INTRODUCCIN

El presente trabajo monogrfico que lleva por ttulo Epigentica,

esel estudio de todos aquellos factores no genticos que intervienen en la
determinacin de la ontogenia o desarrollo de un organismo, desde el
vulo fertilizado hasta su senescencia, pasando por la forma adulta; y que
igualmente interviene en la regulacin heredable de la expresin gnica
sin cambio en la secuencia de nucletidos.

Es la herencia de patrones de expresin de genes que no vienen

determinados por la secuencia gentica (la cadena de pares de bases del
ADN de cada individuo). Y esta herencia alternativa viene fijada porque
los genes se expresan o no dependiendo de ciertas condiciones
bioqumicas como lo es la metilacin del ADN o de las histonas, o bien la
forma de la cromatina, y otras causas que an no conocemos.

Una linda metfora fashion, nos describe que los dispositivos

epigenticos son los vestidos bioqumicos que lleva el ADN desnudo. Si
estos vestidos son finos y transparentes, entonces permiten ver el ADN y
los genes pueden expresarse. Si en cambio, estos vestidos son gruesos,
no permiten ver el ADN y no dejan expresar los genes.

La epignesis estara definida, utilizando trminos de la moda, por

cambios reversibles del ADN (como ponerse un tapado de cuero o una
transparencia desenfadada) que hacen que unos genes se expresen o no
dependiendo de condiciones exteriores.

LA ESTUDIANTE.

1
 NDICE

CARATULA
INTRODUCCION
INDICE

CAPITULO I
EPIGENTICA
1.1. DEFINICIN: ................................................................................... 4
1.2. LA DIFERENCIACIN CELULAR ES EL MEJOR EJEMPLO DE LA
EPIGENTICA ................................................................................. 4
1.3. PRINCIPALES MODIFICACIONES EPIGENTICAS ...................... 5
1.3.1. Hambre de Invierno: ..................................................................... 6
1.3.2. Qu sucede en el ser humano: ..................................................... 7
1.3.3. Efectos de una mala dieta durante el embarazo: .......................... 8
1.4. MECANISMOS EPIGENTICOS DE REGULACIN GNICA ....... 9
1.4.1. Metilacin del ADN: ...................................................................... 9
1.4.2. Modificacin de histonas:.............................................................. 9
1.4.3. ARN no codificante: .................................................................... 10
1.5. IMPRONTA GENMICA Y HERENCIA EPIGENTICA ................ 10
1.5.1. Impronta genmica: .................................................................... 10
1.5.2. Herencia epigentica: ................................................................. 10
1.6. EPIGENTICA EN EL DESARROLLO Y PLASTICIDAD
FENOTPICA ........................................................................................... 11
1.6.1. Efectos dependientes de temperatura: ....................................... 11
1.6.2. Mariposas cambios en la coloracin de las alas de acuerdo a la
estacin: .................................................................................................. 11
1.6.3. Reptiles y peces: determinacin del sexo: .................................. 12
1.7. BIOMARCADORES EPIGENTICOS: .......................................... 12
1.8. GENERACIN DE ENFERMEDADES: ......................................... 12
1.9. EPIGENTICA, CNCER Y LA SEALIZACIN NOTCH: ........... 13
1.10. POSIBLES PROBLEMAS CON LA REPRODUCCIN
ASISTIDA ................................................................................... 13
1.11. LA DIFERENCIACIN CELULAR Y EL EFECTO
EPIGENTICO: .......................................................................... 14
1.12. EPIGENOMA Y AMBIOMA: ........................................................ 14
1.13. EPIGNESIS: ............................................................................. 14
1.14. LOS MS ESTUDIADOS SON, HASTA HOY: ........................... 14
CONCLUSIONES .................................................................................... 16
BIBLIOGRAFA ........................................................................................ 17

2
 NDICE DE GRFICOS

Figura 1. Fibra de cromatina formada por ADN e histonas. 06

Figura 2. Izquierda: representacin esquemtica del ADN 07

3
 CAPITULO I
EPIGENTICA

1.1. DEFINICIN:
Son todos aquellos factores no genticos que intervienen en la
determinacin de la ontogenia o desarrollo de un organismo, desde el
vulo fertilizado hasta su senescencia, pasando por la forma adulta; y que
igualmente interviene en la regulacin heredable de la expresin
gnica sin cambio en la secuencia de nucletidos. 1

La epigentica es el estudio de modificaciones en la expresin de

genes que no obedecen a una alteracin de la secuencia del ADN y que
son heredables. Una de las fuentes de mayores modificaciones de los
genes es el factor ambiental y puede afectar a uno o varios genes con
mltiples funciones. Por medio de la regulacin epigentica se puede
observar cmo es la adaptacin al medio ambiente dada por la plasticidad
del genoma, la cual tiene como resultado la formacin de distintos
fenotipos segn el medio ambiente al que sea expuesto el organismo.
Estas modificaciones presentan un alto grado de estabilidad y, al ser
heredables, se puedan mantener en un linaje celular por muchas
generaciones. Esto es importante ya que cuando hay errores en las
modificaciones se pueden generar enfermedades que perduren en una
familia por mucho tiempo.

1.2. LA DIFERENCIACIN CELULAR ES EL MEJOR EJEMPLO DE LA

EPIGENTICA
Durante la morfognesis, las lneas celulares de las clulas stem
totipotentes, se convierten en varias lneas celulares pluripotentes del
embrin, las cuales se transforman en clulas totalmente diferenciadas.

En otros trminos, una sola clula huevo fertilizada el zigote

cambia en varios tipos de clulas como neuronas, clulas musculares,
epitelio, vasos sanguneos etc. a medida que continan dividindose.
Esto sucede as por la activacin de unos genes, mientras que otros se
inhiben.

El ADN no existe en la clula como una molcula desnuda; est

asociado con protenas llamadas histonas, constituyendo asociaciones
llamadas nucleosomas, las cuales a su vez forman un componente
complejo conocido como cromatina 2.

4
Figura 1. Fibra de cromatina formada por ADN e histonas.

Fuente: Kornberg, R. D. (1974)

El nucleosoma est compuesto de ADN y un octmero de

histonas de dos copias cada una de H3, H4, H2A, y H2B. La histona
externa, llamada H1, desempea un papel clave en la compactacin de
los nucleosomas. Las modificaciones de las histonas y las variantes
de las mismas, son participantes fundamentales en los procesos
epigenticos de todos los organismos.

Los cambios estructurales de la cromatina tienen una profunda

influencia sobre la expresin gentica:
Si la cromatina se condensa, las enzimas involucradas en la
expresin (ARN polimerasa) no pueden llegar al ADN y los genes
estarn apagados,
Por el contrario, si la cromatina esta abierta, los genes pueden ser
encendidos cuando se requieran.

1.3. PRINCIPALES MODIFICACIONES EPIGENTICAS

Mientras que varios desrdenes heredables en los humanos son
causados por mutaciones en las secuencias del ADN - un nmero de
enfermedades como ciertos tipos de cncer, son debidas a un
silenciamiento de genes originado por modificaciones epigenticas 3.

El silenciamiento de genes y las principales formas de

modificacin epigentica son:
Por metilacin del ADN.
Por desacetilacin de las histonas.

El campo de la epigentica di su primer paso con el

descubrimiento de las ADN-metil transferasas (DMTs), que catalizan la
unin de los grupos metilo (-CH3) a los nucletidos de citosina de una de
las dos bandas, en base al molde de la banda complementaria. A esto se
le conoce como la teora de la metilacin 4,5.

Sin embargo, un efecto ms general se debe a las enzimas

desacetilasas de histonas (HDAC), que al actuar, cambian la estructura
de la cromatina 6.

5
Figura 2. Izquierda: representacin esquemtica del ADN y su
empacamiento con histonas en los cromosomas, y sus modificaciones
epigenticas. Derecha: representacin sobre como los micro ARNs,
(una forma de pequeos ARNs no codificantes), reconocen a un ARNm
por homologas en la secuencias, logrando su rompimiento y
bloqueando su traduccin en una protena.

1.3.1. Hambre de Invierno:

Aunque el campo de la epigentica, tal y como se conoce
actualmente, ha estado utilizndose desde hace unos 20 aos
aproximadamente, el trmino de epigentica se emplea desde el
principio de los 1940.

Los registros detallados de nacimientos colectados durante la

llamada Hambre de Invierno (Dutch Hunger Winter) han dado datos
tiles para analizar los efectos a largo trmino sobre la salud de los
prenatales de madres expuestas a las consecuencias del hambre 7.

Esto sucedi hacia finales de la segunda Guerra Mundial, cuando

los alemanes le impusieron un embargo de alimentos a Holanda
Occidental una rea densamente poblada que sufri escases de
alimentos, tierras agrcolas deterioradas y el comienzo de un invierno
crudo todo lo cual condujo a la muerte por hambre de alrededor de unos
30,000 individuos.

Con los estudios realizados, no solo se pudieron relacionar las

consecuencias a la exposicin al hambre con un amplio margen de
alteraciones en el desarrollo del producto, como bajo peso al nacer, sino
adems en la etapa adulta, con la diabetes, obesidad, enfermedad de
las coronarias, cncer de mama y otros y tambin se encontr en

6
un grupo de individuos, una asociacin con el nacimiento de nietos
mucho ms pequeos de lo normal.

Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829) es mejor recordado por una

teora desacreditada, la herencia de los caracteres adquiridos. El
propona que los cambios ambientales causaban cambios en la
conducta, los cuales a su vez conducan a un aumento o disminucin de
estructuras particulares. "El tubo bsicamente una buena idea pero un
mal ejemplo," dice Rohl Oflsson, de Uppsala University, Sweden.

Por otra parte, cuando menos en el caso de los resultados

obtenidos con ratones agouti, la contestacin sera afirmativa, puesto
que los investigadores de la Universidad de Duke pudieron demostrar
que la dieta puede alterar drsticamente los cambios fenotpicos
heredables en estos ratones, pero no por un cambio en la secuencia del
ADN, sino cambiando el patrn de metilacin del ADN del genoma del
ratn 8. Los patrones epigenticos son tan sensibles a los cambios
ambientales, que en el caso de los ratones agouti, estos cambios
pueden alterar el fenotipo en una sola generacin.

Por ejemplo, cuando se alimentan hembras embarazadas agouti

con cido flico y otros alimentos ricos en grupos metilo, a pesar de que
la camada hereda exactamente el mismo gen agouti (sin diferencias en
las secuencia nucleotdicas) los ratones que reciben suplementos
alimenticios nacen con un pelaje color del caf, mientras que los ratones
de hembras que no recibieron suplementos son de pelaje amarillo y con
una alta susceptibilidad a la obesidad, diabetes y cncer 9.

Lo que sucede es, que el cido flico, adems de ser un buen

suplemento alimenticio, puede tener un impacto dramtico sobre la
herencia, pero no cambiando la secuencia del ADN de un gen va un
polimorfismo de un solo nucletido, sino cambiando el patrn de
metilacin de ese gen.

Los alimentos ricos en folato (vitamina B9) incluyendo los

vegetales de hoja verde, frutos ctricos y fresas, son fuentes de grupos
metilo (-CH3). La Vitamina B12, que se halla en el pescado, carne, leche
y huevos, puede donar tambin grupos metilo al metabolismo.

1.3.2. Qu sucede en el ser humano:

El enfoque actual de la investigacin epigentica en el ser
humano est en gran parte limitada al estudio fetal. Est bien claro que
los primeros das que siguen a la concepcin, cuando la futura madre
aun no sabe que est encinta, resultan los ms crticos de lo que
hubiramos imaginado, pues es precisamente en esta etapa cuando los
genes importantes se prenden y se apagan, transmitiendo o no las

7
primeras seales epigenticas al feto en desarrollo.

El tero se constituye, entonces, en un verdadero laboratorio

donde se evalan rasgos que pueden o no asistir en la supervivencia del
feto. Varias investigaciones demuestran que en muchos abortos
espontneos el feto mostraba anormalidades genticas. He aqu cmo la
epigentica puede explicar parcialmente la epidemia de la obesidad (la
infantil en particular).

1.3.3. Efectos de una mala dieta durante el embarazo:

Los fast food , que constituyen la dieta de la mayora de los
americanos, es alta en caloras pero baja en nutrientes, especialmente
aquellos elementos que son esenciales para el desarrollo de un embrin
en las etapas tempranas de su gestacin.

Si una mujer recin embarazada, se pasa las primeras semanas

de su gravidez comiendo una dieta tpica, el embrin puede recibir la
seal de que va a nacer en un entorno hostil donde los alimentos
esenciales escasean. Por medio de una combinacin de efectos
epigenticos, varios genes se prenden y se apagan, resultando en un
beb que nacer pequeo, necesitando menos comida para la
supervivencia y volvindose obeso en el futuro.

Muchas mujeres vegetarianas se preguntan, cules podran ser

los efectos al tener este tipo de dieta, sobre el desarrollo del pequeo
durante el embarazo?. Sin embargo, con un buen plan alimenticio no hay
por qu preocuparse.

Son varios los aspectos positivos de una dieta vegetariana, por

ejemplo: las protenas de los vegetales son menos problema para los
riones y ayuda a evitar la cada de los dientes, lo cual es comn
durante el embarazo. Adems, la dieta vegetariana en general,
disminuye el riesgo de padecer los siguientes padecimientos:

Obesidad, Hipertensin, Constipacin, Trastornos cardacos,

Diabetes tipo 2, Cncer y Clculos biliares.

Una desventaja es que se requiere de un mayor esfuerzo y

planeacin para mantener una dieta vegetariana, ya que en general, a
medida que se omiten ms alimentos en la dieta, se hace ms difcil
satisfacer los requerimientos nutritivos, de tal modo que hay que recurrir
a vitaminas y minerales suplementarios.

Embarazo y dieta vegetariana:

La gua nutricional, para una mujer vegetariana que est
embarazada, es la misma que para una no-vegetariana tambin

8
embarazada. "Todas necesitan hierro adicional, calcio, folato, cidos
grasos esenciales tales como el cido Docosahexaenoico (DHA) que
es un cido graso omega-3 que se halla en peces de aguas fras y en las
algas marinas. Este cido graso es un principal componente del cerebro
(97%) y la retina (93%).

Las mujeres embarazadas debern consumir las grasas, los

dulces y los alimentos chatarra en forma moderada y cuidarse de
evitar:
Quesos no pasteurizados (como el Brie, Camembert, y Feta) as
como la leche sin pasteurizar, ya que tienen el riesgo de
enfermarse por la Listeriosis (una enfermedad causada por la
bacteria Listeria monocytogenes).
Vegetales y jugos de frutas no pasteurizados, los cuales pueden
contener bacterias como E. coli y Salmonella.

1.4. MECANISMOS EPIGENTICOS DE REGULACIN GNICA

1.4.1. Metilacin del ADN:
En los organismos superiores, a la base citosina se le aade
un grupo metilo el cual permite la conformacin cerrada de la cromatina.
Por lo tanto un alto grado de metilacin se asocia con el silenciamiento de
genes. Una forma de controlar el grado de metilacin es por medio de
accin de efectos ambientales. En los mamferos se ha visto que
la metionina, la colina, el cido flico y las piridoxinas (que son sustancias
provenientes de la dieta) tienen como funcin la adicin de grupos
metilos. Por lo general la metilacin se da en mayor grado en las islas
CpG (regiones con alta concentracin de citosina y guanina) las cuales
forman parte de la regin promotora de los genes.

La impronta de genes hace referencia a que una de las copias de

genes (puede ser tanto la copia materna o paterna) que se hereda de los
padres, puede encontrarse completamente silenciada con el fin de tener
una expresin monoallica de ciertos genes. Por lo tanto se observara un
patrn de metilacin correspondiente al sexo. Si existen anomalas en el
silenciamiento de ciertas copias se pueden dar cambios en el fenotipo que
pueden ser resultado de enfermedades como el caso del sndrome de
Beckwith Wiedemann. Este sndrome se da cuando las dos copias del gen
IGF2 estn activas, es decir el proceso de impronta gnica no se dio de
forma adecuada al no silenciar la copia materna, y por lo tanto el individuo
se caracteriza por la presencia de un alto nmero de tumores de gran
tamao.

1.4.2. Modificacin de histonas:

La cromatina est conformada por una unidad bsica, el
nucleosoma, conformado por histonas (H2A, H2B, H3 y H4) unidas a
protenas no histnicas. En el nucleosoma se enrolla el ADN. Por
modificaciones post-traduccionales se puede modificar la configuracin de
las histonas. Las histonas sufren modificaciones por medio de procesos

9
de acetilacin, fosforilacin, metilacin, de aminacin, isomerizacin de
prolinas y ubiquitinizacin. Combinaciones especficas en la modificacin
de las histonas sirven como una especie de cdigo que determina si el
gen ha de ser silenciado o expresado y esta es otra forma de cmo se
puede dar la regulacin gnica.

1.4.3. ARN no codificante:

Una forma de regulacin gnica es por medio de los ARN de
transferencia los cuales no codifican para una protena en especfico pero
sus secuencias son complementarias a ADN o ARN codificante e impiden
su traduccin, esta es una forma de regulacin negativa de la expresin a
nivel post-transcripcional. Uno de estos tipos de ARN son los ARN de
interferencia (iARN) los cuales se unen a secuencias complementarias y
degradan dicho transcrito impidiendo as que se d la traduccin a
protenas. Se ha visto la importancia de este tipo de regulacin gnica en
varios escenarios como: regulacin en produccin de tumores, efectos del
envejecimiento por cambios en la metilacin, asociado al estrs por
metilacin en genes neurales, involucrado en imperfeccin del
desarrollo fetal entre otros.

Todos estos mecanismos epigenticos juegan un papel

fundamental en el correcto desarrollo y funcionamiento del organismo,
como es el caso del desarrollo embrionario, el comportamiento o la
diferenciacin celular, que si se descontrola puede conducir a cncer. La
epigentica es la encargada de posibilitar una buena organizacin de la
cromatina en el ncleo celular, regulando la expresin gnica en los
distintos tejidos y tipos celulares, y manteniendo el patrn correcto de
expresin en el momento y lugar adecuados.

1.5. IMPRONTA GENMICA Y HERENCIA EPIGENTICA

1.5.1. Impronta genmica:
Los procesos de metilacin juegan un papel importante en la
accin de la impronta genmica. En los vertebrados slo se ha
descubierto este mecanismo en los mamferos. Segn el origen parental
los genes pueden ser activados o silenciados. La impronta afecta el
crecimiento prenatal y se ha establecido su importancia en la generacin
de enfermedades. Durante la gametognesis se inicia la impronta
genmica y por lo tanto esta es heredada durante la fusin de los
gametos. Durante la formacin del cigoto la impronta es reprogramada en
el nuevo individuo. El ejemplo ms claro de este mecanismo se da en la
regulacin de la dosis compensatoria del cromosoma X.

1.5.2. Herencia epigentica:

La herencia epigentica resulta de la trasmisin de informacin que
no depende de secuencias de las bases nitrogenadas del ADN a travs
de la meiosis o mitosis. La informacin epigentica modula, por tanto, la
expresin de los genes sin alterar la secuencia de ADN. Los patrones de

10
metilacin de ADN son los mejores estudiados y entendidos como
marcadores de fenmenos epigenticos.

El epigenoma es la informacin epigentica global de un

organismo. Los tres principales tipos de informacin epigentica son:
Metilacin de la citosina del ADN: es una modificacin del ADN, en la
que un grupo metilo es trasferido desde S-adenosilmetionina a una
posicin C-5 de citosina por una ADN-5 metiltrasferasa. La metilacin
del ADN ocurre, casi exclusivamente, en dinucletidos CpG, teniendo
un importante papel en la regulacin de la expresin del gen.
Impronta gentica: La impronta se manifiesta solo en organismos
superiores. Cuando hablamos de imprinting, nos referimos a genes
que pueden modificar su funcionamiento sin necesidad de un cambio
en la secuencia del ADN. Este cambio en su forma de manifestarse
que tienen los genes "imprintados" est generalmente a su origen
parental. Un gen imprintado se manifiesta de una manera cuando su
origen es paterno y de otra cuando proviene del gameto materno.
Parece ser que existe un mecanismo celular que de algn modo
"marca" o deja una impronta sobre todos los genes "imprintables" de
acuerdo al sexo del individuo.
Modificacin de histonas: incluyendo acetilacin, metilacin y
fosforilacin.

Tambin hay que indicar que la clula, no puede sintetizar los

orgnulos "de novo", por ello adems de la informacin que contiene el
ADN, una clula necesita informacin epigentica en forma de al menos
una protena caracterstica en la membrana del orgnulo que se quiera
sintetizar. Esta informacin es transmitida desde la membrana del padre a
la de la progenie en forma del propio orgnulo.

1.6. EPIGENTICA EN EL DESARROLLO Y PLASTICIDAD

FENOTPICA
1.6.1. Efectos dependientes de temperatura:
La actividad enzimtica depende de la temperatura, pues cambios en
la temperatura pueden afectar la manera en que las protenas se doblan,
y por lo tanto afectar su interaccin con otros compuestos. Como
el fenotipo depende de la actividad de muchas enzimas y de sus
interacciones con protenas en general, cambios en temperatura pueden
resultar en cambios en el fenotipo. 10

1.6.2. Mariposas cambios en la coloracin de las alas de acuerdo a la

estacin:
Diversas especies de mariposas cambian su coloracin de acuerdo
a las estaciones. Los cambios en coloracin tienen ventajas funcionales, y
por esta razn han evolucionado. Usualmente, el fenotipo de los meses
clidos de verano tiene colores claros en las alas, mientras el fenotipo de
invierno muestra colores oscuros. Como los colores oscuros absorben la

11
luz del sol de manera ms eficiente, ayudan a aumentar la temperatura
corporal durante el invierno; lo contrario ocurre durante el verano. 11

1.6.3. Reptiles y peces: determinacin del sexo:

Entre muchas especies de reptiles, tales como
las tortugas y cocodrilos, e igualmente en algunos peces, el sexo de un
organismo depende de la temperatura de desarrollo del embrin. Este
mecanismo puede haber evolucionado en algunas especies para
modificar la proporcin 1:1 entre sexos.

Por ejemplo, en cocodrilos, temperaturas altas producen ms

hembras, de manera que puede haber hasta 10 hembras por macho. Esto
representa una ventaja para las especies en que el tamao poblacional
est limitado por el nmero de hembras. En peces, el sexo parece ser
determinado por la relacin entre las hormonas estrgeno y testosterona,
que a su vez es controlada por la enzima aromatasa, que convierte
testosterona en estrgeno. La temperatura puede regular la aromatasa, y
de esta manera determinar el sexo del organismo. 12

1.7. BIOMARCADORES EPIGENTICOS:

Hace referencia a cualquier tipo de variacin que ocurra en el
material gentico y por lo tanto es posible su deteccin en el organismo
que porte dicho cambio. Los primeros marcadores utilizados se basan en
los conceptos de la gentica tradicional de tal forma que utilizaban
sistemas polimrficos para detectar las variantes allicas que llevaban a
un cambio en el fenotipo. Para la deteccin de modificaciones
epigeneticas se desarrollaron marcadores que se encargan de detectar
molculas que se relacionen con un estado particular de activacin o
inactivacin de un gen. Por ejemplo la deteccin de una alta cantidad de
molculas de metilo indican un estado de inactivacin del gen. Con la
incorporacin de tcnicas moleculares se crearon biomarcadores por
medio de SNPs, indels, RFLPs y microsatlites entre otros. Para que un
marcador sea considerado un buen marcador este debe requerir de una
mnima cantidad de la muestra y debe permitir la identificacin de
diferencias significativas entre un estado normal y en un estado de
cambios epigenticos que pueden desarrollarse en una enfermedad.

1.8. GENERACIN DE ENFERMEDADES:

El conocimiento de estos fenmenos ha permitido que se den
avances en terapias gnicas. Se ha estado trabajando en revertir el
silenciamiento de genes. Este trabajo se hizo en ratones con el sndrome
de Rett que al ser tratados recuperaron su capacidad de producir niveles
normales de la protena MeCP2 disminuyendo as los signos de autismo
que presentaba antes del tratamiento. Un factor clave en este campo es
la heredabilidad de la marcacin epigentica de una generacin a otra lo
cual permite aumentar el xito de las terapias gnicas. Si los cambios
estructurales de la cromatina pueden ser determinados en gran medida

12
por los factores ambientales y esto puede ser heredable seran
importantes en la expresin adaptativa segn el ambiente. Estos ltimos
descubrimientos han llevado a considerar no slo la expresin de los
genes sino tambin de cmo dicha expresin puede ser modificada por
factores ambientales.

1.9. EPIGENTICA, CNCER Y LA SEALIZACIN NOTCH:

Como se conoce que la ruta de sealizacin notch est involucrada
tanto en el desarrollo como la renovacin de tejidos se ha planteado el
papel ideal que juega la va de transduccin de NOTCH en la proliferacin
del cncer. Recientemente se han desarrollado estudios en Drosophila
que han permitido comprender mejor la relacin de NOTCH y la formacin
de tumores. NOTCH es importante ya que tiene un papel en la
determinacin de destinos celulares, proliferacin, apoptosis,
diferenciacin, migracin y desarrollo celular. 13

Con el estudio de drosophila se determin que los receptores de

Notch en los mamferos y los ligandos de Delta estn involucrados en la
formacin de tumores. Una activacin aberrante del receptor NOTCH1
est relacionado con el 50% de los tipos de leucemia linfoblstica
aguda de clulas T. Si se inactiva la va de transduccin de NOTCH se
incrementa la formacin de tumores ya que se ha visto que en ciertos
contextos Notch puede ser un supresor de tumores. Sin embargo, an, no
se tiene un entendimiento claro de cmo in vivo Notch acta en la
formacin del cncer. Por esta razn los estudios se estn enfocando en
la identificacin de los oncogenes y los supresores tumorales que
interactan con las vas de Notch.

1.10. POSIBLES PROBLEMAS CON LA REPRODUCCIN ASISTIDA

Ya se ha mencionado que muchos de estos cambios son producto
de la exposicin al ambiente. En el caso de la reproduccin asistida se ha
generado la duda si el tiempo de exposicin al medio de cultivo puede
traer un efecto en los procesos de regulacin epigentica. Dado que la
etapa de desarrollo del embrin es un momento crtico en el cual se dan
muchos cambios epigenticos como lo es una alta tasa de desmetilacin
para borrar las marcas epigeneticas de los parentales. Es por eso que
esta etapa es crtica y como se ha mencionado anteriormente el ambiente
juega un papel importante el cual puede cambiar estos patrones.

Durante la embriognesis despus de borrar la impronta de los

padres se forma un patrn de metilacin de novo el cual permite que se
den la diferenciacin de tejidos. Si este proceso no se da de forma
adecuada se pueden presentar enfermedades en el individuo o posibles
problemas durante el embarazo que pueden llevar a la prdida del
embrin. Es por esto que se debe considerar que la exposicin a un
medio artificial puede llegar a tener un potencial toxicolgico impidiendo
que se den los patrones de regulacin adecuados. 14

13
1.11. LA DIFERENCIACIN CELULAR Y EL EFECTO EPIGENTICO:
Durante el desarrollo de organismos multicelulares, un nico
huevo fertilizado da origen a miles de subtipos celulares, que se
renen y se diferencian en tejidos. Como todas las clulas del
organismo tienen virtualmente el mismo ge-noma, existe un patrn de
lectura discriminativo que dicta quin se convierte en neuronas, piel o
msculo generaciones celulares subsiguientes, a travs de la divisin
celular. Las investigaciones de los ltimos aos han dejado claro que el
control de la compactacin del ADN genmico para formar la cromatina es
fundamental para mantener un gen en un estado de expresin
encendido o apagado 15.

1.12. EPIGENOMA Y AMBIOMA:

La epigentica es el interlocutor del ambiente con la gentica. Es lo
que explica la accin del estilo de vida sobre los genes.
Las enfermedades se deberan entonces a alteraciones genticas y
epigenticas. Un ejemplo de interaccin entre epigenoma y ambioma: En
las enfermedades cardiovasculares, la formacin de la placa de ateroma
se debe a 3 factores importantes:
1. Una susceptibilidad gentica.
2. Una dieta rica en grasas.
3. Y a la existencia de un patrn epigentico de expresin de genes
que permiten que las grasas hagan dao.

1.13. EPIGNESIS:
Las variaciones epigenticas controlan la actividad de los genes. Si
es alta la concentracin de X sustancia, la actividad ser alta. El cdigo
epigentico est constituido por un sistema de molculas unidas al ADN o
a las histonas, y gobierna la expresin de los genes pues sus colas
proteicas (las de las histonas) catalizan una gran variedad de adiciones
qumicas, como los acetilos que amplifican genes vecinos.

La herencia epigentica resulta de la transmisin de secuencias de

informacin no-ADN a travs de la meiosis o mitosis.

1.14. LOS MS ESTUDIADOS SON, HASTA HOY:

1. Los patrones de metilacin de ADN son los mejores estudiados y
entendidos como marcadores de fenmenos epigenticos. La
metilacin de la citosina del ADN: Es una modificacin del ADN,
en la que un grupo metilo es trasferido desde S-adenosilmetionina
a una posicin C-5 de citosina por una ADN-5 metiltrasferasa. La
metilacin del ADN ocurre, casi exclusivamente, en dinucletidos

14
 CpG, teniendo un importante papel en la regulacin de la
expresin del gen.
2. La Impronta Genmica ( Genomic Imprinting).
3. Modificacin de histonas: incluyendo acetilacin, metilacin y
fosforilacin. La epigentica hace referencia, entonces, a
cualquier mecanismo que utilice un organismo para traspasar
informacin hereditaria de una generacin a otra.

15
 CONCLUSIONES

Las variaciones epigenticas controlan la actividad de los genes. Si

es alta la concentracin de X sustancia, la actividad ser alta. El cdigo
epigentico est constituido por un sistema de molculas unidas al ADN o
a las histonas, y gobierna la expresin de los genes pues sus colas
proteicas (las de las histonas) catalizan una gran variedad de adiciones
qumicas, como los acetilos que amplifican genes vecinos.

La informacin epigentica modula la expresin de los genes sin

alterar la secuencia de ADN. Y lo hace a travs de diferentes
mecanismos.

Tenemos por lo tanto un cdigo gentico, pero tambin un cdigo

epigentico, constituido por un sistema de molculas unidas al complejo
ADN/histonas, que gobiernan la expresin de los genes.

El desarrollo epigentico, entonces, implica un enriquecimiento de la

informacin gentica, y tal enriquecimiento ocurre desde afuera, del
ambiente (ambioma), y esto es vlido tanto para la salud como en las
situaciones patolgicas.

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