SABER HACER
LIBERACIN Y DISOLUCIN
DE PA DESDE FORMAS
FARMACUTICAS SLIDAS
Evaluacin biofarmacutica en el desarrollo
de formas farmacuticas slidas y en su
control de calidad
SABER HACER
Reconoce y decide sobre el empleo de
mtodos de modulacin de la velocidad de
disolucin
Conoce cmo utilizar la farmacopea para
elaborar protocolos de cinticas de
disolucin
Sabe calibrar y utilizar los equipos de
disolucin 1 y 2
SABER HACER
Reconoce sistemas orales de liberacin
controlada y comprende sus fundamentos
y mecanismos de liberacin
Determina y deduce la cintica de
liberacin y disolucin de los PA segn el
tipo de FF
Describe el proceso de disolucin de FF
slidas e identifica los mecanismos de
liberacin de F y el modelo matemtico
que describe la cintica de liberacin
Determina los tipos de cintica de
disolucin de una FF
Determina los factores que influyen en la
liberacin de los F desde su FF
SABER HACER
Realiza test de disolucin de FF slidas
Realiza cinticas de disolucin de FF
slidas
Compara perfiles de disolucin utilizando
el factor de similitud y el factor de
diferencia
LECTURAS COMPLEMENTARIAS
Captulos 12 - 15, pginas 241-347
Domnech J., Martnez, J., Pl, J.
Biofarmacia y Farmacocintica, Vol. II, Ed.
Sntesis, 1998.
1
 LIBERACIN DEL FRMACO PROCESO DE LIBERACIN DESDE
DESDE LA FORMAS FARMACUTICAS
FORMA FARMACUTICA SLIDAS

LIBERACIN
INSTANTNEA DESINTEGRACIN
CONVENCIONAL

permite separar los

perodos de administracin DISOLUCIN
PROLONGADA
LIBERACIN no se inicia inmediatamente PA en solucin
MODIFICADA
RETARDADA
despus de la administracin
ABSORCIN
CONTROLADA
planificada y predecible LADME
PA en circulacin
sistmica

PROCESO DE LIBERACIN PROCESO DE LIBERACIN

Membrana Membrana
LUMEN GI PLASMA LUMEN GI PLASMA

Forma Forma Forma

Forma pp micelar
no ionizada no ionizada no ionizada
no ionizada
redisolucin

Frmaco Frmaco
en solucin en solucin
Forma Forma Forma Forma
ionizada ionizada ionizada ionizada

PROCESO DE LIBERACIN FASES DEL PROCESO DE

LIBERACIN
Membrana
LUMEN GI PLASMA

disolucin Forma Forma

Disgregacin o desagregacin
desagregacin no ionizada no ionizada
Disolucin
disolucin Frmaco Difusin
en solucin

desagregacin Forma Forma

ionizada ionizada
Disolucin

2
 DISOLUCIN DE FORMAS HUMECTACIN
FARMACUTICAS SLIDAS
Depende de la tensin superficial en
Humectacin forma farmacutica interfase slido/ lquido
Penetracin del medio de disolucin Es funcin del ngulo de contacto
Desintegracin lquido/slido
Disolucin

DESINTEGRACIN DESINTEGRACIN
Penetracin del agua en forma capilar Accin del desintegrante se relaciona con
Desintegrante se hincha la velocidad de penetracin capilar del
disgregacin FF lquido
> contacto de PA con medio de longitud radio del ngulo
Coeficiente de penetracin
disolucin del capilar contacto
capilar
L2 = r cos t L2 = k t
viscosidad
tensin 2 del medio
superficial Ec. Washburn
lq/sl Ec. Peek Mc Lean

DISOLUCIN
Hace 50 aos se reconoci la
importancia del proceso de 1897-1950:
disolucin sobre la biodisponibilidad las bases de la investigacin en
de los F disolucin
El estudio de este proceso se ha
desarrollado desde fines del siglo 19
TEORAS DE DISOLUCIN DE
FORMAS FARMACUTICAS
SLIDAS

3
 1897 ECUACIN DE NOYES-WHITNEY

dC
= k (Cs C )
dt
Willis Whitney (1868-
k = constante de disolucin
1958), profesor de
Cs = solubilidad
Arthur Noyes (1866-1936), Qumica del MIT C= concentracin instantnea
profesor de Qumica del
MIT

1900 1904
Brunner y Tolloczko Ecuacin de Nernst-Brunner

dC dC DS
= (Cs C )
= k1S (C s C ) dt Vh
dt D= coeficiente de difusin
S= rea superficial h = espesor de capa de difusin
V = volumen de medio de disolucin
k = k1S
Walther Nernst (1864-1941),
profesor de Fisicoqumica y
Velocidad de disolucin depende de superficie Electroqumica de la
expuesta, velocidad de agitacin, T, estructura de Universidad de Gottingen
la superficie y el equipo de disolucin

1931 1934
Ecuacin de Hixson-Crowell Primer test oficial de desintegracin
Ley de la raz cbica Pharmacopeia Helvetica

w10/ 3 w1/ 3 = k 2t Agua a 37 C y agitacin peridica

1950: USP edicin 14

w0 = peso inicial
Hasta ese momento se pensaba que la
k2 = constante disponibilidad in vivo del PA era determinada slo
por la desintegracin de la tableta, ignorando el
proceso de disolucin.
Aplicable a slidos compactados

4
 1968
Problema BD: fenitona
1950 - 1980:
Desarrollo de la relacin entre
disolucin y biodisponibilidad

1971 1970
Problema BD: digoxina Test disolucin aparato 1 USP
Monographs for
Monographs for modified-release
Edition/year immediate-release
dosage forms
dosage forms
Extended Delayed
USP 18-NF 13/1970 6
USP 19-NF 14/1975 12
USP 20-NF 15/1980 60
USP 21-NF 16/1985 400 1
USP 22-NF17/1990 462 18 5
USP 23-NF18/1995 501 6 25
USP 24-NF19/2000 552 26 14
USP 29-NF24/2006 619 38 14

1978: aparato 2 USP o mtodo de la paleta

LECTURAS COMPLEMENTARIAS
Monographs for
Monographs for modified-release
Edition/year immediate-release
dosage forms
dosage forms
Extended Delayed

A century of dissolution research: From

USP 18-NF 13/1970 6
USP 19-NF 14/1975 12

USP 20-NF 15/1980 60 Noyes and Whitney to the
USP 21-NF 16/1985
USP 22-NF17/1990
400
462
1
18

5
Biopharmaceutics Classification System
USP 23-NF18/1995 501 6 25
Dokoumetzidis A. Macheras P.
USP 24-NF19/2000 552 26 14
USP 29-NF24/2006 619 38 14 Int J Pharm 321(1-2):1-11, 2006

(International Journal of Pharmaceutics

1991: aparato 3 USP o Cilindro Oscilante Volume 321, Issues 1-2, 14 September 2006, Pages 1-11)

1995: aparato 4 USP o Celda de Flujo Continuo

5
 DISOLUCIN DESDE UNA
DISOLUCIN MATRIZ SLIDA
PA debe disolverse en los fluidos acuosos
del sitio de absorcin
Forma
Velocidad de disolucin influir en la Farmacutica
Capa difusin
acuosa Solucin
magnitud y velocidad de absorcin slida
Cs

Velocidad de disolucin de un slido es

funcin de su hidrosolubilidad (Cs)
Matriz

x=0 x=h

ESTUDIOS DE DISOLUCIN IN
CONDICIONES SINK
VITRO
Cuando C<< Cs el sistema est en mtodos rpidos
condiciones sink y la concentracin C
puede ser eliminada de las ec. (1) y (2) bajo costo
correlacionan disolucin de FF slida in
vitro con su eficiencia in vivo
dM DS
= Cs
dt h

EQUIPOS DE DISOLUCIN IN APARATOS DE DISOLUCIN

VITRO USP
Aparato 1: Canastillo
Aparato 2: Paleta
Aparato 3: Cilindro Oscilante
Aparato 4: Celda de Flujo Continuo
Aparato 5: Paleta sobre Disco
Aparato 6: Cilindro
Aparato 7: Soporte de Oscilacin Vertical

6
APARATO DE DISOLUCIN USP APARATO DE DISOLUCIN USP
N1 (CANASTILLO) N1 (CANASTILLO)

Cpsulas, perlas, FF liberacin retardada y

cubiertas entricas, productos que tienden a
flotar
desgasificacin

hidrodinmica Dead Zone bajo canastillo

EQUIPO DE PALETA HANSEN O EQUIPO DE PALETA HANSEN O

APARATO DE DISOLUCIN USP APARATO DE DISOLUCIN USP
N2 N2
Tabletas, cpsulas, perlas, FF liberacin
retardada y cubiertas entricas
Experiencia

suficiente
Puede ser utilizado en Aparato 5
Fcil de usar

APARATO USP N4: CELDA DE

APARATO USP N3: CILINDRO
FLUJO CONTINUO
OSCILANTE
Productos de disolucin lenta,
Tabletas, perlas, FF liberacin retardada implantes, supositorios, cambio de pH
y cubiertas entricas, perfiles medio
Volumen pequeo (mx. 250 mL) Flujo laminar, fcil cambio de medio,

perfiles pH
Poca experiencia
Necesario desgasificar
Volumen grande del medio
Trabajo intensivo

7
 APARATO USP N5: PALETA
APARATO USP N6: CILINDRO
SOBRE DISCO
Sistemas transdrmicos, productos que parches transdrmicos
tienden a flotar, ungentos, emulsiones equipo estndar
Equipo estndar para paletas diferentes volmenes

El tamao del disco limita el tamao del parches grandes

parche no es fcil fijar el parche

APARATO USP N7: SOPORTE

CALIBRACI
CALIBRACIN EQUIPOS
DE OSCILACIN VERTICAL

parches transdrmicos, FF liberacin

prolongada, perfiles pH
diferentes soportes
volmenes pequeos
fcil cambio de pH
poca experiencia

CALIBRACIN EQUIPOS CALIBRACIN EQUIPOS

Examen de los equipos para confirmar
su funcionamiento correcto
Instrumento nuevo
Cambio de lugar o cambios durante el
mantenimiento
Intervalos regulares (ej. c/6 meses)
Calibracin mecnica: verificacin
parmetros fsicos
Calibracin qumica: Apparatus Suitability
Test USP

8
CALIBRACIN MECNICA CALIBRACIN MECNICA
Calibration parameter Current USP tolerances Point of measurement

Horizontalidad Height check 252 mm Paddle/basket bottom

Centrado Basket wobble 1 mm as runout Bottom of basket rim

Rotational speed 4% Not applicable
Vaivn del eje Vessel-shaft centering 2 mm from center line Center line
37 0,5C
Vaivn del canastillo
Vessel temperature Not applicable
Bath levelness Level Base plate

Fluctuaciones de temperatura Shaft wobble 0,5 mm as runout 2 cm above top of paddle blade

Velocidad de rotacin Paddle/basket dimensions See USP See USP

Vessel dimensions See USP See USP
Altura de la Paleta/Canastilla Degassing technique See USP Not applicable
Shaft verticality None Above vessel
Visual inspection of belts; None Not applicable
check ball bearings

CALIBRACIN: VELOCIDAD DE
CALIBRACIN: ALTURA
ROTACIN

252 mm
4%

CALIBRACIN: VAIVEN DEL CALIBRACIN: VAIVEN DEL

EJE CANASTILLO

0,5 mm 1 mm

9
CALIBRACIN: VAIVEN DE LA CALIBRACIN: CENTRADO DE
PALETA VASOS

1 mm

CALIBRACIN MECNICA

10