Adriamycin

Adriamycin adalah salah satu agen kemoterapi dengan nama generik doxorubicin. Yang paling banyak
digunakan dan umumnya diresepkan dalam kombinasi dengan obat lain. Adriamycin memiliki spektrum
yang luas dari aktivitas. Hal ini kadang-kadang disebut red devil kemo sebagian karena warna merah.
Agen kemoterapi ini adalah salah satu obat yang paling efektif untuk pengobatan tumor solid, misalnya,
kanker payudara.Cortes 2007

Adriamycin merupakan senyawa antikanker yang awalnya berasal dari Streptomyces dan aktivitasnya
sebagai antikaker dinyatakan pada tahun 1960. Adriamicin merupakan poliketida aromatik merah dan
ada dalam berbagai bentuk karena perbedaan struktural dalam aglycone dan residu gula yang berbeda
melekat. Antracyclin.

Karena perkembangan resistensi pada sel tumor untuk daunorubisin dan doxorubicin, dosis tergantung
kardiotoksisitas, dan efek samping lainnya, ahli kimia obat mencoba untuk menemukan modifikasi obat
ini - analog dengan aktivitas yang lebih luas dan toksisitas yang lebih rendah. Lebih dari 2000 analog
telah dipelajari selama bertahun-tahun dalam upaya untuk menemukan anthracyclines yang lebih baik.
Minnoti

Mekanisme Kerja Adriamycin

Mekanisme Adriamycin menghambat kanker masih belum sepenuhnya jelas dan beberapa jalur yang
dianggap terlibat dalam sitotoksisitas. Agen kemoterapi ini bersifat toksik untuk sel kanker namun tidak
bersifat toksik bagi sel tubuh yang normal. Beberapa mekanisme kerja Adriamycin diantaranya :

1. Akumulasi Adriamicin di dalam inti sel kanker dan sel-sel yang berproliferasi. Adriamicin masuk
ke dalam sel melalui difusi pasif. Melalui mekanisme transportasi selektif anthracyclines ke inti
sel neoplastik dan yang berproliferasi.Komiya 2002 Hal ini telah dibuktikan bahwa setelah
memasuki sel, adriamycin mengikat proteasomes dalam sitoplasma yang memiliki afinitas tinggi.
Obat-proteasome kompleks kemudian translokasi ke dalam nukleus. Proteasomes terbukti
berada dominan di dalam inti sel proliferasi neoplastik dan normal dibandingkan dengan sel
normal non-proliferasi yang menunjukkan kehadiran proteasomes terutama di sitoplasma
Amsterdam 1993, palmer 1993 Dengan demikian ada transportasi relatif lebih tinggi dari
anthracyclines untuk masuk ke dalam inti dari neoplastik dibandingkan sel-sel normal yang
proliferasi. Setelah anthracyclines mencapai inti mereka akan memisahkan dari proteasome dan
mengikat DNA karena afinitas yang lebih tinggi untuk DNA. Hal ini akan membawa dampak DNA
dimediasi anthracyclines. Selain itu, pengikatan anthracyclines untuk proteasomes juga
menghambat aktivitas protease menyebabkan penghambatan degradasi protein yang terlibat
dalam pertumbuhan sel dan metabolisme sehingga dengan demikian menginduksi apoptosis sel-
sel tersebut.
2. Interaksi dengan DNA binding protein
Regulasi ekspresi gen dengan menghambat, atau mempromosikan, pengikatan faktor transkripsi
juga dianggap berperan dalam sitotoksisitas Adriamycin dengan melibatkan potensi SP-1 faktor
transkripsi sebagai target khusus untuk agen ini. Gniazdowski 2005, Mansilla2008Keterlibatan
 dalam menghambat sintesis DNA dengan mempengaruhi inisiasi atau tahap elongasi, dan
sintesis RNA dengan menghambat aktivitas RNA polimerase. Mekanisme lain adalah kegiatan
anthracycline sebagai racun Topoisomerase II.Tewey Setelah interkalasi DNA, cincin antrasiklin
yang tidak mengalami interkalasi ke dalam DNA tampaknya berperan dalam menstabilkan
kompleks antara Topoisomerase II dan DNA yang telah rusak. DNA tidak dapat diselamatkan dan
ini menyebabkan akumulasi kerusakan DNA yang sitotoksik berkaitan dengan pertumbuhan G1
dan G2 dan kematian sel terprogram/apoptosis Perego. Doxorubicin dan idarubicin juga telah
menunjukkan untuk menghambat Topoisomerase I dan hal ini dianggap mekanisme tambahan
aktivitas sitotoksik Adriamycin.Guano 1999
3. Interkalasi DNA
Interkalasi ke dalam DNA menyebabkan penghambatan sintesis makromolekul.Namun, telah
terlihat dengan anthracyclines lain seperti orang-orang dari keluarga nogalamycin bahwa
aktivitas antitumor berkorelasi dengan penurunan afinitas untuk DNA. Chaires:1996.Mengingat
ini dan juga memperhitungkan bahwa DNA dalam sel tidak terjadi telanjang tetapi sebagai
kromatin, tampaknya tidak mungkin bahwa DNA interkalasi adalah satu-satunya atau yang paling
penting jalur sitotoksisitas anthracycline.

Di sisi lain, anthracyclines seperti doxorubicin pada konsentrasi rendah telah terbukti secara
selektif menggantikan protein nuklir [Bartkowiak,1990, dan daunorubisin telah terbukti
menginduksi agregasi kromatin.[Rabbani 1994] Mekanisme yang diusulkan melibatkan
interkalasi awal obat ke daerah-daerah linker di mana DNA bebas dari protein nuklir,
menyebabkan perubahan susunan dalam DNA yang memperpanjang terhadap histon octamer
dan mengakibatkan terungkapnya kromatin dan agregasi selanjutnya. [Rabbani 1994].

4. Adriamycin, p53 dan apoptosis. Seperti agen genotoksik lainnya, Adriamycin telah
menunjukan induksi pengikatan p53 pada DNA. Protein p53 adalah pengatur utama dalam
beberapa bentuk apoptosis, adriamycin memiliki efek sitotoksik melalui aktivitas p53 yang
menginduksi apoptosis. [Ruiz 2003]. Konsentrasi obat ini menginduksi jalur apoptosis yang
tidak selalu melibatkan p53.[35]. Anthracyclines dapat melepaskan sitokrom C dari mitokondria
secara langsung dan menginduksi apoptosis [Green 2002].
5. Produksi Radikal Bebas
Penambahan satu elektron pada bagian kuinon di cincin C dari Adriamycin/anthracyclines
menyebabkan pembentukan semiquinone yang meregenerasi kuinon kembali dengan
mengurangi oksigen pada reactive oxygen species seperti anion superoksida dan hidrogen
peroksida. semiquinone dapat mengoksidasi dengan ikatan antara cincin A dan daunosamine
yang menghasilkan deglycosylation. The aglycone yang terbentuk memiliki kelarutan yang lebih
tinggi lipid dan dapat intercalate ke membran biologis dan membentuk spesies oksigen reaktif
yang dapat mempengaruhi target yang sensitif [Licata 2000]. Siklus redoks satu elektron dari
adriamycin untuk menginduksi pelepasan besi dari tempat penyimpanan. Doxorubicin
membentuk kompleks dengan besi dan kompleks ini mampu menghasilkan ion hidroksil yang
merupakan spesies oksigen reaktif lebih kuat [Minoti 1999]. Dengan demikian, tampaknya ada
keterlibatan kerusakan oksidatif dalam mekanisme aktivitas anthracycline. Namun, karena
produksi spesies oksigen reaktif terukur secara dominan diamati pada konsentrasi supraclinical,
 ini mungkin bukan mekanisme langsung dari aktivitas anthracycline. spesies oksigen reaktif
meskipun dapat bertindak sebagai molekul sinyal pada konsentrasi yang sangat rendah atau
tidak terukur dan menginduksi apoptosis.
6.Mekanisme Antiangiogenik. Adriamycin menunjukan aktivitas menghambat faktor transkripsi HIF-1
melalui pengikatan dengan DNA sel manusia yang mengalami hipoksia. Penghambatan HIF-1
aktivitas transkripsi menyebabkan penurunan ekspresi VEGF, (Stromal Cell derived Factor 1) SDF1
dan SCF sehingga terjadi penurunan Circulating Angiogenic Cell (CAC) dan hasil ini menyebabkan
penurunan vaskularisasi tumor dan pertumbuhan. Dengan demikian, Adriamycin memiliki
kemampuan menghambat pertumbuhan sel melalui jalur antiangiogenik.

Cyclophosphamide

Cyclophosphamide merupakan salah satu agen kemoterapi spektrum luas yang aktif terhadap
beberapa macam kanker, diantaranya kanker ovarium, kanker paru dan kanker payudara.
Cyclophosphamide merupakan alkylating agent dari golongan nitrogen mustard dalam golongan
oxazaphorin. Agen ini akan dimetabolisme dalam hepar dan menghasilkan metabolit phosphoramide
mustard yang akan terikat pada DNA dan menyebabkan DNA menjadi rusak. Hal tersebut akan
menyebabkan sel mengalami kegagalan dalam mitosis dan mati. Skeel Nguyen 2007
Cyclophosphamide menyebabkan kematian pada sel-sel yang membelah dengan cepat dan disertai
produksi sitokin-sitokin yang berperan menjadi mediator TNF-, IL-6, dan IL-1. Lalla RV 2010

Agen kemoterapi cyclophosphamide dapat digunakan sebagai agen tunggal maupun kombinasi
dengan agen lain. Skeel ,nguyen, kuttan2010 Cyclophosphamide bekerja pada sel yang mengalami
proses pembelah aktif, sehingga efeknya sebagai anti mitotik secara khusus akan mengenai sel-sel
dengan tingkat proliferasi yang tinggi, diantaranya sel-sel keganasan, sel hematipoetik, dan
gastrointestinal. Skeel, Arlen, Priestman

Dosis Cyclophosphamide
Dosis Cyclophosphamide sebagai obat anti kanker adalah sebesar 40-50 mg/kg BB intravena atau 1-5
mg/kg BB per oral per hari. Dosis tersebut dapat dikurangi apabila dilakukan terapi kombinasi. Barret
G.

Efek Samping Cyclophosphamide antara lain : SKeel

Depresi sumsum tulang (pansitopeni), mual, muntah, kerontokan rambut, amenore, azoospermia,
sistitis hemoragik steril, alopesia, anoreksia, fibrosis interstisial paru, sistitis, fibrosis kandung kemih
karsinoma kandung kemih sesudah penggunaan jangka lama, gangguan fungsi hati, hiperpigmentasi,
ulkus pada mulut. Barret G.