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NEUROFISIOLOGIA Prof.

Amici

Capitolo 1

NEUROFISIOLOGIA
Programma di Neurofisiologia

Metabolismo cerebrale: considerazioni generali


Il cervello non molto grande (costituisce il 2% della massa corporea), ma riccamente vascolarizzato:
riceve il 15-20% o pi della gittata cardiaca, con 750ml /min di flusso e consuma il 20% dellossigeno
utilizzato dall'intero organismo. Il metabolismo molto alto e quello ossidativo in particolare.
Lestrazione di ossigeno a livello encefalico non arriva ai livelli di quella cardiaca, ma comunque molto
alta, pi del normale 25% medio dellorganismo (qui siamo intorno al 30-40%).
Il glucosio il substrato energetico obbligatorio per l'encefalo e normalmente viene completamente
ossidato ad anidride carbonica: il quoziente respiratorio (Anidride carbonica prodotta/ossigeno
consumato: tanto pi il coefficiente basso, cio vicino a 0,7, tanto pi il metabolismo di tipo lipidico,
mentre quanto pi vicino ad 1, tanto pi il metabolismo sar di tipo glucidico) di SNC (ricorda: non c
sostanziale differenza tra encefalo e midollo spinale dal punto di vista dellattivit metabolica e di
scambio di materiali) molto prossimo a 1, quindi la produzione di anidride carbonica equivalente alla
produzione di ossigeno.
In condizioni particolari, in cui l'apporto glucidico non sufficiente e quindi si consuma e si va verso un
metabolismo di tipo lipidico (digiuno prolungato, diabete, o allattamento dato che il latte materno molto
ricco di lipidi) lencefalo in grado di utilizzare corpi chetonici (acido acetoacetico, acido beta
idrossibutirrico) e in alcuni casi possono essere utilizzati piruvato e lattato, formati localmente a livello
astrocitario, tipicamente quando c unattivazione neuronale locale che va a fare s che in alcune zone
particolari dellencefalo vi sia unattivazione che va oltre le normali possibilit di supplire alle esigenze
metaboliche (concetto di attivazione locale di encefalo, vedi lezione prof Tonon e indagini
neurometaboliche). Quindi in alcuni spot dellencefalo ci pu essere unattivazione legata a particolari
funzioni che vengono esercitate in quel momento e che impegnano aree, anche di dimensioni limitate;
necessario che in quella zona ci sia unattivazione del metabolismo, oltre ad un flusso cerebrale adeguato
a sostegno di questa attivit metabolica.
Il lattato cresce anche durante lesercizio fisico (ci sono dei sistemi di trasporto che lo portano dentro la
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cellula) e se c' un eccesso di lattato nellorganismo, intervengono trasportatori che lo portano allinterno
dellencefalo e sistemi di utilizzo.
L'encefalo ha depositi di glicogeno molto scarsi, che sono 100 volte inferiori a quelli epatici (pochi
grammi di glicogeno, soprattutto a livello astrocitario) e possono in maniera limitata soddisfare esigenze
locali, ma di sicuro il cervello non pu essere considerato un organo di deposito per soddisfare esigenze
extraencefaliche.

Circolazione cerebrale
Circolo arterioso e poligono del Willis
Circa 80-85% di sangue proviene dal circolo anteriore, quello cio delle carotidi interne, mentre il
restante 20% deriva dal circolo posteriore, cio quello delle arterie vertebrale e basilare che irrorano le
porzioni tronco encefaliche e occipitali. Ricordare l'importanza del poligono di Willis, che crea
unanastomosi tra il circolo anteriore e quello posteriore: se c' una carenza relativa di flusso in uno dei
due circoli, attraverso le arterie comunicanti posteriori ci pu essere una perfusione di zone, normalmente
perfuse dal circolo anteriore, da parte del circolo posteriore (irrorazione che soprattutto in condizioni di
ischemia cronica, pu trovare un buon sostegno).

Nellimmagine riportata vediamo quali sono le porzioni cerebrali irrorate dalle 3 arterie principali.Tra le
arterie cerebrali, le pi importanti sono:
1. Arteria cerebrale anterior (giallo);
2. Arteria cerebrale media (rossa): vascolarizza soprattutto una parte parietale/temporale che vediamo
nella porzione esterna degli emisferi;
3. Arteria cerebrale posteriore (blu): prende tutta la parte inferiore del lobo temporale e la parte
posteriore di occipitale.
Nelle zone di confine i rami terminali dellarteria cerebrale media e inferiore sono tangenti, senza una
particolare sovrapposizione, perci queste zone di frontiera soffrono un po, perch sono zone terminali
delluno e dellaltro distretto, quindi sono pi soggette ad insulti ischemici. Recentemente, tramite
tecniche radiologiche abbastanza sofisticate, si visto che anche in queste zone si possono creare
anastomosi in condizioni particolari che consentono in casi estremi una possibile perfusione retrograda
per zone che non ricevono pi sangue attraverso la via discendente e possono quindi essere vascolarizzate
per via retrograda dal circolo limitrofo.

Circolo venoso refluo


(N.B.riguardare il circolo venoso e arterioso: la topografia importante, per quando parleremo in
Neurologia di incidenti cerebro vascolari).
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C un drenaggio profondo ed uno superficiale. La vena pi importante la vena sagittale superiore


(importante per il drenaggio ed il riassorbimento del liquor).
Il circolo profondo e superficiale si uniscono e convergono attraverso la base allinterno delle giugulari
interne.

Regolazione del flusso ematico cerebrale


Per certi versi non si discosta molto da ci che abbiamo visto per la regolazione del flusso a livello del
cuore e del rene.
Lapporto di ossigeno e nutrienti allencefalo fondamentale e deve essere finemente regolato e in
assenza di un apporto adeguato avremo segni di sensibilit e sintomi neurologici che vanno dalla perdita
di coscienza anche per pochi secondi (es: ipotensione ortostatica), a segni che in pochi minuti possono
divenire irreversibili dal punto di vista cellulare e da qui la necessit di ripristinare fin da subito la
circolazione e la necessit che il flusso sia regolato quanto pi possibile in maniera compatibile all'attivit
metabolica della zona e dell'area (quando parlaimo di attivit metabolica ci riferiamo a quella dei neuroni
e delle cellule gliali che hanno a loro volta unattivit metabolica importante, e partecipano anche allo
smaltimento di neurotrasmettitori e al drenaggio di liquor).

Meccanismi di regolazione del flusso (classificazione non soddisfacente al 100%):


1. Autoregolazione (si realizza sulla base dei livelli di pressione arteriosa);
2. Chimica (in base ai livelli di ossigeno e di anidride carbonica arteriosi);
3. Nervosa (con componente estrinseca autonomica ed una intrinseca e questo un concetto nuovo,
con regolazione del flusso ematico legata ad elementi intracerebrali);
4. Locale (descritta anche come accoppiamento flusso-metabolismo, cio regolazione che fa s che
in qualche modo il metabolismo guidi la capacit del sistema di ricevere sangue).

Autoregolazione

Autoregolazione significa che per quanto possibile, il flusso ematico cerebrale svincolato dai livelli di
pressione arteriosa media. Per valori pressori tra 60 e 160 mm Hg, i valori di flusso rimangono pressoch
costanti (n.b. 60-160 sono due valori estremi, vediamo che tra 70-80 e 140 flusso pressoch piatto);
sotto i 60, il flusso crolla, sopra 160 diventa altissimo e, mentre un calo di flusso pu comportare una
riduzione dei livelli di elementi nutrizionali (ossigeno e metaboliti, fondamentali per lattivit cerebrale),
anche un eccesso di flusso (per un picco ipertensivo molto elevato) pu essere molto dannoso perch pu
creare un massiccio ingresso di sangue che pu danneggiare meccanicamente i vasi e produrre una
lesione con stravaso ematico, se il vaso non in grado di sopportare valori elevati di pressione.
Il meccanismo pi riconosciuto quello miogenico (la distensione della parete attiva i canali del calcio
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che producono contrazione del mm liscio e viceversa quando il muscolo deteso, i canali vengono
chiusi). Il meccanismo di autoregolazione presente anche nel cuore e nel rene e consentono il
mantenimento di un flusso costante.

Regolazione chimica

1. Anidride carbonica: nel diagramma di sinistra vediamo che a 0 mettiamo un valore normale di
flusso (40 mm Hg di PCO2); variazioni anche modeste di PCO2 in eccesso o in diminuzione,
modificano in maniera ampia il flusso, che pu dimezzare in risposta ad una riduzione dei livelli
di anidride carbonica, ma pu salire anche fino a raddoppiare per pressioni che salgono oltre ai
60-70. Ricordiamo che oltre ai 70 c quel calo fisiologico della risposta, legata allacidit che
accompagna lincremento di CO2. Sperimentalmente questo tipico di condizioni di
iperventilazione: ipeventilando produco un eccesso di CO2, PCO2 scende ed io ho una riduzione
del flusso ematico cerebrale e ci causa vertigine o capogiro che pu condurre anche lo
svenimento. una tecnica usata strategicamenteiusata nelle adunanze di massa: parlare a voce
alta, il canto, non ha solo funzione di indottrinamento, ma anche di stordimento. Il meccanismo
legato ai protoni interstiziali (meccanismo legato allaumento di H+ interstiziale conseguente
allaumento della CO2).
2. Ossigeno: non ci sono grandi variazioni di flusso in funzione della variazione della pressione
parziale di ossigeno, se non quando siamo sotto a 60 mmHg: qui vediamo che la curva comincia a
salire in maniera notevole (il flusso aumenta fino a 5 volte quando siamo sotto a 30 mm Hg, una
condizione sperimentale). Si pensa che ci sia dovuto a riflessi chemocettivi intracerebrali
innescati dall'ipossia; l'ipotesi che ci siano delle strutture del TE sensibili all'ipossia, che
medierebbero questi riflessi vasodilatatori, ma ancora un meccanismo da chiarire. Questi sono
aspetti generali: stiamo parlando di PO2 carotidea, che modifica in maniera ampia il flusso
cerebrale in risposta a variazioni massicce ed estese di pressione parziale di ossigeno e di anidride
carbonica.

Regolazione nervosa
Estrinseca
Intervengono sia il parasimpatico, sia l'ortosimpatico:
1. Ortosimpatico: studiato pi recentemente, vasocostringe e ci ha causato sconcerto e a lungo non
si capito bene il motivo. Studi recenti hanno mostrato che che questa vasocostrizione, attivata
quando le pressioni salgono parecchio, ha un meccanismo protettivo: la funzione di ridurre il
flusso ematico a fronte di rialzi pressori (a seguito di attivazioni simpatiche generalizzate) che
aumenterebbero il flusso in maniera eccessiva e ci diventa una sorta di meccanismo di
autoregolazione estremo che, con regolazioni fasiche, tampona i danni di una possibile
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iperperfusione.
2. Parasimpatico: le fibre hanno capacit vasodilatatoria: ci sono fibre nitrergiche, che liberano NO,
oppure inducono liberazione NO endoteliale. La capacit vasodilatatrice di questo sistema per
non principale.

Intrinseca
Ci sono vie nervose intracefaliche che, attraverso il rilascio di neurotrasmettitori, possono portare a
variazioni della perfusione dei territori innervati da queste vie, che possono essere parziali, parcellari od
estese in funzione del tipo di proiezione.
I sistemi ascendenti attivanti (in particolare l'Acetilcolina, rilasciata da nucleo basale di Meynert, la
serotonina, il locus coeruleus) hanno funzioni vasodilatatorie e sembra che ci sia una liberazione di NO
da parte di cellule attivate da vie glutamatergiche: il glutammato il principale neurotrasmettitore
eccitatorio del SNC e, quando liberato, i neuroni bersaglio vengono attivati, ma quando viene attivato un
tipo particolare di recettore glutamatergico, il recettore NMDA, che consente ingresso di calcio della
cellula, con processi intracellulari si osserva la liberazione di NO dalla cellula bersaglio e pu agire
localmente per modulare il flusso cerebrale. Ha senso che unattivazione, guidata anche da centri che
portino ad attivazione regionale, si porti dietro modificazioni locali del flusso che possa essere regolato
localmente su base neurogena. Parliamo di un meccanismo locale, non generalizzato: come la regolazione
da parte del sistema parasimpatico-ortosimpatico (ma anche da parte di ossigeno e di anidride carbonica)
attiene al flusso complessivo, questo meccanismo appena spiegato legato ad esigenze specifiche delle
diverse regioni/distretti che sono pi attive metabolicamente: si parla di accoppiamento flusso -
metabolismo. Misurare un flusso ematico indirettamente una misura di attivit metabolica. Posso
quindi supporre che tutte le volte in cui ho un aumento localizzato di flusso, questo sia legato ad un
aumento dellattivit metabolica in quellarea. Quello che fa s che ci avvenga laumento nel liquido
extracellulare di metaboliti, ioni (come succedeva nel muscolo scheletrico, cardiaco), primo tra tutti
ladenosina (ultimo anello della catena di degradazione di ATP: se ho molto ATP ho poca adenosina e
viceversa), ma anche il potassioextracellulare (la presenza di unelevata concentrazione di potassio
allesterno definisce la necessit di riportarlo dentro con la pompa, quindi molta attivit), protoni (la
presenza di molta anidride carbonica, determina un aumento della concentrazione extracellulare di
protoni, anche se qualcuno pensa che non siano pi cos importanti come potassio ed adenosina).
Lattivazione di unarea particolare spesso dipende anche dal fatto che altri sistemi attivatori la attivino
dal punto di vista funzionale: ecco che se questi sistemi attivatori rilasciano glutammato o, pi
profondamente, acetilcolina possono provocare una vasodilatazione di tipo nervoso intrinseco, con
aumento del flusso locale in un distretto specifico.

Compartimento extracellulare extravascolare encefalico


Ci che abbiamo sempre chiamato liquido interstiziale nei diversi tessuti, nel SNC si complica un po',
perch nellencefalo abbiamo due compartimenti:
1. quello interstiziale classico (che sta negli spazi vascolari ed intracellulari) che contiene liquido
interstiziale propriamente detto;
2. quello dei ventricoli cerebrali, che contiene il liquor cefalorachidiano;
Questi due compartimenti sono in equilibrio tra loro: lependima un po' lasso e quindi tra i due
compartimenti c' un soddisfacente scambio che mantiene un certo stato di equilibrio. La composizione
del liquido extracerebrale extravascolare encefalico importantissima; questo liquido deve essere
mantenuto in condizioni di stabilit estreme, quindi unomeostasi rigida, perch lattivit neuronale non
pu essere modificata da variazioni importanti del liquido extracellulare. La stabilit e la specificit (la
composizione del liquor e del liquido interstiziale un po diversa da quella plasmatica) garantita dalla
presenza di due barriere:
1. La barriera ematoencefalica (limita gli scambi tra il sangue e il liquido interstiziale);
2. La barriera ematoliquorale (equivalente a quella ematoencefalica, in termini di produzione di
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liquor: limita gli scambi tra il sangue ed il liquido cefalorachidiano); il liquido cefalorachidiano ed
il liquido interstiziale sono mantenuti in condizione di un certo equilibrio. Questo concetto lo
vediamo schematizzato nella seguente immagine:

A sinistra vediamo il circolo arterioso, i capillari cerebrali e sulla destra il circolo venoso. Nella parte alta
della figura sono indicate le modalit di formazione del liquido interstiziale nello spazio interstiziale del
SNC.
Vediamo che i processi che presiedono allo scambio sono legati alla presenza di trasportatori e
meccanismi complessi di regolazione dello scambio stesso.
In basso vediamo la sede di produzione del liquido cefalorachidiano: i plessi corioidei (vegetazioni
particolari che si buttano allinterno del ventricolo, che sono la sede di produzione di liquor), rivestiti
dalla barriera ematoliquorale che limita ancora una volta gli scambi tra sangue e liquor; la produzione del
liquor ancora una volta regolata grossomodo dagli stessi principi con cui sono regolati gli scambi a
livello ematoencefalico (scambi sangue liquor).
Lo spazio liquorale di circa 150ml (ricordiamoci che lo spazio liquorale comprende i ventricoli e che
anche tutti gli spazi subaracnoidei contengono il liquor al loro interno). I valori fisiologici di pressione
liquorale sono compresi tra 7 e 15 mm Hg, e devono essere leggermente superiori a quelli di pressione
venosa di qualche decina di mm hg, altrimenti non c scarico di sangue nel circolo venoso, e il flusso
liquorale di 500-600ml/24h: siccome lo spazio liquorale di 150 ml, in una giornata assistiamo a 3-4
ricircoli completi di liquor; ogni 6-7 ore avviene quindi un ricircolo completo.
Lassorbimento del liquor e degli altri soluti avviene attraverso strutture particolari: granulazioni
aracnoidee; da qui fluisce a livello del seno sagittale superiore.

Barriera ematoencefalica

Il capillare cerebrale presenta giunzioni strette tra cellule endoteliali, che non presentano quindi nessun
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tipo di discontinuit, tantomeno di porosit o fenestrature che consentano il passaggio per diffusione di
acqua e soluti. Sono anche povere di vescicole pinocitiche (quindi scarso il numero di pinocitosi).
Sono importanti i periciti; questi sono cellule simili ai miociti e hanno qualche tipo di capacit contrattile;
sono stati rivalutati recentemente, perch potrebbero far assumere qualche tipo di motilit anche al
capillare, anche se studi recenti hanno mostrato che la capacit di reclutamento capillare a livello
cerebrale limitata, quindi i capillari sono gi pervi in condizioni normali ed aumenti di flusso non si
accompagnano ad unapertura importante di nuovi letti capillari.
Intorno ci sono processi terminali astrocitari (quindi i capillari sono rivestiti da prolungamenti astrocitari),
inizialmente considerati parte integrante della barriera (abbracciano la barriera, cos come le cellule di
Schwann abbracciano lassone dei neuroni mielinici), ma oggi si visto che intervengono dal punto di
vista trofico nel realizzare la formazione della barriera, favorendo la formazione della giunzione stretta,
che impedisce il passaggio libero di ioni e molecole.

Nellimmagine riportata osserviamo sulla sinistra un capillare cerebrale con il suo endotelio, il quale
presenta una giunzione serrata, che costituisce il blood brain barrier. Vediamo tutti gli astrociti di
rivestimento ed intorno progressivamente compaiono i neuroni. Il liquido che sta intorno ai neuroni
interstiziale.
Nei plessi corioidei lendotelio non continuo e non ci sono giunzioni strette, ma al di l dellendotelio
c' uno spazio interstiziale e le cellule del plesso coroideo rivestono i capillari e lo spazio interstiziale:
sono loro ad avere giunzioni strette; a livello di queste tight junction avviene la limitazione, il controllo
dello scambio a livello dei plessi coroidei, quando si viene a formare il liquor cefalorachidiano. Lo strato
di ependima permeabile e consente passaggi pericellulari che mettono in equilibrio il liquor con il
liquido interstiziale, seppure con costanti di tempo non estremamente rapide.

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Vediamo qui i meccanismi alla base del trasporto a livello della barriera ematoencefalica (sotto) ed
ematoliquorale (sopra, dove vediamo lepitelio corioideo e sotto lo spazio pericapillare). I meccanismi
che consentono gli scambi molecolari e ionici sono condivisi dalle due barriere, ma per la barriera
ematoliquorale vediamo una scarsit/assenza di trasportatori per molecole organiche. I trasportatori di
glucosio e amminoacidi, per esempio, sono presenti a livello della barriera ematoencefalica, ma assenti
nellepitelio corioideo dove prevalgono trasportatori ionici.
Il motore di tutto la pompa sodio-potassio (che elimina sodio ed introduce potassio), che collocata non
sul versante ematico/interstiziale come di solito, ma sul versante luminale, cio nella parte che riguarda il
liquor o lo spazio intersitziale. Tende a buttare sodio dentro il liquido interstiziale/liquor e recuperare
potassio dagli stessi. Ci porta alla relativa scarsit di potassio a livello del liquor/liquido interstiziale
rispetto alla concentrazione plasmatica. Il sodio passa attraverso canali, alcuni dei quali lasciano passare
parecchi ioni, tra cui anche il cloro, che possono transitare in vie comuni che prescindono da carica
elettrica, per cui sodio e cloro vengono importati insieme dentro la cellula, poi esportati tramite i propri
trasportatori (la pompa sodio-potassio ed il canale per il cloro). C' quindi flusso di ioni sodio che va dal
sangue al liquido extracellulare. Il potassio fuoriesce dalla cellula tramite canali passivi, presenti su
entrambi i lati della cellula: una parte di potassio esce dalla parte da cui entrato, unaltra esce dalla parte
del sangue, quindi alla fine la riduzione della concentrazione netta di potassio si verifica a livello del
liquido interstiziale.
Vediamo poi lanidrasi carbonica, che determina la trasformazione di anidride carbonica in acido
carbonico, con successiva formazione di bicarbonato e protoni: questi vengono scambiati con il sodio e il
bicarbonato viene portato nello spazio extracellulare.
In particolare, per quanto riguarda il liquor, vediamo una presenza di acquaporine che facilita il passaggio
di acqua a livello transcellulare e la produzione di liquido: non ci sono pompe particolari, se non il fatto
che la zona pericellulare ha unosmoticit leggermente maggiore e quindi lacqua per osmosi passa dentro
il liquor (in realt losmolarit complessiva non molto diversa da quella del sangue). I processi
pericellulari comunque consentono un passaggio di acqua attraverso acquaporine 1.
A livello dellendotelio capillare troviamo una maggiore ricchezza di trasportatori di molecole organiche:
GLUT 1: il glucosio viene trasportato secondo gradiente e lo scambio pu essere bidirezionale.
insulino indipendente quindi il glucosio viene trasportato solo in funzione della propria
concentrazione attraverso la cellula e nello spazio interstiziale. Il trasportatore presente su
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entrambi i lati.
Trasportatori per aminoacidi: (sono presenti anche trasportatori pi complessi, ma non andiamo nel
dettaglio) questi ultimi sono importanti, perch gli aminoacidi sono precursori di trasmettitori, ma
anche perch in alcune circostanze consentono passaggio di glicina e glutammato dallo spazio
interstiziale al sangue, conferendo la possibilit di smaltire leccesso rispettivamente inibitorio ed
eccitatorio. Questo avviene attraverso trasportatori diversi, sensibili a diverse classi di aminoacidi,
su entrambi i lati.
Trasportatori su entrambi i lati per acidi monocarbossilici: consentono il trasporto di corpi chetonici
quando c carenza di glicogeno.
Il trasporto pu avvenire su ambo i lati della membrana, vale per il glucosio, amminoacidi e corpi
chetonici.

Il trasporto ovviamente importante per tutte le molecole polari che non possono attraversare liberamente
l'endotelio. Tutte le molecole con coefficiente di ripartizione olio-acqua elevatissimo, che in una miscela
di pari volume di solvente organico ed acqua si distribuiscono 100 volte di pi nel solvente organico, non
hanno problemi di passaggio e lestrazione dal sangue di molecole con elevata solubilit in solventi
apolari non ha limiti (sono le sostanze a destra). Questo importante se pensiamo ai farmaci: le
Benzodiazepine, per esempio, possono attraversare liberamente la barriera senza problemi.
Lo spartiacque si ha a 0,1 di coefficiente, un confine a livello del quale le molecole presenti cominciano a
presentare unimportante condizione di polarit: glucosio, potassio, ioni, glicina, dopamina,
noradrenalina, non vengono estratte in maniera significativa; fanno eccezione le molecole che presentano
sistemi di trasporto (indicati con pallino rosso e bianco), vediamo molecole polari, come L-DOPA, D-
glucosio, fenilalanina, che per hanno un trasportatore, con cui vengono estratte con buona efficienza
anche se non al 100%, come pu essere quella del trasporto di Cloramfenicolo e Benzodiazepine; il
GLUT trasporta D-glucosio in maniera specifica e non L-glucosio; L-DOPA ha un suo trasportatore e ci
permette di trattare il Parkinson dando un precursore che possa passare attraverso la barriera, dando
DOPA (e non Dopamina, che non passa la barriera) o Tirosina, ma meglio la prima perch la L-DOPA
gi idrossilata. Dentro le cellule ci sono anche sistemi che distruggono queste molecole: lendotelio non
solo funge da barriera, ma pu determinare anche processi di decarbossilazione di molecole come L-
DOPA e quindi usiamo inibitori di Decarbossilasi, insieme a L-DOPA, per evitare che L-DOPA non
venga distrutta allinterno della cellula stessa e non possa essere trasportata a sufficienza al di l della
barriera. Luniverso dellendotelio quindi molto complesso: parliamo di cellule che non solo limitano il
passaggio di molecole, tramite trasportatori, ma che hanno anche unattivit metabolica particolare, che
va ulteriormente a limitare il passaggio.

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Composizione del liquor


Pu essere misurata pi facilmente della composizione media del liquido interstiziale, anche se misure
sperimentali indicano che non ci siano grandi differenze di composizione tra i due tipi di liquidi.
Evidenziamo due sole grosse differenze:
Proteine: il liquor povero di proteine (20 mg/dl vs 6g/dl del plasma); la presenza di particolari
proteine o di classi particolari di proteine diventa indice particolare di malattia in atto;
Potassio: dimezzamento della sua concentrazione
Scarsit notevole di Calcio libero rispetto al plasma;
(Minore concentrazione di Glucosio)

Circolazione liquorale

Il liquor viene prodotto dai plessi corioidei, nei ventricoli laterali soprattutto, ma anche a livello di IV
ventricolo, quindi c' una certa dislocazione in tutti i ventricoli; da quelli laterali poi circola attraverso i
ventricoli e le vie di comunicazione, e, attraverso i forami di Luschka e Magendie, ricircola e va ad
occupare lo spazio subaracnoideo e anche il subaracnoideo spinale (il midollo spinale un'estensione
funzionale dellencefalo), per essere assorbito, a livello dello spazio subaracnoideo, dalle granulazioni
aracnoidee del Pacchioni, estroflessioni dello spazio all'interno del seno sagittale superiore; ci sono
comunque strutture equivalenti in parte anche a livello spinale.
Le meningi rivestono poi la massa encefalica.

Riassorbimento liquorale
Il passaggio di liquido e soluti dal liquor al sangue favorito da un lieve gradiente pressorio tra il liquor e
la vena. Quando aumenta la pressione venosa, rischiamo un reflusso e questo viene per impedito perch
laumento della pressione venosa fa s che vengano schiacciate le granulazioni con un impedimedimento
meccanico a valvola. Inoltre nelle cellule che rivestono le granulazioni aracnoidee, presente invece un
intenso trasporto vescicolare, con ricca pinocitosi e si possono smaltire anche grosse molecole
normalmente prodotte dal metabolismo di cellule neuronali e dalla glia, o che accidentalmente possono
finire nel liquor. Diventa quindi anche un sistema per ripulire il sistema nervoso da sostanze pi
impegnative dal punto di vista molecolare. Un cattivo funzionamento del meccanismo pu essere
responsabile di un accumulo di molecole che possono causare problemi a lungo termine: vedi amiloide,
che in alcuni casi responsabile della demenza di Alzheimer.

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Sistema glinfatico
(In questo momento molto di moda, magari per verr smentita tra due anni, ma ora come ora merita
una piccola trattazione)
Nello spazio interstiziale dellencefalo, a differenza di tutti gli altri distretti, non ci sono i vasi linfatici (il
drenaggio linfatico importantissimo per quel riassorbimento delleccesso di liquido e di macromolecole
organiche o ioniche che rimangono nello spazio interstiziale, a seguito dei processi di scambio-filtrazione
che avvengono tra il capillare e lo spazio interstiziale, generalmente per un 10-11%). Se c' un aumento
od un accumulo di liquido, a maggior ragione se c' un meccanismo cos selettivo e difficoltoso di
riassorbimento, si possono creare alterazioni del riassorbimento stesso. Alcuni autori hanno proposto una
teoria che si basa sulla presenza di un sistema glinfatico": in zone un po' lontane dagli spazi ventricolari
(se ho un accumulo di liquido vicino a ventricolo, lependima riesce comunque a smaltirlo), il passaggio
per semplice diffusione interstiziale diventa complicato: quando un neurone libera una sostanza
nellinterstizio, a livello per esempio del Talamo o dei Gangli della base, pensare che questa molecola
percorra tutti gli spazi interstiziali per arrivare alla zona di riassorbimento diventa complicato . Si visto
quindi che soprattutto i vasi che entrano allinterno del parenchima perforando la pia madre e finendo
dentro il parenchima stesso, sono ricchi di spazio perivascolare (e questo vale sia per le arterie sia per le
vene). In condizioni normali c una sorta di flusso perivascolare, sia venoso che arterioso, legato al
pulsare di vasi, che consente poi un passaggio di liquido non puramente negli spazi intersitziali, ma
avviene addirittura allinterno degli astrociti, molto ricchi di acquaporine 4: questi consentirebbero un
flusso di liquido gliale che, attraverso flussi convettivi non ancora ben chiariti, favorirebbe passaggio di
acqua e soluti dalla porzione arteriosa a quella venosa. In un certo senso questo sistema crea una
continuit al flusso. Le acquaporine sarebbero presenti nei processi astrocitari, quelli che vanno verso lo
spazio interstiziale, sia sul versante arterioso, sia in quello venoso e in condizioni patologiche la loro
distribuzione sarebbe alterata e questo determinerebbe un accumulo di alcune sostanze, tra cui la stessa
amiloide. Si visto che durante il sonno questo spazio perivascolare tenderebbe ad aumentare, per motivi
non chiari: il drenaggio delle molecole favorito dal sonno ad onde lente piuttosto che durante la veglia.
Durante il sonno ci sarebbe quindi un aumento di spazio ed un conseguente aumento della diffusione di
sostanze verso la porzione venosa, con riassorbimento facilitato.
Organi circumventricolari
Esistono porzioni di Encefalo prive di barriera ematoencefalica: sono gli organi circumventricolari,
chiamati cos perch stanno grossomodo appollaiati nei pressi dei ventricoli cerebrali. Queste strutture
sono:
1. Eminenza mediana (zona in cui i vasi sono privi di barriera);
2. Neuroipofisi (dove troviamo assoni di derivazione ipotalamica; anche qui non c barriera
ematoencefalica);
3. Ghiandola pineale (produce la Melatonina, importante per la regolazione dei ritmi circadiani);
4. Organo subfornicale
5. Organo vascoloso della lamina terminale (vicino a Eminenza mediana)
6. Organo sopracommissurale
7. Area postrema (sotto al IV ventricolo, alla base del bulbo, quindi profondamente, vicino ai centri
respiratori);
In queste zone facile lo scambio di molecole organiche polari. La Vasopressina pu essere
tranquillamente liberata, cos come fattori Rh ipotalamici, la Melatonina Inoltre queste strutture
potrebbero fungere anche da sensori di livelli plasmatici di molecole segnale circolanti e modulare
lattivit encefalica. Non a caso queste strutture sono vicine a zone profonde, come lIpotalamo, e
possono, con proiezioni ipotalamiche, condizionare l'attivit ipotalamica e la produzione di segnali
omeostatici di organismo. Quindi possono fungere osmocettori, glucocettori, sensori per Leptina.

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Patologia del flusso liquorale

Il flusso, la produzione e lo smaltimento di liquor pu essere patologico. Ci possono essere condizioni di


Idrocefalo (patologia complessa, che pu avere diverse cause), che possono essere il frutto di:
1. Iperproduzione di liquor dai plessi corioidei (viene prodotto troppo liquor rispetto a quello che pu
essere smaltito);
2. Blocco della circolazione, per compressione in uno dei passaggi a collo di bottiglia, che impedisce
lo smaltimento del liquor tramite la circolazione;
3. Riduzione del riassorbimento a livello delle granulazioni del Pacchioni (Es: aumento della pressione
venosa od ostacolo al flusso e mancanza di smaltimento del liquor.

Corteccia cerebrale
Oggi facciamo un salto logico per affrontare brevemente un argomento che meriterebbe ben altro
approfondimento e competenza, ma nellambito complessivo di quello che viene chiesto a un medico di
base, una conoscenza inerente alcuni concetti dellorganizzazione della corteccia cerebrale e di aree
associative che abbiamo gi delineato nella fisiologia.
Laspetto neuroanatomico della corteccia lo conoscete e ne abbiamo accennato in fisiologia cos come
conoscete laspetto morfologico ma lo richiamiamo:
Il 90% della corteccia cerebrale neocortex,
Il 10% una forma pi arcaica di corteccia che si distingue per una minor complessit nella
stratificazione, quindi paleocortex e archicortex.

Nella neocortex sono 6 gli strati che


grossolanamente vengono suddivisi
sulla base della morfologia,
distribuzione neuronale e
distribuzione di fibre che sono fibre
sia ascendenti che fibre che
connettono diverse zone della
corteccia stessa.
In questa struttura riconosciamo due
porzioni che sono il 3 e 5 strato
dove troviamo cellule
prevalentemente di proiezione e sono
neuroni pi grossi, piramidali che
possono proiettare fino al midollo
spinale.
Mentre gli strati pari, il 2 e 4 sono gli strati dove normalmente troviamo cellule di minor dimensioni che
vengono definite granuli che non sono cellule di proiezione, ma sono in genere cellule interneuronali che
ricevono afferenze anche dalle cellule piramidali e ricordiamoci che queste cellule piramidali hanno
tipicamente un dendrite apicale che attraversa tanti strati e riceve afferenze anche a livello del 4e 2
strato.

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Vedremo come da un punto di vista dellelettroencefalografia (la tecnica che consente di monitorare
lattivit elettrica corticale) siano proprio le sinapsi che vanno a terminare su questineuroni apicali a
essere ritenute le maggior responsabili dei ritmi e attivit che registriamo nellelettroencefalogramma.

La presenza di strati dispari 3 e 5 molto sviluppati e


viceversa di strati pari 2 e 4 molto sviluppati con
scarsit di 3 e 5,vanno a far definire le cortecce come
uno spettro di complessit basato sulla struttura degli
strati in una corteccia detta granulare(sensitiva) quindi
ricca di quelle componenti interneuronali tipiche degli
strati di ricezione con invece quella detta corteccia
agranulare (motoria) dove sono molto pi
rappresentati gli strati 3 e 5 e vedo neuroni piramidali
che sono cellule giganti che popolano questo strato.
Queste due tipologie costituiscono uno spettro ai limiti,
a destra e sinistra di uno spettro di struttura e
composizione che assolutamente variabile.
Quindi quella granulare una corteccia tipicamente
sensitiva, sensoriale, con struttura tipica di unarea
sensitiva primaria (vista in fisiologia, per esempio in
unarea somatosensitiva primaria) ma lo stesso tipo di
struttura la troviamo nellarea 17, cos come quella
granulare la troviamo in unarea motoria come
nellarea motoria primaria cio unarea dove la
corteccia cerebrale invia informazioni fuori dalla
corteccia o comunque ad altre porzioni corticali, quali i
nuclei della base, il tronco dellencefalo o anche il midollo spinale.

Classificazione di Brodmann
Esiste una classificazione fatta da Brodmann che una classificazione puramente morfologica, fatta
sulla base degli strati della corteccia e che poi si visto avere corrispondenza per quanto riguarda le aree
della corteccia agranulare e granulare anche con aspetti funzionali.
Questo ci dice che la struttura in ogni caso si porta dietro anche qualche tipo di aspetto funzionale che in
qualche modo legato alla struttura, perch la funzione della corteccia cerebrale non prescinde dal modo
in cui costruita, organizzata e dai tipi cellulari che la compongono.
Le aree sono state numerate e a queste stato attribuito un significato funzionale in parte ci si riusciti,
un percorso di pensiero ha cercato di capire le funzioni della corteccia e di attribuire a diverse aree
diverse funzioni.
C unorganizzazione di questo tipo, ma essendoci un contatto molto stretto, a volte le informazioni si
integrano anche in maniera inaspettata ma sicuramente c unorganizzazione negli emisferi, ma anche
una peculiarit nei compiti svolti in diverse porzioni della corteccia.
Parte della corteccia non fatta di aree sensitive primarie o di aree motorie primarie quindi aree che
ricevono afferenze o mandano efferenze, ma per gran parte fatta di aree che abbiamo chiamato
associative, cio aree che integrano informazioni sensoriali e organizzano funzioni motorie.

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Connessioni corticali
Dal punto di vista delle connessioni della
corteccia, al di l del ricordarsi che le cellule
degli strati superficiali 2 e 3 tendono ad
andare soprattutto ad altre porzioni corticali
omo o controlaterali, mentre quelle profonde
che ritroviamo nello strato 5 danno
proiezioni che escono tipicamente dalla
corteccia, cos come possono anche
raggiungere il talamo stesso, importante
ricordare che le proiezioni che raggiungono
la corteccia possono giungere dal talamo e
vanno tipicamente allo strato 4, oppure
arrivare da altre porzioni corticali che vanno
a tutti gli strati, ma in particolare allo strato
superficiale.
Quindi c una sorta di connessione tra le
aree cortico-corticali che prediligono gli
strati superficiali e invece una connessione
della corteccia con strutture sotto-corticali
che predilige gli strati pi profondi.
Questo ci ricorda che c una precisa architettura e organizzazione e che questa si porta dietro
necessariamente qualche cosa di funzionale.

Sono state formulate recentemente teorie sullo stato di coscienza, sullo stato di consapevolezza del self
che questa massa cerebrale riesce a rappresentare e che tiene conto di una specificit di connessioni e
organizzazioni peculiari.
Tutti questi strati ricevono proiezioni da sistemi di modulazione del tronco encefalico ma ci sono anche
sistemi di modulazione a livello del diencefalo e sono sistemi che proiettano in maniera massiccia e
hanno una funzione importante che andremoa vedere meglio gioved quando parleremo della veglia e del
sonno, e vedremo come questi sistemi hanno un ruolo nella modulazione dello stato di attivazione e di
arousal, veglia nella corteccia cerebrale.
Questi sistemi di modulazione sono spesso legati alla liberazione di neurotrasmettitori come serotonina,
acetilcolina, noradrenalina e agiscono anche per via paracrina oltre che per via sinaptica, e tendono quindi
a modulare unattivit che porta poi alla presenza di uno
stato di attivazione piuttosto che deattivazione corticale,
vedremo che questo avviene anche per la presenza di
connessioni che questi sistemi hanno con alcuni nuclei
talamici specifici.
Molte di queste proiezioni sono extratalamiche quindi
non necessariamente il talamo filtra questo tipo di
informazione, ci sono sistemi del tronco o diencefalici
che mandano le loro informazioni attivanti in maniera da
bypassare il filtro talamico.

La corteccia organizzata in colonne funzionali, dove si


raggruppano cellule che hanno una sorta di unitariet dal
punto di vista del processamento dellinformazione,
quindi hanno una loro coerenza funzionale, e il modo
pi semplice di rappresentarle quello di guardare le
proiezioni da recettori di tipo diverso in porzioni di tipo
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diverso quindi a lento o rapido adattamento, per esempio per quanto riguarda il terzo dito della mano,
quindi unorganizzazione precisa della corteccia che costituisce la base per vedere ritmi
elettroencefalografici precisi legati alla contemporaneit dellarrivo di informazioni omologhe in diverse
porzioni vicine della corteccia cerebrale.

Ritornando al discorso sulle aree abbiamo affermato che aree sensitive primarie sono la porta dingresso
delle informazioni sensitive sensoriali e invece ci sono altre strutture che hanno la caratteristica di
ricevere le informazioni che sono:
La corteccia visiva (area 17), uditiva (area 41,42), olfattiva (dietro al lobo temporale), gustativa.
Le aree primarie sono anche considerate quelle di comunicazione, quindi c tipicamente unarea motoria
primaria, che larea 4, da cui le informazioni escono e vanno alle strutture sotto-corticali o addirittura al
midollo spinale.

Corteccia associativa
Tutto il resto invece sono aree associative, aree di associazione, quindi anche quelle aree chiamate
secondarie che in qualche modo raccolgono indirettamente informazioni contemporaneamente dal talamo
o dalla corteccia primaria, sono comunque aree dove avviene unintegrazione dellinformazione che in
qualche modo tiene gi conto del fatto che linformazione stata in parte elaborata in unarea primaria.
Queste aree somato-associative svolgono la funzione di integrare, non sono aree puramente sensitive o
motorie, sono dette associative perch associano lingresso sensitivo con unuscita motoria e in mezzo a
questo ingresso e a questa uscita c un universo, quindi chiaro che succedono tante cose e ne vediamo
una lista:

1. Linformazione sensoriale pu essere interpretata


2. Avviene unassociazione della percezione con esperienze pregresse, sappiamo che la corteccia
accoglie le informazioni nella memoria in maniera distribuita
3. Focalizzazione dellattenzione, per sapere che cosa importante vedere e concentrarsi e mettere
lattenzione su un punto particolare di ci che sta succedendo attorno a noi fondamentale
4. Promozione dellattivit esplorativa, che pu essere finalizzata allambiente circostante in quanto
siamo animali e ci spostiamo

Le lesioni di aree associative possono produrre alterazioni complesse, facile nel momento in cui ho un
infarto, o se ho un problema allarea visiva primaria dove sostanzialmente divento cieco, cos come mi
paralizzo se ho un problema allarea motoria primaria, se il problema riguarda larea associativa chiaro
che il tipo di lesione sar complessa che a volte anche difficile da descrivere e delineare in maniera
precisa, ma vedremo che il danno in alcuni grossi blocchi di corteccia cerebrale porta a degli effetti
particolari.
La peculiarit di queste aree pu essere che una piccola lesione abbia un grosso riscontro.

Ci sono due tipi di aree associative:


Il primo livello di integrazione delle aree associative quello che riguarda le cosiddette aree
associative unimodali. Larea associativa unimodale unarea in cui vengono integrate ed
elaborate informazioni sensoriali provenienti dalle aree primarie, quindi sono una prima zona
di passaggio di elaborazione delle informazioni che per in genere non mescola diversi tipi di
informazioni. Quindi esistono aree associative unimodali visive, aree associative unimodali
uditive, aree associative unimodali somato-sensitive. A livello delle somato-sensitive posso avere
un primo livello di integrazione di propriocezione con magari il dolore o il tatto, quindi la
possibilit di unitariet a unesperienza sensoriale somatica; cos come a livello visivo posso
mettere insieme alcuni degli aspetti che attengono allidentificazione dellimmagine, perch non
fatta solo da puntini ma anche da colori, forme e movimenti.

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Aree associative multimodali sono quelle che integrano ed elaborano le informazioni


provenienti dalle aree unimodali e da altre aree multimodali. Quindi in queste grosse aree
associative multimodali convergono, da un lato informazioni dalle diverse aree unimodali e quindi
posso integrare ad esempio unesperienza visiva con una uditiva o una somatica in qualcosa che
abbia una forma unica, ma queste aree comunicano tra di loro e ricevono informazioni dalle altre
aree multimodali, si scambiano informazioni. Quindi, contemporaneamente allinformazione
spicciola che stata filtrata da unarea unimodale, perch non c mai un accesso diretto
dellinformazione sensoriale alle aree multimodali, c anche un contatto con unaltra area che ha
gi in parte elaborato linformazione.
Le aree multimodali sono sostanzialmente 3:
1. Larea associativa anteriore, che comprende la corteccia prefrontale
2. Larea associativa posteriore che ha due componenti che sono un po diverse tra loro dal
punto di vista della rielaborazione e estrazione dellinformazione, che sono:
A. La corteccia parietale posteriore (che corrisponde in gran parte allarea 7 e ad altre)
B. La corteccia temporale.
3. Larea associativa limbica una componente associativa, che a volte non nemmeno
considerata tale, che comprende tutto il lobo limbico, quindi tutta la porzione mediale
degli emisferi, tutto il giro del cingolo e tutto ci che sta intorno al corpo calloso. Termina
poi verso lippocampo che non una corteccia associativa vera e propria ma la porta di
ingresso di certe informazioni che poi a livello limbico vanno ad assumere un significato
particolare.

Aree associative multimodali:


Compiti delle aree associative multimodali:
Integrano le diverse modalit sensoriali, quindi lesperienza viene ad essere unica e non
frammentata nelle diverse modalit
Collegano le informazioni sensoriali con la programmazione del movimento e questo viene fatto
meglio se linformazione che arriva integrata
Rappresentano i substrati anatomici delle funzioni cognitive superiori come pensiero cosciente,
percezione, attivit motoria finalizzata e tutto quello che centra con qualcosa che sta tra
lingresso e luscita.

Lesioni alle aree associative comportano gravi deficit, un soggetto che pu vedere, ascoltare o sentire
perfettamente, pu anche muovere in maniera precisa ma che perde quegli aspetti di associazione e di
elaborazione che vedremo descritti in disturbi che vanno sotto il nome di demenza.

Dal punto di vista morfo-funzionale c unorganizzazione che si cerca di delineare:

1. Le informazioni sensoriali sono analizzate da vie diverse, IN PARALLELO, attraverso cortecce


sensitive primarie e associative unimodali, fino alla multimodale posteriore (parietale posteriore e
temporale).
2. In questo modo le informazioni sensoriali dello stesso evento, relative a modalit diverse, si
integrano in un evento polisensoriale.
3. Le aree posteriori che analizzano diverse modalit sensoriali sono strettamente interconnesse con:
- Le aree anteriori (soprattutto la corteccia frontale), che intervengono nei processi
decisionali e nella pianificazione motoria.
- E con le aree limbiche, che intervengono nei processi di memorizzazione e di
coloritura emozionale dellevento.

Quindi levento non solo una descrizione banale e sterile di ci che vedo, sento, che percepisco dal
punto di vista somatico, ma questo evento acquisisce significato in funzione della attivazione di circuiti
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emozionali che le danno una coloritura nel rango delle diverse emozioni quali gioia, disgusto, paura
(come nel dolore dove ho una sensazione di sgradevolezza) quindi sono sei stati fondamentali che
accompagnano normalmente la percezione sensoriale. E tutto questo avviene a livello limbico e anche in
aree pi ampia che va a comprendere pare della corteccia prefrontale e soprattutto le porzioni orbito-
frontali.

Cortecce sensoriali primarie


analisi sensoriale

Aree associative unimodali


integrazione sensoriale unimodale

Aree associative multimodali


sensoriali: integrazione sensoriale multimodale (localizzazione visuo-
spaziale; riconoscimento; attenzione; comprensione linguaggio)

motorie: integrazione motoria (controllo esecutivo, processi decisionali,


ragionamento, pianificazione motoria, produzione linguaggio)

Aree associative motorie (premotorie)


programmi motori

Corteccia motoria primaria


esecuzione movimenti

Corteccia sensoriale primariaunimodali multimodali che distinguiamo prevalentemente in:

Sensoriali: (area posteriore) localizzazione visuo-spaziale ovvero dobbiamo capire da dove viene
linformazione; interpretare e dare un significato allinformazione e porre attenzione a
uninformazione piuttosto che ad unaltra. C un aspetto specifico e fondamentale per la nostra
specie, che la comprensione del linguaggio.
Motorie: sono quelle in cui deve essere organizzato ci che poi faremo sulla base di quello che
abbiamo percepito, ma sono organizzati anche i processi decisionali cio si decide se bene fare
una cosa o unaltra o se non farla in quel contesto, fino ad arrivare agli aspetti etici e quindi anche
astratti e non solo di convenienza mediati dal punto di vista della sopravvivenza, qui che avviene
il ragionamento e la pianificazione della strategia motoria e viene prodotto il linguaggio in unarea
motoria in senso associativo, quindi in unarea anteriore che connessa alla corteccia prefrontale.
Da qui linformazione va verso le aree associative motorie (aree premotorie) che poi vengono in parte
trasmesse alle strutture esecutive nel tronco dellencefalo o nel midollo spinale e in parte vengono
trasferite alla corteccia motoria primaria almeno per quanto riguarda lesecuzione di compiti particolari in
zone ad alta rappresentazione che sono quelle che conosciamo della bocca e laringe e che modulano gli
effetti pi raffinati del nostro comportamento.

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In questa immagine vediamo il flusso


Analisi in parallelo delle informazioni sensoriali
dellinformazione che normalmente passa
Le informazioni sensoriali convergono rnelle auee unimodali, da qi vanno allarea o
posteriore e sno quindi ritrasmesse allarea anteriore e aq uella limbica
per i somato-sensoriali, visive e uditive
passando dallarea primaria, quindi
dallarea somato-sensitiva primaria indicata
come s, unarea 17 o unarea uditiva
somato- primaria, alle aree unimodali quindi
sensoriali
tipicamente larea 5 che sono dietro il lobo
parietale allassociativa primaria, e da qui
alle aree multimodali che sono larea 7 ad
visive esempio che a sua volta proietta ad altre
componenti multimodali per esempio alla
corteccia prefrontale piuttosto che ad altre
zone che stanno nella stessa corteccia
uditive
posteriore.
Linformazione dallarea 7 pu invece
anche andare a terminare in zone
Kandel Schwart z J essel, Principi di Neuroscienze, CEA 2003

tipicamente limbiche come la porzione del cingolo che sta vicino alla corteccia prefrontale, o in zone
profonde della zona limbica nei pressi dellippocampo e del lobo temporale.
Quindi un flusso di informazioni che va da area sensitiva primaria unimodale multimodale e
dalla multimodale ad altre aree multimodali e tipicamente dallarea di integrazione sensitiva alla
multimodali limbica e anteriore.
Si visto anche che questa non lunica possibilit e cio che le cortecce associative ricevono anche
direttamente dalle aree multimodali, quindi quella che abbiamo visto fino ad ora detta convergenza
parieto-temporale dellinformazione quindi larea 1, larea somato-sensitiva, larea unimodale visiva e
uditiva, convergono nellarea posteriore e danno una rappresentazione unica, ma queste informazioni
vengono anche contemporaneamente e parallelamente processate e inviate a livello prefrontale e a livello
limbico dove poi la corteccia temporale proietta il risultato verso lintegrazione.
Al di l della rappresentazione unica dellaspetto percettivo della corteccia parietale posteriore e della
corteccia temporale, evidentemente queste informazioni hanno una loro significativit e rilevanza per
attivare processi decisionali o motori o comunque affettivi che possono anche anticipare linterpretazione
della porzione temporale dellinformazione.
La modalit di processamento dellinformazione stata studiata in particolare da chi si occupa di sistemi
visivi, perch la visione uno degli aspetti sensoriali meglio analizzato negli ultimi 40anni e che ha
portato risultati importanti nella comprensione dellorganizzazione del flusso dellinformazione a livello
corticale.
Gli studiosi del sistema visivo hanno ricostruito due vie di elaborazione o di processamento
dellinformazione, quindi due stream o flussi di informazione che avvengono per via dorsale o per via
ventrale, per informazioni che vengono in qualche modo portate sempre alla corteccia posteriore, per
preferibilmente nella zona parietale o nella zona temporale.
Quindi la corteccia posteriore una sola ma in realt laspetto temporale e laspetto parietale
discriminano diverse modalit funzionali.

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Questo dorsal stream, il flusso di informazioni che passano dalla via parietale posteriore e poi va
verso la corteccia prefrontale, si porta dietro quello che centra con lorganizzazione spaziale
dellinformazione, quindi la localizzazione, perci questo coinvolgimento parietale e poi frontale
aiuta a distinguere gli aspetti spaziali.
Il flusso ventrale, che passa attraverso la corteccia temporaleha a che fare con il significato,
riconoscimento delloggetto e quindi si porta dietro anche il coinvolgimento dellarea limbica e il
contenuto emozionale.

Quindi lesioni della corteccia parietale e della temporale danno disturbi diversi che si avvicinano a quello
che in neurofisiologia hanno osservato in studi su cervello macaco ( un cervello di primate e il modello
la scimmia) quindi tutto ci che vedremo di neurofisiologico in realt deriva da studi su primate e da
qualche studio di imaging funzionale su soggetti umani.
Attualmente ci sono studi che possono essere fatti grazie allimpianto di elettrodi per la registrazione
profonda delle attivit di regioni cerebrali che consentono una diagnostica raffinata e la misurazione
dellattivit elettrica profonda come dellippocampo, ma nello stesso tempo vengono usate anche per
cercare di capire come funziona lencefalo nelluomo.
Un altro modo per capire il funzionamento vedere cosa succede quando viene a mancare la funzione,
quindi ovvio che una lesione da una parte piuttosto che da unaltra ci permette di capire.
Recentemente si visto che questo, che veniva solo considerato visuale, in realt viene anche applicato
alla trattazione uditiva e somato-sensitiva, quindi il flusso integrato non solo visivo ma anche uditivo e
somato-sensitivo che percorre la corteccia parietale ha un significato di localizzazione piuttosto che un
significato di riconoscimento di ci che abbiamo davanti.
Anche a livello frontale quindi a livello della corteccia che prende decisioni nel senso di ragionamento,
gli aspetti che attengono alla localizzazione spaziale sono localizzati in frazioni pi dorsali rispetto a
quelle che invece attengono allaspetto di significato e emotivit legato allinterpretazione.

Una volta che arrivano alle aree associative anteriori le informazioni vengono trasferite alle cortecce
premotorie e da l alla corteccia motoria. C un flusso che va verso loutput.

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Connessioni della corteccia associativa

vie a proiezione diffusa


dallipotalamo, (5-HT, NA, Ach, DA, orexina)
dal prosencefalo
basale Pur ves, Neur oscienze, Zanichelli 2013

Nellimmagine vediamo quali sono le modalit di connessione della corteccia associativa, ma non
vogliamo andare nel dettaglio.
Queste aree di associazione frontale, parietale, temporale stanno al centro, ricevono informazioni da aree
omologhe o meno dallemisfero controlaterale, ricevono informazioni da regioni corticali sensoriali
primarie o secondarie e mandano informazioni alla corteccia motoria e pre-motoria.

C una bi-direzionalit dellinformazione, quindi queste aree pre-motorie possono poi intervenire nel
selezionare aspetti particolari del riconoscimento, ad esempio dellattenzione di un oggetto in funzione
anche del processo in atto, per esempio nel momento in cui vado ad afferrare un oggetto (es. Tazza) devo
anche informare le aree associative per migliorare la discriminazione e il riconoscimento delle parti e
della forma e attribuire anche un significato al perch lo sto afferrando e un fine per cui lo faccio.
Queste aree sono quelle da cui nascono in gran parte le informazioni che vanno ai nuclei della base e in
parte anche al cervelletto.
Poi queste informazioni tornano alla corteccia cerebrale attraverso i nuclei ventro-talamici anteriori o
laterali e vannoad organizzare o modulare lattivit della corteccia motoria o pre-motoria, ma anche da
altre aree talamiche(md, lp e pulvinar) che ricevono informazioni dal talamo che provengono da altre
azioni delle cortecce di associazione.
Ci sono connessioni direttamente a livello corticale ma anche connessioni che fanno giri pi complessi
sottocorticali e tipicamente attraverso il nucleo ventro-dorsale.
Questultimoproietta soprattutto al lobo frontale e al nucleo dorsaleche attraverso ilnucleolaterale
posteriore arriva alle cortecce posteriori.
Tutto questo tipo di organizzazione modulata da qualcosa che viene dal basso, che nasce a livello del
tronco dellencefalo e che aggiunto ad alcune proiezioni ipotalamiche o al prosencefalo basale, fa parte
delle vie a proiezione diffusa a mediatore noto, (monoaminergiche) vie che liberano a livello corticale

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serotonina, noradrenalina, acetilcolina, dopamina e anche orexina (un ormone importante nellattivazione
corticale).
Tutta questattivit con aspetto modulatorio della funzione corticale ha per esempio un ruolo importante
nella modulazione dellumore, la manipolazione di sistemi serotoninergici e monocolinergici in genere
importante per ripristinare condizioni di umore adeguato nel soggetto depresso per esempio, cos come
vedremo attivazioni colinergiche e orexinergiche importanti per consentire laspetto di vigilanza che
caratterizza la veglia e cos come proiezioni dopaminergiche attraverso circuiti importanti sono
fondamentali per il problema dellassuefazione.
Non solo la corteccia che fa, ma influenzata del processo modulatorio che abbastanza distribuito che
nasce dalle porzioni pi profonde, che sono prevalentemente extra-talamiche, tranne qualche caso che
vedremo parlando di elettroencefalografia.

Aree associative multimodali

A) Posteriore (parietale posteriore e temporale): integrazione di modalit sensitive diverse;


percezione e riconoscimento; attenzione; comprensione del linguaggio.
B) Limbica (ippocampo e margine mediale degli emisferi cerebrali): aspetti emozionali e
motivazionali del comportamento; consolidamento tracce mnestiche. Uno dei pilasti dello studio
del comportamento stato quello di considerare la motivazione, ci che spinge a fare qualcosa,
cosa ci fa andare bene, cos la fame, cosa produce piacere, perch alla fine molti comportamenti
motivati sono legati alla gratificazione che alla fine abbiamo. Il problema che questi circuiti
possono essere parassitati ad esempio da sostanze chimiche, dallassunzione di farmaci o droghe
che innescano processi che poi fanno diventare latto un atto di piacere fine a s stesso.
C) Anteriore (prefrontale): controllo esecutivo; processi decisionali; ragionamento; pianificazione
del movimento; mantenimento e organizzazione delle tracce mnestiche per utilizzarle nelle attivit
che si intendono compiere; produzione del linguaggio.
Vediamo un po nel dettaglio queste aree associative multimodali:

Area posteriore
Comprende il parietale posteriore e il temporale
A questo livello avviene la percezione e il riconoscimento di un oggetto, di qualcosa che vediamo o
tocchiamo o udiamo, a questo livello si organizzano e esplicano aspetti attentivi e la comprensione del
linguaggio.

CORTECCIA PARIETALE POSTERIORE


Ci sono due aspetti: uno neurofisiologico (che deriva dalla scimmia) e uno neuropatologico (che deriva
dalle lesioni). la porzione pi dorsale.
La lesione produce alterazione della consapevolezza della struttura, delle dimensioni del corpo nello
spazio che lo circonda, quindi c una difficolt di rappresentazione strutturale e spaziale.
Questa la via del dov (where) e del come fatto.
C un disturbo attenzionale, quindi difficolt nel prestare attenzione agli oggetti o al proprio corpo.
C una sindrome particolare detta di negligenza controlaterale per lesioni in particolare nellemisfero
destro.
C la difficolt a compiere azioni motorie nel lato negletto e qui si parla di aprassia, cio lincapacit
motoria di tipo concettuale, organizzativo, non effettoria, non una paralisi motoria, non si in grado di
compiere un atto motorio perch ho perso la consapevolezza, la capacit di attuare un atto motorio
organizzato.
Queste aprassie sono molteplici (le vedrete con i clinici), ma c in particolare unincapacit ad usare per
esempio un arto sinistro nel momento in cui ho una lesione emisferica parietale destra per la quale nego la
presenza del mio braccio sinistro, non lo vedo, non lo percepisco e non lo uso.

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Studi funzionali sulla scimmia hanno mostrato che neuroni parietali ricevono informazioni somatiche e
indirizzano un comportamento esplorativo nellemicampo visivo controlaterale.
Studi legati alle patologie hanno mostrato come soprattutto lemisfero destro che in grado di guidare
gli aspetti attentivi, e questa lateralizzazione stata spiegata col fatto che lemisfero sinistro molto
impegnato nellinterpretazione e elaborazione del linguaggio, quindi fa parte della specializzazione
emisferica.
Lemisfero destro quindi ha una grande importanza negli aspetti attentivi del campo visivo controlaterale,
pi modesta per quello destro dove c comunque un contributo dellemisfero sinistro, quindi alla fine
riesco a stare attento a sinistra con lemisfero destro e a destra un po col sinistro e un po col destro.

Nel momento in cui ho una lesione dellemisfero destro (corteccia associativa parietale
posteriore), sono in una condizione in cui perdo la capacit di porre attenzione a tutto ci che fa
parte delluniverso sinistro, che il mio corpo sinistro e gli oggetti nella parte sinistra.
Se la lesione nella parte sinistra avr problemi del linguaggio, per dal punto di vista
attentivotutto sommato lemisfero destro riesce ad agire.
Lesione corteccia parietale posteriore
Cosa succede nel paziente con lesioni? Sindrome di negligenza controlaterale
Il paziente deve ricopiare il disegno di una casa, ma
avendo una lesione parietale posteriore di destra
disegna tutta la parte destra ma manca tutta la parte
sinistra della casa, ma non perch non la vede! Ci sono
studi che dimostrano che in realt lo stimolo visivo
puntiforme visto, percepito, non ha una lesione
sensoriale, ma ignora quella parte.
un altro esercizio quello di porre davanti al paziente
una linea e lui la deve dividere a met, ma la met la
mette a met della parte destra, cio ai tre quarti ,
perch la parte sinistra ignorata.
La stessa cosa se gli si dice di barrare tutte le righe che Purves, Neuroscienze, Zanichelli 2013

ci sono, ma canceller solo le righe di destra.


Questi pazienti arrivano ad ignorare o a negare lesistenza di un braccio o gamba sinistra e non la usano,
se gli si dice di usarlo dicono che non lhanno.
Quando poi fanno dei gesti automatici, per esempio usare un fazzoletto per soffiarsi il naso in realt usano
larto ma negano di averlo usato.

(domanda studente: se il paziente mancino riesce a scrivere?


Risposta: una cosa complicata, sono casi particolari che in genere sono superati da questa cosa, la
preferenza dellarto ha altre basi, il mancino per certi versi pi sfortunato perch perde luso della mano
che gli serve di pi ma non ribaltata questa
Corteccia parietale posteriore
rappresentazione.)

Nella scimmia per quanto riguarda lattenzione, a


seguito di una lesione in area parietale destra,
vediamo un istogramma che rappresenta la
frequenza di scarica del neurone che viene registrata
(quando listogramma alto alta la frequenza di
scarica) quando la scimmia presta attenzione a un
bersaglio.

Capitolo 1 NEUROFISIOLOGIA

Purves, Neuroscienze, Zanichelli 2013


NEUROFISIOLOGIA Prof. Amici

Si fa un training alla scimmia, vieneinsegnato che diversi stimoli che vede, diverse luci che si accendono,
corrispondono al fatto che poi lei compiendo un atto motorio avr accesso a un succo di frutta di cui
ghiotta.
Certi colori corrispondono a molto succo di frutto e altri a poco succo o niente succo.
La frequenza di scarica del neurone in qualche modo in funzione della quantit di succo di frutta e
anche lattenzione al bersaglio associata al segnale, al tipo di segnale che viene acceso e che la scimmia
associa alla presenza di molto succo di frutta.
Quindi questo neurone, stiamo parlando della singola cellula nervosa, scarica con una frequenza che in
qualche modo proporzionale al modo con cui la scimmia sta osservando nella speranza o consapevolezza
che quel segnale porter ad una ricompensa molto elevata piuttosto che ad una modesta.
Stiamo parlando di aspetti neuronali, questo tipo di esperimento vi dice che questo effetto che vediamo
macroscopicamente nella lesione corrisponde a qualche cosa di fisiologicamente rilevante e presente.

CORTECCIA TEMPORALE
Cosa produce la lesione? Si avranno disturbi della capacit di riconoscimento: deficit di riconoscimento e
identificazione degli stimoli, in particolare quelli complessi, cui si presta attenzione.
Curiosamente pazienti con problemi alla corteccia temporale associativa sentono la presenza dello
stimolo, dicono che c qualcosa, ma non sono in grado di dire che cos, percepiscono solo la presenza
di qualcosa.
(agnosia: incapacit di riconoscere uno stimolo).
Studi sulla scimmia mostrano che alcuni neuroni temporali presentano risposte correlabili con il
riconoscimento di stimoli periferici (es. facce).
Studi anche sugli uomini con elettrodi, correlati a stimoli specifici come il riconoscimento di facce,
quindi neuroni che scaricano quando viene mostrata una faccia, ma addirittura una faccia in particolare.
Ad esempio vediamo uno studio di imaging in cui viene presentato un volto e la zona temporale aumenta
lintensit del segnale, parliamo di secondi e lattivit metabolica sale dopo che stato presentato il viso.
Lezioni di questa zona possono portare alla sindrome detta prosopagnosia, cio lincapacit di riconoscere
i volti, i pazienti non sono in grado di riconoscere la persona guardando il volto e anche se si tratta di un
viso, a volte il riconoscimento avviene perch riconosce la voce o gesti.

Ad esempio la scimmia a cui stato impalato il neurone Corteccia temporale


e scarica perfettamente quando gli viene presentato un
macaco, se gli si presenta un macaco un po cubista non
lo riconosce, anche togliendo la bocca, poi un signore
che assomiglia a una scimmia che viene riconosciuto in
maniera intensa, mentre una mano non determina
nessuno stimolo, e poi ci sono i neuroni del profilo.
Quindi c questa cellula specifica della corteccia
temporale che va in direzione del riconoscimento di un
volto e cambia la frequenza di scarica se altero il volto
che presento.
(caso dove il neurone scaricava solo quando vedeva la
foto di Jennifer Aniston e qualunque altra attrice non era
riconosciuta, poi in realt si visto che queste cellule
rispondono anche agli stimoli associati).

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Capitolo 1 NEUROFISIOLOGIA
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Area limbica
Ha duplice funzione:
A) espressione emotiva
B) formazione delle tracce mnestiche

Le aree associative del lobo temporale mediale (con ippocampo) ricevono informazioni da tutte le aree
associativecontrollo del flusso delle attivit cognitive analisi dei diversi aspetti delleventoevento
ricordato come sequenza coerente.

C il flusso dinformazione della memoria dichiarativa, dellesperienza che passa per lippocampo e poi
si distribuisce a tutto lencefalo e poi alla corteccia.
La cosa importante che la clinica ci aiuta a capire limportanza in questo caso dellippocampo in questi
processi:

Per esempio il caso del paziente H.M. che in et relativamente giovanile, una trentina di anni, era affetto
da una grave epilessia e per ridurre le crisi gli sono stati asportati bilateralmente le porzioni anteriori e
ventrali del lobo temporale, quindi sostanzialmente i due ippocampi. Lepilessia guarita per gli si
tolta lunica possibilit dimmagazzinamento di memoria, quindi ha persola memoria a lungo termine, per
pochi minuti riesce a ricordare quello che sta facendo, poi tipicamente dopo 3 minuti rivolge nuovamente
allinterlocutore la stessa domanda e ricomincia a fare cose che aveva appena finito di fare.
Quindi una giornata fatta di 5 minuti alla volta, senza nessun tipo di possibilit di immagazzinare nuove
esperienze.
Ma tutto ci che riguarda il pre-lesione presente, conservato, quindi il paziente si ferma allet in cui
ha avuto la lesione e non in grado di ricordare niente che sia successo dopo. una lesione che gli stata
provocata, quindi iatrogena, e per definizione non in grado di memorizzare nulla.

Area anteriore
CORTECCIA PREFRONTALE

La lesione di questa area comporta unalterazione di:

A) Processi di controllo esecutivo


B) Valutazione degli eventi
C) Pianificazione del comportamento futuro, capacit di compiere valutazioni a lungo termine
D) Mantenimento ed organizzazione delle tracce mnestiche da utilizzare in attivit future.

In studi sulle scimmie vediamo che i neuroni della corteccia dorsolaterale scaricano da quando lanimale
ha preso la decisione di effettuare unazione fino a quando non lha effettuata (neuroni deputati alla
pianificazione).

Caso di lesioni del lobo frontale di Phineas Cage:


Soggetto che a met del 1800 ha subito un danno traumatico della corteccia
nella regione prefrontale soprattutto a sinistra perch un palo gli si conficcato
nellocchio ed passato attraverso la testa portandogli via tutto il lobo frontale
di sinistra e la calotta cranica.
Era un minatore e per fare una preparazione batteva con il palo ma qualcuno gli
ha messo dellesplosivo e ha sparato il palo. Ma lui non ha fatto una piega e si
seduto sulla sedia senza nessun tipo di problema, non ha avuto emorragie ed
diventato un soggetto studiato da un medico per diversi anni.questo soggetto
erarispettato da tuttima dopo la lesione diventato un soggetto violento,
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indipendentemente dallo stress, e sconsiderato non pi in grado di avere rapporti sociali normali, privo di
capacit di senso pratico e di pianificare la sua esistenza e il futuro in maniera realistica. Tutte queste
caratteristiche sono conseguenza dellasportazione del lobo frontale.

Nella scimmia viene registrata


Corteccia prefrontale: compito a risposta ritardata
frequenza di scarica di una cellula
nervosa particolare nel lobo frontale e
le si mette del cibo in una vaschetta e
laltra vaschetta resta vuota, poi si
chiudono le vaschette e si cala un
sipario davanti. La scimmia sa che
quel sipario si solleva perch stata
abituata e sta fremendo e aspettando
che il sipario venga sollevato per
andare ad afferrare il cibo. Quindi
anche un compito motorio complesso.
La parte in cui viene presentato il cibo
e tutto il tempo in cui il sipario
calato, la cellula nervosa scarica fino a
che latto motorio non compiuto.
Invece quando non viene presentato lo
stimolo del cibo, il semplice porre il Purves, Neuroscienze, Zanichelli 2013

sipario e poi sollevarlo non produce nessun tipo di attesa e quindi il neurone dellaspettativa, dellatto
motorio finalizzato pronto a lavorare nella corteccia della scimmia.

Aree del linguaggio: afasie

Cenno sulle aree del linguaggio:


Sono state studiate alla fine dell800 da due bravi neurologi, da paulbroca e da wernicke, che fecero studi
di neuropatologia, conservando cervelli autoptici di pazienti con certi disturbi, andando a studiare quali
erano le aree che risultavano lese per infarti, tumori o altro, in funzione dei sintomi.
Si cercavauna oggettivazione della massa encefalica dei disturbi che il pz presenta e questo ha portato alla
localizzazione di due aree:

- larea detta di Wernicke, che corrisponde allarea 22 nella corteccia associativa posteriore.
- larea di Broca in zona al confine tra area associativa e area premotoria del lobo frontale, larea 44 e
45.

Le lesioni di queste aree producono dei disturbi dette afasie, cio la incapacit di parlare, ma non legata a
un disturbo motorio, cio non un paziente con paralisi (non disartrico).
Il paziente afasico se lesa larea di Broca fa un discorso esitante con tendenza a ripetere le parole, la
sintassi confusa, ma la capacit di comprensione perfetta, cio il paziente tenta di dire le cose, ma
riesce a capire quello che gli altri gli stanno dicendo.

Se lesa larea sensoriale cio quella di Wernicke, il paziente pi bizzarro perch un paziente con un
discorso fluente che non ripete le cose, con una sintassi buona, ma inserisce nel discorso delle parole
inventate o inappropriate e tende a non capire il linguaggio degli altri, c un uso della lingua e delle
parole che non corrisponde ad una strutturazione sensata del discorso.

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Laspetto cognitivo legato al linguaggio localizzato in un luogo diverso rispetto a quello che attiene
allinterpretazione del significato attribuito anche al linguaggio altrui, che sta invece posteriormente in un
punto della corteccia associativa temporale.

ELETTROENCEFALOGRAFIA (EEG)
Definizione e generalit
Quando si parla di attivit della corteccia cerebrale la si aggancia direttamente a questa metodica che
stata messa a punto sulluomo (dopo che qualcuno ci aveva gi provato con successo su qualche animale
sperimentale) da Hans Berger, un neurologo. Questa tecnica permette la registrazione dellattivit
elettrica da zone superficiali dellencefalo e, quindi, soprattutto dalla corteccia cerebrale; gli elettrodi
vengono collocati sul cuoio capelluto. La tecnica stata storicamente posteriore a quella dellECG
sostanzialmente perch i segnali elettrici che si registrano dallo scalpo sono di ampiezza molto minore e,
quindi, come spesso accade nella ricerca clinica e nella pratica biomedica, stato necessario perfezionare
prima i sistemi di amplificazione del segnale; molte scoperte scientifiche vanno di pari passo non solo con
le idee dei ricercatori ma anche con le tecnologie che permettono di fare le misure [per fare
unadeguata attivit di ricerca necessario sviluppare tecnologie che permettano di individuare e
registrare i parametri che descrivono un fenomeno e le loro variazioni] e in questo caso il problema
relativo alla misurazione del segnale EEG stato risolto allinizio del 900.
LEEG una tecnica di celere esecuzione normalmente utilizzata in ambito ospedaliero; ha una buona
risoluzione temporale (e questo il vantaggio principale dellEEG perch ci consente di seguire in
maniera dinamica i cambiamenti dellattivit a livello corticale) ma, almeno per quanto riguarda le
tecniche standard comunemente utilizzate in ambito clinico, ha una bassa risoluzione spaziale che
inferiore a quella dei metodi di imaging (PET, TAC) che per hanno dei problemi di risoluzione
temporale in quanto forniscono immagini statiche; quindi molto spesso anche in ambito di ricerca si cerca
di integrare le due cose cercando di fare registrazioni simultanee e quindi delle immagini prese con una
risoluzione temporale bassa (ma con una risoluzione spaziale alta) sono affiancate da un segnale che ha
una sua risoluzione temporale molto maggiore.
Usi clinici
A cosa serve lEEG?
1. utile alla valutazione di stati di coscienza e stati di vigilanza; sicuramente la tecnica di
elezione per la valutazione degli stati del ciclo veglia-sonno quindi per confrontare lEEG della veglia,
classicamente definito desincronizzato, e quello del sonno, definito sincronizzato;
2. Chiaramente utile per valutare le condizioni del paziente durante lanestesia e anche
ovviamente nei diversi stati di coma, dove troviamo degli EEG tipicamente rallentati (non vado nei
dettagli);
3. Per la valutazione della morte cerebrale, nella quale troviamo assenza di attivit EEG, il
cosiddetto Elettroencefalogramma piatto.
Dal punto di vista clinico neurologico, la patologia che trae pi giovamento dallutilizzo di questa tecnica
lepilessia, che si caratterizza per la comparsa di onde anomale (diverse a seconda dei diversi tipi di
epilessia) che hanno delle immagini rilevanti sia dal punto di vista diagnostico sia dal punto di vista del
focus dinsorgenza di queste onde nelle crisi epilettiche.
Tecnica
Gli elettrodi vengono collocati in posizioni standard sullo scalpo (cos come nellECG): abbiamo una
distribuzione tipo in modo che ci sia un linguaggio comune in tutti gli ospedali in cui viene utilizzato. La
tecnica pi diffusa quella che consente la collocazione di 19 elettrodi esploranti secondo una metodica
definita 10-20.

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Questi elettrodi (questa la testa spiattellata di un paziente) vengono collocati sulle superfici dei due
emisferi e sulla linea mediana (questi ultimi elettrodi
fungono da riferimento centrale) e denominati
secondo una logica che usa lettere che stanno ad
indicare il lobo sul quale metto gli elettrodi:
F sta per lobo frontale,
C per centrale (linea di registrazione, non
lobo),
T per temporale,
P per parietale
O per occipitale.
Per quanto riguarda la numerazione vengono utilizzati
numeri dispari per lemisfero sinistro e numeri pari
per lemisfero destro (ad esempio, lelettrodo T4
esplora unarea specifica del lobo temporale di destra,
T3 quello omologo a sinistra). Quelli sulla linea
mediana sono numerati come elettrodi z, quindi
Fz, Cz, Pz.
Normalmente durante le registrazioni cliniche si misura una differenza di potenziale (esattamente come
nellECG) tra coppie di elettrodi esploranti, quindi sono derivazioni bipolari in cui il potenziale sta
variando contemporaneamente in entrambi gli elettrodi. Quindi come tutte le volte che si fa una ddp noi
non sappiamo se la differenza generata da un aumento/diminuzione del potenziale da una parte o
dallaltra, quello che interessa a noi verificare la presenza di questa differenza. Ovviamente si possono
avere delle registrazioni unipolari in cui noi sappiamo esattamente cosa accade nella zona che stiamo
valutando; come punto di riferimento a potenziale costante si prende in genere il lobo dellorecchio, per
nulla o scarsamente influenzato da segnali elettrici (cardiaci o encefalici).
Una cosa che pu lasciare perplesso chi non avvezzo allEEG che durante la registrazione gli
accoppiamenti tra elettrodi vengono modificati; che cosa vuol dire? Vuol dire che se io ho 19 elettrodi in
teoria io, preso un elettrodo, posso misurare 19-1=18 differenze di potenziale; poi passo ad un secondo e
quindi (escludendo la prima combinazione che ho gi misurato) misuro altre 17 differenze di potenziale e
cos via. Le n combinazioni possibili sono quindi moltissime. Di norma una ddp viene valutata intanto tra
elettrodi vicini; quindi ha senso valutare la ddp tra Fp1 ed F3 e questo segnale viene riportato sulla prima
riga, tra F3 e C3, e viene riportato sulla seconda, tra C3 e P3, e viene riportato sulla terza, P3 e O1, etc.
chiaro che la differenza di potenziale tra due punti molto distanti (esempio tra Fp1 e O2) mi va
ulteriormente a complicare il problema della risoluzione spaziale, che abbiamo gi detto essere bassa.
Quindi quello che serve al neurologo tentare di esplorare lattivit elettrica corticale in regioni quanto
pi possibilmente limitate nello spazio: se io ho due elettrodi vicini, la ddp che io misuro sar la ddp che
descrive lattivit delle cellule che stanno nei pressi dei due elettrodi; se io ho due elettrodi lontani c di
mezzo tutto lencefalo e se c unanomalia non sono in grado di localizzarla.
Le registrazioni quindi descrivono le variazioni della ddp tra due elettrodi limitrofi.

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Io misuro C3-P3 e Cz-Pz, potrei essere interessato anche a scoprire la ddp tra C3-Cz e P3-Pz. Allora
succede che io, intanto, inizio con delle registrazioni che mi descrivono scansioni longitudinali
(tipicamente 14 registrazioni: 14 tracce che mi definiscono la variazione nel tempo del tracciato EEG
secondo coppie di elettrodi disposte per linee verticali), quindi ragionevolmente io mi aspetto di vedere
su queste tracce lattivit corticale relativa alla zona compresa tra queste due derivazioni. Ad un certo
punto con uno switch cambio accoppiamenti e faccio una scansione orizzontale anzich verticale, gli
accoppiamenti, ad esempio, di P3 ora sono con Pz e T5: avr sempre 14 linee ma con una logica diversa,
che mi consenta a questo punto di esplorare lattivit, ad esempio, tra P3 e Pz anzich tra P3 e O1.

Domanda:
Ci sono zone che non vengono screenate, ad esempio quella tra O1 e O2?
Risposta:
Certo che ci sono, gli esempi che ho proposto io hanno chiaramente lobiettivo di semplificare;
questo un discorso teorico, non realistico; nellEEG ci sono dei protocolli standard con accoppiamenti
definiti. In genere, quando voi avete un EEG c sempre un foglio daccompagnamento che spiega quali
sono gli accoppiamenti standard utilizzati, che sono molti, in modo che quando voi vedete le tracce
possiate anche sapere che cosa esattamente state guardando.

Grossomodo, la logica quella di partire dallestrema sinistra per andare allestrema destra quando le
derivazioni sono prese verticalmente e dal frontale alloccipitale, cio dallavanti allindietro, quando
sono prese trasversalmente. Quindi nel momento in cui sapete che il codice o la maschera che state
utilizzando riguarda una valutazione di tipo trasversale, voi vi aspettate di vedere in alto ci che succede
frontalmente e progressivamente verso il basso ci che succede a livello occipitale. Quando invece il
codice che si utilizza vi dice che si utilizzano delle derivazioni verticali vi aspettate di vedere in alto del
tracciato ci che succede a sinistra e progressivamente verso il basso ci che succede a destra.
Il fatto che io prenda la ddp, ad esempio, tra P3 e Pz non mi impedisce di prendere contemporaneamente
quella tra P3 e C3.
Quello che vedo che cos? quello che sta accadendo simultaneamente nelle diverse aree corticali del
soggetto che sto analizzando e il tracciato ovviamente si modifica in funzione di quello che il soggetto sta
facendo cio di quello che sta succedendo nella corteccia cerebrale del soggetto.

EEG ad alta densit


Sono state sviluppate delle tecniche molto raffinate di EEG ad alta densit (in questa
immagine vedete ad esempio unapparecchiatura EEG con 256 elettrodi) utilizzate
soprattutto a scopo di ricerca perch chiaro che mettere 256 elettrodi sulla testa di
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ogni paziente diventa unoperazione lunga e non adatta allobiettivo clinico, che invece fare uno
screening iniziale per ottenere una panoramica dellattivit corticale del soggetto.
LEEG ad alta densit va incontro a quelle necessit di ottenere una maggiore risoluzione
spaziale: lo spazio tra i due elettrodi molto limitato e chiaramente quando vedo unanomalia sul
tracciato riesco a capire precisamente dov localizzata e decidere come intervenire, se clinicamente
o chirurgicamente; molto spesso la necessit di individuare un punto in cui c unanomalia quello
che poi guida, associato alla diagnostica per immagini, alla localizzazione chirurgica e ad un
eventuale intervento per rimuovere la causa dellanomalia.

Genesi del segnale


Il segnale EEG generato dall attivit sinaptica dei dendriti apicali delle cellule piramidali
Da dove nasce e cos il segnale EEG? Perch ci permette di monitorare lattivit corticale?
Sicuramente la risposta molto pi confusa e molto meno chiara di quanto sia possibile dire dellECG
(che invece banale, elementare: un fronte di depolarizzazione che parte dagli atri, prosegue verso i
ventricoli e che chiaramente permette una facilissima interpretazione del segnale). Qui siamo di fronte
allattivit di milioni di cellule nervose intrecciate ed intercalate, ognuna delle quali genera un potenziale
dazione e un qualunque altro tipo di segnale che difficile attribuire specificamente a quella cellula
piuttosto che a quellaltra. La cosa importante che attualmente si considera che la sorgente principale
dellattivit EEG sia lattivit sinaptica dei dendriti apicali delle cellule piramidali della corteccia
cerebrale (V strato): le cellule (soprattutto) del V strato che hanno questenorme dendrite apicale che
sostanzialmente messo a palizzata, quindi c molto ordine nel modo in cui sono disposte queste fibre
e fa s che i segnali che giungono a questo dendrite (che sta quindi tra lo strato II e lo strato IV della
corteccia) generino delle correnti elettriche che sono quelle che poi noi riusciamo a percepire attraverso
lEEG. Questi segnali sono segnali sinaptici, parliamo quindi di potenziali post-sinaptici eccitatori ed
inibitori e le correnti che si generano sono correnti che seguono alla lieve depolarizzazione di diverse
zone di questi dendriti apicali. Non sono i potenziali dazione! Il potenziale dazione, in realt,
curiosamente non riesce a produrre, per le sue caratteristiche, un segnale altrettanto raffinato; un motivo
in particolare dovuto al fatto che i potenziali dazione che si generano in un certo senso si vanno ad
elidere. Quindi i potenziali dazione non sono i generatori del segnale!

Sinapsi eccitatorie ed inibitorie


Cosa succede in maniera precisa? (si rif ad una slides in cui
disegnata la corteccia con i suoi 6 strati ed una cellula piramidale
del V strato con in evidenza il suo dendrite apicale). Qui siamo
nello strato II dove arriva una fibra afferente corticale
controlaterale.

Mettiamo che questa sia una sinapsi eccitatoria, cosa succede?


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Succede che, essendo una sinapsi eccitatoria, crea una depolarizzazione che produrr un eccesso di
cariche positive in questa zona (allinterno della cellula) e sottrarr cariche positive dallambiente
extracellulare. Quando si riduce la differenza di potenziale, la zona allinterno della cellula sar
leggermente pi negativa di quella esterna cos come quella esterna sar leggermente pi positiva di ci
che la circonda. Quindi, questo punto, che viene chiamato in gergo minimo di corrente, un punto in cui
trovo una zona esterna un po pi negativa dellambiente circostante e una zona interna un po meno
negativa, quindi un po pi positiva dellambiente circostante.

Che cosa succede a questo punto? Se noi


guardiamo in maniera pi estesa, la corrente come fluir
lungo il dendrite apicale e nella zona limitrofa? Le
resistenze sono quelle, rispettivamente, del liquido e le
resistenze di membrana, naturalmente questa zona pi
positiva e la corrente (intesa come flusso dal + al - )
tender ad andare verso il basso nel dendrite (verso la
zona di emergenza del dendrite) e ad andare invece
verso lalto nellambiente esterno. Quindi ci sar una
corrente in ingresso di cariche positive che entrano (il
cosiddetto minimo di corrente) e cariche positive che
escono e quindi questa zona diventa una sorgente di
corrente elettrica che corre nellambiente extracellulare
per poi chiudere il circuito.

Nel caso precedente (questi sono gli assoni provenienti dalla corteccia controlaterale dal corpo calloso,
siamo nello strato II) abbiamo detto che qui c una sinapsi eccitatoria; questa sinapsi eccitatoria rende
pi negativo lambiente extracellulare e quindi, per il motivo che abbiamo visto prima, c una positivit
relativa internamente e quindi una circolazione di corrente che avverr in questo modo ma attenzione: noi
possiamo avere assoni eccitatori provenienti dalla corteccia controlaterale che vanno allo strato II ma
anche assoni provenienti dal Talamo che non vanno allo strato II ma allo strato IV. Le sinapsi eccitatorie
talamiche che arrivano allo strato IV che cosa fanno? Creano la stessa condizione ma in modo opposto e
cio la sorgente di corrente sar lapice del dendrite apicale e il minimo sar invece la base del dendrite
apicale.
Cosa succede se io metto un elettrodo sopra alla parte che eccitato dal talamo e faccio una
misura unipolare (elettrodo di riferimento sul lobo dellorecchio) della differenza di potenziale? Vedr,
rispetto alla neutralit elettrica dellorecchio, unonda positiva: ricordatevi che dal punto di vista
elettrofisiologico la positivit viene indicata verso il basso, con una deflessione nel tracciato. Quando
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metto invece lelettrodo sotto unarea in cui sono andate le informazioni dalla corteccia controlaterale
vedr ovviamente rispetto allelettrodo di riferimento una deflessione negativa (deflessione negativa =
curva verso lalto) (ovviamente noi misuriamo sempre un potenziale extracellulare, come nel cuore: noi
non sappiamo quello che succede dentro le cellule ma sappiamo quello che succede fuori, come circola la
corrente allesterno). Ovviamente noi possiamo fare la differenza di potenziale tra due elettrodi e quindi,
chiaramente, la positivit che vediamo da quella parte dovr essere messa in relazione a quella
proveniente dallaltra e, quindi, in base alla decisione se partire dallelettrodo di destra piuttosto che da
quello da sinistra troveremo una deflessione positiva (o negativa), esattamente come nellECG.
Attenzione: a differenza dellECG, dove fare A-B o B-A fondamentale, nellEEG questo
problema non si pone: limportante vedere se in quellarea c attivit o meno, se poi c una
deflessione vero lalto o verso il basso nessuno sa cosa voglia dire.
Laltro aspetto che fa s che ci sia meno ossessione che quello che noi vediamo qui pu
avvenire contemporaneamente, quindi pu essere che le stesse cellule ricevano delle sinapsi eccitatorie
che vanno a mescolare le cose, ad annullare o a rinforzare quello che sta avvenendo grazie alle altre
sinapsi ma pu succedere anche unaltra cosa: possono arrivare delle afferenze inibitorie le quali ribaltano
lo scambio di potenziale. Quindi voi capite che la combinazione di eventi che possono arrivare dalla
corteccia controlaterale o dal talamo sul dendrite apicale crea una serie di possibili modificazioni del
segnale registrato che sono naturalmente imprevedibili e indescrivibili e figuriamoci se, mettendo milioni
di neuroni uno di fianco allaltro, riusciamo capirci qualcosa.
Quindi alla fine tutto quello che vediamo sono delle oscillazioni di potenziale elettrico in popolazioni di
cellule che stanno pi o meno sotto lelettrodo e la cui eccitazione (variazione di ddp) reciproca in
qualche modo (e questo si capito empiricamente) in relazione con unattivit del tessuto sottostante;
quindi, al di l del fatto che siano i dendriti apicali o che siano delle sinapsi eccitatorie piuttosto che
inibitorie che creano la ddp, noi misuriamo delle variazioni di potenziale elettrico che sono il risultato
della modalit con cui scaricano le diverse connessioni che vanno al dendrite apicale della corteccia.

Tracciati sincronizzati e desincronizzati


La grossa differenza quella fra tracciati che vengono chiamati sincronizzati e tracciati che
vengono definiti desincronizzati.

In questimmagine raffigurato un tentativo di spiegare che cosa succede quando siamo di fronte ad una
sincronizzazione o ad una desincronizzazione: qui vedete sei neuroni con delle sinapsi che arrivano in
varie localizzazioni degli stessi (dendrite apicale o dendriti non apicali) e qui vedete cosa succede quando
scaricano le varie sinapsi che scaricano sulle varie cellule.
Qual la differenza tra segnali sincronizzati e desincronizzati? La differenza sostanzialmente quella del
livello di sincronia dellattivit delle afferenze sinaptiche ai diversi neuroni nel momento in cui io sto
valutando lEEG. Cosa vuol dire? Vuol dire che, se impulsi (inibitori o eccitatori, talamici o corticali
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controlaterali o corticali omolaterali) arrivano ad una popolazione di neuroni limitrofa simultaneamente,


io posso aspettarmi che gli effetti che io ottengo (le correnti che io genero) siano sincrone nei diversi
neuroni, cio io vedo un segnale di questo tipo in tutti e sei i neuroni; ovviamente, siccome in questo
momento tutti i sei neuroni presentano unonda negativa, un elettrodo (piazzato sopra questa popolazione
e che non distingue tra neurone 1, 2, 3, 4, 5, e 6 ma prende la popolazione intera) vedr unonda negativa
che la somma dei sei eventi generati dai neuroni, cio vedr una cosa di questo tipo, molto ampia; la
traccia quindi la sommatoria dei segnali singoli.
Nel momento in cui invece lattivit delle sei cellule del nostro esempio non unattivit che
avviene in maniera sincrona ma ogni cellula riceve un segnale in tempi sfasati, londa negativa che io
vedo nel neurone 1 dopo un po la vedr nel neurone 2, poi nel neurone 3, un po prima nel 4 e cos via e
quindi, quando faccio la sommatoria degli eventi elettrici di questi neuroni viene fuori qualche cosa che
non sincronizzata, cio viene fuori qualche cosa in cui il segnale necessariamente pi distribuito nel
tempo e tipicamente meno ampio.

Quindi da un lato la sincronizzazione genera delle onde macroscopiche che sono abbastanza ampie
ma che avvengono con una frequenza relativamente bassa; dallaltro la desincronizzazione genera delle
onde che sono decisamente pi piccole che sono la sommatoria di meno elementi ma, proprio perch son
sfasati, ne vedo anche a maggiore frequenza.
una descrizione rozza dellEEG perch le cose non stanno esattamente cos per come primo
tentativo di far capire la differenza tra sincronizzazione e desincronizzazione mi sembrato il modo pi
elementare di trasmettere il concetto quindi, tipicamente, tanto pi lattivit sinaptica dei dendriti apicali a
diverse cellule sincronizzata, simultanea, tanto pi il messaggio univoco, tanto pi io vedr sotto
lelettrodo esplorante delle onde ampie perch lampiezza la funzione della simultaneit dellevento e la
lentezza (cio la bassa frequenza) dovuta al fatto che qualcosa va su e qualcosa va gi simultaneamente;
viceversa quando lattivit desincronizzata.
un po come quando allo stadio vedete la OLA: la OLA unattivit sincronizzata perch voi
guardando la tribuna vedete unenorme onda che si muove, onda che deriva dal fatto che 500 persone si
alzano in piedi contemporaneamente e tutte le altre son sedute; se, invece di fare la OLA, la gente che l
a vedere la partita si fa i fatti suoi e quindi qualcuno si alza in un momento, un altro in un altro punto si
alza anche lui, altri si siedono eccetera, magari la gente che si alza contemporaneamente di pi di quelli
che si sono alzati per fare la ola ma, siccome questi si muovono casualmente, io non vedo delle onde ma
magari vedo delle ondine casuali (che possono capitare qua e l se per caso 10 persone si alzano insieme).

Domanda:
Quando si parla di attivit si intende parlare sia di afferenza che di efferenza?
Risposta:
Attivit significa in genere attivit sinaptica: i segnali che generano lEEG sono sinapsi afferenti al
dendrite apicale; dopodich il dendrite apicale a sua volta far qualcosa, che potr anche andare a fare
feedback al talamo e a modulare lafferenza talamica per attivit corticale significa la modalit con cui il
neurone riceve informazioni: questo dal punto di vista dellEEG, poi chiaro che se io parlo di attivit
neuronale quelle cellule piramidali faranno i fatti loro ma lo faranno indipendentemente dal fatto che io
riesca a vederlo o meno nellEEG.

Domanda:
Con lEEG io quindi non registro la riposta del neurone che riceve, ma registro soltanto quello
che accade a livello della sinapsi?
Risposta:
S, esatto; adesso con gli EEG ad alta intensit con 256 e pi elettrodi in realt qualcosina di pi di
cose di questo tipo si riesce a vedere; unattivit particolare, molto precisa, che comunque recluta una
serie di cellule che fanno la stessa cosa: il problema che il gruppetto di cellule che fanno la stessa cosa
talmente piccolo che se io metto due elettrodi ad 1 mm di distanza lo vedo ma se lo metto a 2 cm no;
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allora il problema di definire unattivit neuronale sulla base della precisa attivit che un neurone in quel
momento svolge puramente di risoluzione perch se io potenzialmente avessi un elettrodo sopra OGNI
dendrite corticale, probabilmente riuscirei a vedere delle cose e a definire anche dei pattern molto precisi
e molto specifici; qualcuno adesso sta iniziando a discriminare nellEEG segnali molto articolati,
addirittura quando qualcuno pronunciava una lettera piuttosto che unaltra [si parla di aree del linguaggio]
cio A o B o C eccetera o CASA piuttosto che AUTO: sostanzialmente un problema di
risoluzione spaziale.

Domanda:
La sincronizzazione o la desincronizzazione sono indici di patologia neurologica?
Risposta:
No, assolutamente e adesso lo vedremo: ci sono situazioni in cui fisiologico trovare unattivit
sincronizzata e situazioni in cui fisiologico trovare unattivit desincronizzata.
Tipicamente, per, se andiamo in cerca di patologie, normalmente in condizioni di
sincronizzazione che si vede (se presente) laspetto patologico cio ci sono situazioni un cui il
rallentamento dellattivit EEG in condizioni in cui normalmente non fisiologico in genere un indice
di un qualcosa che sta avvenendo non fisiologicamente perch il brulicare dellattivit quello che
normalmente noi troviamo nel soggetto sveglio, quindi in un soggetto sveglio in cui noi troviamo una
parte del cervello che va lentamente c qualcosa che non va.

Domanda:
Cosa vuol dire che unonda rallenta?
Risposta:
Visivamente, quando noi guardiamo londa, possiamo riconoscere (quando questonda fosse una
perfetta sinusoide) le oscillazioni che possiamo descrivere e definire in base alla frequenza e allampiezza
[come gi detto in precedenza, frequenza alta o ampiezza piccola = onda veloce; frequenza bassa o
ampiezza grande = onda lenta].

Ritmi EEG
Dal punto di vista EEG sono stati definiti dei ritmi che vanno progressivamente dalla maggiore
sincronizzazione possibile in termini di bassa frequenza (esempio che abbiamo visto prima: la OLA
unonda ampia e molto lenta) ad, invece, onde che progressivamente sono di frequenza maggiore e di
ampiezza minore. Questa reciprocit tra frequenza e ampiezza fondamentale: unonda tanto pi ampia
tanto pi sincronizzata; tanto pi bassa, a parit di attivit sottostante, tanto pi tende ad essere
desincronizzata e viceversa.
Quali sono i ritmi tipici dellEEG? Si indicano con le lettere dellalfabeto greco e sono denominati
in maniera non lineare, cio il ritmo non il ritmo pi lento n il pi veloce ma semplicemente il
primo ad esser stato scoperto. I valori di frequenza (in Hertz) ed ampiezza (in V, non in mV, quindi
valori mille volte minori rispetto a quelli riscontrati nellECG e che, pertanto, richiedono di essere
amplificati per poter essere visti) nelluomo li trovate in tabella.

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Al ritmo segue il ritmo , che denota una grande desincronizzazione dellattivit.


Dopodich sono stati scoperti altri ritmi e adesso, senza fare la cronistoria, abbiamo una tabella che
definisce i cinque ritmi fondamentali EEG che vanno dal ritmo , che il pi lento (0,5 Hz di frequenza
vuol dire unonda completa ogni 2 secondi) al ritmo , che il pi recente dal punto di vista
dellapprezzamento clinico. Lampiezza inversamente proporzionale alla frequenza quindi il ritmo
pi ampio il meno frequente, ossia il ritmo , mentre il meno ampio (il pi piccolo) e che non si vede
quasi quello a maggior frequenza, cio il ritmo (visibile soltanto al computer e con apparecchiature
diagnostiche sofisticate).
Come vedete sintetizzato in maniera estremamente grossolana, tipicamente i tracciati pi
sincronizzati li troviamo nel sonno e invece il ritmo quello che vediamo in condizioni di particolare
attivit durante la veglia quando c una focalizzazione specifica dellattenzione del soggetto.

Guardate questo tracciato: qui vedete le derivazioni frontali, parietali, occipitali; questo un
soggetto che mantenuto ad occhi chiusi, sveglio, su un lettino (lo facevamo anche noi in esercitazione
fino a qualche anno fa; il paziente cavia era Vinicio: abbiamo anni delle sue registrazioni, conosciamo
ormai lontogenesi di Vinicio), cosa succede? Quello che compare in queste condizioni tipicamente un
ritmo nella zona posteriore (il ritmo sta a met strada tra sincronizzazione e desincronizzazione): il
ritmo occipitale tipico di un soggetto sveglio ad occhi chiusi (che ovviamente non vede la luce) nel
silenzio e quindi si vede questattivit particolare soprattutto nella zona posteriore. Nel momento in cui
Vinicio era l bello tranquillo e io andavo e gli gridavo in un orecchio BUH! lui si svegliava e cosa
succedeva? Il tracciato ha quella che si chiama reazione darresto e cio questa sincronizzazione ad alta
frequenza che il ritmo sparisce e compare una desincronizzazione, cio questo ritmo che qua un

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ritmo o che va a sostituirsi al ritmo sincronizzato. Quando il soggetto chiude di nuovo gli occhi
ricompare il ritmo .

Quindi questa desincronizzazione, questi ritmi rapidi, perch? Desincronizzazione un termine


desueto, si comincia ormai da tempo a comprendere che anche i ritmi rapidi sono il frutto di attivit
sincronizzate, per magari un po sfalsate, che vedrei se amplificassi molto il segnale (vedrei magari per
pochi secondi delle ondine a 60 Hz e poi delle altre a 100 Hz per qualche altro secondo): tutti ritmi sono
modalit per descrivere lattivit corticale; ovvio che unattivit che avviene una volta al secondo
produrr unonda che io riconoscer chiaramente come sincronizzazione; quando questattivit mi arriva
a sincronizzare a 56 Hz qui, a 57 Hz qui, a 64 Hz qui chiaro che poi difficile discriminarla e far vedere
un bellissimo profilo oscillante e la chiamo desincronizzata: una sommatoria di attivit a varie frequenze;
riprendendo lesempio della OLA, come se io avessi la gente che la fa disposta in pi file e, se la prima
fila mi fa londa ogni 2 secondi, la seconda fila ogni 3, la terza fila ogni 5, allora io vedr tante ondine
diverse che nellinsieme per risulteranno sfasate tra di loro.

Analisi di Fourier (spettro EEG)


Il segnale EEG pu essere analizzato (tramite computer) attraverso lanalisi di Fourier e, quindi,
passare dal tracciato (cio dalla descrizione della variazione nel tempo) a quello che lo spettro di
frequenza e cio unanalisi che mi consente di discriminare quali sono le frequenze comprese allinterno
di quel segnale; quindi un segnale lento che io dico essere di 1 Hz in realt non cos pulito (io non
vedr mai una sinusoide): il tracciato composto da onde ad 1 Hz, qualche onda ad 1,5 Hz, eccetera, e
quindi complessivamente oscillante.

Io qui (nel grafico di Fourier) posso vedere quali sono le frequenze predominanti e le rappresento in
questo spettro dove avr:
- in ascissa la frequenza;
- in ordinata la potenza, cio limportanza relativa di quella frequenza nel definire loscillazione.
Ecco che io descrivo cos in maniera precisa e quantitativa ogni parte del tracciato EEG, riuscendo ad
evidenziarne nel dettaglio le differenze, e arrivo a decifrare lo stato in cui il soggetto si trova senza pi il
bisogno di un lettore esperto ma con soltanto lausilio di un buon programma.

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Quindi voi vi troverete mappe di questo


tipo in cui io posso dire, Hertz per Hertz, qual
la potenza di quella frequenza nelle diverse aree
dellencefalo che io sto esplorando; ad esempio,
qui vedete che il soggetto ha dei ritmi a 2 Hz
nella zona frontale, dei ritmi a 5 Hz nella zona
centrale ed ha 14 Hz distribuiti su tutto il cervello
mentre vedete qua che invece il 10Hz (che la
tipica frequenza del ritmo ) lo trovo soprattutto
posteriormente; quindi io trasformo la mappa dei
tracciati in una mappa topografica dove localizzo
delle frequenze a 2, 3, 5, 10 Hz. In questo
soggetto, qualora trovassi uno spot di 2 Hz in
unarea non canonica o in una zona strana, qui
penso che il paziente possa avere un problema
perch non riscontro unattivit consona a quellarea.

SONNO
Definizione e Generalit
Il sonno uno stato particolare, una sindrome caratterizzata da:
a. una perdita reversibile di contatto vigile con lambiente esterno (qualcosa che recuperiamo,
ovviamente, spontaneamente ogni volta che ci svegliamo);
b. una modificazione dello stato di coscienza che va di pari passo con questa perdita di contatto
vigile (ma non necessariamente);
c. profonde modificazioni dellattivit funzionale di diversi organi ed apparati, sia nella sfera
somatica (tono muscolare) che nella sfera vegetativa (attivit cardiaca, respiratoria, pressione arteriosa,
termoregolazione, etc.).
Tutte queste cose ci fanno chiaramente distinguere il sonno dalla veglia e tutti noi sappiamo capire se uno
sveglio o sta dormendo ma, attenzione, solo attraverso analisi pi particolari che vediamo che il sonno
non un fenomeno omogeneo: il sonno un qualcosa di complesso e articolato.
Unaltra considerazione che vedete che il sonno in realt un fenomeno attivo: cio il sonno non un
qualcosa legato semplicemente allassuefazione degli impulsi dal mondo esterno ed allattivazione
spontanea di un sistema che mantiene il cervello spento ma ci sono strutture nel nostro encefalo che
guidano e danno il la allaspetto ipnico; sono dei centri nervosi che sono attivi durante il sonno e che
inibiscono i centri che mantengono sveglio il soggetto durante la veglia.

Fasi del sonno


Il sonno si distingue in due fasi che si alternano ciclicamente:
a) sonno non-REM: sincronizzato, a onde lente;
b) Sonno REM (Rapid Eye Movements): desincronizzato o sonno paradosso.

Sonno non-REM
composto da 4 stadi (stadio 1, stadio 2, stadio 3 e stadio 4) che si susseguono in progressione. Negli
stadi 3 e 4 la soglia di risveglio molto alta: una condizione in cui difficilissimo svegliare il soggetto
ed quella situazione di profondit del sonno che sperimentiamo tutti, ad esempio quando per qualche
motivo un evento (una telefonata alle 2 del mattino) ci sveglia durante una di queste due fasi noi ci
mettiamo un po a capire dove siamo e cosa sta succedendo. Lattivit mentale durante il sonno NREM
scarsa ma presente, soprattutto negli stati 1 e 2, una modalit onirica che possiamo definire pensiero-
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simile con scarsi elementi di bizzarria (non come quelli che si fanno durante il sonno REM) (negli stadi
3 e 4 non si sa se facciamo sogni).
Dal punto di vista EEG:
Lo stadio 1 caratterizzato da un rallentamento del tracciato e qualche onda (quelle comprese
tra i 4 e gli 8 Hz) (lo stadio 1 non vero sonno, solo di transizione verso il 2);
Nello stadio 2 (inizia il vero sonno) compaiono delle figure EEG che hanno nomi particolari (fusi
del sonno, complessi K);
Negli stadi 3 e 4 compare la vera sincronizzazione.

Io posso valutare anche altre cose, come il tono muscolare (il tono si riduce) o dei movimenti oculari
spontanei, ma la cosa che si osserva dal punto di vista neurochimico e neurofisiologico una riduzione
[importante (lo vedremo poi nell sonno REM): riduzione, non cessazione] dellattivit di quei sistemi
ascendenti e discendenti noradrenergici, colinergici e serotoninergici che vanno a tenere attivata la
corteccia e a promuovere lattivit di veglia.
Che cosa succede dal punto di vista della funzione degli altri organi?
Ci aspettiamo un tono parasimpatico alto (siamo in condizione di rest and digest) e, quindi, a questo si
associano riduzione di frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, pressione arteriosa, VFG (e questo il
motivo per cui durante la notte non sentiamo la necessit di andare in bagno ad urinare), diminuzione
temperature corporea e cerebrale, diminuzione del flusso ematico al cervello per riduzione dellattivit
complessiva ma attenzione su questultimo punto: tutte le cellule nervose continuano ad avere una loro
attivit intrinseca anche durante il sonno ma organizzata in maniera diversa. Dal punto di vista ormonale
c un picco di GH e Prolattina.
Quindi cosa possiamo dire? Dal punto di vista dellorganismo c una vera quiete: i ritmi diventano
regolari, lomeostasi perfettamente presente (i riflessi autonomici sono perfettamente attivi) e il cervello
rimette a posto le cose.

Sonno REM
Caratteristiche:
Compare circa ogni 90 minuti (REM sta per Rapid Eye Movement perch fu scoperta
osservando i pazienti e non su base EEG);
sono fasi della durata di circa 20 minuti a cui si arriva dopo una fase di sono non-REM (dopo 1
ora e mezza-2) e soprattutto mai subito dopo laddormentamento (la fase REM subito dopo
laddormentamento patologica);
ha unalta soglia di risveglio (di poco inferiore rispetto a quella degli stadi 3 e 4 ma superiore
rispetto a quella degli stadi 1 e 2);
la tipica fase nella quale noi troviamo i sogni vividi (quelli pi strani, bizzarri, che ricordiamo la
mattina).

La presenza di un EEG desincronizzato caratterizza il sonno REM rispetto al sonno non-REM e, quindi,
uno stato simile a quello della veglia e dello stadio 1. Laltra cosa che caratterizza questa fase lEMG
(Elettromiografia) completamente piatto, cio i muscoli sono completamente ipotonici, paralizzati, non
c attivit muscolare (soprattutto dei muscoli antigravitari).
Questa inibizione assoluta dei neuroni spinali si associa al movimento rapido dei bulbi oculari che pu
essere notato osservando le palpebre semichiuse del soggetto (fenomeno evidente nei bambini piccoli e
nei neonati) che si accompagnano periodicamente a delle riprese del tono muscolare, a delle contrazioni
(potete notarlo quando qualcuno si appisola in treno: tipicamente gli penzola la testa poi, ad un certo
punto, il soggetto se ne accorge e con un movimento improvviso la tira su).
Unaltra caratteristica (visibile da esperti in EEG) sono delle onde ponto-genicolo-occipitali che partono
dal ponte e arrivano alla corteccia occipitale.

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Altro aspetto molto importante che quei neuroni noradrenergici e serotoninergici, che nel sonno non-
REM sono attivi parzialmente, nel sonno REM si spengono completamente. Quindi in questo sonno
particolare noi ci troviamo di fronte ad una desincronizzazione come quella che troviamo nel soggetto
sveglio, tant che qualcuno lo chiam sonno paradosso perch la corteccia riceve informazioni simili a
quelle che riceve durante la veglia ma questattivit corticale non sostenuta dai sistemi di risveglio e,
infatti, il soggetto non sveglio. Viene mantenuta attiva prevalentemente dai neuroni colinergici. C
quindi una parte del sistema attivante che agendo a livello talamico consente larrivo di informazioni
organizzate come durante la veglia per mantenere questo tipo di attivit. Non un caso che questo tipo di
attivit desincronizzata sia unattivit mentale (quella legata al sogno) particolarmente intensa e
particolarmente soggettiva come quella che noi abbiamo durante la veglia. chiaro che tutto questo per
generato internamente: il nostro cervello costruisce una realt del tutto analoga a quella che conosciamo
(dal punto di vista uditivo, visivo, propriocettivo, termico, tattile).

Laltra cosa che distingue il sonno REM dal nonno non-REM la variabilit dellattivit autonomica:
alternanza di attivazione dei sistemi orto- e parasimpatico che portano ad oscillazioni bizzarre ed
estremamente ampie dellattivit dei visceri innervati (ad esempio possono verificarsi delle aritmie o
arresti cardiaci di durata anche significativa per attivazione vagale improvvisa durante il sonno REM). Il
respiro diventa irregolare, aritmico, la pressione tende ad alzarsi e ad oscillare in maniera molto ampia,
compaiono aritmie, la termoregolazione salta (il soggetto diventa pecilotermo, la temperatura corporea va
verso quella ambientale ed il motivo per cui quando si dorme al freddo si fa poco o nulla sonno REM) il
flusso ematico cerebrale diventa paragonabile a quello della veglia o addirittura aumenta ancora di pi
(c un lavaggio completo dellencefalo e qualcuno ipotizza che possa avere un significato di lavare il
cervello da scorie metaboliche). Laltra attivazione caratteristica e assolutamente inspiegata del sonno
REM lerezione di pene e clitoride, tanto che lo studio poligrafico che si fa sul sonno viene utilizzato
per discriminare dei disturbi erettili di tipo psicogeno da disturbi del meccanismo intrinseco perch
chiaramente se il meccanismo integro allora durante il sonno REM lerezione c (anche se il controllo
centrale sembra essere diverso nel soggetto sveglio e durante il sonno REM).

Attivit EEG durante il sonno


Abbiamo descritto il sonno in maniera qualitativa, adesso andiamo nel dettaglio di che cosa si vede sul
tracciato EEG.

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Questa la veglia ad occhi aperti, si chiede al paziente di eseguire un calcolo aritmetico o di


ricordare/pensare a qualcosa e il tracciato diventa cos;
quando si chiede a Vinicio di chiudere gli occhi compare posteriormente il ritmo che in qualche
modo un preludio ad aspetti di rallentamento dellattivit corticale.
Stadio 1: compaiono le oscillazioni un po pi lente rispetto alla veglia (ritmo , 4-8 Hz) questo
periodo di passaggio, di transizione; il soggetto non risponde agli stimoli per il cervello non sta ancora
facendo le cose che normalmente fa quando il sonno emerge.
Stadio 2: il vero inizio del sonno; riconosciamo i Complessi K (potenziali che sembrano essere
generati da afferenze sensoriali dalle parti pi profonde) e i fusi (strane oscillazioni a frequenze
abbastanza elevate che si inseriscono lungo il tracciato simile a quello dello stadio 1).
Negli Stadi 3 e 4 abbiamo onde ampie e lente che progressivamente diventano sempre pi ampie e
pi profonde e che occupano nello Stadio 3 meno del 50% del tempo e nello Stadio 4 pi del 50% del
tempo (fra 3 e 4 non c sostanzialmente differenza; semplicemente un gradiente di riferimento;
limportante il concetto che aumentando queste onde aumenta lattivit sincrona delle afferenze su vaste
aree della corteccia cerebrale).

Nel sonno REM vediamo molti elementi simili a quelli della veglia e molti simili a quelli del sonno
1, quindi c qualche onda beta e ci sono accelerazioni che non vediamo nel sonno non-REM; uno
stadio desincronizzato con elementi di confine tra la veglia e i primi stadi di addormentamento.

Domanda:
Sono state fatte delle analisi di EEG o delle modifiche di tutto lorganismo durante episodi/stadi di
sonnambulismo?
Risposta:
S; il sonnambulismo un disturbo del sonno che insorge durante il sonno non-REM (li stanno
studiando grazie ad elettrodi profondi e grazie a studi ad alta intensit): c una sorta di dissociazione a
livello corticale di questi aspetti di sincronizzazione, come se nel sonnambulo ci fosse l80% del cervello
che dorme ma le aree motorie che sono sveglie. Sta andando di moda la descrizione del sonno non come
fenomeno unitario ma come fenomeno locale (una zona che dorme e tutto il resto che sta sveglio);
qualcuno dice che fenomeni di sonnambulismo possano avvenire quando il soggetto deprivato di sonno
e quindi sveglio (ad esempio stiamo guidando alle 4 di mattina) ma alcune aree sono spente (sono
studi molto recenti).
Altra cosa: ci sono patologie degenerative per cui durante il sonno REM alcuni pazienti perdono
linibizione dellattivit motoria per cui appare il comportamento motorio dei sogni (son stati fatti studi
che hanno evidenziato come in questi soggetti almeno il 50% dei movimenti coerente con il sogno che il
soggetto sta avendo). Si incomincia quindi a dire che lipotonia durante il sonno REM funzionale al
soggetto.

Ruolo del nucleo reticolare talamico (NRT)


Dal punto di vista EEG nella distinzione tra la desincronizzazione e la sincronizzazione ha un ruolo
fondamentale (messo in luce 20 anni fa da un ricercatore canadese) il Nucleo Reticolare Talamico (NRT),
un velo di sostanza grigia che riveste esternamente il Talamo.
LNRT lunico nucleo che proietta solo in maniera intratalamica: un nucleo di regolazione
dellattivit talamica.
Possiede dei neuroni GABAergici (inibitori) che proiettano agli altri nuclei (lo studio stato fatto
soprattutto sui nuclei specifici di relay che proiettano afferenze spinali e trigeminali). In condizioni di
veglia i neuroni colinergici presenti nella zona pontina-mesencefalica vanno a depolarizzare i neuroni del
VPL; lattivit di veglia mantiene attivi questi neuroni che sono pi sensibili a segnali provenienti dalla
periferia (in un certo senso il Talamo pronto a ricevere segnali sensoriali e a ritrasmetterli alla
corteccia cerebrale). Queste stesse cellule, mentre svolgono questattivit eccitatoria vanno ad inibire i
neuroni GABAergici del NRT, quindi c unafferenza che tiene accese le cellule che riproiettano alla
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corteccia e tiene spento questo meccanismo intrinseco talamico di inibizione dellattivit di queste stesse
cellule. In questo modo questi nuclei sono eccitabili e il risultato finale la desincronizzazione perch le
porte sono aperte, tutti i neuroni talamici sono pronti e i segnali che arrivano dallesterno vanno poi nelle
zone primarie della corteccia (pu succedere a VPL per la corteccia somatica o pu succedere in altri
nuclei per altri tipi di sensibilit.
Durante il sonno ad onde lente succede che questi nuclei colinergici riducono di gran parte la loro
attivit per cui durante il sonno non-REM questi sistemi afferenti che salgono dal ponte e dal mesencefalo
tendono a spegnersi. Con lo spegnersi di questattivit si riduce lattivit eccitatoria sul Talamo ma si
riduce anche quella inibitoria sui neuroni GABAergici che quindi possono finalmente andare ad inibire
(iperpolarizzandolo) il neurone talamico che quindi diventa impossibilitato a far passare i segnali che
giungono dalla periferia: non uninibizione assoluta n mantenuta tonicamente ma fasica, per cui ci
sono dei momenti in cui la porta chiusa mentre altri in cui la porta aperta e quindi no i
riusciamo a svegliarci, anche durante il sonno non-REM, quando il sistema permeabile.
Quindi il sistema risulta inibito e si osserva lattivit sincronizzata; il punto che durante la veglia
non c nessuna inibizione intrinseca talamica, il gate aperto, mentre durante il sonno a onde lente il
gate chiuso e questa una modalit di scarica che diventa molto simile in tutte le cellule: mentre le
cellule depolarizzate sono sensibili a tutte le afferenze e quindi scaricano in maniera funzionale, quando si
iperpolarizzano cominciano a scaricare tutte insieme indipendentemente dai segnali che ricevono
dallambiente esterno e questa periodica sincronizzazione dellattivit dei neuroni talamici quello che
porta poi a livello corticale ad una sincronizzazione delle afferenze corticali e quindi alloscillazione lenta
che vediamo nellEEG. Quindi c un dialogo tra nuclei attivatori pontini e talamici, talamo (che filtra
questi segnali in maniera diversa a seconda dello stato di veglia o di sonno) e la corteccia cerebrale.

Esame poligrafico
Viste tutte le variabili che si modificano durante il sonno, facciamo un esame poligrafico, in cui si
associano:
- EEG
- Elettromiogramma
- ECG
- frequenza della ventilazione
- oculogramma
Confrontiamo tali esami in sonno REM e NREM.
Vediamo movimenti oculari rapidi con
oculogramma ( la misura dellattivit elettrica
generata dai movimenti retinici), il respiro diventa
irregolare e anche pi problematico per certi versi
(ricordiamo che nel sonno REM i muscoli
posturali sono inibiti, quindi gli intercostali sono
fuori gioco, perci si respira sostanzialmente
grazie allattivit diaframmatica).
Lesame arricchito dal ECG, con differenze tra
sonno REM e NREM. Le aritmie sono tipiche del
sonno REM, queste interruzioni possono anche
diventare importanti in alcune circostanze e in
alcuni soggetti.
Ancora una volta vediamo che la classificazione
non dipende da un fatto solo
elettroencefalografico, ma c anche un problema
autonomico e di regolazione fisiologica.

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LEEG uno strumento per classificare gli stati di veglia e sonno, non lunica cosa che cambia
naturalmente. E quindi sonno anche sincronizzazione corticale, ma non solo.

Ciclo veglia-sonno
Grazie a queste metodiche vediamo lo sviluppo del ciclo di sonno durante la notte. Normalmente in un
adulto si osserva una periodica alternanza (4-5 volte per notte) tra sonno REM e NREM. Si traccia un
ipnogramma. Tipicamente ogni ora e mezza/ 2 ore il soggetto torna negli stadi leggeri di sonno,
progressivamente il sonno si approfondisce, arrivando allo stadio 4 e poi si alleggerisce nuovamente
prima di tornare REM.
Il sonno REM in un certo senso quindi successivo a stadi leggeri di sonno. Dopo il sonno REM pu
esserci un risveglio, come invece pu esserci un ritorno agli stadi pi profondi.
Come vedete questo un ipnogramma ideale, ma nei soggetti normali ci sono risvegli anche in fase
NREM, senza necessariamente andare nel sonno REM. un modello perfetto di sonno che in realt non
si vede mai.

La cosa importante che lo stadio 3 e 4 li troviamo allinizio della notte e progressivamente la probabilit
di vedere onde lente si riduce sempre pi, fino quando arriviamo alla mattina, dove di sonno 3 e 4 non ne
abbiamo pi. Di mattina c solo stadio 2, che si alterna con episodi di sonno REM.

Per quanto riguarda il sonno REM, la probabilit di trovarlo inversa alla probabilit di trovare onde
lente. Cio ci sono pochi episodi di sonno REM, in particolare il primo episodio breve e poi quelli
successivi sono pi lunghi: alle 5-6 di mattina, prima di svegliarsi, c molto sonno REM , il momento
in cui si sogna di pi, c anche una maggiore facilit a svegliarsi, proprio per la mancanza quel sonno
profondo che si consuma soprattutto nelle prime 3-4 ore della notte.
Percentuali:
- giovane adulto 5% S1, 50% S2, 20-25% S3-S4 e 20-25% in REM (il REM un periodo
particolare, curioso, instabile. Almeno unora- unora e mezza ogni giorno la passiamo in questa
strana fase onirica, ma non solo)

Ci sono vari modi di rappresentare lipnogramma


e di studiarlo. Questo ad esempio con lo spettro
di frequenza: in rosso quando la potenza alta e
in blu man mano che la potenza bassa. Durante
il sonno le frequenze basse, cio da 0 a 4 Hz, sono
particolarmente rosse, quindi in sonno NREM.
Con queste mappe colorate posso rappresentare
nel tempo ci che succede e poi ricostruire in un
grafico come si alternano la fase 1, 2, 3, 4 e la
fase REM o i risvegli nel paziente.

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Esempio di poligrafia in cui c


classificato il sonno in alto, in questo
caso manca lEEG, ma ho i movimenti
oculari, ho lelettromiogramma (che
diventa piccolo o assente durante la fase
REM, dove trovo invece molti
movimenti oculari), ho la frequenza
cardiaca (sale in fase REM, ma
soprattutto diventa molto pi variabile),
ho la frequenza respiratoria (pu
diventare variabile e aumentare nel
sonno REM. In sonno NREM,
soprattutto nelle fasi iniziali, invece c
massima stabilit della frequenza
respiratoria e cardiaca). Se dovesse
essere funzionale a una diagnosi posso
anche misurare lerezione del pene, per
vedere come fitta con i periodi di
sonno REM.
Quindi ci accade normalmente nel corso
della notte, cio per 4-5 volte si va verso
un sonno profondo, poi si emerge in
sonno REM, qualche volta accade che ci
si sveglia. Questo accade via via che
passa il tempo, ci sono sempre pi lunghi
episodi REM che allinizio invece non ci
sono. La probabilit di trovare una fase 4
diventa quasi nulla man mano che
andiamo verso la mattina, dove ci si
approfondisce solamente fino alla fase 2.

Variazioni dellammontare di sonno in


funzione dellETA:
la struttura del sonno e le sue caratteristiche
elettroencefalografiche e del contenuto del sonno
cambiano con let.
Tipicamente il neonato dorme molto di pi
delladulto e dellanziano. Le quantit di sonno
calano con let. Cos com normale avere un
neonato che dorme 15 ore al giorno, altrettanto
normale avere un anziano che ne dorme solo 6.
Inoltre cambia la proporzione tra sonno REM e
NREM: nelladulto cala il sonno REM e NREM,
nellanziano pochissimo e calano anche le onde
lente. Il sonno dellanziano periodo di riposo in
cui tutta lorganizzazione dal punto di vista
delloscillazione delle onde lente e della quantit
di sonno REM, tende ad impoverirsi.
Viceversa nel neonato c molto sonno REM (o un
sonno simile ad esso), il fatto che il neonato dorma
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molto e cos tanto REM, fa pensare che o non ha


nulla da fare e quindi dorme, o forse serve cos
tanto per la maturazione corretta del sistema
nervoso. Non si conosce lesatta rilevanza di
questo processo.
Al contrario il fatto che ci sia poco sonno nellanziano, o sonno comunque povero di onde lente e di
REM, fa pensare che i processi di maturazione e di plasticit del cervello nellanziano si riducano.

Principali centri nervosi coinvolti nella regolazione del ciclo veglia sonno
[In rosso: ARAS- sistema reticolare attivatore
ascendente
In verde: area ipotalamica di promozione del sonno
In giallo: sistema generatore del sonno REM
In blu: SNC- nucleo soprachiasmatico]
Questi sono i concetti base, su cui si possono fare
approfondimenti eventualmente.
Nei primi anni del 900 si capito limportanza di
queste strutture nel mantenimento dello stato di sonno e
nellalternanza tra sonno e veglia.
Sono strutture collocate nella parti profonde
dellencefalo, ponto-mesencefaliche (tronco
dellencefalo alto) e diencefaliche (tipicamente
ipotalamiche). Quindi ipotalamo e tronco dellencefalo
alto sono i centri che regolano questalternanza di stati.
La corteccia cerebrale e il talamo sono pi dei bersagli,
che rielaborano e organizzano, ma non contengono
strutture indispensabili per il ciclo veglia sonno .

Vediamo rappresentati:
1) sistema reticolare attivatore ascendente ARAS (in rosso). Ne avevamo gi accennato in
fisiologia per quanto riguarda la trasmissione aspecifica di informazioni. Questo sistema reticolare
attivatore ascendente fatto da tanti nuclei, posti soprattutto nella parte centrale e posteriore del
tronco encefalico. Proiettano poi verso lalto, modulando lattivit di tutto lencefalo. Moruzzi ha
scoperto alla fine degli anni 40 la funzione di ARAS, che ha visto come la stimolazione del
reticolare era in grado di produrre arousal nellanimale anestetizzato, quindi che cera una capacit
dellencefalo di produrre un risveglio, se opportunamente stimolato. La parte pi rostrale di questa
struttura fa parte dellipotalamo posteriore.
2) Area ipotalamica di promozione del sonno: (in verde) Se andiamo pi rostralmente, verso le
zone anteriori dellipotalamo troviamo quelle aree definite di promozione del sonno. Siamo in
una regione molto anteriore, addirittura nella regione preottica, che anche se funzionalmente
ipotalamica (contiene i centri termoregolatori), embriologicamente telencefalica. Questarea fu
individuata da Constantin Von Economo, un medico dellesercito austriaco che studi pazienti
colpiti dallinfluenza spagnola, che stermin la popolazione europea. Questa influenza spagnola
produceva anche encefaliti, a volte letargiche e a volte al contrario, delle encefaliti in cui il
soggetto non riusciva a dormire. Si accorse che i soggetti con letargia avevano lesioni
nellipotalamo posteriore (ARAS), mentre quelli che non dormivano avevano lesioni nella parte
rostrale/anteriore dellipotalamo (area di promozione del sonno). Lipotesi era quindi che in
questa zona ci fossero strutture importanti per la genesi del sonno, senza delle quali il cervello non
era in grado di innescare i processi ipnici.
3) sistema generatore del sonno REM. In giallo c una zona connessa con il sistema dellarousal,
ma che viene detto sistema generatore del sonno REM, perch si attiva in maniera specifica
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durante il sonno REM. Si distingue da sistema che genera la veglia. Come vedete siamo nella zona
del tegmento pontino e nella parti pi caudali mesencefaliche.
Il sonno REM quindi generato dal punto di vista elettroencefalografico e per quanto riguarda
lattivit muscolare da tali strutture tronco encefaliche. Recentemente si visto che lipotalamo ne
favorisce lattivit.
4) nucleo soprachiasmatico SCN (in blu) non ha un ruolo specifico nellorganizzazione del ciclo
veglia sonno, ma loscillatore che genera la ritmicit endogena circadiana del nostro
organismo. Lattivit di tale nucleo, oscillando, crea una propensione alla veglia o al sonno che fa
si che lorganismo intrinsecamente riesca a mettersi in loscillazione sincrona con le modificazioni
ambientali, cio con lalternanza del giorno e della notte.
quindi il nucleo soprachiasmatico crea un vantaggio dei sistemi di arousal durante il giorno (per le
specie diurne, come quella umana) o di svantaggio durante la notte.

Vediamo pi dettagliatamente queste strutture:


1) ARAS un sistema extratalamico. Queste afferenze partono dal tronco dellencefalo e passano
sostanzialmente fuori dal talamo. Vengono dal locus coeruleus (sistema noradrenergico); vengono
dal nucleo del rafe (sistema serotoninergico); vengono dallipotalamo posteriore (quella parte lesa
nellencefalite letargica. Producono istamina); vengono dal prosencefalo basale (struttura che sta
davanti allipotalamo e contiene nuclei colinergici, tra i quali il pi grosso il nucleo di Meynert).
Attenzione perch un altro sistema che si visto essere molto importante per il mantenimento
della veglia il sistema orexinergico a livello dellipotalamo laterale. Non fa parte effettivamente
di ARAS, sta per i fatti suoi, ma funzionalmente possono stare insieme.
2) Area ipotalamica di promozione del sonno. A livello preottico ci sono due strutture
specificamente attive quando il soggetto si addormenta e importanti per promuovere
laddormentamento, sono:
- VLPO larea preottica ventrolaterale (i trasmettitori sono inibitori, cio GABA e galanina)
- MnPO, il nucleo preottico mediano
3) Sistema generatore del sonno REM: fatto soprattutto dalla zona dorsale ponto-mesencefalica,
cio nucleo laterodorsale del tegmento (LDT, una struttura colinergica) e il nucleo
peduncolopontino (PPT, anche questo colinergico). Sono strutture colinergiche, per
intratalamiche, sono quelle che vanno al nucleo reticolare e ai nuclei di proiezione. Modulano
laccesso dellinformazione tramite il talamo e la corteccia.
Quando sono attive provocano la desincronizzazione corticale attraverso il talamo.
Sempre a livello dellipotalamo laterale, interconnessi e mescolati a quelli orexinergici, ci sono
neuroni che producono il peptide MCH. Recentemente si visto che lattivit di questi neuroni
che producono MCH fondamentale per fare partire tutto il meccanismo che porta poi alla
produzione di sonno REM. Ancora una volta, di fianco a un peptide che tende a promuovere la
veglia, ce n uno che promuove il sonno REM. Si parlano fra di loro ma quando attivo luno
spento laltro. Cio quando il sistema orexinergico attivo, lMCH sta in silenzio e viceversa.
4) Orologio circadiano: nucleo soprachiasmatico. Lattivit oscillatoria spontanea di questi neuroni,
che hanno attivit massima durante le ore diurne, favorisce i sistemi della veglia di giorno e li
sfavorisce di notte. Avviene il contrario negli animali notturni.

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Tutto questo lo vediamo rappresentato dal punto di vista schematico:


Questa limmagine del sistema attivatore reticolare
ascendente ARAS, che ha massima attivit durante la veglia.
Troviamo queste strutture:
- locus coeruleus: NA. nella parte bassa del ponte.
- nuclei del Raphe: 5-HT (serotonina). Soprattutto raphe
dorsale e raphe magno.
- ipotalamo posteriore, dove si trova il nucleo
tuberomammillare: istamina. Lipotalamo posteriore
praticamente la parte rostrale del mesencefalo. Vedete il
mesencefalo che arriva nellencefalo, trova prima
lipotalamo posteriore e poi quello anteriore.

Ipotalamo laterale e neuroni orexinergici: favoriscono e


stabilizzano la veglia
- prosencefalo basale: vie extratalamiche, vedete LDT e
PPT, cio due nuclei colinergici, ponto-mesencefalici, che
vanno attraverso il talamo poi alla corteccia cerebrale.
Quindi lattivit complessiva di questo sistema ci che
garantisce il tipo di desincronizzazione e di attivit
corticale che noi chiamiamo veglia
(ipotalamo laterale: orexina) Lorexina sta solo nellipotalamo
laterale ed prodotta da neuroni orexinergici, i quali non solo
mandano proiezioni corticali, ma vanno inoltre ad attivare e
mantenere stabile tutto il sistema che favorisce la veglia. Tende
ad avere unazione di consolidamento della veglia, infatti se
manca lorexina ci sono problemi nel mantenere una veglia
prolungata (narcolessia, dove c degenerazione di questi
neuroni orexinergici, forse su base autoimmune essi
degenerano e non producono pi orexina. Provocando
improvvisi attacchi cataplettici, il soggetto dorme di pi perch
il sonno si introduce nella veglia, quasi come attacchi di
sonno REM improvvisi).
Area ipotalamica di promozione del sonno: area preottica
ventrolaterale (VLPO)
Ecco cosa succede dal punto di vista ipnico: a un certo punto
della nostra giornata il sistema ipotalamico, VLPO ed MnPO,
si attiva e in questo modo proietta a TNM, al raphe, al locus
coeruleus, a LDT/PPT, inibendoli. Quindi il sistema
switchato nella modalit di sonno: il sistema attivante si
riduce e lattivit normale si sostituisce. Infatti quando
LDT/PPT smettono di scaricare, a livello ipotalamico c una
iperpolarizzazione che scatena questa modalit oscillatoria ad
onde lente che invece non c quando il sistema depolarizzato
dallazione di LDT/PPT.

Che cosa fa partire VLPO?


Non lo sappiamo ancora, ci sono fattori endogeni sconosciuti, c qualcosa da qualche parte che misura la
nostra necessit di dormire e quindi innesca il meccanismo ipnico.

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Qualcuno fino dallinizio del 900 ha detto che si tratta di sostanze chimiche, che si accumulano durante
la veglia (tossine della veglia) a livello encefalico, soprattutto a livello soprattutto ipotalamico, del
liquor, e quindi degli organi circumventricolari. Ladenosina e anche le prostaglandine che si accumulano
tendono a produrre laddormentamento. Questi fattori sono stati chiamati in modo del tutto aspecifico
fattori del sonno. Essi tendono a promuovere lattivazione di VLPO, che quando attivo riesce a
spegnere il sistema ridondante della veglia.
Il fatto che la veglia sia controllata da 4-5 strutture (mentre laddormentamento solo da 2), ci dice che
molto importante. La ridondanza dei meccanismi per rimanere svegli serve per avere pi possibilit di
rimanere svegli.

Vediamo un riassunto di tutte queste cose:

Tutte le strutture del sistema ARAS sono attive durante la veglia, cio i neuroni scaricano, mandano
potenziali dazione, mandano neurotrasmettitori attivatori nel resto dellencefalo.
Le aree di promozione del sonno ovviamente sono inibite del tutto durante la veglia, non lavorano.
Il sistema generatore del sonno REM, LDT/PPT sono attivi anche durante la veglia, sono quelli che
facilitano la desincronizzazione corticale, la quale parte da queste strutture.
completamente silente invece il sistema MCH, che invece in veglia tace, perch parla lorexina.
Cosa succede durante il sonno NREM? Levento fondamentale lattivazione di VLPO e del
nucleo mediano, questo va a inibire e ridurre fortemente (ma non azzerandola) lattivit di tutto il
sistema ascendente, dellarousal e anche di tutto il sistema ponto-mesencefalico.
Abbiamo quindi questo sistema ipotalamico che in qualche modo tiene sopita lattivit del sistema di
arousal.

Ogni ora e mezza improvvisamente da questa condizione si passa al sonno REM, il perch non si sa. Ci
che innesca il passaggio da sonno NREM a sonno REM non si sa, ma ci che succede invece chiaro.
Cio pur a fronte di unattivazione di VLPO e MnPO, ci che succede che da un lato si attivano neuroni
MCH dellipotalamo laterale, e, con meccanismi ancora non chiari, dallaltro si spengono completamente
i sistemi noradrenergici (NA), serotoningergici, istaminergici e anche lorexina.
Rimangono accesi solo i sistemi colinergici. Quindi durante il sonno REM abbiamo quella condizione
che viene definita di sonno paradosso, perch sonno senza asincronizzazione, ma potrebbe anche
essere detta veglia paradossa. Perch in realt si tratta dellattivazione di un pezzetto di veglia (cio
solo i sistemi colinergici) a fronte di unassenza completa di tutti i sistemi attivanti corticali che abbiamo
normalmente attivi durante la veglia. Questo processo guidato dallipotalamo.
Quindi ci troviamo di fronte a una situazione in cui lattivit cosciente non pi il riflesso di ci che
accade nellambiente esterno, non pi condizionata da ci che ci induce a fare/parlare/muoverci, ma
guidata completamente dal SNC. una genesi di impulsi e di segnali che nascono dallencefalo, andando
a pescare dalla memoria (infatti sogniamo cose che conosciamo spesso), con modalit di attivazioni
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neuronali, che giustificano in un certo senso le dissociazioni. Non la stessa cosa della veglia, anche se il
tracciato elettroencefalografico simile, le cose sono profondamente diverse.
Questi sono i risultati di esami come PET e RM, per
valutare lattivit cerebrale durante il sonno, in
confronto a quella della veglia. Il dato evidente che
durante il sonno (sia REM che NREM) c una
deattivazione delle cortecce associative, soprattutto
della corteccia prefrontale. Cio la corteccia frontale,
che durante la veglia ci fa decidere le strategie, durante
il sonno spenta. Quindi che noi siamo completamente
incoscienti come nel sonno in fase 4 o che stiamo
sognando, comunque lo stiamo facendo senza la
corteccia frontale, che spenta (o comunque molto
ipoattiva rispetto alla veglia). Quindi lo facciamo senza
questa parte nobile, che iper sviluppata nella specie
umana e ci distingue dai primati. Questo ci sta con la
sospensione del contatto con lesterno e con la riduzione
del pensiero razionale (anche perch il pensiero che
abbiamo nel REM assolutamente irrazionale) e con la
sospensione del controllo esecutivo (non dobbiamo
controllare niente, non dobbiamo comportarci mentre
sogniamo).

Regolazione del sonno

Tutti voi avete sperimentato cosa succede quando si fa una notte in bianco, la notte successiva ci si fa una
bella dormita. Nel controllo (cio una normale notte di sonno, non dopo deprivazione) vedete in rosso il
NREM, in nero il REM: lampiezza delle onde lente, cio la potenza delle onde lente, quante ce ne sono e
quanto sono ampie. La massima ampiezza allinizio del sonno e poi cala progressivamente verso zero
alla mattina.
Se poi deprivo il soggetto di una notte di sonno, la notte successiva come dorme? Dorme un po di pi,
ma non tanto di pi (ad es. se una notte non dormite, non che la notte dopo dormite 16 ore. Magari
invece di 8, ne dormite 9-10). Ci che cambia lampiezza delle onde lente e cio lEEG diventa ancora
pi sincronizzato e loscillazione diventa ancora pi ampia. La dormita che segue una notte di
deprivazione del sonno mostra unintensificazione delle onde lente durante il sonno NREM.
Quindi se misuriamo londa lenta nel sonno di recupero alta una volta e mezza-due volte quella del
normale sonno. Perci si dice che il sonno, quanto meno quello NREM, si recupera in intensit del
processo di formazione delle onde lente. Evidentemente questampiezza ha un significato per la corteccia.

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Il debito di sonno REM viene compensato invece in modo pi complesso. Esso compensato solo in
parte nella prima notte dopo la deprivazione (in alcune specie il recupero viene completato nelle notti
successive, ad es. nel ratto). Nel fa un bel po la prima notte e poi altre 2-3 notti successive continua ad
aggiungerne un pochino, fino ripristinare il debito di sonno REM contratto.
Questo ci dice che il sonno necessario e
che esiste un sistema omeostatico preciso
di quanto saranno ampie le onde lente in
relazione al tempo che siamo stati senza
sonno. Lo ha scoperto Alexander Borbly.
Questo stato definito processo S (cio
processo sonno). Vedete lampiezza
dellonda lenta quando si va a dormire
Se si salta una notte, la notte successiva, con questa funzione posso andare a intercettare lampiezza
dellonda lenta nella notte di recupero.
Sotto c un processo C (cio processo circadiano) e cio il nucleo soprachiasmatico crea
unattivazione media elevata durante la luce e di deattivazione dei sistemi di arousal durante il sonno.
una cosa molto raffinata: se vado a dormire qui, le onde lente diventano sempre meno ma io riesco a
dormire 6-7-8 ore. Se vado a dormire qui, diciamo a mezzogiorno del giorno dopo la privazione. Succede
che comincio a dormire con un sacco di lente, ma man man che vado gi mi scontro con il sistema del
risveglio endogeno.
Anche dopo una notte di deprivazione sono stremato alle 6 di mattina, ma alle 10-11 sto meglio e riesco a
stare sveglio. Chiaramente quando arriva la sera del giorno dopo ho accumulato il debito, inoltre mi
scende il sistema endogeno e crollo.
Andare a dormire a mezzogiorno o alle 10 non serve a niente perch comunque dormo poco e mi
risveglierei dopo poche ore.
Paradossalmente quando si fa la notte in discoteca, se dopo deve guidare, meglio stare sveglio tutta la
notte e andare a casa alle 8-9 di mattina, piuttosto che alle 4. pi sveglio paradossalmente alle 8-9, pur
avendo perso pi ore di sonno, se sfrutta questo meccanismo oscillante che tende periodicamente a
svegliare.
Quindi ricordiamo il concetto: lampiezza dellonda lenta proporzionale alla durata del tempo senza
sonno prima che inizi il sonno stesso.

A cosa serve il sonno?


Sappiamo tutti che si sta male senza dormire. dimostrato che le prestazioni calano linearmente con
laccumulo del debito di sonno. Anche se i guinness dei primati sono pieni di sciagurati che dicono di
essere stati svegli giorni e giorni e poi dicevano di stare bene. Sono casi di personaggi bizzarri.
Lumanit media se sta sveglia tre notti, la quarta crolla.
Ecco a cosa serve il sonno:
- Conservazione di energia, certo dormire fa consumare meno e ci pu essere utile.
- Detossificazione tessuto cerebrale, di notte il flusso di sangue pu spazzare via qualcosa che ho
accumulato durante il giorno.
- Recupero del tessuto cerebrale, possibilit di recupero funzionale in quelle strutture che sono
molto attive durante la veglia, che magari non riescono a stare attive 24 ore e hanno bisogno di
riposarsi.
- Termoregolazione cerebrale, durante il sonno il cervello si raffredda.
- Ruolo in plasticit e memoria, il sonno serve per consolidare le tracce di memoria. Perci se io
faccio un compito (imparo qualcosa), dormo e imparo/ricordo meglio rispetto a se non ho dormito.
Forse il 10-20% in pi, ma perdere 8 ore per ricordare il 10% in pi ha evolutivamente senso?
Non si sa.

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- Ruolo in omeostasi sinaptica, durante il sonno la plasticit sinaptica si modifica. Cio le sinapsi
crescono di giorno (quando c una ricca attivit che stimola i neuroni) e si riducono di notte.
- Ruolo nella regolazione delle funzioni metaboliche
- E altre che potremmo aggiungere.
Sono tutte vere e pi se ne aggiunge e meno si arriva al nocciolo della questione. Quindi, in fondo, non
sappiamo veramente a cosa serva il sonno. O se serve, serve a molte cose. Ecco perch cosi importante.
Sicuramente serve a fare stare meglio il nostro cervello.

Lintensit del sonno pu essere diversa nelle varie aree cerebrali in funzione dei compiti svolti durante la
veglia. Si misurato, grazie allEEG ad alta definizione, nel momento in cui faccio compiere al soggetto
unattivit particolare prima di dormire e so quale area attiva questattivit. Ad esempio unattivit che
prevede unattenzione spaziale particolare e attiva delle aree, perch c una meccanica propriocettiva
specifica, in questo caso larea 7 e 40 della corteccia.
Metto il soggetto a dormire, quando misuro lEEG, dove trovo le onde lente pi ampie? Proprio nelle aree
che hanno lavorato di pi. Dorme di pi la parte di cervello che ha lavorato molto. Ad es. se faccio
lavorare di pi il lato destro, dormir di pi lemisfero sinistro e viceversa. Dormire di pi significa onde
lente pi ampie.
Quindi il processo regolato in modo diverso a seconda anche dellutilizzo dellarea cerebrale.
Addirittura in alcune zone vengono riproposti certi pattern neuronali che erano stati presenti in veglia, il
significato incerto: forse unarea pi stanca, forse unarea che vuole memorizzare il compito (magari
era una cosa importante e il cervello sa che deve impararla.
Omeostasi sinaptica
Lipotesi stata sviluppata da Giulio Tononi:
lattivit nervosa durante la veglia favorisce la
formazione specifica di nuove sinapsi. Cio pi si fa
un certo movimento/compito pi certe zone sono
bombardate e quindi sviluppano un sacco di
connessioni. Il problema che il cervello una
struttura di volume finito, che alloggia in una massa
cranica finita. Cio non posso per tutta la vita
aggiungere sinapsi.
Posso aggiungerne e poi potarle (nel sonno).
Durante il sonno, in funzione dellampiezza delle
onde lente, c una potatura delle sinapsi. Se le
cancello di notte perch lo faccio? In effetti qualcuna
pi importante rimane, cancello quelle che sono
minori e non servono pi a nulla.
La potatura privilegia sinapsi che sono sviluppate
maggiormente. Alla fine la plasticit risulta
vantaggiosa. La SWA contribuirebbe alla potatura
delle sinapsi, mantenendone costante il numero.
Tale potatura avviene di notte e andrebbe a vantaggio delle sinapsi pi forti. Cancellerebbe le pi deboli.
La plasticit risulta vantaggiosa.

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Effetti della deprivazione totale prolungata del sonno


un esperimento estremo: cosa succede in un
animale sperimentale nel momento in cui lo
deprivo totalmente di sonno per giorni o mesi.
Sono esperimenti fatti 20 anni fa negli Stati
Uniti. stato visto che la cosa pi importante
che succede, quella che in un mese e mezzo fa
morire lanimale, che il consumo energetico
aumenta.
Lanimale perde il controllo del metabolismo,
se la privazione continua diventa iperfagico
(cerca di sopperire a questa carenza) ma il
peso corporeo tende a ridursi. Nel grafico in
blu ci sono gli animali di controllo (che
subivano lo stesso stress degli animali
deprivati, ma potevano ogni tanto dormire).
Quindi lanimale che oltre allo stress aggiunge il sonno, alla fine dimagrisce tanto, pur a fronte di un
enorme aumento della quantit di cibo ingerita.
Dopo un mese e mezzo perde il controllo termoregolatorio, diventa ipotermico e muore. Il punto che
esperimenti di questo tipo, ci dicono che quando pensiamo al sonno dobbiamo pensare che il sistema
nervoso il regolatore delle funzioni vitali. Il nostro cervello non fatto solo di corteccia cerebrale, di
pensieri, di idee e di fantasie o di ricordi. fatto anche di strutture che mantengono vivo il nostro
organismo, controllano lassunzione di cibo e di acqua, regolano la temperatura. Anche queste strutture
hanno bisogno di sonno, non solo la corteccia cerebrale. Quindi quando depriviamo di sonno andiamo a
scardinare le strutture cerebrali che mantengono lequilibrio (sono strutture ipotalamiche, di base) che ci
mantiene in vita. Il sonno quindi serve per tutto lencefalo, non solo per funzionare, serve per rimanere
vivi.

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RITMI CIRCADIANI
Ci occupiamo delle modalit con le quali il nostro encefalo riesce a modulare le attivit della giornata in
modo da renderle sincrone con ci che lambiente esterno ineluttabilmente ci richiede. Infatti vive su
questo pianeta significa vivere con questalternanza di luce e di buio, con questa ritmicit. Gli organismi
traggono vantaggio dallavere un sistema di regolazione che li mette in anticipo rispetto alle condizioni
ambientali o li tiene nelle condizioni migliori per sfruttare i periodi di luce o di buio.
La maggior parte delle variabili fisiologiche oscillano in
modo ritmico. Vediamo nel grafico il periodo di veglia e di
sonno, sicuramente tutti gli organismi, anche quelli pi
elementari, hanno momenti in cui sono attivi ed altri in cui
sono a riposo. La temperatura corporea oscilla, maggiore
nella veglia e minore nel sonno. Altri ormoni come il
cortisolo o gli ioni hanno oscillazioni ritmiche.

Le oscillazioni vengono definite :


- infradiane (dal latino infra-diem), quando il
periodo superiore alle 24 ore, es. ciclo mestruale
- ultradiane (ultra-diem), quando il periodo
inferiore alle 24 ore. es. battito cardiaco, secrezione
gonadotropine
- circadiane (circa-diem), quando il periodo ha
allincirca una durata di 24 ore es. temperatura
corporea
Si scoperto, con esperimenti e con analisi molecolari
accurate, che le oscillazioni circadiane (di 24 ore) sono
garantite dalla presenza di orologi interni che regolano le
variabili fisiologiche per coordinarle con lalternanza di
giorno/notte. Significa che il sistema oscillante deve
preparare lorganismo in anticipo, nelle condizioni di
essere al meglio, nel momento in cui arriva la luce o il
buio. Se un organismo sfasato, cio se non in anticipo o
se improvvisa, corre dei rischi (es. animale notturno che
esce improvvisamente di giorno viene visto dal predatore e
muore. cruciale che lui sappia che deve tornare nella
tana prima che arrivi la luce). Cos come vantaggioso
uscire per primo di notte, per prendere il cibo per primi.
Occorre quindi svolgere la funzione vitale nel momento
ottimale della giornata.
Loscillatore che guida i ritmi circadiani collocato nei nuclei soprachiasmatici, si tratta di due piccole
strutture simmetriche (non pi di 20mila neuroni) situate nellipotalamo anteriore. Quindi vicino ai nuclei
che fanno dormire, di fianco a quelli che tengono svegli, vicino a quelli che detengono le funzioni
alimentari, idriche e termoregolatorie.
Tali neuroni hanno attivit massima nel periodo di luce e minima di notte (lo stesso avviene per gli
animali notturni). Comunque il nucleo soprachiasmatico attivo nelle ore diurne e inattivo nelle ore
notturno. In tutti i tessuti, non solo nel nucleo soprachiasmatico, una buona parte dei processi
trascrizionali ha una ritmicit circadiana. La circadianit dentro ogni cellula. Comunque siamo in un
sistema che ineluttabilmente ci porter ad avere un tramonto e poi unalba successivamente. Quindi un
sistema che impara a oscillare secondo questa ritmicit ha un vantaggio, perch si mette in anticipo
rispetto a un sistema che non oscilla.

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Il nucleo soprachiasmatico controlla gli oscillatori periferici, non sappiamo ancora bene come. Esso
sincronizza tutti gli oscillatori dellorganismo.
Questo un esperimento che fu fatto a met del secolo
scorso: per capire se c un ritmo endogeno metto un
soggetto umano in isolamento totale, senza riferimenti
ambientali, senza luce, senza orologio e senza capire che
ora . Mangia quando vuole e dorme quando vuole.
Succede che il soggetto progressivamente va a dormire
mezzora dopo e si sveglia mezzora dopo. Pian piano c
quindi una sfasatura. Cio loscillatore sta imponendo una
giornata che pi lunga di quella normale, non di 24 ore
(si addormenterebbe e sveglierebbe alla stessa ora), la
giornata diventa di 24,5 ore.
chiamato ritmo FREE RUNNING ed dettato solo dal
nucleo soprachiasmatico. Rimane comunque
unoscillazione circa di 24 ore. Quindi la giornata
endogena un po pi lunga quindi dopo 30-40 giorni di
isolamento ho perso un giorno intero. Cio nel mondo
sono passati 40 giorni, nel mio solo 39. Si sfasato il
soggetto. La cosa interessante che in realt 24,5 ore la
media della specie umana, ma i singoli individui hanno
periodi endogeni pi corti e molto pi lunghi di 24 ore.
Quelli con giornata endogena minore delle 24 ore
tendono a dormire prima e svegliarsi prima (allodole),
sono i soggetti detti diurni, quelli che la societ
considera pi attivi. Poi ci sono quelli con giornata pi
lunga non vanno mai a letto e la mattina un disastro
(gufi). Per loro non arriva mai il momento di andare a
dormire e la mattina un disastro perch non si
sveglierebbero mai.
Si trovano sfasati rispetto al mondo, andrebbero a lavorare alle 10 di mattina e magari starebbero alzati
fino alle 2 di notte. Questa una modalit che evolve nel corso della maturazione. Tipicamente
ladolescente e giovane adulto un gufo (addirittura ci sono programmi scolastici negli USA che iniziano
alle 9-9,30 per questi soggetti), poi lorologio con let si accorcia. Infatti gli anziani sono felici di andare
a letto presto e svegliarsi presto la mattina.

Come facciamo a sapere che proprio il nucleo soprachiasmatico?


Lo sappiamo perch la rimozione chirurgica del nucleo soprachiasmatico nellanimale abolisce
lalternanza circadiana di veglia e sonno, determinando unequa distribuzione dellattivit locomotoria e
del sonno tra le ore diurne e notturne. Inoltre scompaiono le oscillazioni circadiane della temperatura
corporea.
Lorganismo diventa piatto, non c pi giorno o notte. Se lo tengo in isolamento o senza luce, il soggetto
diventa aritmico. La cosa straordinaria che se trapianto i nuclei soprachiasmatici prelevati da un feto,
lanimale torna ad essere ritmico, ma con la ritmicit del nucleo trapiantato!

Come fa il nostro organismo e mettersi in linea con le 24 ore?


Perch se io seguissi il mio orologio, diciamo di 26 ore, tra una settimana sarei qui completamente
addormentato, andrei a lavorare alle 4 del mattino.
La luce ambientale il marcatempo (zeitgeber, in tedesco) ed in grado di resettare lorologio. come
se allalba tutti i gli organismi vedono la luce e lorologio, che sia lungo o corto, viene resettato dalla

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luce. La giornata ricomincia quando sorge il sole. Il nostro orologio approssima le 24 ore, unora in pi o
una in meno, ma la luce rimette ordine. La luce fa ripartire al momento giusto.
Non solo la luce ma anche la temperatura o la disponibilit di cibo e la sua assunzione possono essere
marcatempo.

Come fa il nucleo soprachiasmatico a sapere che c luce?


Ovviamente dagli occhi, anche se qualcuno ha recentemente detto che c un sensore anche nella cute
dietro al ginocchio.
I sensori per la luce che comunicano con il nucleo soprachiasmatico, non sono collocati nei coni e
bastoncelli, ma sono collocati direttamente nelle cellule gangliari.
Il nucleo soprachiasmatico riceve informazioni visive sulla luce ambientale direttamente da cellule
gangliari retiniche specifiche che non proiettano alla corteccia, cio al corpo genicolato laterale,
attraverso vie retino ipotalamiche. Queste cellule gangliari contengono un foto pigmento (melanopsina,
non la rodopsina) sensibile alla luce UV (sensibili al blu), al di fuori quindi dello spettro del visibile.
Esse mandano proiezioni direttamente al nucleo soprachiasmatico.
Individui ciechi che hanno una corteccia lesionata, continuano comunque ad avere informazioni dal
nucleo soprachiasmatico.
Individui che hanno la degenerazione retinica dei coni, che per hanno ancora cellule gangliari con
melanopsina, continuano a sapere dellalternanza di luce/buio, anche se non la vedono.
Il non vedente che non ha le cellule gangliari FREE RUNNER perch non ha la luce che lo sincronizza.
Si sincronizza con lambiente solo in base ai rumori e alle altre persone che lo condizionano. Egli si
ritrova periodicamente sfasato, ha delle giornate in cui dorme e poi sta sveglio di notte. Dei colleghi
inglesi hanno recentemente trovato il modo di aiutare queste persone.

Nella vita di tutti i giorni interessante il JET LAG. Dal punto di vista biologico non previsto che una
persona in poche ore arrivi negli Stati Uniti, quindi lorganismo non sa come fare.
La luce un sincronizzatore, soprattutto quando molto intensa, tende a resettare lorologio. Quando si
va negli USA la luce pu essere vantaggiosa o meno se interpretata come unalba posticipata o un
tramonto anticipato. Il fatto che la luce resetti lorologio biologico pu essere sfruttato a nostro vantaggio.
Se voglio andare a dormire non devo espormi alla luce in un momento in cui il mio orologio la interpreta
come unalba anticipata perch poi sto sveglio tutta la notte.
Capendo questi meccanismi so quando meglio mettermi alla luce e tenere gli occhi ben aperti e invece
quando mettere gli occhiali spessi tre dita per proteggermi.

Melatonina
Torniamo al discorso del sonno. Parliamo di un ormone misterioso fino a pochi anni fa. Si diceva che la
ghiandola pineale non servisse a nulla, invece la pineale produce un ormone importantissimo: la
melatonina. importante per la modalit con cui il nucleo soprachiasmatico comunica con il resto
dellorganismo le condizioni di attivit o riposo.
La melatonina diventata di moda in relazione ai problemi di jet lag.
La melatonina ha livelli plasmatici alti al buio e quasi nulli alla luce.
Se il soggetto lasciato free running c comunque unoscillazione della melatonina lo stesso, che sale
quando lattivit del soprachiasmatico bassa, invece scende quando lattivit del soprachiasmatico
alta. Di giorno il soprachiasmatico molto attivo quindi niente melatonina. Di notte il soprachiasmatico
lento, quindi molta melatonina.

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La sintesi e liberazione di melatonina sono regolate


dal soprachiasmatico attraverso un circuito molto
complesso: dal nucleo soprachiasmatico ci sono
proiezioni ipotalamiche, al nucleo paraventricolare,
le cui fibre qui scendono e vanno ai gangli
simpatici. Dai neuroni gangliari simpatici parte una
via ortosimpatica, che attraverso il ganglio cervicale
superiore va a innervare la pineale.
Quindi il simpatico, guidato dal soprachiasmatico
che decide il livelli di melatonina.
La cosa importante che la luce pu azzerare tale
secrezione. Anche se la melatonina alta, se mi
espongo a una forte luce per un tempo sufficiente, i
livelli di melatonina crollano.

A cosa serve la melatonina allorganismo?


La quantit di melatonina unindicazione della durata del periodo di buio. Nelluomo forse meno
rilevante, ma per gli animali molto.
Soprattutto in alcuni animali ibernanti questa quantit di melatonina segnala il passaggio delle stagioni
(giornate lunghe significano meno melatonina, perch c meno tempo per produrla. Invece tanto pi le
giornate sono corte, come dinverno, tanta pi melatonina c in circolo). Il cervello sa se agosto o
dicembre dalla quantit di melatonina che trova nei periodi di buio.
La melatonina un segnalatore di buio, ecco perch usata per il jet lag. Dare melatonina unora prima di
dormire mette lorganismo nelle condizioni di pensare che la notte sia iniziata. Quindi aiuta a propenderci
al sonno, non agendo direttamente sui circuiti del sonno, un segnale che informa il sistema nervoso che
il momento giusto per dormire.
Cosa fa s che ci sia ritmicit intrinseca circadiana delle
cellule soprachiasmatiche, anche senza nessun riferimento
esterno?
C un orologio molecolare intracellulare. Si studiato nella
Drosophila (che ha due nuclei soprachiasmatici che funzionano
praticamente come quelli umani) e poi anche nei topi (si visto
che il meccanismo analogo).
Si tratta di un oscillatore molecolare, cio un sistema a
feedback di espressione genica che fa s che i livelli di due
proteine, chiamate CRY e PER, oscillino con periodicit di 24
ore. Questo possibile perch le due proteine sono indotte da
due fattori di regolazioni, detti Clock e Bmal-1. Man mano che
crescono CRY e PER, inibiscono esse stesse la propria
trascrizione, interferendo con Clock e Bmal-1. Quindi pi PER
c, meno ne viene prodotto. Ma man mano che CRY e PER
scendono, viene disinibita la loro sintesi e i loro livelli salgono
nuovamente. Questa oscillazione ha periodicit di 24 ore.
La luce pu interferire con la sintesi di CRY e PER resettando
lorologio. La luce manda uninformazione con meccanismi
molto complessi, che va a rimettere in linea lorologio e fa
ricominciare questa oscillazione. Questi meccanismi avvengono
un po in tutti i tessuti, come per es. lendotelio di certi vasi, non
solo nel nucleo soprachiasmatico.

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