FUNDAMENTOS FARMACOLGICOS DE LOS

ANESTSICOS INHALATORIOS

Dra. Pinar de Santos. Servei dAnestesiologia i Reanimaci

Hospital Clnic. Barcelona

FARMACOCINTICA DE LOS ANESTSICOS INHALATORIOS

1.- INTRODUCCIN

La farmacocintica de los anestsicos inhalatorios describe su absorcin

desde el alveolo a la circulacin sistmica, su distribucin en el organismo y
su eliminacin principalmente a travs de los pulmones y, en menor medida,
mediante metabolismo heptico.

Los anestsicos inhalatorios son administrados con el objetivo de

conseguir una concentracin en el sistema nervioso central que permita un
adecuado control del dolor en las intervenciones quirrgicas. Para ello, se
hace llegar a los pulmones a travs del sistema de ventilacin una
determinada presin parcial inspiratoria (Pi). Desde aqu el anestsico es
captado por la sangre y trasportado hacia los rganos y tejidos. Tras un cierto
periodo de de saturacin se alcanza la presin parcial cerebral (Pcerb)
adecuada para la anestesia. A lo largo de la anestesia se establece un
gradiente de presiones parciales del anestsico, de manera que todos los
tejidos tienden a igualar su presin parcial con la presin parcial alveolar
(PA). Controlando la PA controlamos de manera indirecta la Pcerb. La PA de
un anestsico inhalatorio es reflejo de su Pcerb y es la razn por la que con
la PA definimos la rapidez de induccin y recuperacin de la anestesia, y es
medida de su potencia.

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 2.- PROPIEDADES FISICO-QUMICAS DE LOS ANESTSICOS
INHALATORIOS

Excepto el xido nitroso y el xenn, que son gases, el resto de

anestsicos inhalatorios, que son teres halogenados, son lquidos a
temperatura ambiente y presin atomosfrica. En la actualidad, disponemos
en nuestro medio de sevofluorano y desfluorano, que han desplazado al resto
de los anestsicos halogenados que se usaban tradicionalmente (halotano,
isofluorano).

El desfluorano tiene una elevada presin de vapor y bajo punto de

ebullicin 23 C, por lo que necesita vaporizadores especiales que mantengan
presin y temperatura constantes. El sevofluorano, al contrario que el
desfluorano, presenta un olor agradable y no es irritante por lo que le hace
ideal para la induccin inhalatoria.

3.- FACTORES QUE DETERMINAN LA PRESIN PARCIAL ALVEOLAR.

La PA, y por lo tanto la Pcerb de un anestsico inhalatorio, viene

determinada, por una parte, por la entrada de dicho anestsico en el alveolo
a travs de la ventilacin alveolar con una determinada Pi. Por otra parte, la
captacin sangunea y tisular se opone al mantenimiento de la PA. De esta
manera, los factores que determinan la PA son:

La presin parcial inspiratoria (Pi)

La ventilacin alveolar
La captacin sangunea y tisular
Pi y ventilacin alevolar son factores que favorecen que aumente la
concentracin del anestsico para igualarse a la PA, mientras que la captacin
se opone a este aumento. Repasaremos cada uno de estos tres factores.

3.1. Presin parcial inspiratoria

La Pi condiciona la mxima PA del anestsico y la velocidad a la que sta

se alcanza. Se conoce como efecto concentracin al impacto de la Pi sobre la
velocidad de aumento de la PA (aumentando la Pi se elevar tambin la PA).

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Se conoce como efecto segundo gas a la capacidad que supone la captacin de
un gran volumen de gas (xido nitroso) para acelerar el aumento de la PA de
un gas acompaante (anestsico halogenado)

3.2 Ventilacin alveolar

Un aumento en la ventilacin alveolar promueve una mayor entrada de

anestsico en los alveolos, por lo tanto un incremento en la PA. Este efecto es
tanto ms importante cuanto mayor es la solubilidad en sangre del anestsico.
Los anestsicos empleados habitualmente, sevofluorano y desfluorano, son
muy poco solubles en sangre, por lo que el impacto de la ventilacin alveolar
en favorecer un incremento de la PA con estos anestsicos es muy pequeo.

3.3 Captacin sangunea

La captacin sangunea es el factor ms importante que condiciona el

ascenso y mantenimiento de la PA. La elevacin de la PA es contrarrestada
por el flujo del anestsico captado por la sangre.

Los factores que afectan a la captacin sangunea son:

La solubilidad de anestsico en sangre: coeficiente de particin

sangre/gas (sangre/gas)

El gasto cardiaco

El gradiente de presiones parciales alveolo-venoso del anestsico

Analizaremos cada uno de ellos:

3.3.1. Solubilidad de anestsico en sangre: coeficiente de particin

sangre/gas (sangre/gas)

El coeficiente de particin entre dos medios A y B (A/B) es el cociente

entre el nmero de molculas de un gas entre los dos medios A y B cuando se
han equilibrado las presiones parciales entre ellos.

El sangre/gas del halotano es 2,54, lo cual significa que, una vez igualadas
las presiones parciales entre la sangre y el alveolo, cada ml de sangre

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contiene 2,54 molculas ms de halotano que cada ml de gas alveolar. El
halotano es, por lo tanto, un anestsico soluble en sangre.

Los (sangre/gas) del sevofluorano y desfluorano son 0,69 y 0,42,

respectivamente, lo que significa que, cuando se han igualado las presiones
parciales entre la sangre y el alveolo, cada ml de sangre contiene menos ml
de estos halogenados que un ml de gas alveolar. Sevofluorano y desfluorano
son, por lo tanto, anestsicos muy poco solubles en sangre. Desfluorano es
ms insoluble que sevofluorano.

Cuanto mayor es la solubilidad en sangre de un anestsico (mayor

sangre/gas), mayor nmero de molculas son necesarias para saturar la sangre,
aumentando la captacin sangunea y, por lo tanto, enlenteciendo el aumento
y mantenimiento de la PA. Por el contrario, cuando menor es el sangre/gas,
como es el caso de sevofluorano y desfluorano, menor nmero de molculas
de estos anestsicos se necesitan para saturar la sangre, haciendo ms rpido
el aumento de la PA.

3.3.2. Gasto cardiaco

Un gasto cardiaco elevado promueve una mayor salida del anestsico del
alveolo, aumentando la captacin y, por lo tanto, disminuyendo la PA. Este
efecto es tanto ms importante cuanto mayor sea el sangre/gas, es decir, la
solubilidad en sangre del anestsico. En sevofluorano y desfluorano, por lo
tanto, el papel del gasto cardiaco es pequeo al ser anestsicos muy poco
solubles (sangre/gas bajos).

3.3.3 Gradiente alveolo-venoso de la presin parcial del anestsico.

Es el resultado de la captacin tisular del anestsico. Una mayor

captacin tisular (mayor gradiente alveolo venoso de presin parcial del
anestsico) conlleva una mayor captacin hacia la sangre, disminuyendo la
PA.

El factor ms importante de la captacin tisular es el flujo sanguneo

tisular. Se diferencian cuatro compartimentos tisulares en funcin del flujo
sanguneo que reciben:

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Compartimento Volumen Flujo sanguneo

tisular % masa corporal (% gasto cardiaco)

Grupo rico en vasos 10 75

Msculo 50 19

Grasa 20 5

Grupo pobre en vasos 20 1

Cada compartimento est caracterizado tambin por unas determinadas

solubilidades o coeficientes de particin tejido/sangre (tejido/sangre), as como
por unas determinadas constantes de tiempo (tiempo durante el cual la
captacin del anestsico disminuye al 63%) y semivida (tiempo durante el cual
la captacin se reduce al 50%). Puede asumirse que tras tres constantes de
tiempo se ha producido la saturacin del compartimento tisular.

Grupo rico en vasos. Incluye cerebro, rin, pulmones, hgado y

corazn. El elevado gasto cardiaco permite la captacin de grandes
cantidades del anestsico durante los primeros minutos de la anestesia.
El pequeo volumen hace que el equilibrio entre el tejido y la sangre
arterial se alcance rpidamente, lo cual ocurre a los 4-8 minutos,
dependiendo del anestsico. Tras este tiempo, la diferencia alveolo-
venosa de presin parcial del anestsico disminuye y, por lo tanto
tambin disminuye la captacin del anestsico desde los pulmones
hacia la sangre. A partir de ese momento, la captacin tisular hacia los
tejidos de gran vascularizacin prcticamente desaparece, acabando la
fase de induccin anestsica y comenzando la fase de mantenimiento,
momento en que la PA depender bsicamente de la captacin en el
tejido muscular.

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 Grupo muscular. El gran volumen relativo a su baja perfusin hace que
este compartimento alcance el equilibrio en 1 a 4 horas dependiendo
del anestsico.

Grasa. Una vez alcanzado el equilibrio en el grupo muscular, el

compartimento graso sigue captando anestsico comportndose como
un importante depsito de anestsico halogenado el cual, adems,
tiene mucha ms afinidad por el tejido adiposo que por el muscular. El
equilibrio en este compartimento no llega a alcanzarse en anestesia
clnica.

4.- FASE DE DESPERTAR O RECUPERACION DE LA ANESTESIA

La recuperacin de la anestesia se consigue cuando el anestsico se

elimina del cerebro (y tejidos de alta vascularizacin). El proceso de
recuperacin se diferencia del de la induccin en tres puntos:

4.1.- Ausencia de efecto concentracin.

La Pi en la fase de recuperacin no puede ser inferior a 0.

4.2 Concentraciones tisulares.

En el inicio de la anestesia las concentraciones tisulares del anestsico

son 0, pero en la fase de despertar las concentraciones tisulares sirven como
reservorio, producindose una redistribucin entre los distintos
compartimentos. De esta manera, cuando la Pi del anestsico es 0, la PA
desciende rpidamente y el anestsico es extrado del cerebro y de los dems
tejidos con alta vascularizacin, por lo que paciente se despierta. No
obstante, el anestsico contina aun recirculando en el tejido muscular y
graso.

El impacto de las concentraciones tisulares depende de la duracin de

la anestesia (a ms tiempo de anestesia, mayor cantidad de anestsico
depositado en los compartimentos muscular y graso), y de la solubilidad del
anestsico sangre y en los distintos compartimentos tisulares - sangre/gas y

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tejido/sangre, respectivamente- (a menor solubilidad, ms rpidamente se
producir la eliminacin del anestsico).

4.3.- Metabolismo

Los anestsicos halogenados se metabolizan, en distinta proporcin, por

oxidacin enzimtica heptica con el citocromo P450, dando lugar a
compuestos hidrosolubles que se eliminar por el rin (entre ellos el flor
inorgnico, de cuya importancia se hablar ms tarde)

Los anestsicos halogenados actuales apenas se metabolizan

(sevofluorano 3%, desfluorano 0,02%), sino que se eliminar va pulmonar sin
modificarse siguiendo el gradiente de presin, por lo que su papel en la
recuperacin anestsica es despreciable. No obstante, en los anestsicos
halogenados ms antiguos, ya en desuso, con una mayor tasa de metabolismo
(el metoxiflurano llegaba al 50%), el papel de los metabolitos poda tener
importancia en la recuperacin.

Comparacin de las propiedades fisicoqumicas y farmacocinticas de los anestsicos halogenados

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 FARMACODINMICA DE LOS ANESTSICOS INHALATORIOS

1.- MECANISMO DE ACCIN

Se desconoce el mecanismo exacto por el que estos compuestos

producen el efecto anestsico. Probablemente a travs de interaccin directa
con protenas celulares provocando cambios en su configuracin y alterando la
transmisin neuronal.

De cualquier manera, en su mecanismo no est implicado ningn

receptor especfico, por lo que no existe ningn antagonista para estos
frmacos.

2.- CONCEPTO DE CAM (o MAC)

CAM es la concentracin alveolar mnima, a presin atmosfrica, que

suprime la respuesta motora en el 50% de los individuos. En una anestesia
inhalatoria pura se necesita alcanzar 1,2 1,3 CAM para evitar el movimiento
en el 95% de los pacientes.

La CAM disminuye a medida que aumenta la edad, y con la adicin de

algunos frmacos como opiceos, clonidina, sulfato de magnesio u xido
nitroso.

3.- XIDO NITROSO

El xido nitroso es un gas a temperatura ambiente, el primero que se

utiliz en anestesia en 1846. Es un anestsico poco potente: su CAM es 104, lo
cual significa que una anestesia inhalatoria total con xido nitroso se llevara
a cabo en condiciones de anoxia, por lo que en clnica se ha utilizado como
coadyuvante en anestesia con halogenados (50-70%). Su escasa potencia,
junto con la problemtica que presenta en las cavidades gaseosas del
organismo debido a su diferente solubilidad con el nitrgeno (aumenta la
presin en cavidades cerradas y el volumen en cavidades distensibles), a la
hipoxia por difusin (al cierre de la administracin del xido nitroso, acceso al
alveolo de gran cantidad del gas, disminuyendo la PAO2) y a su relativa
contraindicacin en ventilacin con flujos mnimos, hace que este gas est en

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desuso en la actualidad. A partir de hora, nos referiremos nicamente a los
anestsicos inhalatorios halogenados.

4.- EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO

Los anestsicos halogenados producen hipnosis, analgesia y anestesia. En

ello estn involucrados tanto estructuras supra como espinales, pero no tienen
accin en el nervio perifrico.

Los anestsicos inhalatorios producen descenso en el consumo de

oxgeno y flujo cerebrales pero no de forma paralela, producindose un
desacoplamiento entre metabolismo cerebral y flujo sanguneo. Igualmente,
interfieren en la autorregulacin, y aumentan la presin intracraneal.

5.- EFECTOS EN EL SISTEMA CARDIOCIRCULATORIO

Todos los halogenados disminuyen la presin arterial de forma dosis

dependiente. Sevofluorano y desfluorano lo hacen por descenso en las
resistencias vasculares sistmicas, en contraposicin al halotano, que
produca depresin miocrdica directa. Igualmente, producen taquicardia, en
especial el desfluorano cuando se administra de forma rpida.

Ni sevofluorano y desfluorano son arritmognicos (en contraposicin a

halotano, que sensibilizaba el miocardio a las catecolaminas endgenas) ni
causan robo coronario. Por el contrario, producen cardioproteccin en ciruga
cardiaca.

6.- EFECTOS EN EL SISTEMA RESPIRATORIO

Los anestsicos halogenados, en ventilacin espontnea, descienden el

volumen/minuto y aumentan la frecuencia respiratoria. Todos ellos son
broncodilatarores.

El sevofluorano, al contrario que el desfluorano, no es irritante para la

va area por lo que es el anestsico ideal para la induccin anestsica
inhalatoria.

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 7.- EFECTOS HEPTICOS

Tanto sevofluorano como desfluorano son seguros en cuanto a flujo y

funcin hepticos.

No obstante, mencin especial merece el caso del halotano puesto que

poda dar lugar a patologa heptica severa por dos mecanismos: el primero
de ellos debido a una reaccin de hipersensibilidad por un proceso
autoinmune que daba lugar a hepatitis fulminante. El otro, debido un cambio
en el metabolismo del halotano que, en condiciones hipxicas, pasaba a ser
reductivo en lugar de oxidativo. Este hecho, junto con el alto grado de
metabolizacin del halotano (hasta del 20%) poda producir necrosis heptica

8.- EFECTOS SOBRE LA FUNCIN RENAL.

8.1. Efecto del flor inorgnico (F-)

Un problema conocido desde la utilizacin del metoxiflurano era la

nefrotoxicidad producida por el flor inorgnico, habindose descrito en su
momento numerosos casos de insuficiencia renal polirica postoperatoria en
pacientes anestesiados con este compuesto halogenado.

Los anestsicos inhalatorios habitualmente usados son teres

halogenados. La deshalogenacin de los anestsicos se realiza mediante
oxidacin enzimtica en el hgado, dando lugar a F- que se elimina por el rin.
Debido a la conformacin de sus molculas, metoxiflurano en su momento y
sevofluorano actualmente son los anestsicos halogenados ms susceptibles
de desfluorinizacin. El desfluorano apenas se desfluoriniza.

Sin embargo, se sabe que los anestsicos halogendos usados en la

actualidad (sevofluorano y desfluorano) son seguros en lo que a funcin renal
se refiere. Dnde radica la diferencia entre metoxiflurano y sevofluorano?
Bsicamente en el elevado grado de metabolismo del metoxiflurano (50%) en
comparacin con el sevofluorano (3%), y en la gran diferencia de sus
respectivos coeficientes de particin sangre/gas (metoxiflurano mucho ms
soluble en sangre que sevofluorano). As, el bajo coeficiente de particin
sangre/gas del sevofluorano permite su rpida eliminacin por los pulmones

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tras cesar su administracin, estando menos tiempo disponible para su
metabolizacin heptica que, adems, es mucho menor que el caso del
metoxiflurano.

8.2. Efecto del compuesto A

El sevofluorano reacciona con los absorbedores de CO2 produciendo el

llamado compuesto A (fluorometil 2,2- difluoro-1-vinil ter), que se demostr
nefrotxico en ratas pero nunca se ha demostrado en humanos a dosis
clnicas. Por lo tanto, la ventilacin con flujos bajos con sevofluorano puede
considerarse segura en lo que a funcin renal se refiere.

9.- OTROS EFECTOS DE LOS ANESTSICOS INHALATORIOS

HALOGENADOS

Los anestsicos halogenados tienen una accin miorrelajante propia,

permitiendo la intubacion orotraqueal a 2-3 CAM, a la vez que potencian la
accin de los bloqueantes neuromusculares por un mecanismo no bien
conocido. Igualmente producen relajacin del msculo liso uterino a 1,5-2
CAM.

10.- ANESTESICOS INHALATORIOS Y CONTAMINACIN ATMOSFRICA.

PAPEL DEL XENON

Tanto los anestsicos halogenados como el xido nitroso son gases con
potente efecto invernadero. El protocolo de Kioto y sus sucesivas
actualizaciones han sealado los gases de efecto invernadero que se debera
intentar disminuir para frenar el cambio climtico. Por orden de menor a
mayor capacidad de generar efecto invernadero son: dixido de carbono,
metano, xido nitroso, hidrofluorocarbonados, perfluorocarbonados y
hexafloruro de azufre.

Los anestsicos halogenados estn incluidos en el grupo de los

hidrofluorocarbonados si bien al ser considerados frmacos necesarios
nunca se ha cuestionado su uso. Entre ellos, el desfluorane es el que tiene
mayor poder de calentamiento global.

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 El xenn es el nico anestsico inhalatorio actual que no es
contaminante atmosfrico. A pesar de su baja potencia (CAM 70), su bajo
coeficiente de particin sangre/gas, ausencia de efectos colaterales, cardio y
neuroproteccin le haran el anestsico inhalatorio ideal. No obstante, el
xenn es el gas que se encuentra en la atmsfera en menor proporcin, y su
extraccin es muy cara, por lo que no puede considerarse que el este gas sea
el anestsico inhalatorio del futuro.

Cmo disminuir, el impacto medioambiental de los anestsicos

inhalatorios? En primer lugar y en opinin de varios autores, el xido nitroso
debera eliminarse definitivamente de las mquinas de anestesia. Por otra
parte, debera realizarse siempre ventilacin con flujos mnimos, sobre todo
cuando se utilice desfluorano.

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 PARA AMPLIAR INFORMACIN

Bara B. Farmacocinttica de los anestscios halogenados. En: Mas

Marfany J ed. Manual terico prctico del circuito circular a flujos
mnimos en Anestesiologa. Ed Ergon. Barcelona 2012.

Preckel B, Bolten J. Pharmacology of modern volatile anaesthetics.

Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 2005; 19 (3): 331
348.

Ishizawa Y. General anaesthetics gases and the global environment.

Anest Analg 2011; 112: 213 217

Ryan SM, Nielsen CJ. Global warming potencial of inhaled anesthetics:

application to clinical use. Anest Analg 2010; 111: 92 98

Preckel B, Schlack W. Inert gases as the future inhalational

anaesthetics? Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 2005;
19 (3): 365 379.

Y, por supuesto, los captulos correspondientes a este tema en los

libros de texto habituales en Anestesiologa.

Barcelona 2016

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