PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO MDICO DEL

CNCER

ASIGNATURA:
ONCOLOGA MDICA

DOCENTE:
Dr. Marco Caldern Espil

CICLO:
VII Ciclo

Alumnos:
Segura Muoz, Dina
Vargas Tineo, Otto Wislan
Zentner Guevara, Javier Antonio

Mircoles, 25 de abril de 2017

INTRODUCCIN
El tratamiento antineoplsico tiene 2 distintos objetivos: control local por
medio de ciruga y radioterapia y aquel que busca erradicar enfermedad
sistmica: quimioterapia, inmunoterapia, hormonoterapia y terapias
blanco.

El trmino quimioterapia fue acuado por Paul Erlich cerca de la dcada

de los 20s en la bsqueda de compuestos que actuaran como bolas
mgicas en el tratamiento de infecciones bacterianas.

Los agentes alquilantes fueron las primeras drogas quimioteraputicas y

nacieron de la observacin del efecto supresor de mdula sea del gas
mostaza en soldados expuestos en la 2 guerra mundial. Estos
compuestos fueron aplicados a pacientes con leucemias obteniendo
respuestas dramticas.

Los agentes citotxicos fueron utilizados primero individualmente con la

esperanza de eliminar a las clulas malignas, sin embargo la toxicidad
hematolgica fue la limitante, esto result en el diseo de tratamientos
basados en la recuperacin de la mdula sea y aunque se obtenan
buenas respuestas y en ocasiones remisin completa, la progresin era
inevitable.

Con el intento de menor toxicidad se han creado agentes que actan

contra un blanco especfico, previniendo alteraciones en clulas
normales.
OBJETIVO

1. Comprender como actan los quimioterpicos en el ciclo

celular.

2. Conocer las modalidades del tratamiento quimioterpico.

3. Describir el objetivo del tratamiento en quimioterapia.

4. Describe las ventajas de la terapia multiagente sobre la

teraputica con agente nico para tratar el cncer.

5. Conocer los diferentes agentes utilizados en quimioterapia

6. Conocer el uso de Terapia molecular

 I. CICLO CELULAR
La comprensin del ciclo vital de los tumores es esencial para el uso racional de los
frmacos antineoplsicos. Muchos frmacos citotxicos actan al daar el DNA. Su
toxicidad es mayor durante la fase S, durante la sntesis de DNA, del ciclo celular.
Otros frmacos, como los alcaloides de la vinca y los taxanos antagonizan la
formacin del uso mittico funcional en la fase M. Tales frmacos son ms eficaces
cuando las clulas entran a la mitosis, la fase ms vulnerable del ciclo celular. En
consecuencia, las neoplasias de seres humanos no susceptibles a los frmacos
antineoplsicos, lo que incluye a las leucemias y linfomas, son aquellas que tienen un
alto porcentaje de clulas en proliferacin. Los tejidos normales que proliferan con
rapidez (mdula sea, folculos pilosos, epitelio intestinal) son muy susceptibles al
dao por frmacos citotxicos.

Los tumores de crecimiento

lento con una pequea
fraccin de crecimiento (p.
ej., carcinoma de colon o
carcinoma pulmonar no
microctico) responden
menos a los frmacos
especficos para el ciclo
celular. Los frmacos que
producen un gran dao al
DNA son ms eficaces (p.
ej., frmacos alquilantes) o
aquellos que permanecen
en concentraciones altas en
el interior de la clula por
periodos prolongados (p. ej.,
fluoropirimidinas). Los
resultados de estudios
clnicos comparativos proporcionan evidencia de los regmenes ms eficaces para
tumores especficos. El beneficio clnico de los frmacos citotxicos se ha medido
principalmente por valoracin radiolgica de los efectos farmacolgicos en el tamao
del tumor; los nuevos frmacos dirigidos pueden simplemente reducir o detener el
crecimiento tumoral de forma que sus efectos se miden mejor al valorar el tiempo de
progresin de la enfermedad. En fechas ms recientes ha habido un inters creciente
en el diseo de frmacos que destruyen de manera selectiva los componentes de
clulas progenitoras tumorales porque se cree que estas clulas son las causantes de
la proliferacin continua y de la repoblacin de los tumores despus de la exposicin a
compuestos txicos de los frmacos antineoplsicos o al tratamiento dirigido. Por
ejemplo, la mdula sea y los tejidos epiteliales contienen un compartimiento de
clulas progenitoras que normalmente no se encuentran en divisin y que muestran
resistencia a los frmacos citotxicos al tiempo que conservan su capacidad para
regenerar la poblacin celular normal. Las clulas progenitoras tumorales muestran la
misma resistencia a la quimioterapia, radioterapia y lesiones de oxidacin y por tanto
pueden constituir una barrera significativa para la curacin de la neoplasia (Diehn et
al., 2009).

Aunque las clulas de los diferentes tumores muestran diferencias en la duracin de

su trnsito a travs del ciclo celular y en la fraccin de clulas en proliferacin activa,
todas las clulas muestran un patrn similar de progresin del ciclo celular:

Una fase que precede a la sntesis de DNA (G1)

Una fase de sntesis de DNA (S)

Un intervalo despus de la conclusin de la sntesis de DNA (G2)

La fase mittica (M), en la cual la clula que contiene un doble complemento

de DNA se divide en dos clulas hijas en etapas G1

La probabilidad de desplazarse a un estado de inactividad (G0) y no entrar

en actividad por periodos prolongados.

En cada punto de transicin en el ciclo celular, protenas especficas como p53 y chk-1
y chk-2 vigilan la integridad del DNA y por tanto detectan su dao y pueden iniciar el
proceso de reparacin de DNA o, en presencia de dao masivo, dirigen las clulas
hacia la muerte celular (apoptosis). Algunos frmacos antineoplsicos actan en fases
especficas en el ciclo celular, principalmente en las fases S y M; otros frmacos que
son citotxicos en cualquier momento del ciclo celular se denominan frmacos
inespecficos de la fase del ciclo celular. Cada punto de transicin en la clula requiere
la activacin de cinasas dependientes de ciclina especficas (CDK, cyclin-dependent
kinases), que en sus formas activas se acoplan con las protenas reguladoras
correspondientes denominadas ciclinas. El impacto proliferativo de CDK a su vez se ve
afectado por protenas inhibidoras como p16. Las clulas tumorales a menudo
muestran cambios en la regulacin del ciclo celular que ocasionan proliferacin lenta
(p. ej., mutaciones o prdida de p16 o de otros componentes inhibidores como la
denominada va del retinoblastoma, que incrementan la actividad de ciclina o de CDK).
En consecuencia, las CDK y sus protenas efectoras pueden ser objetivos atractivos
para el descubrimiento de nuevos frmacos antineoplsicos. Por la importancia
fundamental del DNA en la identidad y funcionalidad de la clula, han evolucionado
mecanismos elaborados para vigilar la integridad del DNA (puntos de verificacin). Si
una clula posee una funcin normal de punto de verificacin, el dao al DNA inducido
por el frmaco activa la apoptosis cuando la clula alcance los lmites entre las fases
G1/S o G2/M. Si el producto del gen p53 u otras protenas del punto de verificacin
sufren mutacin o se encuentran ausentes y fracasa la funcin del punto de
verificacin, las clulas daadas no entran a la va de la apoptosis, sino que continan
a travs de la fase S y hacia la mitosis. La progenie celular surgir como una mutacin
y como una poblacin potencialmente resistente a frmacos. As, las alteraciones en la
regulacin de la cintica del ciclo celular y en los controles de los puntos de
verificacin son factores decisivos para determinar la sensibilidad a los frmacos
citotxicos y para comprender el xito o el fracaso de los nuevos frmacos.

II. MODALIDADES DEL TRATAMIENTO

En la actualidad, la quimioterapia tiene un papel en cuatro diferentes escenarios
clnicos: a) como tratamiento de induccin; b) como tratamiento adyuvante: c) como
tratamiento concomitante en pacientes con enfermedad localizada, y d) como
tratamiento paliativo.

Quimioterapia de inducc1in: es la utilizada como tratamiento primario a

pacientes que presentan enfermedad avanzada y para los cuales no hay
tratamiento alternativo.

Quimioterapia adyuvante: administracin de un tratamiento sistmico (con

agentes antineoplsicos, hormonales o biolgicos) despus de que el tumor
primario ha sido tratado mediante un mtodo local, bien ciruga o radioterapia.
Tambin puede administrarse cuando el tumor primario se ha eliminado
mediante antineoplsicos, como ocurre en el tratamiento de las leucemias
agudas: en esta patologa una vez se ha eliminado la evidencia clnica de la
enfermedad con un tratamiento antineoplsico agresivo (induccin), la terapia
postremisin incluye las terapias de consolidacin y mantenimiento.

Quimioterapia neoadyuvante o primaria: indica el uso de quimioterapia como

tratamiento inicial de pacientes que presentan un tumor localizado para el cual
existe la alternativa de un tratamiento local, pero que no es totalmente efectivo.

Evaluacin de la respuesta
Se han utilizado diferentes clasificaciones para evaluar la respuesta de un tipo
especfico de tumor o de un paciente frente a un rgimen quimioterpico.

Los criterios de la OMS internacionalmente aceptados de valoracin de la respuesta

de una enfermedad medible, determinada sobre las masas tumorales (uni o
bidimensionalmente, y calculando la suma de todas las masas medibles) son:

Remisin completa (RC): desaparicin de toda evidencia clnica del tumor,

en dos observaciones separadas al menos cuatro semanas.

Remisin parcial (RP): reduccin de al menos un 50% en todas las masas,

sin progresin en ninguna o aparicin de otras nuevas, al menos durante
cuatro semanas.
 Enfermedad estable (EE) o No cambio (NC): reduccin menor del 50% o
crecimiento inferior al 25% de cualquiera de las masas medibles.

Progresin de la enfermedad (PE): crecimiento del 25% o ms de cualquiera

de las masas medibles o aparicin de nuevas lesiones.

Para algunos tumores concretos existen distintas clasificaciones que valoran la

respuesta de acuerdo a sus caractersticas de crecimiento.

Medidas de comparacin entre grupos de pacientes

La eficacia global de un antineoplsico o de un esquema quimioterpico en un grupo
de pacientes y que permite ser comparada entre grupos de pacientes se mide por los
siguientes parmetros:

Supervivencia:
Supervivencia global: periodo de tiempo desde el inicio del tratamiento hasta
el xitus para la enfermedad avanzada.

Supervivencia libre de enfermedad (SLE) o intervalo libre de enfermedad:

periodo de tiempo sin que aparezca recada desde el tratamiento de inicio,
habitualmente utilizado en terapia adyuvante.

Supervivencia libre de progresin (SLP): en los pacientes que han

alcanzado una mezcla de respuestas parciales y completas, en enfermedad
avanzada.

Duracin de la respuesta
Periodo de tiempo desde la primera respuesta documentada hasta la recada o
progresin. Para pacientes que consiguen una RC, la duracin de respuesta es
equivalente a la SLE.

Toxicidad asociada al tratamiento

En todo protocolo en oncologa es sistemtica, ms que en el resto de especialidades
mdicas, la recogida prospectiva de la toxicidad, mediante escalas de valoracin
homognea. Ello ha permitido no slo establecer la eficacia de los diferentes
tratamientos, sino tambin el poder comparar los resultados de los distintos centros o
grupos de trabajo. Las escalas ms utilizadas son las de la OMS, la Common Toxicity
Criteria (CTC) del National Cancer Institute (NCI) americano, y para la evaluacin
especfica de la neurotoxicidad la escala del M.D.Anderson(8), clasificando todas ellas
la toxicidad en 5 grados (0, 1, 2, 3, 4) de menor a mayor. Previamente hay que recoger
la situacin basal del enfermo (performance status) con el objeto de poder comparar
pacientes con similares caractersticas, mediante escalas de valoracin de
funcionalidad como la de Karnofsky, que grada, de mejor a peor, del 100% a 0%, y
del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), que lo hace del 0 al 4.
Impacto sobre calidad de vida
La calidad de vida es una forma de valoracin de la respuesta adicional,
especialmente en neoplasias de tratamiento poco eficaz, en donde los objetivos de la
terapia son la prolongacin de la supervivencia y la paliacin de los sntomas. La
complejidad inherente al concepto de calidad de vida es debida a su subjetividad, su
multidimensionalidad y su carcter dinmico. Ello dificulta su valoracin rigurosa,
validacin cientfica y cuantificacin numrica. Se han desarrollado multitud de escalas
aplicadas por observadores externos y cuestionarios autoaplicados por los pacientes
como instrumentos de medida, que miden parmetros de capacidad funcional,
bienestar psicolgico, apoyo social, dolor, satisfaccin y generales del estado de salud.
Entre estos sistemas de evaluacin se hallan, entre otros, la EORTC-QLQ (Quality of
Life Questionnaire) o el FLIC (Functional Living Index Cancer). En el caso del
tratamiento adyuvante, en donde se plantea la confrontacin entre un periodo inicial
sin enfermedad detectable pero con toxicidad dependiendo del tratamiento y un riesgo
de recidiva, se ha propuesto una escala especfica denominada TWIST (Time Without
Symptoms or Toxicity). Otro instrumento especfico para la toma de decisiones en
condiciones de incertidumbre lo constituye la medicin de utilidades mediante QALY
(Quality Adjusted Life Years).

ESQUEMAS CON VARIOS AGENTES

El tratamiento multiagente tiene tres ventajas sobre la teraputica con agente nico
para tratar el cncer: 1) maximiza el nmero de clulas muertas, produciendo
esquemas ms efectivos, 2) disminuye la resistencia inherente de las clulas
neoplsicas, y 3) previene o retrasa el desarrollo de resistencia a los frmacos cuadro.

Vas de administracin:
La quimioterapia citotxica tiene diversas vas de administracin: Va oral
(capecitabina, Tegafur) Intravenosa, Intratecal (metotrexate), intraarterial,
intraperitoneal (cisplatino, paclitaxel,etc).
Cuando el objetivo de un tratamiento es la paliacin ya que la cura no es posible, el
paciente puede ser tratado con un solo agente para mejorar calidad de vida.

RESISTENCIA A FRMACOS
La resistencia a quimioterapia puede ser secundaria a una variedad de mecanismos,
incluyendo anatmicos, farmacolgicos y genticos. Algunos de los factores ms
comunes que afectan la sensibilidad a los agentes de quimioterapia incluyen la
incapacidad de penetracin del frmaco a diferentes sitios, o el desarrollo de
mutaciones en protenas blanco, lo cual origina menor sensibilidad a inhibidores
especficos. Otro factor es la expresin incrementada de glucoprotena P (GP),
codificada por el gen de resistencia a multifrmacos; esta protena elimina metabolitos
txicos para la clula mediante procesos dependientes de energa: altos niveles de
esta protena se asocian a una amplia resistencia de frmacos antineoplsicos.

La resistencia a frmacos puede dividirse de la siguiente forma:

RESISTENCIA INTRNSECA: existe desde el principio del tratamiento, y es frecuente
en melanoma, carcinoma de pncreas.
RESISTENCIA ADQUIRIDA: aparece durante el transcurso del tratamiento. Es
frecuente en recidivas de carcinoma de ovario, mama, y leucemias.
Mecanismos de resistencia:
1. Disminucin en la captacin del frmaco
2. Expulsin del medicamento por la Glucoprotena P (doxorrubicina).
3. Inactivacin enzimtica del medicamento: glutatin S transferasa que inactiva al
cisplatino.
4. Cambios cuantitativos de la enzima blanco o receptor.
5. Menor activacin del frmaco.
6. Amplificacin de genes.
 Agentes de quimioterapia clasificados por mecanismo de accin

Agentes alquilantes.
Estos agentes daan la funcin celular al formar uniones covalentes con los grupos
amino, carboxilo, sulfhidrilo y fosfato en molculas de importancia biolgica. Los sitios
ms importantes de alquilacin son el DNA, el RNA y las protenas. La alquilacin se
lleva a cabo en la posicin 7 de la guanina del DNA.
Este grupo de frmacos depende de la proliferacin celular, pero no es
especfico de ninguna fase del ciclo celular.
Los agentes alquilantes se clasifican segn su estructura qumica y mecanismos de
unin covalente; dentro de stos, se incluyen los siguientes grupos: mostazas
nitrogenadas (ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo), nitrosureas (carmustina,
lomustina, estreptozocina, temozolamida) y derivados del platino (cisplatino,
carboplatino, oxaliplatino), principalmente.

Antimetabolitos.
Son anlogos estructurales de los metabolitos que participan en la sntesis de DNA y
RNA. Estos agentes ejercen su actividad citotxica por inhibicin competitiva con los
metabolitos normales que se incorporan dentro del DNA y el RNA. Debido a su
mecanismo de accin, los antimetabolitos son activos en la fase S y presentan muy
poca actividad en la fase G0; por lo tanto, son ms activos en tumores con alta
fraccin de crecimiento.
Los antimetabolitos pueden dividirse en anlogos de folatos (metotrexato,
pemetrexedo), anlogos de purinas (fludarabina, mercaptopurina, tioguanina),
anlogos de adenosina (cladribina, pentostatina), anlogos de pirimidinas
(capecitabina, citarabina, floxuridina, 5-FU, gencitabina) y sustitutos de la urea
(hidroxiurea).
Existe otra variedad de compuestos con actividad antitumoral que han sido aislados de
origen natural, como plantas, bacterias y hongos. Asimismo, hay compuestos
semisintticos y sintticos basados en la estructura qumica de los compuestos
naturales de origen y, al igual que stos, tambin tienen efectos citotxicos.

Antibiticos.

La bleomicina produce oxidacin y formacin de radicales libres de oxgeno que, a su

vez, causan rotura del DNA.
 Antracclicos.

Son productos de los hongos Streptomyces percetus. El mecanismo de accin es la

intercalacin entre bases de DNA y la inhibicin de las topoisomerasas I y II del DNA;
por otra parte, la formacin de radicales libres de oxgeno reducidos de los
intermediarios de la doxorrubicina son la causa de la cardiotoxicidad. Los
medicamentos que pertenecen a este grupo son dactimomicina, daunorrubicina,
doxorrubicina, epirrubicina, idaunorrubicina, mitoxantrona y mitomicina.

Epipodofilotoxinas. El etopsido es un producto semisinttico extrado de la

podophyllum peltatum. Inhibe la topoisomerasa II e inhabilita la sntesis de DNA y la
clula es detenida en la fase G1. A este grupo tambin pertenece el tenipsido.

Alcaloides de la vinca (vinorelbina, vincristina, vimblastina). Derivan de la planta

Catharanthus roseus. Los alcaloides se unen con rapidez a la tubulina en la fase S, en

un sitio diferente asociado a paclitaxel y colchicina, de tal manera que la
polimerizacin es bloqueada y resulta en paro celular en la fase M.

Taxanos (paclitaxel y docetaxel). Son derivados semisintticos. Promueven el

ensamblaje y estabilidad de los microtbulos, con detenimiento del ciclo celular en la
mitosis.

Anlogos de camptotecinas. Derivan del rbol ornamental Camptotheca acuminata,

el mecanismo es la inhibicin de la topoisomerasa I, con lo cual impiden la replicacin
del DNA.
 Terapia molecular

En las dos ltimas dcadas se han realizado importantes avances en terapia

antineoplsica. Gran parte de este progreso se debi al conocimiento en el campo de
la biologa molecular.

Desde 1990, los anticuerpos monoclonales se comenzaron a utilizar en la terapia

contra el cncer y desde ese momento el nmero de estos agentes se increment.

El primer anticuerpo monoclonal que demostr actividad en la oncologa fue el

rituximabo, aprobado en 1997 por la FDA para el tratamiento del linfoma no Hodgkin.
Este anticuerpo est dirigido contra el antgeno CD20 de los linfocitos B.

El trastuzumabo ha demostrado tener excelente actividad para tumores de cncer de

mama que sobreexpresan la protena HER-2.

El bevacizumabo, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento

vascular endotelial que previene la activacin del receptor correspondiente, inhibe la
angiognesis; en la actualidad, tiene aprobacin para cncer de colon metastsico y
cncer de pulmn de clulas no pequeas de estirpe no epidermoide.
El cetuximabo se une al receptor de crecimiento epidrmico de las clulas
neoplsicas, donde de manera particular inhibe las vas de sealizacin de
proliferacin y supervivencia. En la actualidad, cuenta con aprobacin para cncer de
colon y de cabeza y cuello

Conclusin

1. Algunos frmacos antineoplsicos actan en fases especficas en el ciclo

celular, principalmente en las fases S y M; otros frmacos que son citotxicos
en cualquier momento del ciclo celular se denominan frmacos inespecficos
de la fase del ciclo celular.

2. En la actualidad, la quimioterapia tiene un papel en cuatro diferentes

escenarios clnicos: como tratamiento de induccin; como tratamiento
adyuvante: como tratamiento concomitante en pacientes con enfermedad
localizada, y como tratamiento paliativo.

3. El objetivo del tratamiento Reducir la poblacin tumoral a cero.

4. Primero, se maximiza el nmero de clulas muertas y por ende se tienen

esquemas ms efectivos. Segundo, disminuye la resistencia endgena de las
clulas neoplsicas. Por ltimo, previene y/o retrasa el desarrollo de una nueva
resistencia a los frmacos por parte de las clulas malignas.
 5. Los diferentes agentes quimioterapios conocidos son los alquilantes,
antimetabolitos, antibiticos, antraciclicos, alcaloides de la vinca, taxanos.

6. El primer anticuerpo monoclonal que demostr actividad en la oncologa fue el

rituximabo, aprobado en 1997 por la FDA para el tratamiento del linfoma no
Hodgkin. Este anticuerpo est dirigido contra el antgeno CD20 de los linfocitos
B

Bibliografa

1. Nez Lpez, S. G. (2015). Calidad de vida en pacientes con Cncer que

reciben quimioterapia ambulatoria Albergue Padre Robusccini-2014.

2. Bravo, S., Heredia, M., & Pierotic, C. (2005). Quimioterapia combinada

neoadyuvante seguida de radioterapia externa en el tratamiento de dos casos
de linfoma primario del cuello uterino. Revista chilena de obstetricia y
ginecologa, 70(2), 91-94.