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    156 Seca __ Principios basicos Pent tee Se een Gitocina Fuente celular Célula diana Ffectos biolégicos IT Monocitos ~~ GélulasT eélulas 8 Coestimulador y macrétagos Neuronas Pirdgen0 1.2 Células tumorales Calas endoreliales Células Ta) CélulasT Crecimiento Células B ‘Activacién y produccién de anticuerpos Células NK Activacién y crecimiento 3 CélulasT Células madre ‘Ceecimientoy diferenciacion hhematopoyéticas inmaduras a CéulasTr,2) ‘Gélulas B Activacién y crecimiento; ‘cambio al isotipo Ige; aumento de la expresin de MHC Células Crocimiento ‘Monocitos Calulas B DiferenciaciOn, produccién y macréagos de anticuerpos Célula, célulasB——CélulasT Coestimulador Células de céncer Hepatocitos Induccién de respuesta de ovario de fase aguda ‘Owas tumores Células madre Crecimiento y diferenci ‘Células tumorales Factor de crecimiento ¥y de potenciacicin de viabilidad autocrinajparacrino W410 Gélulas T7,21 ‘Células T y1) Tnhibicién de la sintesis de citocinas Monocitos Monacitos Inhibicién de la presentacion 'y macrofagos yy macréfago de Ag y de la produccién. de citocinas Células B Activacién Monosios Céiulas NK Induccién CélulasT yt) Células 2, CélulasB, eélulas,2, Regula la secrecin mastocitos,céulas NK macrétagos de ig por la cua B Desarollo 7,2 ‘Actividad de mace LAS Células dendicas, —_ Mastoctos Desarrollo y furcién monocios, placenta, de célula NK ‘én, pulmen, Proliferacidn de mastocito corazén, células T 116) Células TCD4+ y CDB+, CélulasT, monocitos, Evita la muerte de la célula T * easinéfilos, mastocitos, células dendriticas, __inducida por antigeno, células dendriticas ——_eosinéfilos factor quimiotictico para células T CD4+, monocitos, eosinéfilos, células denciticas IA? Gélulas TCD4eT Célula, fibroblastos Actvacin de clas T activadas Indice Ia serecion ie ctocinas por | tos fibroblasts | (convinda =e Cariruio 6 Biologia molecular y genética 157 Nec) citocinas implicadas cen Ia respuesta Gitocina Fuente celular Células diana Ffectos biolégicos a7 ‘Monocites, Células T CD4+ Proliferacin de célulasT macréfagos CD4+ virgenes, sinergiza con IL-12 TEN CélulasT (7,1) Monocitos/macréfagos. Activacién Ceélulas NK Ciélulas NK, célulasT, Activacién ccélulas 8 Potencia respuestas TNFa ‘Monocitos ‘Manocitos! ymacréfagos _macrofagos Células T Células , células Neuronas Producciéin cde monocinas Coestimulador Pirdgeno Ciélulas endoteliales _Activacién, inflamacion Ceélulas musculares _Catabolisma/caquexia y.grasas IL-1, interlecina-t; Ty, linfocio 7 tipo 1 colaborador células NK, elas natural killer T,2 infocitoT tipo 2 eolaberador I, inmunoglobutina E; MHCII, comple mayor de histocompatibiidgd de clase ‘Ag, antigeno; TFN, interferon; TNF, actor de necrosis tesa Modifica ce Berek i, Martinez Maza O. Immunology and immunotherapy. Er Lawton FG, Nei, Sweneron KD. Epithelial cancer of the ovary. Londres, Inglaterra: BM, 1995:224, con permis, como puede ser la inflamacién y la hematopoyesis. Ademés, podrian estar implicadas en Ia fisiopatologia de un amplio abanico de enfermedades, y muestran un gran potencial como sustancias terapéuicas en la inmmunoterapia del efncer. Aunque las ctocinas son un grupo heterogéneo de proteinas, pueden compartir algunas caractristicas. Por ejemplo, la ‘mayoria son proteinas glucosiladas secretadas con un peso molecular intermedio-bajo (10- 60 kDa). También estin implicadas en la inmunidad y a inflamacidn, se producen tran- sitoriay localizadamence (actiéan de una forma aucoctina y paracrina, mas que endocri- na), son tremendamente potentes en pequefas concentraciones ¢ interactian con recep- tores celulares de alta afinidad, espectficos para cada citocina. La unidn de las citocinas a la superficie celular, a través de recepcores especificos, genera la transduccién de la seal seguida de cambios en la expresién génicay,finalmente, cambios en la proliferacin celit Jaro alteracin del comportamiento celular, o ambos. Sus acciones biolégicas se solapan, y la exposicin de miikiples cicocinas a células con capacidad de respuesta genera efectos biolégicos sinéxgicos 9 antagénicos. Interleucinas. ) Las interleucinas representan tna familia de moléculas que desempefian una funcién principal en la respuesta inmunitasria (tabla 6-5). {Interleucina-1 La interleucina-1 tiene un amplio abanico de actividades biologicas, entre las que se ineluyen efectos directos en varias cflulas implicadas en la respuesta inmunita- ria (63-82). Esté implicada en la respuesta febrile inflamacoria, y puede desempefiar una funcién en la patogénesis de varias enfermedades, como la artrtis reumatoide. Se han des- ctito dos formas de la IL-1, IL-1¢te IL-1B, que tienen acciones biolégicas similares. La interleucina-1 puede ser liberada en forma soluble o puede encontrarse como una molécu- la celular en la superficie de los macréfagos. Las Fuentes principales de IL-1 son los macré- fagos, las célulasfagociticas del higado y del bazo, algunas céulas B, las cflulas epteliales, 158 __Skccin f__Principios basicos determinadas células cerebrales y el recubrimiento celular de los espacios sinoviales, interleucina-| tiene un amplio abanico de células diana y de accioncs biol6gicas, como, rre con muchas linfocinas. Una funcin fundamental de la IL-1 esl iniciacién de los ac tecimientos tempranos de la respuesta inmunitaria (62,68). Interleucina-2 La interleucina-2 es una linfocina que originalmente se llamé fictop crecimiento dela célulaT,o que indica una de la principales funciones biolégicas de ‘molécula. EI fllo en la produccién de IL-2 en las células T tiene como consecuencia ausencia de la respuesta inmunitaria de célulaT y una disminucién de la respuesta con| de api se ha determinado que los mutagenos del humo del cigarillo se concentran selectiva- de impli mente en el moco cervical (52). Se ha hipotetizado que la exposicién alos mutégenos del de las cf hhumo del tabaco eh as cdlulas del epitelio prolferativo de la zona de transformacién dos in puede aumentar la probabilidad del dafo al ADN y la posterior transformacién celular. tes, jun rpandid ‘Otros han observado que el ADN del virus del papiloma humano, con frecuencia se vra el tra inserta en el gen dela triada histidina-frdgil (FHIT) en las muestras de cdncer de cuello éodos pat del stero. EI FHIT es un gen supresor tumoral importante. Fumar puede facilitar la stintas de incorporacién del ADN del virus del papiloma humano (VPH) en el gen FHIT, con la posterior disrupcidn de la funcién correcta del gen supresor tumoral. “Teomple jan sus efee La exposicin a radiaciones puede aumencar el riesgo de cfncer. Bl riesgo general de zecsidad a o © 88 @ee Folioulo dominante }<—— Fase proteratia ———> 14 3B Manstruaciéa Dia de ciclo El ciclo menstrual La gréfica superior muestra los cambios ciclicos en FSH, LH, estradiol (E,) y progesterona (P),rlati- Tmomenio de fa ovulaci6n. La imagen inferior correlaciona el ciclo ovarico, en sus fasesfalicular y fea, con el ciclo endome- sus fases proliferativa ysecretora 8, yeen respucsta a los niveles crecientes de estradiol, pero en la fase folicular cardia la LH aumenta exageradamente (respuesta bifisica) 4, Al final de la fase folicular justo antes de la ovulacién) en las células dela granu losa se encuentran receptores de LH inducidos por la FSH que, con la estimula- ign de la LH, modulan la secrecién de progesterona, 5. Después de un grado suficiente de estimulacién estrogénica, se produce el pico hipofisario de secrecién de LH, que es la causa directa de que ocurra la ovulacién entre 24 y 36 horas después. La ovulacin anuncia la transicién encre la fase hitea y la secretora 190 Secon Principios basicos 6, Los niveles de estrégenos disminuyen a lo largo de la fase hitea temprana, just antes dela ovulacién hasta la mitad de la fase hitea, en la que comienzan a aume tar de nuevo como resultado de su secrecidn en el cuerpo hiteo. También se sec tainhibina-A en el cuerpo hiteo. 7. Los niveles de progesterona aumentan precipitadamente después de la ovulacid y pueden utilizarse como presunto signo de que la ovulacién ha ocurtido 8, La progesterona, os estrdgenos y la inhibina-A actdan a nivel central suprimien do la secrecién de gonadotropinas y cl nuevo crecimiento folicular. Estas horma nas permanecen elevadas durante la vida del cuerpo hiteo y decaen con su desap cién, creando as el escenario para el siguiente ciclo. Utero Cambios ciclicos En 1950, Noyes etal describieron los cambios histolégicos ciclicos en el endomecta en el endometrio de la mujer adulta (50) (fig. 7-10). Estos cambios se producen de manera ordenada com respuesta ala produccién hormonal ciclica de los ovarios (Fig. 7-9). El ciclo histoldgico de endometrio se puede observar desde dos puntos de vista las glindulas endometriales yd «stroma citcundante, Los dos tercios superficiales del endometrio es la zona que prof fera y es la que, al final, se desprende en cada ciclo, si no hay gestacién. Esta parte da endometto, ciclica, se conoce como decidua funcional, y esti compuesta por una 20m er x10 600.000 I 8 20semanas Nacimiento Puberlad ‘Menopa Tautere Edad Niimero de ovocitos antes y después del nacimiento y hasta la menopausia- Caputo 7 Fisiologia reproductva__ 181 intermedia més profunda (estrato esponjoso) y una zona superficial compacta (estraro compacto). La decidua basal es la porcién més profunda del endometrio; no experi- ‘menta una proliferacién mensual importante, pero es la encargada de la regeneracién endometrial después de cada menstruacién (51). Durante mucho tiempo se ha asumido la existencia de eélulas madre endometrial, ccuya existencia se ha mostrado dificil de probar. Recientemente, algunos investigadores han. encontrado una pequefa poblacién de célulasepitlilesy estromales humanas con capaci- dad de generar clones, que parecen ser las células madre endometrales sustitutas (52). Otra evidencia de la existencia de este tipo de células asf como de su origen, la suger otro estu- dio que mostraba, en biopsias de endometrio de mujeres con trasplante de médula dsea, la presencia de celulas epieliales del endometrio glandular con el isotipo de HLA del donan- te de la médula (53). Este hallacgo sugiere que no s6lo las células madre existen, sino que cstdn en la médula 6sea y migran ala capa basal del endometrio. Adem, el tiempo de apa- ricién de estas células fue de varios afios, después de realizarse el trasplante, Este hecho podria ser de importancia clinica en pacientes con sindrome de Asherman, que sufren una pérdida de endomecrio funcional: la reparacién de la anatomia uterina puede finalmence producir un endomettio funcional. Fase proliferativa or consenso, el primer dia de la hemorragia vaginal se denomina primer dia del ciclo menstrual. Después de la menstruacién, la decidua basal esti compuesta por glindulas pri- rmordiales y escaso estroma denso en su localizacién adyacente al miometro. La fase prol- ferativa se caracteriza por el crecimiento mitético progresivo dela decidua funcional, para preparar la implantacién embrionaria, en respuesta ala concentracién creciente de estrOge- nos circulantes (54). Al principio dela fase proliferativa el endometrio es relativamence del- gado (1-2 mm). Fl cambio predominante que se observa durante esta fase es la conversi6n de las glandulas endometriles retas,estrechas y cortas, en unas con estructura mas grande y tortuosa (55). Desde el punto de vista histoldgico, estas glindulas proliferantes tienen muchas eélulas micdticas, y su organizacién cambia desde el patrén cilindrico bajo, en la fase proliferativa temprana, hasta el patrén seudoestratficado, antes de la ovulacién. A lo largo de este periodo, el estroma es una capa compacta y densa, en la que seven estructuras vasculares con poca frecuencia. Fase secretora Enel ciclo tipico de 28 dias, la ovulacién se produce el dia 14. De 48 a 72 horas def- pués de la ovulacién, el inicio de la secrecidn de progesterona produce un cambio en el aspecto histolégico del endometrio tipico dela fase secretora, lamada asi por la presen cia clara de productos de secreci6n eosinofilicos icos en proteinas, hacia la luz glandular. En contraste.con la fase proliferativa, la fase sccretora del ciclo menstrual se caracteriza por los efectos celulares de la progesterona ademas de los producidos por los estrdgenos. En general, los efectos de la progesterona son antagénicos de los de los estrdgenos, y con- llevan una disminueién progresiva de la concentracién de receptores de estrgenos en las células endometrialed. Como resultado, durante la ltima mitad del ciclo seinhibe la since- sis de ADN y las mitosis, inducidas por estrogenos (54) Durante la fase secretora las glindulas endomettiales forman vacuolas que contienen glucégeno y que se tiften, caracterfsticamente, con el dcido periddico de Schiff. Estas vacuolas aparecen primero a nivel subnuclear y después avanzan hacia la luz glandular (50) (fig. 7-10). Los micleos se pueden ver en la porcién media de las célula yal inal suften una sectecién apocrina en la luz glandular, frecuentemente sobre los dias 19-20 del ciclo. En los dias 6-7 posteriores a la ovulacidn, la actividad secretora de las glindulas es generalmente ‘maxima, y el endometrio esté 6ptimamente preparado para a implantacién del blastocisto, 182__SeccON _ Principios bsicos El estroma de la fase secretora se conserva sin cambios desde el punto de vista hist légico, hasta aproximadamente el séptimo dia postovulacién, momento en el que empig 2a un ineremento progresivo del edema. Coincidiendo con el méximo edema de la fg secretora tardia, las arterias espirales se vuelven claramente visibles, ya concinuaci aumentan de longitud y se enrollan progresivamente durante el resto de la fase secret Sobre el dia 24 se observa un patrén de tincién eosindfila, llamado engrosamiento del csr ma perivascular. A continuacién, la eosinofilia progresa para formar islotes dentro eles 1ma seguidas de éreas de confluencia, Este patr6n de coloracién del estroma edematizada; denomina seudedecidual por su semejanza con el patron que ocurte durante el embaraag Aproximadamente, 2 dias antes de la menstruacién se produce un aumento drastic en rimero de linfocitos polimorfonucleares que emigran desde el sistema vascular. Esta i tracién leucocitaria anuncia a caida del esteoma endometrial y el inicio del flujo mensttu Menstruacién En ausencia de implantacién, la secrecién glandular se interrumpe y se produce desintegeaci6n irregular de la devidua funcional El resultado de la descamacién de capa del endometrio sc denomina menstruacién. La destruccién del cuerpo hiteo y des produccién de estrdgenos y progesterona constituye la presunta causa de esta descam cién. Con la retirada de los esterbides sexuales, se produce un intenso espasmo de las art Fias espirales que, Finalmente, lleva ala isquemia endometrial. Simulténeamente, se prod ce la rowura de los isosomas y con ello la liberacién de enzimas proteolficas, que provocatd la destruccién tisular local. A continuacién se descama esta capa del endometrio, qued do la decidua basal como fuente para el posterior crecimiento endometrial. Durante tod el ciclo menstrual se producen prostaglandins, ocurriendo la mayor concentracién d tela menstruaci6n (53). La prostaglandina F,_ (PGF,,) es un potente vasoconstrictor causa vasoespasmo arteriolar y con elo isquemia endometrial. Produce también contr cioncs miomerriales que disminuyen el flujo sanguineo local de la pared uterina, y prom caran la expulsién fisica del tefido endometrial necrosado fuera del titero, Data endometrial Durante largo tiempo, se ha creido que para valorar la enormalidad» del desarral endometrial valian los cambios histoldgicos observados en el endometrio secretor, com consecuencia del pico de LH. Desde 1950, se crefa que sabiendo que una paciente hab ovulado, era posible obtener una muestra de endometo, por biopsia endometrial, yd mina si el estado del endometrio correspondia al momento preciso del ciclo. Tradic mente, se ha pensado que cualquier disctepancia de més de 2 dias entre la fecha cronol cay la histolbgica indicaba una siruacién parol6gica denominada defecto de fae hitea, alteracin se ha relacionado tanto con inferildad (através del allo de implantacién), com con aborto temprano (56). ‘Sin embargo, a evidencia més reciente sugiere que la biopsia endometrial, como p ba’diagndstica de infertlidad o de aborto temprano, es de poca utiidad (56). En un et dio observacional aleatorizado en mujeres fértiles con cclos regulares, se encontrs que lad ‘endometrial esta lejos de ser tan exacta y precisa como se habia pensado, y no es un mét vilido para diagnosticar un defecto de fase hitea (57). Ademés, un estudio prospectivo ticEntsico realizado con un gran niimero de mujeres por el National Insticute of Health of dounidense, mostré que los cambios histol6gicos del endomettio no discernian entre mn res férilese infértles (58). Porlo tanto, después de medio siglo de utilizar esa prucha pare estudio de la pareja infértl, hoy std demostrado que la biopsia endometrial no deserp ninguna funcién diagnéstica en el estudio habicual dela infertlidad o del aborto tern Desarrollo del foliculo —_Hacia la semana 20 de gestacidn el ntimero de ovocitos en el feto alcanza su ma ovarico con unos 6 0 7 millones (59) (fig. 7-10). Simultdneamente (y con un pico en el quill Carir0 7 _ Fisiologia reproductiva 183, ‘mes de gestacin) aparece la atresia de las ovogonias, inmediatamente seguida de la atre~ sia folicular. En el momento del nacimiento, sélo hay 1 0 2 millones de ovocitos en los varios y, en la pubertad, s6lo 300.000, de los 6 0 7 millones de ovocitos iniciales, estan disponibles para la ovulacién (59,60). De éstos, sélo 400 o 500 finalmente se liberarin en la ovulacién. En la menopausia, el ovario estaré compuesto principalmente por un «stroma denso con slo unos pocos ovocitos intercalados. ‘Un dogma central de la biologia reproductiva es que, en los mamfferos, no hay capaci- dad de producir oyocitos posnatalmente. Como los ovocitos, en el feto, se quedan parados ‘en fase de diploteno de la meiosis y petsisten en lla hasta la ovolacibn, la mayorta del cido desoxirribonucleico (ADN), de las proteinas y del dcido ribonucleico mensajero (ARNm), rnecesarios para el desarrollo del embrién antes de la implantacién, se habran sintetizado durante esta fase. En la fase de diploteno, la avogonia se encuentra rodeada de una mono- capa de 8 a 10 célula dea granulosa, para formar el oliculo primordial. Las ovogonias que no quedan adecuadamente rodeadas de células dela granulosa se atresian (61) y l resto seguird con el desarrollo folicula. Asi, la mayoria de los ovocitos se pierden durante la vida fetal y l resto se van wgastando» durante afios, hasta la menopausia. Sin embargo, datos recientes han empezado a amenazar esta teoria.Fstudisrealizados cn ratones han demostrado que la produccién de ovocitos y la correspondiente foliculogé- nesis pueden ocurrir en la vida adulta (62). La reserva de células madce de linca germinal, responsable de este desarrollo ovocitario, parece que esti en la médula dsea (63). No esti clara laexistencia de estas células madre en el adulto humano y, si existieran, no se conoce qué funcién podrfan tener etics La meiess(dvisién reductora que ocurre en la célula germinal) normalmente se divide cen cuatro fases: profase, metafase, anafase y telofase. La profase de la meiosis I se sub- divide en cinco fases: leptoteno, cigoteno, paguiteno, diploteno y diacinesis. Las ovogonias difieren de las espermatogonias en que s6lo se forma una célula hija final (ovocito) a partir de cada célula precursora, elimindndose cl exceso de material gené- ‘ico en tres corptisculos polares. Cuando las ovegonias en desarrollo comienzan la profa- se I de la meiosis, se denominan ovocitos primarios (64). Este proceso empieza, aproxi- madamente, durante la octava semana de gestacidn, Sélo las ovogonias que entran en meiosis sobreviven a la atresia que barre el ovario fetal antes del nacimiento. Los avacitos detenidos en profase (fase de diploceno tardia o dictiater) se conservarin asi hasta el momento de la ovulacién, en el que se reanudard la meiosis. Se cree que este mecanismo de aro meidtico es debido a un inhibidor de la maduracién del ovocico (OMI) producide pdr las células de la granulosa (65). Este inhibidor lega al ovocito a través de las uniones comu- nicantes (0 uniones gap) que conectan el ovocito con el etimulo de células de la granulosa circundantes. Con el pico de LH, ls uniones comunicantes se suprimen, las células de la granulosa dejan de esti conectadas con el ovacito y se reanuda la meiosis I lo folicular El desarrollo folicilar es un proceso dindmico que ocurre desde la menarquia hasta Ja menopausia. Esté proceso esté disetado para permitir el reclutamiento mensual de una cohorte de foliculos y, finalmente, producir un solo foliculo dominante maduro, durante la ovulacién de cada mes. Foliculos primordiales El reclutamiento inical y el crecimiento de los foliculos primordiales son indepen- dientes del estimulo de las gonadotropinas, y afectan a una cohorte durante varios meses (66). Sin embargo, se desconoce el estimulo responsable del reckutamiento de una cohorte espectfica de foliculos en cada ciclo, Durante la fase de foliculo primordial, poco después SECCION HT Principios basicos del reclutamiento iniial, la FSH asume el control de la diferenciacién y cl crecimienta fi clas, y permite que una cohorte de foliculos siga la diferenciacibn, Este proceso mat cambio entre el crecimiento independiente de gonadotropinas, hacia el dependicnee & cas, Los primeros cambios que se observan son el crecimiento del ovocito y la expa dela monocapa de células granulosas del foliculo hasta una multicapa de clulas cuboid La disminucién en la produccién de estr6genos, progesterona e inhibina-A, en la fase li por el cuerpo liteo en desaparicién, del cielo previo, permite el incremento de FSHq stimula el crecimiento folicular (67). Foliculos preantrales Durante varios dias después de la desintegracién del cuerpo hiteo, contin el miento de la cohorte de foliculos bajo la estimulacién de la FSH. Fl ovocito ques aumentado de tamaho secret, 2 continuacién, una sustancia rica en glacoproteinas, 29 peliicida, quc lo separa de las eélulas granulosas circundantes (excepto pot las antes ma cionadas uniones comunicantes). Con la transformacién desde un folicalo primordial h cl preantel, prosigue la proliferacién mitética de las células granulosas que lo rodean mismo tiempo, proliferan las células dela teca del estroma que todea las células de la rnulosa. Ambos tipos celulares acian de manera sinérgica para producir los strdgenas son sectetados a la circulacién general. Durante esta etapa del desarrollo, cada uno de ‘miembros de la cohorte debe ser scleccionado para ser el dominante o suftir atresia bable que el foliculo destinado a ovular se haya seleccionado antes de este momento, a que el mecanismo de esta seleccién todavia se desconoce. Teoria de dos células, dos gonadotropinas El principio fundamental del desarrollo folicular es la teorfa de las dos cflulas, d ‘gonadotropinas (66,68,69) (fig. 7-11), que sostiene que hay una subdivisién y una eo partimentalizacidn de la sintesis de hormonas esteroideas dentro del foliculo en des Mo, En general, Ja mayor parte de la actividad aromatasa (para la produccién de est estden las células de la granulosa (70). La actividad aromatasa esté potenciada por laa vvacién, en estas células, de los receptores especificos de la FSH (71,72). Sin embargo, células de la granulosa carecen de varias entimas, necesaras previamente en la via de a roidogénesis, y necesitan andr6genos como sustrato para la aromatizacién. A su ved, andrdgenos se sintetizan fundamentalmente en respuesta @ la estimulacién por LH. células de la ceca contienen la mayoria de los receptores para LH en esta fase (71,72). lo tanto, debe existir una relacién sinérgica: la LH estimula las edlulas de la teca para produzcan andrégenos (fundamentalmente, androstendiona), que, a su vez, se transi a las células granulosas para su aromatizacidn a estrégenos estimulada por FSH. Ed cestrégenos producidos a nivel local crean un microambiente dentro del foliculo favo para continuar el crecimiento y la nutricin del mismo (73). Tanto la FSH como los et ‘genos locales sirven para seguir estimulando la produccién de estrégenos, para la sintes Ja expresidn de receptores de FSH, y para la proliferaci6n y la diferenciacién de céli “dela granilosa Lbs andrégenos tienen dos funciones reguladoras diferentes en el desarrollo foi En concentraciones baja (p.¢)., en el foliculo preantal precoz),sirven para estrmul actividad de la aromatasa mediante receptores espectficos situados en las células de lag nulosa. En concentraciones mayores, hay una intensa actividad de la So-reductasa convierte los andr6genos en formas no aromatizables (68,74). Este microambiente: génico inhibe la expresién de los receptores de FSH en ls células dela granulosa y tanto, la actividad de la aromatasa, poniendo al foliculo en la via de la atresia (75). Mig ‘as tanto, los niveles periféricos de estrégenos aumentan y ejercen una retroalimentad negativa sobre la hip6fisis y el hipotslamo, disminuyendo los niveles circulances de FS (76). Coincidentemente, l aumento dela produccién de inhibina-B en el ovario dsm ye mis ain a produccién de FSH. Cammuo 7 Fisiologia reproductiva 185 Teoria de dos células, dos gonadotropinas del desarrollo folicuar, en la que hay una, ‘compartimentalizacién de la sintesis de hormonas estoroides en el foliculo en desarrollo. La caida de los niyeles de FSH, que ocusre al avanzar la fase foliculat, representa una amenaza para que continite el crecimiento folicula. El resultado de este ambiente adverso para la cohortefoligular Slo lo soportan aquellos foliculos selectivamente més sensibles al ‘menor mimeto de inoléculas de FSH, esto es, aquellos con el mayor nimero de receptotes dc FSH. Por tanto, piicde llamarse foliculo dominante al que tiene un ambiente rico en estrégenos y la mayotia de receptores de FSH (77). Conforme este foliculo crecey se des- arrolla, produce mis estrégenos, lo que provoca una disminucién mayor de la FSH circu- lantey, con ello la creacién de un ambiente adverso para el resto de foliculos en competen- cia. Este proceso continva hasta que todos los miembros de la cohorte foliculat, a excepcién del foliculo dominante, han sufido atresia. La fase esté preparada pata la ovulacién. Foliculo preovulatorio Los foliculos preovulatorios se caracterizan por un antro lleno de liquide, que esté ‘compuesto por plasma con secreciones de las células dela granulosa, En este momento, 186 __Seccio ll_Principios basicos las cdlulas de la granulosa se han diferenciado més heterogénea, El ovocito permanece en contacto con el flfculo mediante un tallo de dela granulosa que se conoce como cumulus oophors. vin, hasta convertrse en una pobl iciones crecientes de estrégenos ejercen una retroalimentacién nega in de FSH. Por el contrario, la LH experimenta una regulacidn a por los estrégenos circulantes. En concenteaciones bajas, los estrogens in beracién de LH. Sin embargo, en concentraciones altas, aumentan la liber de LH. Esta estimulaci6n requiere una concentracién sostenida y elevada, de esi (200 pg/ml) durante mésde 48 horas (78). Una vez que los nveles crecientes de estrégenos cen la retroalimentacién positiva, se produce un pico considerable de secrecién de LH mismo tiempo que esto ocurte, ls interaeciones locales entre los estrogenos y la FSH, foliculo dominance, inducen la produecién de receptores de LH en las células de a gran sa. Asi a exposicién a concentraciones elevadas de LH ocasiona una respuesta expect /foliculo dominante cuyo resultado es la luteinizacién de las células de la granulo, ly ‘duccién de progesterona y el inicio dela ovulacién. En general, la ovulacin se produc Lnico foliculo maduro, 0 folfculo de Graaf, entre 102 12 horas después del pico del 34 a 36 horas despuis de comenzar el aumento de LH en miad de ciclo (79-81) Como se ha sugerido previamente, no sélo los esteroides sexuales son los regy del crecimiento folicular mediante gonadotropinas. Se han identificado dos pépridos vados de las células de la granulosa que desempefian funciones opuestas en la retroalis tacién a la hipéfsis (82). El primero de estos péptidos, la inhibina, se secreta en dos ina-A c inhibina-B. La inhibina-B es sectetada, principalmence, en a folicular y estimulada por la FSH (83), mientras que la inhibina-A es activa, fundame ‘mente, en la fase cea. Ambas formas de inhbina actian inhibiendo la sincesisyla raci6n de FSH (84,85). Fl segundo péprdo, la activina, estimula la liberacién de la FS Ia hipéfisisy potencia su accién sobre el ovario (86,87). Es probable que haya otros mi reguladores intraovaricos, similares ala inhibina y a la activina, cada uno de los podrin descmpefiar una funcidn importante en la promacién del proceso ovulatotio mal (88). Algunos de éstos son la foistatina, el factor de crecimiento similar ala ins (LGE)-1, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) /factor de crecimiento transform (LGE)-t1, el TGF-BI, el factor de crecimiento de fbroblastos (FGE)-B, la interleucina factor de necrosis tumoral-o, el OMI y la renina-angiotensina Ovulacién El pico de LH de mitad de ciclo es el responsable del importante aumento de la ‘racién local de prostaglandinas y de enzimas proteolitcas en la pared folicular (89) sustancias debilitan de manera progresiva la pared folicular y permiten que se forme un cio, Lo mas probable es que la ovulacién sea una expulsién lenta del ovocito través de ficio en la pared del foliculo, més que una rotura dela estructura folicular (90). De he ‘medida directa de la presién intrafolicular no ha demostrado que sea deforma explasiva Fase Livea Estructura del cuerpo liteo Después de la ovulacién, la cortera folicular restante 5 verte en el regulador principal dela fase hitea: el cuerpo liteo, Las células de la gra restantes en a pared folicular comiienzan a captar lipidos y el caracerstco pigmentoh

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