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Adrenoleucodistrofia ligada al X en

ocho casos colombianos


Olga Echeverri P., Eugenia Espinosa G., Hugo Moser W.,
Olga Pea S., Luis Barrera A.

RESUMEN
INTRODUCCI N: la adrenoleucodistrofia ligada al X es una enfermedad peroxisomal causada por un defecto en el gen ABCD1,
el cual ocasiona acumulacin en el suero, la corteza adrenal y la sustancia blanca del sistema nerviosos central, de cidos
grasos saturados de cadena larga. La clnica se caracteriza por deterioro neurolgico e insuficiencia adrenal.
OBJETIVO: presentar los hallazgos clnicos, bioqumicos y radiolgicos de ocho pacientes con esta afeccin.
MATERIAL Y M TODOS: Entre 25 pacientes atendidos en el Instituto de errores Innatos del Metabolismo entre 200-2004; se
identificaron mediante valoracin neuropeditrica, resonancia magntica cerebral y estudios bioqumicos de arilsultafatasa y
hexosaminidasa, ocho casos de adrenoleucodistrofia ligada al X. En todos los casos se realizo determinacin de niveles de
cidos graso de cadena larga mediante cromatografa de gases y en algunos con espectroscopia de masa.
RESULTADOS: el rango de edad fue 5-26 aos, la clnica heterogna, incluso con un paciente asintomtico. Dos pacientes
presentaron disfuncin adrenal y uno adrenoleucodistrofia.
CONCLUSIONES: este defecto metablico es de baja prevalencia, clnica diversa y evolucin variable. Los estudios metablicos
facilitan la confirmacin de los casos y la identificacin de los portadores (Acta Neurol Colomb 2005;21:299-305).
PALABRAS CLAVES: adrenoleucodistrofia, resonancia magntica cerebral.

SUMMARY
INTRODUCTION: X linked adrenoleucodystrophy is a congenital peroxisomal disease caused by a defect in the ABCD1 gen.
Saturated very long chain fatty acids are accumulated in serum, adrenal cortex and central nervous system white matter.
Progressive neurological dysfunction and adrenal insufficiency characterize the clinical spectrum.
OBJECTIVE: to present clinical, radiological and biochemical results in eight patients sew in our facilities.
MATERIAL AND METHODS: we sew 25 patients at our Congenital Metabolic Disorders Institution in Bogot-Colombia
from 200 to 2004. With neuropediatrics evaluation, magnetic resonance image and biochemical assies we identified
eight cases of X linked adrenoleucodystrophy, confirmed by serum levels of very long chain fatty acids in all
cases and by spectroscopy in three.
RESULTS: age range from 5 to 26 years old. Clinical picture was hetogeneous, one patients was asymptomatic, Two patients
had adrenal insufficiency and other had adrenoleucodystrophy.
CONCLUSIONS: these metabolic disorders have a very loud prevalence and its clinical picture is heterogeneous. Determination
of saturated very long chain fatty acids are needed (Acta Neurol Colomb 2005;21:299-305).
K EY WORDS: adrenoleukodystrophy, cerebral magnetic resonance.

Recibido: 11/10/05. Revisado: 12/10/05. Aceptado: 18/12/05.


Olga Yaneth Echeverri Pea, Instituto de Errores Innatos del Metabolismo. Pontificia Universidad Javeriana. Bogot. Colombia. Eugenia Espinosa
Garca, Servicio de Neuropediatria. Hospital Militar Central. Bogota. Colombia. Hugo Moser, Peroxisomal Diseases Laboratory. Kennedy Krieger
Institute. Baltimore. USA. Olga Mercedes Pea Serrato, Luis Alejandro Barrera Avellaneda, Instituto de Errores Innatos del Metabolismo.
Pontificia Universidad Javeriana. Bogot. Colombia.
Correspondencia: Luis Alejandro Barrera. Instituto de Errores Innatos del Metabolismo. Pontificia Universidad Javeriana. Carrera 7 # 43- 82. Edificio No. 53.
Lab. 305A. Bogota. Colombia. Telfono: 57-1-3208320 extensiones 4099-4125. Telefax: 57-1-3384548. e-mail: abarrera@javeriana.edu.co

INTRODUCCIN normal, pero con un defecto funcional de


una o ms de las enzimas localizadas en stos
Los peroxisomas son organelos intracelulares organelos (1,2).
que participan en la sntesis de fosfolpidos y
cidos biliares, en el metabolismo de fitanato, La adrenoleucodistrofia ligada al X, es un
pipecolato, glicolato y en la oxidacin de desorden genticamente determinado, cuyo
prostaglandinas y cidos grasos de cadena larga defecto est localizado en Xq28. Se han reportado
(1). Cualquier alteracin bioqumica en ste ltimo ms de 300 mutaciones responsables de la
grupo, conlleva a la generacin de enfermedades ausencia o defecto de la protena ALD-P que
como la adrenoleucodistrofia ligada al X, donde compromete en primer lugar la actividad de los
hay presencia de peroxisomas de estructura peroxisomas para la degradacin de los cidos

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Artculo original
grasos de cadena muy larga (VLCFA) dando llegando incluso a normalizar su nivel despus
como resultado la acumulacin de los VLCFA de cuatro semanas.
en tejidos y fludos corporales. La enfermedad
Se han ensayado sin xito varios esquemas de
afecta tambin la accin de la acil-CoA sintetasa,
tratamiento, dentro de los cuales est el uso de
ocasionando alteraciones en el funcionamiento
trioleato de glicerol como fuente de cido oleico,
de la corteza adrenal (3,4).
el de aceite de RAPS o el de aceite de Lorenzo
La incidencia se ha calculado en 1:20.000 (1, 11-12). Otra alternativa teraputica que se ha
varones nacidos vivos, lo que hace de sta, la usado es el transplante de medula sea, cuyos
enfermedad ms frecuente dentro del grupo resultados no han sido satisfactorios (13-16).
de las altetaciones peroxisomales (1,4). Existen Actualmente se esta tratando el manejo con
diferentes fenotipos de adrenoleucodistrofia transplante de clulas hematopoyticas sin que
segn la edad de inicio y el sexo. Las ms se conozcan aun los resultados a largo plazo,
frecuentes son: la adrenomieloneuropata 40-45% tambin se inicio un estudio multicntrico
y la forma infantil cerebral 35%; otras formas colaborativo con 4-fenil-butirato (17), este estudio
menos comunes son: la forma del adolescente no ha finalizado. Algunos trabajos recientes estn
4-7%, la cerebral del adulto 2-5%, la que cursa encaminados al desarrollo de tcnicas de terapia
con enfermedad de Addison 2%, la forma gnica para esta enfermedad (18,19).
olivopontocerebelar 1-2%, y algunas formas
En este trabajo se presentan ocho casos de
asintomticas (5,6).
un total de 25 pacientes colombianos remitidos
Clnicamente los pacientes de X-ALD al Instituto de errores innatos del metabolismo
presentan un amplio espectro de signos y (IEIM) durante los aos 2000 a 2004 con
sntomas, destacndose el deterioro cognoscitivo sospecha clnica de leucodistrofia, en los cuales
y neurolgico progresivo. La enfermedad suele se ha confirmado el diagnstico de X-ALD
aparecer con trastornos del comportamiento y mediante la determinacin de VLCFA.
dificultades escolares. En la infancia tarda, se
observa prdida de habilidades adquiridas, seguida
de falta de coordinacin y alteraciones visuales y MTODOS Y MATERIALES
auditivas; los casos graves progresan rpidamente Inicialmente todos los pacientes fueron
asocindose a convulsiones y demencia. La sometidos a valoracin clnica por neuropediatra,
mayora de los pacientes en etapa terminal luego se les practicaron estudios de neuroim-
presentan estado vegetativo (2, 6,7) Se ha genes por resonancia magntica cerebral y
sugerido la existencia de un gen modificador espectroscopia por resonancia magntica; algunos
que puede ser el responsable de la aparicin de los casos fueron evaluados con resonancia
de diferentes fenotipos de la entidad en una magntica de columna y tomografa axial
misma familia (3,4). computarizada.
El 15% de las mujeres heterocigotas presentan Se establecieron los niveles de arilsulfatasa A y
las primeras manifestaciones de la enfermedad hexosaminidasas para la mayora de los pacientes
en la tercera dcada de la vida con sntomas y en todos los casos se evaluaron los niveles de
que semejan esclerosis mltiple progresiva y/o VLCFA utilizando la tcnica de cromatografa de
adrenomieloneuropata (1,2). gases con espectroscopia de masas descrita por
Algunos pacientes son prcticamente asinto- Lagerstedt y Col en 2001 (3,20). Se practicaron
mticos, por lo cual es necesario realizar estudios estudios neurofisiolgicos segn la sintomatologa
de funcin adrenal y buscar en forma exhaustiva de cada uno de los pacientes y a todos ellos se les
sntomas sutiles de mieloneuropata (6,8-10). realiz estudio de la funcin adrenal.
En el tratamiento se debe considerar desde el
principio la correccin de la funcin suprarrenal PRESENTACI N DE CASOS CLNICOS
mediante sustitucin de esteroides. La adminis-
tracin de cidos grasos monoinsaturados reduce Caso 1. Paciente masculino de 24 aos de
la sntesis de cidos grasos de cadena muy larga edad, con cuadro clnico de un ao de evolucin,

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inici con trastorno de la marcha y progres a Caso 3. Escolar masculino de 10 aos. La
paraparesia espstica de predominio proximal enfermedad comenz a los cuatro aos con
(Tabla 1). Los potenciales evocados evidenciaron disminucin de la agudeza visual. Un mes ms
compromiso medular en los cordones posteriores, tarde se evidenci prdida de la agudeza
las neuroconducciones demostraron poliradicu- auditiva. Present infecciones a repeticin
loneuropata mixta de predominio motor y y alteraciones del estado de conciencia por
axonal en las cuatro extremidades, la resonancia desequilibrio electroltico. A los seis aos se
magntica (RM) de columna evidenci discopata present alteracin de la marcha y deterioro de
degenerativa en L4-L5, L5-S1 y T12-L1, con las funciones cognoscitivas. A los nueve aos
hernias en L4-L5 y L5-S1; cinco meses despus present pigmentacin de la piel. Los potenciales
se encuentran comprometidos C3-C4, RM de evocados visuales evidenciaron alteracin en la
sistema nervioso central de cerebro (SNC) conduccin de estmulos simples corticales en
evidenci alteracin de la sustancia blanca ambos ojos sugiriendo compromiso de fibras
periventricular a los cuernos posteriores de los nerviosas bilaterales. La RM cerebral evidenci
ventrculos laterales y en el esplenio del cuerpo alteracin de sustancia blanca principalmente
calloso. Los potenciales evocados auditivos de las regiones parieto-occipitales bilaterales. La
revelaron lesin en el cerebro medio inferior; impresin diagnstica de adrenoleucodistrofia
el primer anlisis metablico descart una ligada a X, s confirm mediante el estudio de
deficiencia de arilsulfatasa A, por lo cual se VLCFA (Tabla 2). No se logr realizar estudio
decidi realizar VLCFA encontrando un nivel a la familia.
elevado de C26:0 y de las relaciones de C24/22
y C26/22 (Tabla 2), que confirm el diagnstico
de adrenomieloneuropata. Caso 4. Escolar masculino de 12 aos con
historia de dos aos de evolucin de alteraciones
El estado portador de la madre del paciente
del comportamiento, hiperactividad y dificultades
se confirm por estudio de los niveles de VLCFA
escolares. Seis meses ms tarde estos sntomas
sin embargo, no fue posible realizar el estudio en
se asociaron con dificultades en la marcha por
ningn otro miembro de la familia
inestabilidad y cadas frecuentes, posteriormente
present alteraciones de la visin.
Caso 2. Escolar masculino de nueve aos, Al examen clnico se detectaron alteraciones en
sano hasta los cuatro cuando present episodio las funciones cognoscitivas, atrofia ptica bilateral,
de meningitis bacteriana. A los siete aos pre- marcha atxica con dismetra y disdiadococinesia
sent crisis convulsiva tnico clnica generalizada e hiperreflexia msculo tendinosa generalizada
asociada a fiebre. A los nueve aos se evidenci (Tabla 1). No haba historia familiar. La RM
prdida de visin acompaada de disminucin evidenci leucoencefalopata simtricas por
de las habilidades motoras gruesas; con posterior desmielinizacin en regiones periventriculares y
prdida del habla y alteracin de la marcha. El occipitales bilaterales. Se realiz RM por difusin
examen neurolgico evidenci hipertona de evidencindose desmielinizacin aguda en reas
miembros inferiores, fuerza muscular disminuida occipitales bilaterales. Los potenciales visuales
con predominio de miembros inferiores y mostraron alteracin bilateral de la va visual
reflejos msculo tendinosos disminuidos en las por dao cortical. Se realiz dosificacin de
cuatro extremidades (Tabla 1). La RM evidenci arilsulfatasa A en leucocitos la cual fue normal,
leucoencefalopata con desmielinizacin en reas posteriormente se solicit cuantificacin de
occipitales bilaterales y tractos cortico-espinales. VLCFA y se confirm el diagnstico de X-ALD.
Los potenciales visuales evidenciaron alteracin
de la va visual con compromiso retino cortical.
En la tabla 2 se muestran los valores alterados de Casos 5 y 6. Paciente de cinco aos masculino
C26:0 y de las relaciones de C24/22 y C26/22, cuya historia report prdida visual acompaada
confirmando la sospecha diagnstica de X-ALD. de estrabismo y problemas de localizacin visin-
No se pudo realizar estudio a la familia. espacial, deterioro de las funciones cognoscitivas

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TABLA 1 . PRINCIPALES CARACTERSTICAS CLNICAS PRESENTES EN LOS PACIENTES ESTUDIADOS AL MOMENTO DEL DIAGNSTICO.

Signos y sntomas caso 1 caso 2 caso 3 caso 4 caso 5 caso 6 caso 7 caso 8

Edad de Diagnostico (aos) 24 9 9 12 6 10 5 26


Coma X X * X
Convulsiones X X X X *
Debilidad muscular X X X * X
Deterioro auditivo X X X X * X
Deterioro visual X X X X X * X
Dificultad en el aprendizaje X X X *
Dificultades para el habla X X X *
Estrabismo X X *
Hiperactividad X X *
Incontinencia urinaria X X *
Incoordinacin X X X X X *
Perdida de habilidades X X X X * X X
Trastornos de comportamiento X X * X
Trastornos de marcha X X X X X *
Insuficiencia adrenal X

*El paciente del caso 6 no presentaba ninguna caracterstica clnica en el momento del diagnstico, el anlisis
de VLCFA fue realizado por ser hermano del paciente caso 5, dentro del estudio familiar para buscar un posible
donador para trasplante de mdula sea.

que conllevaron mal rendimiento escolar; estos al igual que la espectroscopia por RM, y la
sntomas se asociaron con alteraciones de la valoracin neuropsicolgica, por lo que se decidi
marcha y dificultades en motricidad fina y monitorear peridicamente la funcin adrenal y
gruesa. La RM revel hipointensidad en la realizar resonancia magntica cerebral.
sustancia blanca con predominio occipital, en
la espectroscopia por resonancia magntica
se observ aumento del pico de colina. S Caso 7. Escolar masculino con desarrollo
realiz estudio para descartar deficiencia de psicomotor normal hasta los siete aos cuando
arilsulfatasa A y se confirm la existencia de present disminucin de la agudeza auditiva,
X-ALD con la medicin de VLCFA (Tabla 2). El dificultades en el equilibrio y disminucin de la
paciente present rpido deterioro neurolgico. fuerza (Tabla 1). Dos meses despus comienz
Se descart la posibilidad de realizar un trasplante prdida progresiva de la visin hasta ceguera
de mdula sea y se opta por mantener terapias total a los ocho aos, simultneamente se
de apoyo y sustitutiva para la insuficiencia present compromiso del lenguaje y la marcha.
adrenal. A los nueve aos y medio present cuadripleja
Al realizar el estudio familiar del caso descrito con dependencia completa. La RM muestr
se encuentr que un hermano de 11 aos tena compromiso de sustancia blanca de predomino en
elevacin de VLCFA en niveles diagnsticos lbulo parietal, temporo-occipital y periventricular,
de X-ALD (Tabla 2). El paciente presentaba se descart deficiencia de arilsulfatasa A y se
un examen fsico y neurolgico normal, las confirm X-ALD, mediante cuantificacin de
imgenes de RM cerebral fueron normales VLCFA (Tabla 2).

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TABLA 2. RESULTADOS DEL ANLISIS DE VLCFA EN LOS PACIENTES ESTUDIADOS.

Nombre del paciente Edad C26:0 Relacin C24/C22 Relacin C26/C22


(vr: 0.22 0.08) (vr: 0.84 0.08) (vr: 0.01 0.01 )

Caso 1 24 aos 1.145 1.923 0.107

Caso 2 9 aos 0.740 1.971 0.072

Caso 3 5 aos 1.370 1.735 0.107

Caso 4 12 aos 1.320 2.198 0.121

Caso 5 10 aos 0.971 1.751 0.089

Caso 6 6 aos 0.970 1.851 0.167

Caso 7 9 aos 0.970 1.851 0.167

Caso 8 26 aos 1.010 1.774 0.060

Nota: todos los datos son expresados en g/ml

El estudio familiar revel la existencia de neurodegenerativas desde el punto de vista


una hermana, por lnea materna, con valores bioqumico es an incipiente, pero se est
de VLCFA compatibles con estado portador sistematizando y afinando hasta el punto de que
de ALD, de igual manera se confirm el estado cerca de un 30% de los pacientes que se nos
portador de la madre y se descart la presencia de han remitido con diagnstico de adrenoleucodis-
la enfermedad en un hermano menor. trofa, corresponde bioqumicamente a dicha
enfermedad.
El IEIM ha completado los estudios paraclni-
Caso 8. Paciente masculino de 26 aos, quien cos necesarios y con la colaboracin del Kennedy
present cuadro clnico de un ao de evolucin, Krieger Institute ha realizado la confirmacin
con prdida de fuerza muscular y trastornos de bioqumica de los pacientes.
marcha. Al examen se evidenci compromiso
motor y de sensibilidad profunda, se realiz De un total de 25 pacientes clasificados
estudio de resonancia magntica de mdula clnicamente con una sospecha inicial de
espinal informada como mielopata lumbar L1. leucodistrofia ratificada posteriormente por los
Se descart patologa infecciosa y dficit de B12. resultados de los estudios imagenolgicos, ocho
Seis meses ms tarde consult por aumento de la correspondieron bioqumicamente a X-ALD.
dificultad en la marcha; se evidenci incremento En uno de los individuos estudiados, com-
de la pigmentacin de la piel, el estudio de cortisol pletamente asintomtico (caso 6, Tabla 2),
fue diagnstico de enfermedad de Addison. Con hermano del paciente 5, severamente afectado,
impresin diagnstica de adrenomieloneuropata las imgenes diagnsticas fueron normales, en
se solicitaron cidos grasos de cadena muy larga tanto que sus parmetros bioqumicos fueron
y resonancia magntica de SNC. Los valores marcadamente anormales. Este individuo ha
obtenidos en el anlisis de VLCFA fueron empezado a presentar alteracin adrenal seis
confirmatorios de adrenomieloneuropata. La aos despus.
resonancia magntica cerebral y la espectroscopia En varios casos no fue posible realizar la
por resonancia magntica fueron normales. confirmacin final por cuantificacin de VLCFA
de forma inmediata por lo que se realiz primero
determinacin de enzimas como arilsulfatasa A y
DISCUSIN hexosaminidasas sricas, cuyos resultados fueron
En Colombia el estudio de las enfermedades normales en todos los casos, mientras que los

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resultados de la cuantificacin de VLCFA fueron Se realiz estudio a los miembros de la familia
claramente indicativos de X-ALD. de tres de nuestros pacientes, en la primera
familia estudiada (casos 5 y 6) slo se analiz
En tres de los pacientes fue posible realizar
al hermano mayor del caso ndice como parte
estudios de espectroscopia por resonancia mag-
de los estudios para un posible tratamiento por
ntica ratificando el diagnstico establecido con
trasplante de medula sea, encontrndose niveles
el aumento significativo del pico correspondiente
patolgicos en los VLCFA sin que hasta ese
a colina (3, 8-10).
momento presentara ninguna sintomatologa
El promedio de evolucin de los sntomas clnica. En el caso uno, analizando los niveles
en los casos analizados por nosotros es de un de VLCFA, se confirm el estado portador
ao, la edad de presentacin estuvo alrededor de la madre del paciente. En el caso siete se
de los ocho aos de edad con un solo caso de descarto la enfermedad en un hermano menor
presentacin en la edad adulta. No encontramos del paciente, a la vez que se confirm el estado
ningn caso de adrenoleucodistrofia neonatal, portador de la madre y de una hermana por
el paciente que present sintomatologa ms lnea materna.
temprana fue el caso cinco, cuyo cuadro clnico
Ninguno de los familiares estudiados presen-
se inici a los cuatro aos con alteracin de la
taba sintomatologa clnica. Estos datos son
funcin visual. La forma de presentacin inicial
llamativos si tenemos en cuenta que segn
de la enfermedad vari desde los trastornos
lo reportado por otros autores, las mujeres
comportamentales y de marcha, hasta compro-
heterocigotas suelen ser asintomticas, aunque
miso visual o auditivo en diferentes grados de
pueden presentar en la adolescencia mielopata
severidad.
moderada, mieloneuropata moderada a severa
La velocidad de deterioro igualmente fue con compromiso cerebral tardo e insuficiencia
muy variada, dos de los pacientes evolucionaron adrenal aislada. En general las formas de
rpidamente al estado vegetativo y fallecieron en heterocigotos corresponden al 15% de las mujeres
el trmino de un ao. Tres pacientes incluyendo e inician los sntomas en la tercera dcada de
el de presentacin adulta, presentan actualmente la vida con esclerosis mltiple progresiva y
un cuadro clnico estable con un deterioro adrenomieloneuropata (2,4, 6).
lentamente progresivo.
En uno de los pacientes se realiz manejo
Solo encontramos un caso de adrenomielo- dietario empleando lovastatina sin obtener
neuropata cuya evolucin clnica fue rpida. Dos resultados satisfactorios, este mismo paciente
casos cursaron con enfermedad de Addison y en fue sometido a trasplante de clulas madres con
uno de ellos fue fulminante. pocos resultados y hace dos aos permanece en
Estos hallazgos estn de acuerdo con los estado vegetativo.
datos reportados en la literatura ya descrita
anteriormente, segn los cuales existen diferentes
fenotipos de la adrenoleucodistrofia segn la
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