Cl
R=H
Br-Br
OR OR
NHR OR NHR Br NHR
Br
S Br2, Et 3N
+ S
N S N
O N O
(COOPNB)2 -
4 O
(COOPNB)2 12 (COOPNB)2
14/06/2011 C.Burgos 22
Tienamicina-Imipenem: Sntesis formal de Kametani
14/06/2011 C.Burgos 23
Tienamicina-Imipenem: Sntesis formal de Kametani
MeO OCOOPNB
OMe MeO
OMe S
N NHCOOPNB
O N
OMe O NH S
+ + O
N EtO2C CH3 10
-O OMe H3C COOMe NHCOOPNB
15 COOMe
16 PP
N +
-O
OMe
OMe
OR
S
NHR
N S
O
10 NHR
EtOOC COOEt
OMe
+
N O
-O OMe N R
15 EtOOC COOEt
Nitriloxido
N +
-O
R
O
O
S
O S O Cl
O H2N-OH Cl Cl Cl
OH R NH
+
R Cl R N
H OH
Cl
+ Base R
R NH +
N
OH O
MeO
OMe MeO
OMe OCOOPNB
N
O N S
OMe O NHCOOPNB
+ +
N NH S
-O OMe EtO2C CH3 O
H3C COOMe
15 10 NHCOOPNB
COOMe
16 PP
PtO2,AcOH
OH
N + OH NH OMe OMe
-O 2
OMe H3C NH OMe
OMe O
OMe COOMe 18
17(mezcla de epmeros) trans (10%)
OCOOPNB OR OR
OMe AcOH/H2O H S
NHR
NH OMe NH O N S
O O O
18 9 10 NHR
14/06/2011 C.Burgos 27
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen
OH OH OH
H NH2 H
5
4 H Si
3 O S
6 6
S
N NH NR S
O 7 1 2 COOPNB O
O N2
COOH
1 19 20
I
CO2Bn
NR BnO2C
O NH2
21
Salzmann, T. N.; Ratcliffe, R. W.; Chistensen, B. G.; Bouffard, F. A. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6163.
14/06/2011 C.Burgos 28
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen
OH
I H Si
S
NR
O NR S
21 O
CO2Bn 20
CO2Bn a)tBuMgCl a)NaBH4 O
BnO2C
NH SO2CH3
NHTMS b)HCl, H2O O NH
b) MsCl O
22 23
Alto rto, alta p.optica
I Si
a)NaI/Acetona S
NR
O NR S
b)TBDMSCl 21 Si O
S
+-
Li
24
S
25
Si Si
S S H
+-
Li
S O
H HS SH
S S H
S H H
25
14/06/2011 C.Burgos 29
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen
OH
OH I H Si
H 4
NH2 S
5 NR
6 3 NR
S O S
N 21 O
O 7 1 2 20
COOH
1
Si Si
S S H
+-
Li
S O
H HS SH
S S H
S H H
25
14/06/2011 C.Burgos 30
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen
OH
Introduccin esteroselectiva del resto de hidroxietilo I H Si
S
NR
Anlogo a cloruro de cido O NR S
21 O
20
H3C O
O
N Si
Si
S Si S
N S
NR S + NR S
Li NR S O
O LDA -O
24 26
OH
H 5R Si Slo trans: Mas estable
K-selectride 8R S
6S
NR S
O
20
Alto estereocontrol en la Separacin de epmeros (9:1)
formacion de los tres centros El epmero se oxida (swern) y
estereognicos recicla
14/06/2011 C.Burgos 31
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen
OH
H
OH OH O
OH
H H H
Si SiMe3 OH NH
S COOPNB
O N2
NR O NR
NR S H2O2 O
O O 19
O
20 27 28
O
N N OH
N H N
N N
CDI
NR O
O
Nu-
OH (generalmente no se aisla)
H
O
NH
O N2 COOPNB Precursor de la ciclacin por
insercin de carbeno
19
14/06/2011 C.Burgos 32
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen
O
OH
H N N OH
OH N H
N N
CDI N
NR O
O NR O
28 O
OH O
H HN
O N N
N N +CO2
+
NR N H
O
O
28
OH
H N
O N
NR O O
O
28
HN
N
14/06/2011 C.Burgos 33
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen
OH
H
O
OH
H Si
S NH
O N2 COOPNB
NR S
O 19
20
O OH
OH H
N N O
N H N
N N
CDI NR
NR O COOPNB
O
O CO2PNB
+2 29 Resto nu-
Mg
El siguiente proceso va a OH CO2-
requerir el NH libre H 2
a) Hidrlisis O
NH
b) HO2C-C6H4-SO2N3 O N2 COOPNB
19
14/06/2011 C.Burgos 34
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen
OH
H
O
NH
O N2 COOPNB
19
R1 O
R1 O
O
O N2
O O
R2
R2 S +
N N N
R
14/06/2011 C.Burgos 35
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen
OH
H
O
NH
O N2 COOPNB
19
OH
OH OH H
H H O
O O
NH
NH NH O N - COOPNB
COOPNB O N COOPNB N +
O
N +
-
19
O O R O
S +
N N N - COOPNB
R
O O
O O S
S NH
N N R
- N
R R H
14/06/2011 COOPNB
C.Burgos 36
O
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen
OH OH
OH H H 4
NH2
OH H O 5
6 3
H O S
O Rh(OAc)2 N + N
NH .. COOPNB
O H COOPNB O 7 1 2
NH O COOH
O N2 COOPNB -N2 OH
H 1
19 O
N .. COOPNB
O H
OH
OH H
H
NHCO2PNB
OPO(OPh)2 HS
O N
N O
O
COOPNB OPNB
O
31 32 Enolfosfato
OH OH
H NHCO2PNB OH NHPNB
H NHCO2PNB H
S
S
N OPO(OPh)2 S 1
N OPO(OPh)2 N
O H O
OPNB O
OPNB OPNB
-O O
O
33
OH OH
OH H
I H Si SiMe3 H
S OH
NR NR
O NR S O NR O
21 O H2O2
O O
20 27 28
O OH
OH H
N N O
N H N
N N
CDI NR
NR O COOPNB
O
O CO2PNB
+2 29
Mg
OH CO2-
H 2
a) Hidrlisis O
NH
b) HO2C-C6H5-SO2N3 O N2 COOPNB
19
Elaboracin del anillo de 5
Miembros compleja
14/06/2011 C.Burgos 38
Tienamicina-Imipenem: Una aproximacin semi-sinttica
14/06/2011 C.Burgos 39
Tienamicina-Imipenem: Una aproximacin semi-sinttica
OH OH
H2N OH H 8R NHR
5R S H 5R
6R Cl O 6s
N S
NH N
O NR N2 COOBn O
COOBn O
O COOH
Elaboracin de C8
Degradacin hasta 38
Construccin de 19
14/06/2011 C.Burgos 40
Tienamicina-Imipenem: Una aproximacin semi-sinttica
+
OH
N O H
O
H N
+
H2N 5R S HNO2, HCl N N S N
S NH
6R O O N2 COOBn
N N N
O O O 19
COOBn COOBn COOBn
34
O
-N2 S
H
Me N
O N O
N COOBn
+ +
H3C H N N 35
S O S
-
H
N Me N
ZnCl2 O O
COOBn COOBn
N O
+ H
Migracin de H favorecida sobre alquilo N H3C S
H S
Se puede incrementar la proporcin de cetona -O N
utilizando un cido de Lewis Me N O
O COOBn
COOBn
Muller et al. Fortschr. Chem.Forsch. 1966, 7, 128. 36
14/06/2011 C.Burgos 41
Tienamicina-Imipenem: Una aproximacin semi-sinttica
O OH
OH
H3C S DIPA-BH3 H3C S H
TBDMSCl O
N N
O Mg(OCOCF3)2 O NH
COOBn COOBn O N2 COOBn
36 37
Mezcla 96:4 19
O
TBDMSO OBn
OTBDMS
N2 OH
H3C Cl 39
a)
O
NTBDMS
O NH
b) Desproteccin O N2 COOBn
38
19
O O
O O
TBDMSO OBn -O OBn
N2 N2 OBn
2-Diazo-acetilacetato de bencilo
14/06/2011 C.Burgos 43
Tienamicina-Imipenem
14/06/2011 C.Burgos 44
Tienamicina-Imipenem Aproximacin de Reider y Grabowski
TBDMSO OBn
OH
N2
CO2Bn H3C OAc 39
BnO2C
NHTBDMS NH
O
40
OH OH
8s NHR
O 6R
5s
S
NH N
O N2 COOBn O
COOH
19
Tienanicina
14/06/2011 C.Burgos 45
Tienamicina-Imipenem Aproximacin de Reider y Grabowski
OH
H3C OAc
COOBn COOH NH
CO2Bn Base H2/Pd/C O
BnO2C 40
NHTBDMS NHTBDMS
NHTBDMS O O
41 42
OH OH
O
LDA, CH3CHO Na2Cr2O7 COOH
H3C COOH H3C COOH DIPA-BH3 H3C
OH
H3C OAc
Pb(OAC)4
NH
DMF, AcOH O
40
14/06/2011 C.Burgos 46
Tienamicina-Imipenem Aproximacin de Reider y Grabowski
OH
H3C OAc
NH
O
OAc 40
OH AcO OAc
+ Pb(OAC)4
Pb .O R
-CO2
R.
NHTBDMS O R
O 70C
O -Eliminacin
O
43a
OAc
AcO OAc AcO
. Pb OAc .
R.
R-COOH Pb R-OAc + CO2 + Pb(OAC)2 + R
O R O R
O OH O
H3C OAc
NH
O
40
OH
H 4
NH2
5
6 3
S
N
O 7 1 2
COOH
1
O
OH TBDMSO OBn OH OH
H
OAc N2 O
H3C 39
O
NH NH N
O N2 COOPNB O
O COOBn
40 19 45
OH
H
NHCOOPNB
OPO(OPh)2 HS
N
O 1
OBn
O
46 Enolfosfato
14/06/2011 C.Burgos 48
Tienamicina-Imipenem: Aproximacin estereoselectiva de Melillo
14/06/2011 C.Burgos 49
Tienamicina-Imipenem: Aproximacin estereoselectiva de Melillo
14/06/2011 C.Burgos 50
Tienamicina-Imipenem: Aproximacin estereoselectiva de Melillo
H NH
Estereoquimica OH
H 4
N
OH invertida 5
6 3
O 8 S
N
COOH
EtOOC COOEt
NH O 7 1 2
COOH
O
47 2 Imipenem
OH OH OH
H H H
O O
NH O
NH N
O COOPNB N2 COOPNB O
O
COOPNB
48 19 31
H NH
OH OH
H NHCOOPNB H N
S 1 S
N N
O O
OPNB OPNB
O O
33 2
14/06/2011 C.Burgos 51
Tienamicina-Imipenem: Aproximacin estereoselectiva de Melillo
OH
COOH
NH
Bn Bn O
O N NH 47
Ph NH2
EtOOC COOEt EtOOC COOEt EtOOC COOEt
H 49
H3C O CH3 Bn O
Bn H NH OH
N O NaCNBH4 HCl(c)
O O EtOOC O
EtOOC
a)DCC
COOH
b)NaOH NH
O
47
14/06/2011 C.Burgos 52
Tienamicina-Imipenem: Aproximacin estereoselectiva de Melillo
OH
H
O
NH
O N2 COOPNB
19
O OH
OH OH H
N N O
N N
N N
COOH CDI NH
NH O COOPNB
NH O
O O CO2PNB
47 +2 56
Mg
CO2-
2
OH
OH
DEAD, Ph3P, HCOOH H O
O
p C12H25-C6H4-SO2N3 NH
R. Mitsunobu O N2 COOPNB
NH
O COOPNB
57 19
14/06/2011 C.Burgos 53
Tienamicina-Imipenem: Aproximacin estereoselectiva de Melillo
OH
H
OH O
OH
H H
O O NH
O N2 COOPNB
DEAD, Ph3P, HCOOH
NH NH
COOPNB O COOPNB 19
O
56 R. Mitsunobu 57
H
O
EtO2C H O
O
N N
CO2Et NH
O COOPNB
Ph Ph
P + Ph
O P Ph
PhPh
H
EtO2C EtO2C O
- H
N N N N
NH
Ph P + CO2Et Ph P + CO2Et O COOPNB INVERSION
Ph Ph Ph Ph
HCOOH
O O
C
H
Varasy et al J. Org. Chem. 1987, 52, 4235.
14/06/2011 C.Burgos 54
Tienamicina-Imipenem: Aproximacin estereoselectiva de Melillo
H NH
OH
H 4
N
5
6 3
S
N
OH O 7 1 2
COOH
O
COOH 2 Imipinem
EtOOC COOEt
NH
O
47
OH OH
OH H
H H
O
OPO(OPh)2
O N
NH N
O N2 COOPNB O O
COOPNB OPNB
O
19 31 Enolfosfato
32
H NH
OH
OH O NH H N
H NHCOOPNB
H S
S N
N 1 O
O OPNB
OPNB O
O 2
14/06/2011 33 C.Burgos 55
Tienamicina-Imipenem:Conclusin
14/06/2011 C.Burgos 56
Tienamicina-Imipenem:Conclusin
OH TBDMSO OBn OH OH
H
OAc N2 O
H3C 39
O
NH NH N
O N2 COOPNB O
O COOBn
40 19 45
(Nipon Soda)
OH
H H
N H
OPO(OPh)2 HS
N NPNB
O 2
OBn
O
46 Enolfosfato b) Pd/C, H2
14/06/2011 C.Burgos 57
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
OH
NH2 OH
N
S NH2
N S
O N
O O
HO O
HO H2N
Tienanicina COOH
Imipenem
S
H
OH N
Me O
COONa
disposicin
S
N Cilastatina
O
O
HO
OH N OH
Me O Me N
NH2
S S
N N
O N O
O H
O
HO HO
14/06/2011 C.Burgos
Meropenem 1-Metilimipenem 58
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
OH
H H Me N
NH2 OTBS OH
H H Me Me
S
N
O CO2H OCOtBu
O NH CN NHTs
HO O
1-Metilimipenem
OH
Me Me
OH
OCH2OMe
OCOtBu
N
Ts 70
14/06/2011 C.Burgos 59
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
OH
Me
Obtencin de la aziridina
OCOtBu
N
Ts 70
R1 I R1
I
R2 R1
NIS R1
R2 R2
R2 O N HO N
O NH O N H
CCl3 CCl3 CCl3
CCl3 CCl3
HN O HN O
R R
R + H R + H
I I
14/06/2011 C.Burgos 60
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
-
OH
Me
OCOtBu
H H N
+ - OP OP Cl C C N
Br PPh3Br 3
Ts 70
a) Base, ClCH2OMe O
OCH2OMe
O N
OCH2OMe
CCl3
I
OCH2OMe Se obtiene la trans-oxazolidina
O como un solo esteroismero
N
Cl3C
14/06/2011 C.Burgos 61
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
OH
Me
OCOtBu
N
Ts 70
OH
I Me
OCH2OMe
O OCOtBu
N a) HCl, MeOH N
Cl3C b) TsCl Ts 70
c) ClCOtBu
Me
I
O
OP OP
O Cl3C N
N O H
OP
Cl3C O
+ N
Cl3C
14/06/2011 C.Burgos 62
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
OTBS
H H Me
OH LiCN OH
Me Me
CO2H
NH
OCOtBu OCOtBu O
N CN NHTs
Ts 70 Mezcla de diasteremeros (7:1)
que se separa
OTBS OTBS
H H Me Me
H H
OTBS PCC
CO2H
NH NH
O O
Proteccin y
Ciclacin a traves de la amida
OH
H H Me N
NH2
S
N
O
O
HO
14/06/2011 C.Burgos 63
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
OH
Me O N Estabilidad frente a DHP renal
Permite dosis elevadas y flexibles
S Meropenem
N Infecciones de SNC
O N
O H
HO
OH OH
Me Me
OH
H
+
S N S
N N N
O N N O N
Biapenem H
O O H
-O HO
Lenapenem
Muy soluble en agua
14/06/2011 C.Burgos 64
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
Primeros intentos
OH OH
R1 R1
N N
O O
O O
O Estearasas O
R2 H
R2 lipofilo
14/06/2011 C.Burgos 66
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
Profrmacos en cascada
OH OH
Me
H
S O
N N OMe
O N O
O H O
O O
CS 834
O Sanfetrinem cilexetil
O
O
O
O
14/06/2011 C.Burgos 67
Tienamicina-Imipenem:Conclusin
14/06/2011 C.Burgos 68