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ESTEROIDES

Son un amplio grupo de sustancias de origen natural (vegetal o animal)

Su estructura consta de cuatro anillos fusionados A,B,C y D denominado


ciclopentano perhidrofenantreno, contienen un anillo ciclopentano de
cinco miembros (D) adems de los tres anillos del fenantreno
completamente saturados (A,B yC).

C D
A B
Esteroide Fenantreno

Utilizaremos el hidrocarburo policclico de 27 carbonos 5 -colestano


para ilustrar el sistema de numeracin para los esteroides.
Numeracin del esqueleto esteroide en base al 5 -colestano
22

12
18 20 20 23
19 cara
CH3
24 26 CH3 H
1911 13 17 25
1 9 H 14 16
2 27
10
H 8 H 15 5 H H
3
5
7 H cara
4 H 6
5--colestano
5 -colestano trans-anti-trans-anti-trans

Usando la representacin plana para dibujar una estructura esteroide,


observamos que la estructura bsica del mismo se ve como un plano con
dos caras: una superior, la cara y otra inferior, la cara .
La notacin 5 es usada para mostrar la configuracin del tomo de H
en el carbono 5 que es opuesta a la del metilo angular C-19 haciendo que
la fusin de anillos A/B sea trans.

1
ESPINA DORSAL DEL ESTEROIDE

La relacin cis o trans de los cuatro anillos siempre est expresada en


base a la espina dorsal del esteroide
CH3

CH3

22

12
18 20 20 23
19 cara
CH3
24 26 CH3 H
1911 13 17 25
1 9 H 14 16
2 27
10
H 8 H 15 5 H H
3
5
7 H cara
4 H 6
5--colestano
5 -colestano trans-anti-trans-anti-trans

La estereoqumica de los anillos afecta en forma importante a la actividad


biolgica.

En la mayora de los esteroides importantes hay un doble enlace en las


posiciones 4 y 5 o 5 y 6.
5
Ej.: Colesterol Esterol

17

HO

5 Colesterol

2
Los principales grupos de esteroides son:

a) Esteroles

17

HO

5 Colesterol

b) cidos Biliares
H3 C
OH

CO2H

HO OH

Acido Clico
son 5


c) Estrgenos

OH

HO

Estradiol

3
d) Gestgenos

O
Progesterona

e) Andrgenos
OH

Testosterona
17 -hidroxi

f) Adrenocorticoides (hormonas de la corteza adrenal)

Ej.: Cortisona, R= H
O
OR
O OH

H H
O

Acetato de Cortisona R= COCH3

4
ADRENOCORTICOIDES

Las glndulas adrenales funcionan como dos en una:


- MDULA: segrega catecolaminas
- CORTEZA: segrega esteroides que se denominan
ADRENOCORTICOIDES.

Los Adrenocorticoides, estn compuestos de dos clases de esteroides:

- GLUCOCORTICOIDES: que regulan el metabolismo de carbohidratos,


lpidos y protenas. Ej: Hidrocortisona
- MINERALOCORTICOIDES: que influyen en el balance de sales y la
retencin de agua. Ej: Aldosterona.

La Hidrocortisona y la Aldosterona estn regulados por mecanismos


independientes.
Los Glucocorticoides son biosintetizados y liberados bajo influencia de
hormonas peptdicas secretadas por el Hipotlamo y la Adenohipfisis
(Pituitaria anterior) para activar la corteza adrenal . Estas son: ACTH
Adenocorticotrofina (en la Adenohipfisis) y Factor Liberador de
Corticotrofina (CRF) en el hipotlamo.
Por otra parte, la secrecin de mineralocorticoides est bajo la influencia
del octapptido Angiotensina II.

5
O O

HO OR O OR
OH OH

O O

R=H Hidrocortisona Cortisona R=H


R= CH3CO- Acetato de Cortisona R=CH3CO
Acetato de Hidrocortisona

O O
OH OH
OH

O O
11-Desoxicorticosterona 17 -Hidroxi-11-Desoxicorticosterona

O
O H O
OH O OH
HO

O O

Aldosterona 11-Dehidrocorticosterona

La 11-Desoxicorticosterona fue en 1937, el primer corticoide sintetizado.


Luego se sintetizaron todos los otros y el precio del frmaco baj
drsticamente a partir de 1955 en que Upjhon sintetiz la Cortisona. En
1949 se venda Acetato de Cortisona a 200 dlares el gramo. En 1951 baj
a 10 dlares el gramo. Pero cuando Upjohn comenz con otro novedoso
mtodo el precio se redujo a 3.50 dlares el gramo. Se utiliz
principalmente en el tratamiento de artritis reumatoidea, pero debido a
su actividad mineralocorticoide produca alteraciones en el metabolismo
de las sales. Entonces se debieron disear drogas que tuvieran una buena
actividad glucocorticoide y una baja actividad mineralocorticoide.

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DROGAS DE ORIGEN SINTTICO O SEMISINTTICO

Se descubri que:
El carbonilo en Carbono 3
El doble enlace entre los Carbonos 4 y 5
La funcin oxigenada de C11 (ya sea carbonilo o -OH)
La presencia de una funcin cetol en carbono 17.
Son indispensables para la actividad Glucocorticoide.
Se pens que la sntesis de derivados con nuevos sustituyentes en otras
posiciones del anillo esteroide podran modificar la actividad
glucocorticoide y mineralocorticoide.

- La introduccin de F en el carbono 9 aument 11 veces la actividad


glucocorticoide, pero la mineralocorticoide de 300 a 800 veces. La
Fludrocortisona se utiliza en forma tpica o para el tratamiento de la
Enfermedad de Addison.

O 21
12 17 20 OH
HO OH
11 13 16
Los derivados 9-Fluorados
1 9
2
son 11 veces mas potentes
10 8 14 15
que el Acetato de Cortisona
3 F
O 5 7
4 6
Fludrocortisona

7
- La introduccin de un doble enlace entre los carbonos 1 y 2 cambia la
geometra del anillo A que pasa de silla a semi-silla y finalmente bote
aplanado. Esta modificacin mejora la actividad glucocorticoide.
CH3 CH3 O CH3

A
A A
O O
Silla Semisilla
Bote aplanado

O O

O OH OH
OH HO OH

O O
Prednisona Prednisolona
Es un corticoide
posee un doble enlace 1-2

- Se pens que si a los Corticoides se les agregaba un metilo en


posicin en el carbono 6 se retardara la metabolizacin
(reduccin) del anillo A de esta molcula y aumentara la vida
media.

HO OR
OH

6
O
CH3

Metil prednisolona. R=H


21-Acetato de metil prednisolona. R= CH3CO

8
- Si al Corticoide con un tomo de flor en posicin 9 le
adicionamos un hidroxilo en la posicin 16 se mantiene la
actividad glucocorticoide y se reduce la milenalocorticoide.
O

HO OR
OH
16
OH

F
O
TRIAMCINOLONA

Triamcinolona tiene una actividad glucocorticoide similar a


Prednisolona pero con menor actividad mineralocorticoide. Tiene baja
disponibilidad administrada por va oral y presenta efectos
secundarios indeseables: anorexia, prdida de peso, debilidad,
calambres, vrtigo, etc. Se usa en el tratamiento de la psoriasis
asociada a antagonistas del cido flico.

- Dado que la introduccin de un hidroxilo en la posicin 16 reduca


la actividad mineralocorticoide se prob la introduccin de otro
sustituyente en esa posicin. La introduccin de un grupo metilo
llev a la obtencin de un medicamento altamente eficaz:
Dexametasona.
O

HO OR
OH
16
CH3

F
O
DEXAMETASONA

9
- La introduccin de un grupo metilo en 16 llev a la obtencin de
Betametasona, ms activo que Dexametasona pero con mayores
efectos indeseables.
O

HO OR
OH
16
CH3

F
O
BETAMETASONA

Otros derivados sintetizados:

O O

OCOCH3 HO OCOCH3
HO OH OH
16 16
CH3

O O

F F

PARAMETASONA 16-Desmetil parametasona


Anlogo de Dexametasona no produce retencin de sales y agua
con menor retencin de electrolitos.

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CORTICOIDES DE USO TPICO

O O

OH HO OH
HO O O
CH3 CH3

O CH3 O CH3
F
O O

F F
FLURANDRENOLIDE
Fluocinolona Acetnido

O
O
HO OH
HO OH
OH

CH3
F
F
O
O
CH3
F
FLUOROMETOLONA
FLUMETASONA

HO OH
H

CH3
F
O

DESOXIMETASONA

Una vez que han sido absorbidos a travs de la piel, los esteroides
tpicos son metabolizados de manera similar a los sistmicos.
Los niveles de corticoides circulantes provenientes de aplicaciones
dermatolgicas se encuentran en concentraciones mucho menores que
los de uso sistmico pero no son de menor riesgo. Deben usar se por
perodos cortos y en reas no muy extensas.

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RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
1. Es necesario un esqueleto todo trans para que la Hidrocortisona sea
activa.
CH3 O
OH
CH3 OH
C D
A B OH
O
Hidrocortisona

2. Son indispensables:- la 3-cetona, - el doble enlace 4-5, - el 17 cetol


( los anillos C y D son los que intervienen en la unin a receptores)
3. La presencia de sustituyentes voluminosos en la cara elimina la
actividad glucocorticoide , no as en la cara .
4. El doble enlace entre C1 y 2 aumenta la actividad glucocorticoide.
5. La presencia de una funcin oxigenada en C 11 parece participar en la
unin a receptores.
6. Todo sustituyente que permita formar puentes H con el hidroxilo de
C17 inactiva al producto.

O CH3 O
CH3
OH OH

O O
F F CH3
OH O
CH3
El F forma puente H
El acetnido impide
la formacin del puente H

7. El aumento de la retencin de sodio urinario se ve modificado por la


presencia de halgenos en la posicin 9. La retencin es F> Cl > Br.
8. La insercin de un OH en la posicin 16 afecta la retencin de sodio .
Anula el efecto de un 9 F y produce excrecin de Na.

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