ORIGINAL

Estudio comparativo de regiones de inters en la esquizofrenia,

el trastorno de pnico y su comorbilidad: volumen del
hipocampo y su relacin con los sntomas psicticos positivos
Romina Cortizo-Vidal, Susana Carmona-Caabate, Marisol Picado-Rossi, Guillem Pailhez-Vindual,
scar Vilarroya-Oliver, Antoni Bulbena-Vilarasa

Introduccin. En la esquizofrenia y en el trastorno de pnico se han descrito anomalas lmbicas que sugieren una reduc- Institut de Neuropsiquiatria i
cin del volumen del hipocampo y la amgdala. Los resultados son contradictorios y no disponemos de estudios de neuro- Addiccions, INAD; Parc de Salut Mar
(R. Cortizo-Vidal, G. Pailhez-Vindual,
imagen que evalen las alteraciones que implica la comorbilidad entre ambas patologas. A. Bulbena-Vilarasa ). Grup de
Recerca en Neurocincia Cognitiva;
Objetivo. Determinar el tipo y magnitud de las alteraciones lmbicas en la esquizofrenia, el trastorno de pnico y su co- Departamento de Psiquiatra y
morbilidad. Medicina Legal; Universitat Autnoma
de Barcelona (S. Carmona-Caabate,
Sujetos y mtodos. Se midi el volumen de la amgdala y el hipocampo empleando el mtodo de segmentacin manual M. Picado-Rossi, O. Vilarroya-Oliver,
de regiones de inters en pacientes con diagnstico de esquizofrenia (grupo 1), trastorno de pnico (grupo 2) y ambos A. Bulbena-Vilarasa). Barcelona,
Espaa.
diagnsticos (grupo 3), incluyendo un grupo control de sujetos sanos (grupo 4).
Correspondencia:
Resultados. Los pacientes de los grupos 1 y 3 presentan un volumen del hipocampo izquierdo significativamente inferior Da. Romina Cortizo Vidal.
al grupo control. En estos grupos existe una correlacin positiva significativa entre la sintomatologa psictica positiva y el CSMA Sant Mart Sud. Institut de
volumen del hipocampo izquierdo. No se hallaron diferencias entre los grupos en el volumen de la amgdala. Neuropsiquiatria i Addiccions (INAD).
Llull, 410. E-08019 Barcelona.
Conclusiones. Los resultados confirman una reduccin del volumen del hipocampo izquierdo asociada a la esquizofrenia.
Fax:
La relacin entre la gravedad de la sintomatologa positiva y el volumen del hipocampo sugiere que los pacientes que pre- +34 933 268 502.
sentan mayor volumen del hipocampo tendrn tambin mayor predisposicin a presentar una respuesta de miedo condi-
E-mail:
cionada ante estmulos neutros y, por tanto, a presentar, en mayor medida, ideas delirantes y fenmenos alucinatorios. rcortizo@parcdesalutmar.cat
Palabras clave. Amgdala. Comorbilidad. Esquizofrenia. Hipocampo. Regiones de inters. Resonancia magntica. Sntomas
Financiacin:
psicticos. Sistema lmbico. Trastorno de pnico. Financiacin parcial por el Fondo de
Investigacin Sanitaria a travs del
proyecto Esquizofrenia con trastornos
de ansiedad. Bases clnicas y de
neuroimagen (ref. PI052381).
Introduccin taanlisis refieren alteraciones en estructuras lmbi- Investigador principal: A.B.V.

cas y del lbulo temporal medial, como la amgdala, Aceptado tras revisin externa:
En la esquizofrenia se presentan frecuentemente, de la regin parahipocampal y el hipocampo [14-17]. 02.12.14.

forma comrbida, distintos trastornos de ansiedad,
como el trastorno de pnico, la agorafobia o la fobia
social, y stos son ms prevalentes en pacientes que
padecen esta patologa que en la poblacin general
[1-4]. Sin embargo, a pesar de esta frecuente aso-
ciacin entre la esquizofrenia y los trastornos de
ansiedad, apenas se han realizado estudios de neu-
roimagen acerca de los efectos estructurales y fun-
cionales que implica dicha comorbilidad.
En la bibliografa, a lo largo de los ltimos 25 aos
se han llegado a plantear anomalas estructurales
hasta en 50 regiones cerebrales distintas en los pa-
cientes esquizofrnicos. Estas regiones incluyen el
sistema ventricular [5-7], reas frontales [8], el cin-
gulado anterior [9], el cuerpo calloso [10] y distin-
tas estructuras subcorticales [11-13]. La mayor par-
te de los estudios de neuroimagen de revisin y me-
Algunos de estos estudios asocian estas anomalas Cmo citar este artculo:
estructurales al desarrollo y evolucin de esta pato- Cortizo-Vidal R, Carmona-Caabate S,
Picado-Rossi M, Pailhez-Vindual G,
loga [18-20], as como al dficit mnsico y a las al- Vilarroya-Oliver O, Bulbena-
teraciones en el procesamiento emocional caracte- Vilarasa A. Estudio comparativo
de regiones de inters en la
rsticos de esta enfermedad [21,22]. No obstante, esquizofrenia, el trastorno de
los resultados de los estudios estructurales realiza- pnico y su comorbilidad: volumen
dos hasta el momento son, en ocasiones, contradic- del hipocampo y su relacin con
los sntomas psicticos positivos.
torios. En algunos estudios de revisin se describe Rev Neurol 2015; 60: 49-58.
exclusivamente una reduccin del volumen del hi-
2015 Revista de Neurologa
pocampo [23], mientras que en otros se plantea que
la inclusin de la amgdala como regin de inters
incrementa los tamaos del efecto observados [24].
En los estudios realizados en pacientes con tras-
tornos de ansiedad tambin se han descrito altera-
ciones en el volumen del lbulo temporal y en es-
tructuras lmbicas y paralmbicas [25-27]. Siguiendo
lo descrito en la bibliografa y los modelos neurobio-

www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 60 (2): 49-58 49

R. Cortizo-Vidal, et al
lgicos explicativos del trastorno de pnico, pode-
mos considerar la amgdala como la estructura de re
ferencia en la respuesta condicionada de miedo [28].
Sus conexiones anatomofuncionales con el hipo-
campo hacen de este complejo la base neuroanat-
mica del aprendizaje emocional asociativo [29]. Sin
embargo, al igual que en la esquizofrenia, los hallaz-
gos de los estudios de neuroimagen realizados en el
trastorno de pnico presentan contradicciones en
cuanto al alcance de las alteraciones lmbicas es-
tructurales y, ms concretamente, respecto al papel
de la amgdala y el hipocampo en ellas [30,31].
La principal fuente de heterogeneidad de los re-
sultados en cuanto al tipo, magnitud y lateraliza-
cin de las alteraciones lmbicas tanto en la esqui-
zofrenia como en el trastorno de pnico es la meto-
dologa empleada para realizar la segmentacin y
medicin del volumen de las estructuras cerebrales.
Existen varios mtodos de segmentacin y volume-
tra automticos, semiautomticos y manuales. Es-
tos ltimos son los que presentan la mayor validez
anatmica, ya que, a diferencia de las medidas au-
tomticas y semiautomticas, no requieren defor-
mar las imgenes para llevarlas a un espacio nor-
malizado. La principal desventaja de la segmenta-
cin manual, adems del coste temporal, es una
mayor variabilidad de las medidas [32] si no se tie-
ne en cuenta la fiabilidad intra e interevaluadores.
En el presente trabajo se estudian las alteracio-
nes estructurales lmbicas asociadas a ambas pato-
logas y su comorbilidad. Se emplea un mtodo de
segmentacin manual y se evala la fiabilidad intra-
e interevaluadores.
El objetivo principal del presente trabajo es com-
parar el volumen del hipocampo y la amgdala en
sujetos que tienen esquizofrenia, trastorno de pni-
co, que presentan comorbilidad entre ambas pato-
logas y sin diagnstico psiquitrico, empleando el
mtodo de segmentacin manual de regiones de in-
ters para garantizar la mxima validez anatmica y
contando con mediciones independientes realiza-
das por un segundo experto para solventar las limi-
taciones de fiabilidad asociadas a este mtodo.
Un segundo objetivo es analizar la relacin entre
las alteraciones volumtricas y las variables clnicas
estudiadas en los grupos.
Sujetos y mtodos
Muestra
Se realiz un muestreo consecutivo en los centros
de salud mental y consulta externa del Institut de
50
Neuropsiquiatria i Adiccions del Parc de Salut Mar.
La muestra inicial se compuso de 119 sujetos.
Fueron incluidos en el estudio sujetos diestros
con puntuaciones superiores a 20 en el inventario
de lateralidad manual de Edimburgo [33], con eda-
des comprendidas entre los 18 y los 58 aos:
Grupo 1: sujetos que cumplan criterios diagns-
ticos de esquizofrenia descritos en la cuarta edi-
cin revisada del Manual diagnstico y estads
tico de los trastornos mentales (DSM-IV-TR) y
evaluados con la entrevista diagnstica estruc
turada para los trastornos de eje I del DSM-IV
(SCID-I) [34].
Grupo 2: sujetos que cumplan los criterios diag-
nsticos contemplados para el trastorno de p-
nico con y sin agorafobia asociada en el DSM-
IV-TR y evaluados por medio de la SCID-I.
Grupo 3: sujetos que presentaban diagnstico de
esquizofrenia y trastorno de pnico simultnea-
mente, cumpliendo los criterios descritos para los
grupos 1 y 2.
Grupo 4: sujetos que no presentaban ningn diag-
nstico psiquitrico asociado en el eje I ni en el
eje II.
Todos los pacientes incluidos en el estudio deban
haber recibido el diagnstico entre los tres aos y
los seis meses previos al inicio del estudio.
Se plantearon como criterios de exclusin la co-
morbilidad con otro diagnstico psiquitrico en el
eje I o en el eje II, historia de enfermedad neurol-
gica, consumo de sustancias en patrn de abuso y
dependencia, y tener un cociente intelectual infe-
rior a 80, medido con el test breve de inteligencia
de Kauffman [35], aunque no existieron prdidas por
estos motivos.
Un total de nueve sujetos abandon el estudio
por cuestiones relacionadas con el coste temporal
de la evaluacin y el rechazo a la realizacin de la
prueba de imagen. Cuatro sujetos pertenecan al gru-
po diagnstico de trastorno de pnico y cinco al
grupo que presentaba diagnstico de esquizofrenia
con trastorno de pnico asociado. Esta prdida su-
puso el 6,72% de la muestra inicial.
La muestra final se compuso de 110 sujetos en
total, de los cuales 33 fueron incluidos en el grupo
diagnstico de esquizofrenia. En este grupo, 25 pa-
cientes estaban en tratamiento con antipsicticos
atpicos, ocho de ellos llevaban asociado un inhibi-
dor selectivo de la recaptacin de serotonina (ISRS),
tres estaban en tratamiento con antipsicticos t
picos y cinco llevaban un tratamiento combinado
con dos antipsicticos. En el grupo de pacientes con
trastorno de pnico con/sin agorafobia fueron in-
www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 60 (2): 49-58
 Regiones de inters en la esquizofrenia, el trastorno de pnico y su comorbilidad

Tabla I. Datos demogrficos y clnicos de la muestra (media desviacin estndar).

Esquizofrenia Trastorno de pnico Esquizofrenia-trastorno Controles Total

(n = 27) (n = 18) de pnico (n = 33) (n = 32) (n = 110)

Sexo (H/M) 10/17 10/8 20/13 15/17 55/55

Edad (aos) 38,33 10,00 33,97 8,64 35,02 7,38 33,26 8,09 35,23 9,08

K-BIT 95,73 15,00 104,56 8,18 92,78 11,87 113,55 6,31 103,04 13,10

PAS 1,05 0,90 19,93 12,21 11,33 10,60 0,06 0,24 6,76 11,24

STAI-E 16,91 7,94 21,78 10,63 20,39 9,79 13,86 8,27 18,00 9,61

STAI-R 27,96 10,32 30,00 8,97 28,89 12,37 13,69 7,70 24,43 11,87

PANSS-P 16,66 8,79 7,00 1,05 13,61 6,43 7,00 0,76 7,13 9,50

PANSS-N 15,50 5,92 8,05 0,02 17,44 7,95 7,00 0,95 7,43 9,28

PANSS-PG 29,43 10,54 15,03 5,76 31,72 9,55 9,26 1,20 12,48 16,34

K-BIT: test breve de inteligencia de Kauffman; PANSS-N: escala para los sntomas negativos de la esquizofrenia; PANSS-P: escala para los sntomas positivos
de la esquizofrenia; PANSS-PG: escala psicopatolgica general en la esquizofrenia; PAS: escala de pnico y agorafobia de Bandelow; STAI-E: inventario de
ansiedad-estado; STAI-R: inventario de ansiedad-rasgo.

cluidos 27 sujetos, de los cuales 22 estaban en trata-
miento con ISRS y cinco no realizaban ningn tipo
de tratamiento. En el grupo que presentaba comor-
bilidad entre ambos diagnsticos fueron incluidos
18 sujetos; 13 de ellos estaban en tratamiento con
antipsicticos atpicos, ocho de ellos llevaban aso-
ciado un ISRS, uno estaba en tratamiento con un
antipsictico tpico, tres estaban en tratamiento
combinado con dos antipsicticos asociados y uno
de ellos no realizaba ningn tipo de tratamiento. El
grupo control se compuso de 32 sujetos sin diag-
nstico psiquitrico asociado (Tabla I). En este gru-
po ningn sujeto estaba realizando tratamiento con
psicofrmacos.
Todos los participantes en el estudio mostraron
su conformidad con la colaboracin a travs de la
firma de un consentimiento informado aprobado
por el comit de tica del Parc de Salut Mar.
Evaluacin clnica y psicopatolgica
Se recogi informacin de las principales variables
sociodemogrficas y clnicas a travs de la entrevista
clnica y la anamnesis. La evaluacin clnica y psico-
patolgica la realiz personal clnico especialista.
Para su realizacin se emplearon como instrumentos
de evaluacin y diagnstico diferencial la entrevista
diagnstica estructurada del DSM-IV-TR (SCID-IV)
[34] y la escala del sndrome positivo y negativo para
la esquizofrenia [36,37]. Para la evaluacin de los
sntomas de ansiedad se emple la escala de pnico
y agorafobia de Bandelow [38] y el inventario de an-
siedad estado-rasgo [39,40] (Tabla I).
Adquisicin de las imgenes de resonancia magntica
La adquisicin de las imgenes anatmicas se reali-
z con un escner de resonancia magntica de 1,5 T.
Se tomaron imgenes de alta resolucin 3D-MPRA-
GE potenciadas en T1 para cada uno de los partici-
pantes. Los parmetros de adquisicin fueron los
siguientes: tiempo de repeticin, 11,6, ms; tiempo
de eco, 4,9 ms; campo de visin, 230 mm; matriz,
256 256; 104 cortes axiales contiguos y tamao
del vxel, 1,02 1,02 2,00 mm. Las imgenes se
inspeccionaron visualmente para descartar la pre-
sencia de artefactos y posibles alteraciones anat-
micas en cada adquisicin.
Anlisis de las imgenes
Para realizar el procesado de las imgenes se realiz
su transformacin del formato inicial DICOM a
formato NIfTI para su posterior segmentacin. Se
emple para ello el programa MRIConvert (versin
2.0). Las imgenes se orientaron en un plano para-
lelo a la lnea bicomisural en AC-PC utilizando este
mismo programa.

www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 60 (2): 49-58 51

R. Cortizo-Vidal, et al

Figura 1. Imagen de resonancia magntica que muestra la segmenta- Tabla II. Variables clnicas y de neuroimagen. Diferencias entre los gru-
cin del hipocampo en el plano coronal. pos a.

ANOVA Comparaciones a posteriori b

F pa Grupos (I J) c pa

1y2 8,828 0,024

1y4 17,824 0

K-BIT 19,50 0 3y2 11,778 0,002

3y4 20,774 0

2y4 8,996 0,010

1y2 19,93 0

1y3 11,33 0
PAS 48,806 0
2y3 8,59 0,001
Figura 2. Imagen de resonancia magntica que muestra la segmenta-
cin de la amgdala en el plano coronal.
2y4 19,86 0

1y4 14,26 0

STAI-R 17,20 0 2y4 16,31 0

3y4 15,19 0

STAI-E 3,984 0,01 2y4 7,91 0,011

Volumen 1y4 0,30 0,028

del hipocampo 3,954 0,01
izquierdo (cm3) 3y4 0,37 0,026

K-BIT: test breve de inteligencia de Kauffman; PAS: escala de pnico y ago-

rafobia de Bandelow; STAI-E: inventario de ansiedad-estado; STAI-R: inven-
tario de ansiedad-rasgo. a Nivel de significacin p < 0,05. b Comparaciones
mltiples a posteriori realizadas con la correccin de Bonferroni. c Diferencia
de medias entre los grupos en las comparaciones post hoc.

Se emple el mtodo de segmentacin manual
de regiones de inters. La segmentacin y determi-
nacin del volumen de las regiones de inters se
realiz con el programa MRIcron (versin 6/2013),
que permite delimitar corte a corte la regin de in-
ters en los tres planos simultneamente.
Se definieron como regiones de inters el hipo-
campo y la amgdala. Para la segmentacin del hi-
pocampo se emple la definicin anatmica pro-
puesta por Pruessner [41], que incluye el giro den-
tado, el cuerno de Amn, la parte del giro fasciolar
que es adyacente a los campos del cuerno de Amn,
el alveus y la fimbria. Se excluyen el giro de An-
dreas-Retzius, la parte del giro fasciolar adyacente
a esta estructura y la cruz del frnix. Comenzamos
la segmentacin en el plano coronal en el que apa-
rece la cola del hipocampo como sustancia gris in-
feromedial al trgono del ventrculo lateral. Avan-
zando hacia cortes anteriores, finalizamos la seg-
mentacin en el corte en que desaparece la cabeza
del hipocampo, en el plano sagital, separada de la
amgdala por el alveus (Fig. 1).

52 www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 60 (2): 49-58


Para la segmentacin de la amgdala se ha em-
pleado el plano coronal porque en l los lmites la-
terales y anteriores quedan claramente definidos por
la sustancia blanca adyacente. Para determinar el
lmite posterior de la amgdala se emple el plano co-
ronal en el que aparece sustancia gris por encima
de la cabeza del hipocampo, separada de ste por el
asta temporal del ventrculo lateral [31,41,42]. Con-
tinuamos la segmentacin hacia cortes anteriores, has-
ta llegar al corte de cierre del surco lateral (Fig. 2).
Para intentar solventar las limitaciones de la vo-
lumetra manual, se cont con un segundo experto
independiente que realiz las mismas mediciones
que el evaluador principal en una submuestra de 12
sujetos (tres de cada grupo), con el objetivo de cal-
cular la fiabilidad interjueces. Se realiz el clculo
de la fiabilidad intrajuez de las medidas repetidas
que efectu uno de los expertos en ocho sujetos de
la muestra (dos de cada grupo).
Anlisis estadstico
Las diferencias entre los grupos en las variables de
inters se analizaron por medio del anlisis de la
varianza (ANOVA) y se realizaron las comparacio-
nes mltiples a posteriori con la correccin de Bon-
ferroni. Para los anlisis de las variables cualitativas
se emple la prueba de chi al cuadrado. Para anali-
zar la asociacin entre pares de variables cuantitati-
vas se emple el coeficiente de correlacin de Pear-
son, y para la estimacin de la concordancia inter-
jueces e intrajuez se emplearon los coeficientes de
correlacin intraclase de acuerdo y concordancia.
Se calcul otro ndice de fiabilidad de las medidas
manuales a partir del solapamiento de los vxeles
seleccionados en la segmentacin manual del hipo-
campo por los dos evaluadores independientes. El
ndice de solapamiento se calcula como la media de
los cocientes de los valores de interseccin y de
unin de vxeles seleccionados, y adquiere el valor
de la unidad cuando ambos jueces coinciden total-
mente en los vxeles que han seleccionado.
Se emple un modelo de regresin lineal para
evaluar los posibles efectos de potenciales variables
de confusin y modificadoras del efecto.
Para realizar los anlisis estadsticos se utiliz el
programa SPSS v. 20 y se estableci un nivel de sig-
nificacin estadstica a partir de valores p < 0,05.
Resultados
Los datos clnicos y sociodemogrficos se muestran
en la tabla I. No se observan diferencias significati-
www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 60 (2): 49-58
Regiones de inters en la esquizofrenia, el trastorno de pnico y su comorbilidad
vas entre los grupos en variables sociodemogrficas
relevantes como la edad (p = 0,126) y el sexo (p =
0,351). En la tabla II se muestran las variables clni-
cas en las que se observan diferencias significativas
entre los grupos segn el ANOVA (p < 0,05).
Existen diferencias significativas esperables entre
los grupos en la variable cociente intelectual (test
breve de inteligencia de Kauffman). Los grupos 1 y 3
presentan cocientes intelectuales significativamente
inferiores a los de los sujetos con trastorno de pni-
co y grupo control. Tambin se observan diferencias
significativas entre estos ltimos, con medidas de
cociente intelectual significativamente inferiores en
el grupo 2 que en el grupo 4 (Tabla II).
Los resultados del modelo de regresin lineal
empleado para evaluar la variable cociente intelec-
tual como modificadora del efecto permiten excluir-
la del modelo, dado que no es estadsticamente sig-
nificativa (p = 0,346).
Los grupos en los que est presente el diagnsti-
co de trastorno de pnico, asociado o no a esquizo-
frenia, presentan mayor gravedad de los sntomas
de pnico y agorafobia (escala de pnico y agorafo-
bia de Bandelow) que los grupos 1 y 4, y estas dife-
rencias son estadsticamente significativas (Tabla II).
Existen diferencias significativas tambin en la
gravedad de los sntomas psicticos (escala del sn-
drome positivo y negativo para la esquizofrenia) que
presentan los grupos con esquizofrenia (grupos 1 y 3)
y los grupos sin esquizofrenia (grupos 2 y 4), en los
que estos sntomas son prcticamente inexistentes
(Tabla II).
Se observa una mayor propensin a la ansiedad
(ansiedad rasgo) en todos los grupos diagnsticos
(1, 2 y 3) en comparacin con la que presenta el
grupo control (Tabla II).
Tambin se observan diferencias en la ansiedad
presente o actual medida como ansiedad-estado
(inventario de ansiedad-estado/rasgo) entre el gru-
po diagnstico de trastorno de pnico con/sin ago-
rafobia y el grupo control, y estas diferencias son
significativas.
Respecto a las medidas de fiabilidad de las volu-
metras manuales, no existen diferencias significa-
tivas entre ambos jueces en la medicin del hipo-
campo derecho (t = 1,445; g.l. = 11; p = 0,255) ni en
las volumetras independientes del hipocampo iz-
quierdo (t = 0,052; g.l. = 11; p = 0,823). Podemos
considerar que las medidas de concordancia inter-
jueces tomadas a partir del coeficiente de correla-
cin intraclase basado en la concordancia son bue-
nas en la medicin del hipocampo derecho y exce-
lentes en la medicin del hipocampo izquierdo, en
la medida en que superan el umbral 0,75 (Tabla III).
53
R. Cortizo-Vidal, et al

Los anlisis realizados revelan diferencias signifi-

Figura 3. Diagrama de caja correspondiente al volumen del hipocampo izquierdo. cativas en el volumen del hipocampo izquierdo en-
tre los grupos (Fig. 3). El grupo de pacientes que pa-
dece esquizofrenia (grupo 1) presenta una reduc-
cin unilateral del volumen del hipocampo izquier-
do en comparacin con los sujetos sanos; del mismo
modo, los sujetos que padecen esquizofrenia y tras-
torno de pnico asociado (grupo 3) presentan esta
alteracin en comparacin con sujetos controles
(Tabla II). No se hallan diferencias entre los grupos
a partir del ANOVA ni en las comparaciones mlti-
ples realizadas a posteriori en el volumen del hipo-
campo derecho, ni en el volumen de la amgdala.
Los sujetos en tratamiento con antidepresivos
no presentan diferencias significativas en el volu-
men del hipocampo izquierdo con respecto a los
sujetos que no llevan medicacin (p = 0,925), a di-
ferencia de los sujetos en tratamiento con antipsi-
cticos, los cuales presentan un volumen del hipo-
campo izquierdo significativamente inferior a los
sujetos sin medicacin (p = 0,023). Los sujetos en
tratamiento combinado con antidepresivos y anti
psicticos presentan volmenes inferiores a los su-
jetos que no reciben tratamiento, aunque los resul-
tados deben tomarse con cautela porque son prxi-
mos a la significacin (p = 0,047).
En los grupos en los que est presente el diag-
nstico de esquizofrenia (grupos 1 y 3) se observa
Figura 4. Grfico de dispersin que muestra la correlacin positiva entre el volumen del hipocampo iz- una correlacin positiva significativa (r = 0,434; p =
quierdo y la gravedad de los sntomas psicticos positivos medidos con la escala para los sntomas positi-
vos de la esquizofrenia en los sujetos con esquizofrenia (grupos 1 y 3).
0,002) entre la gravedad de la sintomatologa psic-
tica positiva (medida con la escala del sndrome po-
sitivo y negativo para la esquizofrenia) y el volumen
del hipocampo izquierdo (Fig. 4).

Discusin
Los datos obtenidos confirman los hallazgos de es-
tudios previos en los que se describe una reduccin
del volumen del hipocampo en sujetos que padecen
esquizofrenia; no obstante, esta atrofia parece ser
unilateral, ya que slo se observan diferencias signi-
ficativas en el volumen del hipocampo izquierdo con
respecto al volumen de sujetos sin patologa psiqui-
trica asociada. La comorbilidad entre esquizofrenia
y el trastorno de pnico no parece agravar las alte-
raciones estructurales encontradas, lo que sugiere
que los cambios estructurales en el hipocampo es-
tn asociados al diagnstico de esquizofrenia.
La ausencia de cambios en el volumen del hipo-
campo en los sujetos con trastorno de pnico y en
el grupo que presenta comorbilidad puede deberse
a un efecto neuroprotector de los ISRS. En estudios
realizados en animales a los que se induce estrs [43],

54 www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 60 (2): 49-58


Tabla III. Coeficientes de fiabilidad inter e intraevaluadores.
ICC consistencia ICC acuerdo
interevaluadores interevaluadores
Hipocampo derecho 0,693 0,685
Hipocampo izquierdo 0 0,907
ICC acuerdo: coeficiente de correlacin intraclase basado en el acuerdo absoluto; ICC consistencia: coeficiente de correlacin intraclase basado en la consis-
tencia; ndice de solapamiento: ndice calculado a partir de la media de los cocientes de interseccin y unin del solapamiento de vxeles de las medidas de
los dos evaluadores independientes.
pacientes que presentan depresin y trastornos de
ansiedad, se describe una regulacin al alza en la
neurognesis del hipocampo asociada al tratamien-
to con ISRS [44,45].
La mayora de pacientes con trastorno de pnico
incluidos en el estudio se encontraba en tratamien-
to con ISRS. Tambin en el grupo de pacientes que
presenta comorbilidad entre esquizofrenia y tras-
torno de pnico, en el que cabran esperar mayores
alteraciones volumtricas que en el grupo de pa-
cientes con esquizofrenia, se observa una mayor
proporcin de sujetos en tratamiento combinado
con ISRS. Los resultados obtenidos apoyan la hip-
tesis del efecto neuroprotector de estos frmacos,
ya que los sujetos en tratamiento con ISRS presen-
tan un volumen del hipocampo izquierdo equiva-
lente al grupo control, as como al del grupo de pa-
cientes en tratamiento combinado, aunque en este
ltimo las diferencias son prximas a la significa-
cin estadstica.
Los pacientes con esquizofrenia, a pesar de pre-
sentar una reduccin del volumen del hipocampo
izquierdo, muestran una asociacin positiva entre
el volumen del hipocampo y la gravedad de los sn-
tomas psicticos positivos, de tal manera que, a
mayor volumen, mayor gravedad de estos snto-
mas. Algunos estudios previos han planteado rela-
ciones entre el volumen del hipocampo y la grave-
dad de sntomas psicticos que, en general, apun-
tan a la existencia de correlaciones negativas, de
manera que, a mayor gravedad de los sntomas psi-
cticos, menor volumen del hipocampo. Algunos
de estos estudios describen una afectacin bilate-
ral, mientras que otros refieren cambios unilatera-
les [46,47].
No obstante, estos estudios evalan los sntomas
psicticos de manera global, empleando instrumen-
tos que evalan conjuntamente sntomas negativos
y positivos, o bien emplean las puntuaciones totales
de escalas que miden la gravedad de los sntomas
www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 60 (2): 49-58
Regiones de inters en la esquizofrenia, el trastorno de pnico y su comorbilidad
ICC consistencia ICC acuerdo ndice de
intraevaluadores intraevaluadores solapamiento
0,728 0,707 0,630
0,713 0,729 0,650
psicticos, sin referir resultados especficos para los
dos tipos de sntomas.
Una posible explicacin de los resultados obte-
nidos la podemos encontrar en los modelos expli-
cativos de los delirios planteados desde las teoras
del aprendizaje, que postulan, basndose en estu-
dios experimentales de induccin de sntomas, que
las alteraciones en el aprendizaje asociativo y en el
reconocimiento de estmulos condicionados podra
subyacer a estos sntomas, as como una hiperacti-
vacin del hipocampo [48,49]. Podemos plantear
que los sujetos que experimentan delirios presentan
una respuesta condicionada de miedo ante estmu-
los neutros errneamente [50] interpretados como
amenazantes. Esta alteracin se asociara a una ma-
yor actividad del hipocampo y, segn los resultados
obtenidos, a un mayor volumen del hipocampo.
Por otra parte, los estudios experimentales lleva-
dos a cabo en sujetos sanos plantean que el volu-
men del hipocampo puede determinar el rendi-
miento en tareas de condicionamiento. Los sujetos
con mayor volumen del hipocampo tienen mejor
rendimiento en tareas de adquisicin de la respues-
ta condicionada que aquellos sujetos con menor
volumen o con lesiones hipocmpicas, en los que
empeora o se inhibe su adquisicin [51]. Podemos
plantearnos que los sntomas psicticos positivos
suponen una serie de procesos de aprendizaje que,
aunque anmalos, requieren un determinado volu-
men mnimo del hipocampo para tener lugar, lo
que supondra que, en los sujetos con esquizofre-
nia, al igual que en los sujetos sanos, cuanto mayor
es el volumen del hipocampo, mejor ser la adqui-
sicin de la respuesta condicionada de miedo, aun-
que se produzca en ausencia de amenaza.
Otra posible hiptesis explicativa de los resulta-
dos encontrados es el posible papel protector que
los mecanismos anatomofuncionales subyacentes a
los sntomas psicticos positivos podran ejercer,
paradjicamente, contra la atrofia del hipocampo
55
R. Cortizo-Vidal, et al
caracterstica de la esquizofrenia, y que, en general,
se ha asociado a la sintomatologa negativa y a alte-
raciones neuropsicolgicas, como el dficit mnsi-
co y de aprendizaje.
Sin embargo, establecer hiptesis causales y de-
terminar la direccin de estas asociaciones requiere
estudios longitudinales en los que se estudie la evo-
lucin de las alteraciones estructurales a lo largo
del tiempo. Es necesario realizar estudios en los que
se evalen las caractersticas del aprendizaje y de
las estructuras lmbicas en sujetos que presenten
sntomas psicticos positivos en muestras represen-
tativas de su rango de gravedad.
En referencia a la amgdala, nuestros resultados
no confirman las alteraciones volumtricas referidas
en estudios previos en la esquizofrenia [14,15,24] o
en el trastorno de pnico [28,31], as como tampo-
co observamos una alteracin significativa en el vo-
lumen de esta estructura cuando se presentan am-
bas patologas de forma comrbida.
En esta lnea, algunos estudios plantean que, a di-
ferencia del hipocampo, la amgdala no tiene un pa-
pel estructuralmente relevante en el condiciona-
miento del miedo [52]. No obstante, una de las po-
sibles explicaciones a la ausencia de diferencias en-
contradas podra radicar en las limitaciones de la
potencia estadstica, teniendo en cuenta el tamao
de los grupos comparados. Otra posible justifica-
cin a las discrepancias entre estudios en relacin
con el papel de la amgdala son los criterios de deli-
mitacin de la amgdala y el mtodo de segmenta-
cin empleado. Algunos estudios delimitan la amg-
dala como estructura independiente, mientras que
otros la consideran parte del complejo amgdala-
hipocampo. Adems, la mayora de estudios que
hallan alteraciones en la amgdala en los trastornos
estudiados emplea como mtodo de anlisis la mor-
fometra basada en vxeles. Este mtodo requiere la
deformacin de las imgenes para adaptarlas a un
cerebro estndar. Es posible que durante este pro-
ceso queden difuminadas las fronteras anatmicas
que delimitan el hipocampo y la amgdala, especial-
mente cuando se realiza en poblacin clnica.
Esto sugiere la necesidad de realizar estudios que
empleen la misma metodologa y los mismos crite-
rios de segmentacin y un mayor nmero de suje-
tos. Tambin seran necesarios estudios de meta
anlisis sobre el volumen de las estructuras lmbi-
cas que describan los hallazgos en relacin con el
tipo de metodologa empleada.
En cuanto a las limitaciones del estudio, la prin-
cipal dificultad estriba en el control del efecto de la
medicacin sobre las estructuras lmbicas en las
patologas estudiadas. Esta limitacin sugiere la ne-
56
cesidad de realizar estudios en ambas patologas
que evalen los posibles efectos de distintos tipos
de frmacos en estas y otras estructuras cerebrales.
Asimismo, existe la necesidad de realizar estudios
con muestras amplias que incluyan pacientes con
distintos tratamientos y pacientes que no reciben
tratamiento farmacolgico alguno.
Por ltimo, pese a que la segmentacin manual
de regiones de inters es el mtodo ms adecuado
para probar la hiptesis planteada en el estudio, el
elevado coste temporal que conlleva este mtodo
dificulta su utilizacin para evaluar las diferentes es-
tructuras que conforman el cerebro. Anlisis com-
plementarios que empleen metodologas ms auto-
mticas a costa de menor validez anatmica, como
el anlisis basado en vxeles, permitirn explorar si
existen otras regiones implicadas en la comorbili-
dad entre esquizofrenia y pnico.
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57
R. Cortizo-Vidal, et al

Comparative regions of interest study in schizophrenia, panic disorder and its comorbidity: the relationship
between hippocampal volume and positive psychotic symptoms

Introduction. Schizophrenia and panic disorder have been associated with limbic alterations, such as reduced volumes
of the hippocampus and amygdala. However, there are conflicting results and a lack of previous neuroimaging studies
assessing the implication of these structures when the two diagnosis are co-morbid.
Aim. To determine the type and magnitude of volumetric limbic alterations in schizophrenia, panic disorder and their
comorbidity.
Subjects and methods. We measured the volume of the amygdala and hippocampus using a manual regions of interest
segmentation method in schizophrenic patients (group 1), panic disorder (group 2), those who present comorbidity of the
two diagnosis (group 3), and a control group of healthy subjects (group 4).
Results. Patients included in groups 1 and 3 have significantly lower volume of left hippocampus than control group. In
these groups, we did find that the volume of the left hippocampus was positively associated with positive symptoms
severity. We did not find volumetric differences in the amygdala between the groups.
Conclusions. Our results confirm a decreased volume of the left hippocampus in schizophrenia. The association between
the severity of positive psychotic symptoms (delusions and hallucinations) and hippocampus volume could be mediated
by the propensityto develop a fear conditioned response to neutral stimuli insubjects with higher hippocampal volumes.
Key words. Amygdala. Comorbidity. Hippocampus. Limbic system. Magnetic resonance. Panic disorder. Psychotic symptoms.
Regions of interest. Schizophrenia.

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