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Bases moleculares del cncer

Cncer

Producto de mutaciones que liberan a las

clulas de los controles normales de
proliferacin y sobrevivencia celular.

Son clulas con capacidad proliferativa descontrolada y deficientes en el proceso de

muerte celular programada.
No responden a las necesidades del organismo, expandindose en forma autnoma.

CARACTERISTICAS CELULAS TUMORALES

INMORTALES:
- crecimiento indefinido, cambios en el fenotipo y
cambios en el control de crecimiento
- crecen en ausencia de factores de crecimiento,
prdida de mecanismos inhibicin por contacto,
cambios en fenotipo

- METASTASICAS: capacidad de invasin

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Comparacin del crecimiento normal y el crecimiento tumoral en el epitelio de la piel.

En el crecimiento tumoral, la divisin celular no est apropiadamente

equilibrada con la diferenciacin celular, conduciendo de esta forma a un
aumento progresivo en el nmero de clulas en divisin.

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Inhibicin por contacto

No hay inhibicin por

contacto

Comunicacin autocrina

Experimental Figure 24.4 Scanning electron micrographs reveal the organizational and
morphological differences between normal and transformed 3T3 cells.

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Cuando las clulas que constituyen un tumor no poseen la capacidad de

invadir y destruir otros rganos, hablamos de tumores benignos y no de
cncer. En algunos casos, estas clulas, adems de crecer sin control,
adquieren la capacidad de invadir otros tejidos y rganos, y de trasladarse y
proliferar en otras partes del organismo (metstasis). Cuando esto ocurre, se
les denomina tumores malignos, y se produce lo que consideramos cncer.

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La angiognesis tumoral es el crecimiento de vasos sanguneos nuevos

que los tumores necesitan para crecer.

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Clasificacin de los tumores

Los tumores se pueden producir por la proliferacin anormal de cualquiera

de los diferentes tipos de clulas del cuerpo.

Tanto los tumores benignos como los tumores malignos se clasifican

de acuerdo al tejido del que proceden.

Carcinomas: Incluyen aproximadamente al 90% de los cnceres humanos,

son alteraciones de las clulas epiteliales.

Sarcomas: Tumores slidos de tejido conectivo no especializado, hueso,

cartlago, msculo.
Leucemias y Linfomas: Surgen a partir de clulas hematopoyticas y
de las clulas del sistema inmune.

A su vez se clasifican segn el rgano de orgen:

Ej: Carcinoma de pulmn, Carcinoma de mama.

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The incidence of human cancers increases as a function of age.

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Incremento de la tasa de
cncer de colon con la edad

CAMBIOS GENETICOS A NIVEL ADN

MULTIPLES EVENTOS MOLECULARES

ACUMULACION PROGRESIVA DE ESTOS EVENTOS

EXISTENCIA DE 2 TIPOS DE GENES CUYA ALTERACION

CAUSA TRANSFORMACION CELULAR:

PROTO-ONCOGENES Y ANTI-ONCOGENES (GENES

SUPRESORES)

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PROTO-ONCOGENES: VERSION NORMAL DEL GEN Y PRESENTES

EN TODAS LAS CELULAS. REGULAN POSITIVAMENTE EL CRECIMIENTO
CELULAR (ACELERADOR). SU ALTERACION (MUTACION) LOS TRANSFORMA EN
ONCOGENES (C-ONC).

ONCOGENES: IDENTIFICADOS INICIALMENTE COMO GENES

TRANSFORMANTES PRESENTES EN VIRUS ADN Y ARN (V-ONC).

ANTI-ONCOGENES o GENES SUPRESORES: GENES

PRESENTES EN CELULAS NORMALES. REGULAN NEGATIVAMENTE EL
CRECIMIENTO CELULAR (FRENO). SU ALTERACION LOS TRANSFORMA EN
ONCOGENES (C-ONC).

Por lo tanto existen dos caminos de mutacin

hacia la proliferacin celular descontrolada:

1- Que un gen activador de la proliferacin

(proto-oncogn) se vuelva hiperactivo
(mutacin con ganancia de funcin) (oncogn)

2- Que un gen inhibidor de la proliferacin (supresor

de tumores) se inactive (mutacin con prdida de
funcin).

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Proto-Oncogenes y proliferacin celular normal

Factores de crecimiento.
Receptores para factores de crecimiento.
Pptidos de sealizacin intracelular
Receptor
Protenas nucleares.

Growth factor

Signaling enzymes

Transcription factors

Cell nucleus DNA

Cell proliferation

Normal Growth-Control Pathway

Los Oncogenes son formas mutadas

de los Proto-Oncogenes
Protenas de sealizacin intracelular constitutivamente activas codificadas por
oncogenes, llevan a la proliferacin celular descontrolada

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Oncogn
Mutacin Gen mutado
Gen normal
Oncogn
Protooncogn
Expresin Expresin

Protena anmala
Protena normal
(Oncoprotena)

Hay La protena Hay La protena

estmulo acta estmulo acta

No hay estmulo La protena No hay estmulo La protena

no acta acta

Funcin normal Actividad excesiva

Cncer

Genes supresores de tumores

Accin de p53
La protena supresora de tumores: p53 induce el suicidio celular. Su
prdida o mutacin induce cncer

Protena p53

Clula normal Excesivo dao en el DNA Suicidio celular

(Apoptosis)

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Hay cinco clases de protenas codificadas por genes

supresores de tumores.

1. Protenas intracelulares que regulan o inhiben la progresin a travs de

un estadio especfico del ciclo celular (p16 y RB).

2. Receptores o transductores de seales para hormonas secretadas o

seales de desarrollo que inhiben la proliferacin celular (TGFBeta)

3. Protenas de control en puntos clave que detienen el ciclo celular si el

ADN est daado o los cromosomas son anmalos (p53)
4. Protenas que estimulan la apoptosis.
5. Enzimas que participan en la reparacin del ADN

Paso de proto-oncogen a oncogen.

1- Cambio estructural del gen.
Mutacin puntual:
90 % de los adenocarcinomas pancreticos
50 % de los tumores de clon, tiroides y endometrio.
2- Alteracin en la regulacin de la expresin del gen.
En este caso se facilita la aparicin de una protena normal para crecimiento
celular, pero cuando no es requerida (amplificacin)

3- Translocaciones cromosmicas:
Causan expresin excesiva de proto-oncogenes y podria haber mutacin.

4.- Las mutaciones con prdida de funcin en los genes que codifican protenas
de los sistemas de reparacin del ADN facilitan la produccin de mutaciones en
los protooncogenes, genes supresores de tumores y genes relacionados con la
invasividad tumoral.

5. Remodelacin de la cromatina (cambios epigenticos):

- Cambios en la compactacin del ADN (modificaciones en las histonas)
- Metilacin de nucletidos

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Mecanismo para convertir proto-oncogenes en oncogenes.

b)

a) c)

d) e)
a) Mutacines puntuales
b) Amplificacin gnica
c) Translocaciones cromosmicas
d) Reordenaciones locales del DNA (inserciones, deleciones, inversiones y
transposiciones)
e) Mutagnesis insercional (virus)

Translocacin Cromosmica
1.- fusiona dos genes juntos para producir un gen hbrido que codifica una protena
quimrica cuya actividad a diferencia de la de las protenas progenitoras, a menudo es
constitutiva.

2.- ubica un gen regulador del crecimiento bajo el control de un promotor diferente
que causa la expresin inadecuada del gen.

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Translocacin cromosmica en el linfoma de Burkitt.

Receptor tirosina quinasa en clulas normales y cancerosas.

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Comportamiento de los genes supresores de tumores en los cnceres hereditarios y

no hereditarios

Mutacin de gen supresor Mutacin de protooncogenes

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1.- Translocaciones
2.- Deleciones
3.- Amplificaciones
4.- Aneuploida: alteraciones numricas
5.- Alteraciones estructurales
6.- Roturas cromosmicas

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Otros genes implicados en el cncer

Principales responsables Genes adicionales

Genes supresores del cncer Genes de diferenciacin celular
Genes de la Apoptosis (evasin de Genes que regulan el
la apoptosis) envejecimiento (Telomerasa)
Genes reparadores del ADN Genes de activacin/desactivacin
de carcingenos
Genes de los miRNA Genes de invasin/metstasis

MULTIPLES EVENTOS EN GENESIS CANCER COLORECTAL

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MULTIPLES EVENTOS EN GENESIS CANCER

COLORECTAL Empieza con el desarrollo de plipos en el
epitelio del colon. Los plipos son crecimientos
benignos.
Al pasar el tiempo, los plipos puede hacerse
ms grandes.
A determinado momento, nidos de clulas
malignas pueden aparecer dentro de los
plipos. Si el plipo no se quita, algunas de
esas clulas malignas pueden escapar del
tumor primario y extenderse (metstasis) a
todo el cuerpo.
El examen de las clulas al principio, en estado
de plipo, revelan que contienen una o dos
mutaciones asociadas con el cncer.

Frecuentemente estas incluyen:

La supresin de un gene supresor de tumores
en el cromosoma 5.
Una mutacin de proto-oncogene.
Las clulas en las ltimas etapas de la
enfermedad, muestran tipos adicionales de
daos, tales como deleciones de genes
supresores de tumores y p53

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Cambios Metablicos

Efecto Warburg: la mayor parte de las clulas cancerosas producen energa principalmente
en el citosol, por un proceso de gliclisis anaerbica, es decir, altas tasas de gliclisis
seguidas por un proceso de fermentacin lctica
Las clulas tumorales usan ms glucosa, y consumen menos oxgeno.

Infiltracin

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RESUMEN

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