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Grupos protectores
La protección de grupos funcionales es una estrategia sintética que hay
que aplicar cuando se desea efectuar una reacción de un grupo funcional en
presencia de otro u otros grupos funcionales más reactivos. Para conseguir
este tipo de transformaciones se procede a:
O O O
??
OEt OH
P
O O P O
Protección
OEt OEt
P transformación
O
desprotección P
OH OH
Grupos Protectores
O R´O OR´
H
+ 2 R´OH + H 2O
R1 R2 R1 R2
acetal
O O O
??
OEt OH
O O O OO
H
OEt + HO OH OEt
LiAlH4 THF
O
H2O, H O O
OH
OH
O O
H
+ R´OH + H 2O
R OH R OR´
ácido carboxílico éster
O O
H2O, H
R OR´ R OH
(ó H 2O, OH)
éster ácido carboxílico
b) ésteres de bencilo
La desprotección de ésteres de etilo o metilo puede ser problemática en
sistemas polifuncionales debido a la elevada acidez o basicidad que hay
emplear en el proceso de hidrólisis. Por ello se emplean otro tipo de ésteres
que permiten efectuar la etapa de desprotección en condiciones neutras o de
baja acidez. Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante
hidrogenolisis (ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura
ambiente y en condiciones neutras.
O O
Pd/C
+ H2 H H CH2
R O R O +
c) ésteres de t-butilo
Los ésteres de t-butilo se pueden hidrolizar fácilmente a los
correspondientes ácidos carboxílicos, en condiciones suaves de acidez y
temperatura, debido a la fácil formación del carbocatión t-butilo
O O
H
+ H2 O H + OH
R O R O
éster de ácido carboxílico t-butanol
t-butilo
O H H
O O
+ H
R O R O R O
+ H 2O HO + H
Síntesis Orgánica 7
Protección de alcoholes
a) como acetales
El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes en
acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se
efectúa mediante hidrólisis ácida.
H
R OH + RO THP
alcohol O RO O
acetal
dihidropirano
(DHP)
H H
+ H
O O O
dihidropirano estructuras resonantes del
intermedio catiónico
H
R O H + H
O RO O RO O
por ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se emplean como
protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los éteres más
empleados en el proceso de protección de alcoholes es el bencil éter (ROBn).
La etapa de protección se consigue por ionización previa del alcohol, por
ejemplo con NaH, seguida de ataque SN2 del alcóxido generado sobre bromuro
o cloruro de bencilo.
R OH + NaH R O Na + H2
alcohol
SN 2
R O Na + Br R O CH2
+ NaBr
Desprotección de benciléteres
alcohol
bencil éter (ROBn) tolueno
Ph Ph
N
R OH + Cl C Ph R O C Ph +
N Cl
alcohol Ph Ph H
cloruro de tritilo tritil éter (ROTr)
Ph Ph
H2O
R O C Ph + H R OH + HO C Ph
Ph alcohol Ph
tritil éter (ROTr)
Ph H Ph Ph
H2O
R O C Ph + H R O C Ph R OH + C Ph
Ph Ph alcohol Ph
tritil éter (ROTr)
Ph H Ph Ph
H2O + C Ph O C Ph HO C Ph + H
Ph H Ph Ph
C C C C etc
Et Et
N
R OH + Cl Si Et R O Si Et +
N Cl
alcohol Et Et H
cloruro de trietilsililo TES éter (ROTES)
Síntesis Orgánica 11
CH3 CH3
CH3 CH3
N R O Si
R OH + Cl Si CH3 CH3 +
CH N Cl
alcohol CH3 CH3 CH3 3
H
cloruro de t-butildimetilsililo TBMS éter (ROTBDMS)
Ph Ph
CH3 CH3
N R O Si
R OH + Cl Si CH3 CH3 +
CH3 N Cl
alcohol Ph CH3 Ph
H
cloruro de t-butildifenilsililo TBDPS éter (ROTBDPS)
Ph Ph
CH3 CH3
R O Si CH3 + F M R O M + F Si CH3
Ph CH3 CH3
alcóxido Ph
fluorosilano
H
R O M + H2O R O H + M OH
alcohol
trietilclorosilano t-butildimetilclorosilano
t-butildifenilclorosilano
Síntesis de acetatos
O O O
N
R OH + H C R O +
3 O CH3 CH3 N CH 3COO
H
alcohol anhidrido acético acetato
Síntesis Orgánica 13
Protección de aminas
El par electrónico lbre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas
es el responsable de la nucleofilia y de la basicidad de éstas. La forma evidente
de ocultar las propiedades básicas y nucleofílicas de las aminas es su
conversión en compuestos en los que el par electrónico del nitrógeno esté
conjugado con un grupo electrón-atrayente. La conversión de aminas en
amidas puede ser a priori una buena solución para el problema de la protección
de los grupos amino, porque la deslocalización de la densidad electrónica
asociada al átomo de nitrógeno disminuye la basicidad y la nucleofilia de este
par electrónico.
O O
O
base R N
R NH2 + Cl R´ R N
R´ R´
amina H
H
amida
O O O
base
R NH2 + Cl O
R N O R N O
amina cloruro de t-butiloxicarbonilo H H
uretano (RNHBoc)
H H
O O O
R N + H R N R N
O O O +
H H H
RNHBoc ácido carbámico
H
O
R H
R N O N + O C O
H H
amina
O O
base
R NH2 + R N
Cl O Ph O Ph
amina cloruro de benciloxicarbonilo H
uretano (RNHCBz)
O
O
R N H2, Pd/C
O Ph R N H +
O H Ph
H
H
RNHCBz ácido carbámico tolueno
H
O
R H
R N O N + O C O
H H
amina
Tema 4 16
Desconexión de un alcohol
OH OH
1,1
R1 R2 R1 R2
C-C
OH O
R1 R1 H
δ+ δ−
R2 Met R2
Cd 1.7 I 2.5
Síntesis Orgánica 17
R X + 2 Li R Li + LiX
X=Cl, Br, I organolítico
éter
CH2 CH Cl + 2 Li CH2 CH Li + LiCl
cloruro de vinilo vinil litio
Tema 4 18
éter
I + 2 Li Li + LiI
CH3CH2OC H2C H3
R X + Mg R Mg X
X=Cl, Br, I haluro organomagnésico
éter
CH3 I + Mg CH3 Mg I
CH3 CH3
H3C H3C
éter
H3C Cl + Mg H3C Mg Cl
H3C H3C
cloruro de t-butilo cloruro de t-butilmagnesio
éter
CH2 CH Br + Mg CH2 CH Mg Br
bromuro de vinilo bromuro de vinilmagnesio
éter
Br + Mg Mg Br
N2 78%
O2 21%
Ar 0.9%
CO2 0.03%
Otros gases 0.02%
H2O hasta un 1%
R Li O O R O O Li
R O O R Li R O Li + Li O R
Li alcóxidos
R Li H O H R H + Li O H
R MgBr H O H R H + BrMg O H
O O
R Li C R C
O Li
nucleófilo O
electrófilo carboxilato de litio
Síntesis Orgánica 21
C-C
MgBr
OH O
Br éter MgBr
+ Mg
Tema 4 22
O BrMg O
MgBr
+ H éter
H
O MgBr H
H H O O
+ MgBr + H 2O
alcohol
2
H 3O + MgBr H2O + HBr + Mg
OH OH
1,1
C-C
OH O
Br Mg
Br Br Mg
éter
+ Mg
O OH
Br Mg
+
H
R 1,1 OH
R´ OH R´ R
C-C R
R
OH O
R´ R R´ R
R Met R
R´ + RMgBr
R
cetona
OH
R´ R
O R
+ 2 RMgBr
R´ OR´´
éster
O MgBr O
O
R MgBr R´ OR´´ R´ + R´´OMgBr
R´ OR´´ R
1er equiv. R cetona
éster
O MgBr
O
R´ R MgBr R´ R
R
cetona 2o equiv. R
alcóxido
O MgBr OH
hidrólisis
R´ R + H3 O R´ R
R R
alcóxido alcohol terciario
Síntesis
COOEt
NH + COOEt N
COOEt 2 CH3CH2MgBr
N OH
N
éter
Síntesis Orgánica 27
O OH
IGF 1,1 OH
R R´ R R´ R´
C-C R
cetona alcohol
OH O
H Na 2Cr2O7, H 2SO4
ciclohexanol ciclohexanona
Generación del ácido crómico por hidrólisis ácida del ión dicromato
O O
CrO3 + H 2O H O Cr O H H+ + - O Cr O H
O O
ácido crómico ion cromato ácido
R´ O R´ O
VI
R C OH + H O Cr O H R C O Cr O H + H 2O
H O H O
alcohol secundario cromato
R´ O R´ O
IV
R C O Cr O H R C O + H3O + Cr O H
H O cetona O
H 2O
OH O O
O O
R C H R C H R C OH
H
alcohol primario aldehído ácido
CH2OH COOH
Na 2Cr2O7, H 2SO4
2
Reactivo de Collins Clorocromato de piridinio
O
CrO3 ·2 piridina
C H3(CH2)5 CH2OH C H3(CH2)5 C H
CH2 Cl2
1-heptanol heptanal (93%)
O
PCC
CH3(CH2)3 CH CH2OH CH3(CH2)3 CH C H
CH2 Cl2 CH2CH3
CH2CH3
2-etil-1-hexanol 2-etilhexanal (87%)
C-C
Br MgBr
éter
+ Mg
OH H
O
PCC
CH2Cl2
Síntesis Orgánica 31
O 1,1 O
R
R OH C-C OH
δ− δ+
R R Met
O
O
C
OH O
acidificación
CO2 sólido
O O O
H3O
R MgBr C R O MgBr R O H
O en éter en éter
Tema 4 32
O O
1,1
R
R OH C-C OH
δ+ δ−
R R X
O
OH C N
1,1 O
C-C OH
O
OH
1,1 O
OH
C-C
O
Mg, éter CO2
MgBr O MgBr
H3O
Br
O
NaCN H3O
C N
DMF OH
Las dos síntesis anteriores son igualmente válidas pero en algunos casos
no es posible la aplicación indiscriminada de estas dos estrategias. Por
ejemplo, el análisis del ácido 2,2-dimetilpropanoico mediante las dos
desconexiones alternativas sería el siguiente:
1,1 O
C-C OH
O
OH O
1,1
C-C OH
Br
NaCN
no hay reacción
DMF
bromuro de
t-butilmagnesio
acetaldehído
ion cianuro
bromuro de t-butilo
Tema 4 36
OH 1,1 OH
R1 R1
1
R2 C-C CH2 R2
2
OH 1,2 OH
R1 R1
1
2
R2 C-C R2
R1 RMgBr o RLi
OH O
R2 R2
2 HO
HO Ph 1,2 Ph
Ph PhLi
HO O
H3C Ph H3C Ph
Síntesis
Li O HO
O Ph Li Ph Ph
SN2 H3O
H3C H3C Ph H3C Ph
Ph
Tema 4 38
Ph Ph
1,2
CH3 CH3
H3C H3C
C-C
OH OH
Ph PhLi o PhMgBr
O
CH3 H H
H3C
OH H3C CH3
(2R,3S)-2,3-epoxibutano
Síntesis
Ph Li
CH3 Ph
Ph
4 3
H H SN2 H H3O CH3
H H3C 2 1
Hay que señalar que la reacción del epóxido anterior con el PhLi genera
en realidad una mezcla del compuesto deseado (2R,3S)-3-fenilbutan-2-ol y de
su enantiómero el (2S,3R)-3-fenilbutan-2-ol. La formación de este último
compuesto se explica por el ataque del PhLi al otro carbono oxiránico según se
indica a continuación:
Ph Li
H3C Ph Ph
H H SN 2 H3O 3
H H3C
H 1 2 CH3
H3C O CH3 4
O CH3 OH
(2R,3S)-2,3-epoxibutano Li (2S,3R)-3-fenilbutan-2-ol
Como la probabilidad del ataque a uno u otro carbono del anillo oxiránico
es la misma, se forman cantidades exactamente iguales de cada uno de los
dos enantiómeros y el resultado global de la reacción es la formación de una
mezcla racémica, sin actividad óptica.
O OH 1,2 OH
IGF
R1 R1 R1
R2 R2 C-C R2
IGF OH 1,2
COOH OH
C-C
Br éter MgBr
+ Mg
MgBr O
OH
OH CrO3 COOH
H2SO4