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Y SNTESIS DE FRMACOS
DIRECTORIO
D.R. 2008
Instituto Politcnico Nacional
Luis Enrique Erro s/n
Unidad profesional Adolfo Lpez Mateos
Zacatenco, 07738, Mxico, DF
Direccin de Publicaciones
Tresguerras 27, Centro Histrico
06040, Mxico, DF
ISBN 978-970-36-0416-6
Prlogo ......................................................................................................................................11
Nomenclatura ........................................................................................................................... 65
Mtodos de obtencin .............................................................................................................. 66
Reacciones de alcanos .............................................................................................................. 68
Nomenclatura ........................................................................................................................... 73
Mtodos de obtencin .............................................................................................................. 74
Reaccin de adicin electroflica ............................................................................................. 82
Reaccin de adicin nucleoflica.............................................................................................. 95
Isomera geomtrica ................................................................................................................. 97
7
8 INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS
11
UNIDAD I
GENERALIDADES
NH4 OCN
H2N NH2
La qumica es una de las reas bsicas del conocimiento cientfico, y aunque se remonta
a las primeras etapas del conocimiento humano, su importancia es actual y vigente. La
qumica orgnica es parte fundamental de la qumica, y juega un papel prioritario en
reas como la farmacutica, agrcola-alimenticia, de polmeros y, ms recientemente, la
biomdica, ambiental y biotecnolgica.
13
14 INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS
ENLACE QUMICO
Enlace. Aquella fuerza de tipo electroesttico que mantiene unidos a los tomos para
que stos formen molculas, se conoce como enlace. Existen varios tipos de fuerzas
cohesivas, las principales son:
enlace covalente
enlace inico
Enlace inico. Involucra la interaccin de un metal con un no-metal para generar una
sal soluble en disolventes polares. El metal tiende a perder uno o ms electrones y el no-
metal a ganarlos. De acuerdo con la escala de electronegatividad de Pauling, dos tomos
que tienen diferencias de electronegatividad mayores de 1.9, se unen por enlaces inicos.
La disolucin de un compuesto inico forma un catin (metal) de carga positiva, y un
anin (no-metal) de carga negativa. Algunos ejemplos son los siguientes: NaCl, CaF2,
etctera.
Na F Na F
catin anin
Enlace covalente polar. Cuando dos tomos tienen una diferencia de electronegati-
vidad entre 0.5 y 1.9 se establece un enlace parcialmente polarizado. La carga parcial
negativa siempre se localizar en el tomo ms electronegativo, por ejemplo: C-O, C-N,
C-Cl:
C N C O C Cl
16 MARCO BRITO ARIAS
H H
H N B H
H H
Enlace por puente de hidrgeno. Es una interaccin dbil muy importante en los
sistemas biolgicos, y se presenta cuando un tomo de hidrgeno interacciona con dos
elementos electronegativos (ya sea con N, O o F). Es tambin posible establecer puentes
de hidrgeno no clsicos cuando el hidrgeno interacciona con un elemento electrone-
gativo y un tomo de carbono:
N H O N H N N H F
O H O O H N O H C
no clsico
Interacciones dipolo-dipolo. Cuando dos especies que poseen enlace covalente po-
lar se aproximan entre s, se establece una interaccin dipolo-dipolo:
O
O
Como se ha mencionado, con base en estos valores es posible saber el tipo de enlace.
La forma de hacerlo es:
Si aplicamos estas reglas para determinar el tipo de enlace que une a los elementos
ms representativos de los compuestos orgnicos tenemos:
Diferencia de
Enlace electronegatividad Tipo de enlace
H O C C Cl
H H
18 MARCO BRITO ARIAS
O
O O
HO S OH
H O C O H HO N
O O
Carga formal. Es una forma de estimar la carga que tienen los tomos en una mo-
lcula. La diferencia entre los electrones de valencia de un tomo aislado y el nmero
de electrones asignado a ese tomo en la estructura de Lewis se denomina carga formal de
un tomo.
O
O O
Longitud de enlace. Es la distancia que existe entre los ncleos de dos tomos enla-
zados en una molcula.
energa suministrada
Molecula fragmentos moleculares
energa liberada
Radicales libres. Cuando las molculas o tomos no tienen nmeros pares de electro-
nes, se les llama radicales libres. Ejemplos de ello son los siguientes: NO2, NO, O, etc.
Estas molculas son constituyentes importantes de la contaminacin del aire.
Luz
N +
O O N O O
O + O2 (g) O
O O
Ne
2 22 6
1s
1S2 2s
2S 2p
2p6
C C
6 2 1 3
1s 2S1
1S2 2s 2p3
2p
C C C
N N
7 2 22 3
1s
1S2 2s
2S 2p
2p3
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 21
N N N
O O
8 22 22
1s 2s
2S 2p
2p 44
1S
O O
Una forma sencilla de saber el nmero de enlaces que establecen los elementos no
metlicos del segundo periodo que cumplen con la regla del octeto (C, N, O, F), es apli-
cando la expresin:
C=8-4=4
N = 8 -5 = 3
O=8-6=2
F=8-7=1
Ne = 8 - 8 = 0
TEORA DE ENLACE-VALENCIA
Esta teora determina la geometra y ngulos de enlace de una gran variedad de sus-
tancias tanto orgnicas como inorgnicas. Sostiene que cuando orbitales puros s y p
se aproximan unidireccionalmente lo suficiente, se produce por sobreposicin (overlap-
ping) un orbital hbrido que conduce a la formacin de un enlace sigma ().
Dos tomos forman un enlace sigma cuando ocurren las dos siguientes condiciones:
a) Existe sobreposicin entre los dos tomos. Si dos tomos se aproximan lo suficiente
sus orbitales pueden ocupar parcialmente la misma regin de espacio.
b) Slo un mximo de dos electrones de espn opuesto estn presentes en el sobrepo-
sicin de los orbitales.
22 MARCO BRITO ARIAS
ss ss
ss pp
pp p p
2 2
2s
2s2 2p
2p2 4 orbitales hbridos
3
spsp
3
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 23
2 4
2s
2s2 2p4
2p 3 orbitales hbridos 1 orbital
sp
sp 22
no hibrido
2 2
2s2
2s 2p2
2p 2 orbitales hbridos 2 orbitales
sp
sp
no hbridos
Algunas molculas con elementos del tercer periodo pueden violar la regla del octeto
porque poseen orbitales d vacos y pueden acomodar electrones provenientes de otros or-
bitales. Existen dos variantes en las que participan orbitales spd y son sp3d y sp3d2. Ejem-
plos de molculas que presentan esta hibridacin son el SF4 y SF6, respectivamente.
Ejemplo de orbital hbrido sp3d para el tetrafluoruro de azufre (SF4):
2 2
2s2
2s 2p2
2p 3d3d
5 orbitales hibridos sp3d
2 22
2s
2s2 2p
2p 3d
3d
6 orbitales hibridos sp3d2
24 MARCO BRITO ARIAS
interaccin enlazante
interaccin antienlazante
Esta teora establece que los electrones de valencia de cada tomo se acomodan de
acuerdo con el principio de Pauli y regla de Hund para formar orbitales moleculares.
La configuracin de los orbitales moleculares (OM), es decir, el llenado electrnico,
se explica con las reglas aplicadas para llenar orbitales atmicos:
1. Los electrones ocupan primero los niveles de menor energa que se encuentren dis-
ponibles.
2. No ms de dos electrones con espn apareado pueden ocupar un orbital.
3. Los electrones se distribuyen lo ms posible con espines desapareados sobre los
orbitales con la misma energa.
Para la formacin de la molcula ms simple (H2) observamos que cada tomo aporta
su electrn para formar un enlace .
H H
1s1 1s1
H2
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 25
N N
2p3 2p3
O O
4 4
2p 2p
26 MARCO BRITO ARIAS
Orden de enlace. Se define como el nmero de pares de electrones que unen a un par
de tomos para formar una molcula homo o heteronuclear.
Las molculas que tienen orden de enlace de nmero entero positivo tienen uniones
enlazantes, en tanto que en los de valor cero las uniones antienlazantes anulan a las en-
lazantes y en consecuencia no se forma la molcula. El valor numrico indica el nmero
de enlaces que unen a una molcula biatmica:
B2 C2 N2 O2 O2
2p
2p
2p
2p
2s
2s
Orden de enlace 1 2 3 2 1
Energa de disociacin de enlace (kJ/mol) 290 620 946 498 159
Distancia de enlace (pm) 159 131 110 121 143
Comportamiento magntico param diam diam param diam
Aspectos generales. Podemos establecer que una reaccin ocurre cuando dos especies
son suficientemente reactivas y complementarias entre s y se combinan para generar un
producto de mayor estabilidad energtica. La energa que requieren los reactivos para
alcanzar el estado de transicin se denomina energa de activacin, que es necesaria
para que la conversin se produzca. En trminos energticos, una reaccin qumica se
puede representar como:
El estudio de la velocidad con que ocurre una reaccin qumica se denomina cintica
qumica, la cual incluye dos aspectos importantes:
28 MARCO BRITO ARIAS
d A
- = k A
dt
d A d B dx
- = - =
dt dt dt
d A o
- = k A =k
dt
1. Reacciones de combinacin
2. Reacciones de descomposicin
3. Reacciones de combustin
4. Reacciones de simple sustitucin
5. Reacciones de doble sustitucin
A+B AB
4 Fe + 3 O2 2 Fe2O3
A + BC AB + C
2 Al + 3 CuBr2 2 AlBr3 + 3 Cu
5. Reaccin de doble sustitucin. En este tipo de reacciones se asume que los elemen-
tos de dos compuestos se intercambian entre s:
AB + CD AC + BD
GRUPOS FUNCIONALES
Los grupos funcionales se pueden definir como las unidades estructurales y funcionales
de los compuestos orgnicos. Son los sitios sobre los que recae la reactividad qumica
y por tradicin se han agrupado las molculas orgnicas sobre la base del tipo de grupo
funcional que contienen. Sin embargo, la gran mayora de compuestos orgnicos de cier-
ta complejidad generalmente contienen ms de un grupo funcional y su estudio a veces
se ha restringido al del grupo funcional de manera particular y aislada, lo cual en ciertos
casos impide entender la reactividad de las molculas de forma ms integral, consideran-
do que todos los grupos funcionales se interrelacionan entre s.
O CH3CH2CH2CN CH3CH2CH2CH2NH2
CH3CH2C H
CH3CH2CH CH2
O O
O
CH3CH2CH2C OH CH3CH2CH2C NH2
CH3CH2C OH
O
O O
CH3CH2CH2C Cl O
CH3CH2CH2COCCH2CH3
CH3CH2CH2C OCH2CH3
_
+
NH2 N N Cl CN
OH
NO2
X
X = Cl, Br, F
SO3H
COOH R
R = alquilo. COR
32 MARCO BRITO ARIAS
Cabe sealar que la qumica orgnica no es una ciencia esttica, sino todo lo contrario.
Basta con revisar las revistas especializadas en esta rea para darnos cuenta de la abun-
dante informacin que se genera constantemente, las cuales reportan el descubrimiento
de nuevas reacciones o rutas sintticas que no se haban concebido con anterioridad.
Lo que tambin vale la pena destacar es que toda esta evolucin se sigue basando en el
comportamiento reactivo caracterstico que esencialmente es invariable.
La reactividad qumica depende de varios factores, entre los que se encuentran: el tipo
de enlace qumico, el efecto inductivo, el impedimento estrico, los efectos de acidez, los
efectos de resonancia y la existencia de buenos grupos salientes, principalmente.
Tipo de enlace qumico. El tipo de enlace qumico que une a dos elementos es esen-
cial para entender la reactividad de los grupos funcionales. Un alcano no reacciona con
cidos o bases, electrfilos o nuclefilos porque contiene un enlace covalente, el cual no
favorece las reacciones con especies inicas. En cambio, un halogenuro de alquilo pre-
senta un enlace covalente polar que le permite poder reaccionar con nuclefilos llevando
a cabo reacciones de sustitucin nucleoflica. La reactividad sobre la base del tipo de
enlace se ver ms en extenso al abordar cada grupo funcional.
H H H H H H
H C C H H C C Cl H C C O Na
H H H H H H
HO H N
O CH2Cl
nuye. Por ejemplo: el cido actico es considerado un cido dbil (pka 4.4) y el cido
trifluoroactico (pka 1.0), un cido fuerte. Esta diferencia se debe a que al intercambiar
los tres hidrgenos del cido actico por tres de flor, que es un elemento fuertemente
electro atractor, stos producen una salida ms rpida del protn para estabilizar la de-
ficiencia electrnica generada por el halgeno, y por lo tanto se produce un incremento
notable de la acidez.*
H O F O
H C C O H F C C O H
H menos cido F ms cido
O O
CH3 C O CH3 C O
impedimento estrico
reactividad
H H CH3
CH3 N CH3 N CH3 N
H CH3 CH3
* Mientras ms alejados estn los grupos electroatractores o electrodonadores del hidrgeno cido, me-
nor ser el efecto de contribucin. La posibilidad de formar puentes de hidrgeno internos tambin hace
disminuir la acidez.
34 MARCO BRITO ARIAS
R X
La acidez y basicidad de los compuestos orgnicos, al igual que para los inorgnicos,
se entiende a partir de los conceptos complementarios de Arrhenius, Brnsted-Lowry y
Lewis.
cido. Sustancia que libera iones hidronio H3O+, que cede protones H+, o que acepta
un par de electrones.
Base. Sustancia que libera iones hidroxilo-OH, que acepta protones H+, o que cede un
par de electrones.
Este ltimo concepto de ceder o aceptar un par de electrones, propuesto por Lewis, es
particularmente til en el caso de compuestos orgnicos que no contienen hidrgeno o
hidroxilos en su estructura y sin embargo son considerados cidos o bases.
Ejemplos de cidos de Lewis son BF3 y AlCl3:
F B F Cl Al Cl
F Cl
Estos compuestos son considerados cidos porque comparten seis electrones y requie-
ren de un par adicional para cubrir su octeto.
Ejemplos de bases de Lewis son NH3 y Cl-:
N Cl
H
H
H
Estas especies se consideran bases porque tienen un par de electrones que pueden
ceder formando un nuevo enlace.
Considerando una reaccin cido-base entre alguna de estas especies tenemos que el
cloruro de aluminio funciona como cido y el ion cloruro como base, porque el primero
acepta y el segundo cede un par de electrones.
En este caso la basicidad se debe a que en ambos casos se tiene un par de electrones
que puede ser compartido para formar un nuevo enlace.
Cl
Cl Al Cl + Cl Cl Al Cl
Cl
Cl
cido base
Las reacciones de tipo cido-base ocurren con gran frecuencia e involucran a la ma-
yora de los grupos funcionales. Los compuestos susceptibles de presentar propiedades
36 MARCO BRITO ARIAS
O
O
R O H
B R O + B H
anin carboxilato
O
O O
R O
R O R O
COOH COO Na
Na OH
+ H2O
NaOH
n-C11H23COOH n-C11H23COO Na
cido lurico Jabn
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 37
LDA
CH3COOH CH3COO Li
THF
LDA = N Li
O
O
R'
B R'
C R + BH
C R
"R H
R"
Enolato
O O
R' R'
C R C R
R" R"
O
O
H K
H
H KOH
+ H2O
EtOH
Ciclohexanona
38 MARCO BRITO ARIAS
H3CH2C O H3CH2C O
O H O
Na OCH2CH3 Na
+ CH3CH2OH
H
H CH3CH2OH
O O
H3CH2C O H3CH2C O
Malonato de dietilo
O O
Na OEt Na
H H
H H + EtOH
EtOH
H
H
H
H no cido
Acetaldehdo
H no cidos
O Na O
H H H H
H H
Na OMe
O CH3 O CH3
+ MeOH
H
MeOH
H H
Acetato de etilo
o
H3C O Na H3C O Na
C H C + 1/2 H2
H2 H2
H
O
O K
K OH
+ H2O
Acidez de aminas cuaternarias. Las aminas en forma neutra tienen un par de elec-
trones libres que pueden ser cedidos para formar un nuevo enlace. Cuando esto sucede,
el nitrgeno cuaternario resultante adquiere carga positiva, lo que resulta en la formacin
de una sal de amina cuaternaria. Este proceso puede ser revertido si la amina cuaterna-
ria se hace reaccionar con una base, lo que conduce a la regeneracin de la amina neutra.
De este doble proceso se puede concluir que en forma neutra las aminas se comportan
como bases o nuclefilos, y en forma de amina cuaternaria, como cidos.
H2 H2
C H H
H Cl C
H3C N H3C N Cl
H
H H
H2 H H2
C Na OH C H
H3C N Cl H3C N + H2O + NaCl
H
H H
Acidez de alquinos. El hidrgeno de los alquinos terminales tiene una acidez aprecia-
ble debida a un efecto electroatractor que ejerce el triple enlace. Por esta razn, en pre-
sencia de bases fuertes o metales, el alquino terminal puede generar un anin llamado
acetiluro, el cual se comporta como nuclefilo.
o
Na Na
R C C
R C C H
LiNH2
R C C Li
Ion acetiluro
40 MARCO BRITO ARIAS
H H H
Na
C N EtO Na
C N
R EACCIONES
DE XIDO -REDUCCIN
Oxidacin Reduccin
Prdida de electrones Ganancia de electrones
Ganancia de oxgenos Prdida de oxgenos
Prdida de hidrgenos Ganancia de hidrgenos
H H O
H C H H C O H C
H H
H H
4H 2H
4H 1O 1O
O O
C H C
H O
O
2H
2O 2O
O O
H KMnO4
O H
H O
6H 4H 4H
1O 1O 2O
H
O O
H2Cr2O4
7H 6H
1O 1O
42 MARCO BRITO ARIAS
H H
O H
H H HCrO4 O
H
O O
Cr
HO O
O
O
H O Cr O
- H2O +H + HCrO3
HO
Oxidacin de cetonas
(reaccin de Baeyer-Villiger)
Es una reaccin de amplio uso en la que una cetona se hace reaccionar con un perxido,
preferentemente peroxicido, para formar steres. El mecanismo propone una adicin de
un oxgeno del percido al carbonilo, seguido de un rearreglo que conduce a la forma-
cin del ster.
O O H O
O O O
+
R1 R2 H O CF3 O CF3
R1 R2
H O
O O
O O
O CF3 R2 + H
R1 O O CF3
R1 R2
H H
Na
Li
H
H B H H Al H
hidruro
H H
O
1) NaBH4 o LiAlH4 H OH
R' R R' R
2) H3O
O H OH
1) NaBH4 o LiAlH4
R' H R' H
2) H3O
Oxidacin y reduccin de alquenos. Los alquenos pueden ser oxidados para gene-
rar aldehdos o cetonas, epxidos y dioles, dependiendo del agente oxidante empleado.
Asimismo, bajo condiciones de hidrogenacin cataltica, pueden ser reducidos a los co-
rrespondientes alcanos.
O
O3
2
Me2S
OH OH
KMnO4
H2O2
O
H H
H2
Pd-C
Reduccin de alquinos. Los alquinos, al igual que los alquenos, pueden reducirse bajo
condiciones de hidrogenacin cataltica. Sin embargo, cuando la reduccin es suave
podemos pasar del alquino al alqueno correspondiente. Empleando Pd-CaCO3 (cataliza-
dor de Lindlar) la fuerza del catalizador es menor y se obtiene un alqueno de tipo cis.
44 MARCO BRITO ARIAS
H H
H2 Pd/CaCO3 C C
R' R
R' C C R cis
Na-NH3 H R
C C
R' H
trans
H H
H
H H
H H2 H H
H
H H H H
Pt-H
3 atm H H
Ciclohexano
H H
H H
H
Na, NH3
+ 2 CH3ONa
2 eq CH3OH
H H
1,4-Ciclohexadieno
H2
R C N R CH2 NH2
Nitrilo Pt-C
Amina 1a
NH NH2
H2 H
Imina Amina 2a
UNIDAD II
ESTEREOQUMICA
CONFRMEROS ACCLICOS
47
48 MARCO BRITO ARIAS
El enlace central est sobre el plano, el superior e inferior vertical est debajo del pla-
no y los horizontales hacia afuera del plano.
Proyeccin de Newman
Si se toman como base giros de 60o alrededor de un enlace C-C considerado eje de ro-
tacin, encontraremos las conformaciones eclipsada a 0o, gauche a 60o y antieclipsada a
180o. En el caso de molculas con sustituyentes idnticos como el etano, la conformacin
a 0o es equivalente tridimensional y energticamente a 120o y 240o, y la conformacin de
60oes equivalente a 180o y 300o.
Eclipsada Gauche
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 49
Antieclipsada
50 MARCO BRITO ARIAS
Energticamente, los confrmeros eclipsados son menos estables (2.9 kcal/mol), debi-
do a que los sustituyentes al estar orientados unidireccionalmente presentan interaccio-
nes repulsivas llamadas impedimento estrico.
Energa
potencial
kcal/mol
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 51
CH CH3 H
CH33
60 o H CH3 120o CH3
H H
HH HH
HH H CH3
H
Eclipsada
Conformacin menos estable
CH3 H
H H CH3
180o 240o
H H
H3CH HH
CH3
Anti
Conformacin ms estable
CH
CH3 CH33
300o H3C H 360o
H H HH HH
52 MARCO BRITO ARIAS
CONFRMEROS CCLICOS
2
1 T1
2T
E1 1E
1 E1
E
Los ciclohexanos presentan tres formas flexionadas posibles llamadas de silla, bote
y bote torcido, aunque estas dos ltimas se consideran formas transitorias de las dos
formas posibles de silla. Las formas silla 4C1 y 4C1 presentan ngulos de 111o y la menor
tensin angular.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 53
1
4C 4
C1
Silla
Las formas de silla y bote tambin pueden ser representadas usando la proyeccin
de Newman. Es muy importante tener en cuenta que tanto en alcanos acclicos como
cclicos cada carbono tiene geometra tetradrica con ngulos cercanos a 109.5o, que es
fcilmente observable en cualquiera de las dos proyecciones.
Los sustituyentes quedan ubicados en dos posiciones fijas, la axial (posicin vertical)
y la ecuatorial (posicin ecuatorial). La posicin axial siempre va dirigida en el mis-
mo sentido que el vrtice en que se encuentra. Los sustituyentes voluminosos siempre
tendern a posicionarse ecuatorialmente evitando interacciones repulsivas con otros
grupos.
posicin ecuatorial
posicin axial
1
1 equivale a 1
2
2 2
disposicin ecuatorial-axial
1 1
equivale a 1
2 2 2
ISMEROS CONFIGURACIONALES
Configuracin. Es un trmino usado para distinguir aquellas molculas que son idnti-
cas qumicamente, pero diferentes en cuanto a su arreglo tridimensional. Existen varios
smbolos o notaciones de tipo estereoqumico, como son la configuracin absoluta R y
S, isomera D y L, isomera (+) y (), y , todos ellos con importantes repercusiones
bioqumicas y farmacuticas. Basta mencionar que los aminocidos biolgicamente ac-
tivos son de la serie L, y los carbohidratos de la serie D, o que la celulosa tiene uniones
glicosdicas 1,4, etctera.
Actividad ptica y quiralidad. La actividad ptica es un dato experimental que se
obtiene cuando se somete una sustancia pura a un haz de luz polarizada, el cual se ge-
nera al someter un haz de luz a travs de un prisma de Nicol (vase polarmetro). Si la
sustancia desva el plano de luz polarizada, ya sea hacia la derecha o hacia la izquierda,
se dice que la sustancia es pticamente activa. Si la desviacin ocurre hacia la derecha
la sustancia, es dextrgira o (+), y si el haz se desva hacia la izquierda, levgira o ().
Al grado de desviacin se le denomina ngulo de rotacin y depende del espesor y
concentracin de la muestra, de la longitud de onda del rayo y, en menor grado, de la
temperatura y del disolvente. La rotacin especfica de una sustancia se calcula apli-
cando la expresin:
t 100 x
[] =
lxc
Quiralidad. Expresin de origen griego: cheir = mano. que se refiere de forma ge-
neral a la existencia de un carbono de tipo sp3 que posea cuatro sustituyentes diferen-
tes. Para representar un compuesto quiral se emplea cualquiera de las dos proyecciones
tetradricas, donde dos enlaces estn en el plano, uno hacia afuera (cua) y uno hacia
adentro del plano (punteado).
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 55
Y Y
Z Z
*C C*
W X X W
Ismeros configuracionales
Enantimeros
Estereoismeros
Estereismeros
Diastermeros
Por definicin, un enantimero es una molcula con al menos un centro quiral que
tiene una imagen especular no superponible, de configuracin absoluta opuesta, es decir,
otra molcula qumicamente idntica pero que por diferir en el arreglo tridimensional de
los sustituyentes no puede ser superpuesta una con otra.
espejo imaginario
Y Y Y Y
Z Z
C C Z Z
C C
X W W X X W W X
imagenes especulares
no superponibles
Para determinar el nmero de posibles estereoismeros que pueden presentar una mo-
lcula, se aplica la expresin 2n, donde n es el nmero de centros quirales existentes en
la molcula.
No. de Estereoismeros = 2n
nm.
n =nm.
No. de carbonos quirales
CHO
H * OH
H OH
H * OH
H OH
CO2CH3
* *
* H OH
* CH2NHCH3
H NH2
CH2OH
O2 N
(4)
H H NH2
(2) (1)
H
HO2C NH2 HO2C NH2
HO2C CH3
CH3 CH3 S
(3)
* Configuracin
CH3CHCOOH
(4)
NH2 NH2
H H
(1) (2) H
H2N CO2H H2N CO2H
H3C CO2H
R
CH3 CH3
(3) Configuracin
El grupo amino tiene la prioridad 1 porque el nitrgeno tiene el nmero atmico ma-
yor que los restantes sustituyentes. El grupo CO2H tiene prioridad 2 porque aunque la
unin es C C, la siguiente unin es C O, que es de mayor prioridad que C H del
metilo, que se le asigna prioridad 3 y, finalmente, al H se le da la prioridad 4.
Resumiendo, podemos establecer que hay dos prioridades: la primaria y la secundaria.
Prioridad primaria: Es la unin directa carbono quiral-elemento unido a ste.
Prioridad secundaria: Cuando la unin directa carbono quiral-elemento es la misma
se busca la unin con el siguiente elemento. Dobles enlaces indican uniones por dupli-
cado, por ejemplo:
58 MARCO BRITO ARIAS
C C
C C equivale a
C C
O C
C O equivale a
C O
Anlisis configuracional para dos o ms centros quirales. La proyeccin de Fis-
cher es la proyeccin ms aceptada para representar molculas que presentan ms de
un centro quiral a las que se les quiere determinar su configuracin absoluta y con esto
saber qu relacin guardan entre s, es decir, enantimeros o diastermeros. Conociendo
la composicin qumica de cualquier molcula podemos deducir el nmero de ismeros,
su configuracin absoluta y por consecuencia si son enantimeros o diastermeros. Por
ejemplo, para la molcula de composicin CH2OHCHOHCHOHCHO podemos aplicar
los siguientes razonamientos:
H H H H
CH2OHCHOHCHOHCHO equivale a HO C C C C
O
H OH OH
H C 1
H H H H H C OH
4 1
HO C C C C H C OH
O
H OH OH
H C H
4
OH
3. Se reconocen los carbonos quirales o asimtricos, sabiendo que son aquellos que
tienen cuatro sustituyentes diferentes. Para este caso, slo los carbonos 2 y 3 cum-
plen con el requisito.*
H C
*
H C OH
*
H C OH
H C H
OH
4. Se determina el nmero de ismeros aplicando la expresin 2n, donde n es el nme-
ro de carbonos quirales.
Para este caso existen dos carbonos quirales, por lo tanto, sustituyendo, en 2n = 4
ismeros, donde dos ismeros son enantimeros y dos diastermeros.
5. Por definicin los enantimeros son ismeros que son imgenes especulares no su-
perponibles, en tanto que los diastermeros no son imgenes especulares.
Para representar los cuatro ismeros se recomienda hacer la imagen en el espejo
de la primera proyeccin propuesta.
O O
H C C H
* *
H C OH HO C H
* *
H C OH HO C H
H C H H C H
OH OH
A B
Enantimeros
6. El tercer ismero se representa alternando cualquiera de los grupos -OH en el C-3
o 4, y el cuarto se obtiene haciendo su imagen especular.
O O
H C C H
* *
HO C H H C OH
* *
H C OH HO C H
H C H H C H
OH OH
C D
Enantimeros
60 MARCO BRITO ARIAS
7. Los ismeros que guardan una relacin de imagen especular no superponible son
enantimeros y los que no diastermeros, por lo tanto A y B, C y D son enantime-
ros, y A y C, B y D, D y A, C y B son diastermeros.
O O O O
H C C H H C C H
* * * *
H C OH HO C H HO C H H C OH
* * * *
H C OH HO C H H C OH HO C H
H C H H C H H C H H C H
OH OH OH OH
A B C D
Enantimeros Enantimeros
Diastermeros
Diatermeros
CHO CHO
H OH HO H
CH2OH CH2OH
D-Gliceraldehdo L-Gliceraldehdo
OH
H OH
O H
H O
OH HO
HO H
OH H
OH OH
H OH
OH
D -D Glucopiranosa
OH H OH
H O
O
OH HO
OH
HO OH
H OH
H
OH
H H
OH
E -D Glucopiranosa
62 INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS
Ejercicios:
NH2
CH3
OH
Cl
CO2H CN
CN CO2H
NH2 OCH3
CN CN
Cuando tomos de carbono e hidrgeno se encuentran unidos entre s se forma una fa-
milia de compuestos llamados hidrocarburos. La fuente principal de stos se encuentra
en el producto no renovable conocido como petrleo, que a su vez fue formado por la
descomposicin orgnica, principalmente de plancton, a lo largo de miles de aos. Los
hidrocarburos pueden ser de dos tipos: saturados o alifticos caracterizados por tener
slo enlaces sencillos de tipo sigma (), donde se ubican los alcanos e insaturados que
se caracterizan por tener enlaces sencillos y dobles llamados pi () y donde ubicamos
a los alquenos, alquinos y arenos (aromticos no heterocclicos). Los alcanos acclicos
tienen una frmula general CnH2n+2 y los cclicos CnH2n.
Hidrocarburos
C-H
Alquenos
Insaturados
Alquinos
Arenos
(aromticos)
(Aromticos)
Tipo de enlace. Los alcanos y cicloalcanos poseen solamente enlaces sencillos de tipo
sigma () debido a la sobreposicin (overlapping) unidireccional de dos tipos de orbi-
tales, los s y los p. Las dos posibilidades para formar enlaces de tipo sigma en alcanos
son:
63
64 MARCO BRITO ARIAS
equivalentes a
CH4
Los alcanos, como se ha mencionado, provienen de forma natural de las distintas frac-
ciones obtenidas del petrleo, y en s constituyen la principal materia prima (alrededor
de 90%) de los productos qumicos orgnicos, adems de seguir siendo los materiales
combustibles de eleccin para los motores de combustin interna.
NOMENCLATURA
Existen dos sistemas de nomenclatura para nombrar a los compuestos orgnicos: la co-
mn y la IUPAC (siglas en ingls de la Unin Internacional de Qumica Pura y Aplicada).
Los nombres comunes, muchos de origen griego, se han designado de forma arbitraria,
refirindose a la fuente de obtencin o relacionndolos con otros compuestos. Por ejem-
plo, el metano proviene de alcohol metlico, el etano del griego aithein (arder), propano
de cido propinico, etc. Aunque la nomenclatura comn es un tanto anrquica, existe
una gran cantidad de compuestos que son aun ms conocidos por su nombre comn que
por la nomenclatura internacional, por lo que ambos sistemas son igualmente vlidos.
En el sistema IUPAC los alcanos terminan con el sufijo ano, que es el empleado para
los hidrocarburos saturados. En la siguiente tabla se muestran los alcanos lineales de 1 a
10 tomos de carbono. En este caso ambas nomenclaturas son coincidentes.
CH4 Metano
CH3CH3 Etano
CH3CH2CH3 Propano
CH3CH2CH2CH3 Butano
CH3CH2CH2CH2CH3 Pentano
CH3CH2CH2CH2CH2CH3 Hexano
CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH3 Heptano
CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 Octano
CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 Nonano
CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 Decano
66 MARCO BRITO ARIAS
Para el caso de los cicloalcanos se usa la misma terminologa, pero adems se an-
tepone el prefijo -ciclo. Ejemplo: ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano,
etctera.
1 3 5 7
2 4 6
1 3 5 7
2 4 6
3-Metil heptano
Propil CH2CH2CH3
CH3
CH3 tert-Butil CH3
Isopropil CH3
CH3
MTODOS DE OBTENCIN
Los hidrocarburos saturados pueden obtenerse a partir de otros grupos funcionales y los
mtodos se dividen en aquellos que generan el alcano con el mismo nmero de tomos
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 67
Los dialquilcupratos reaccionan con haluros de alquilo en ter dando productos de en-
treacoplamiento. La reaccin con organocupratos es especialmente til cuando se quiere
aumentar la cadena hidrocarbonada. Este proceso consiste en hacer reaccionar un alquil
litio con yoduro cuproso para generar el correspondiente alquilorganocuprato de litio.
Una posterior reaccin con un haluro de alquilo conduce a la formacin del alcano con
un contenido mayor de tomos de carbono.
68 MARCO BRITO ARIAS
CuI CH3 Br
Li CuLi
0oC 2
+ EtBrCuLi
Ciclopropanacin catalizada con paladio. La combinacin de un alqueno con el gas
diazometano en presencia de Pd (II) produce ciclopentano en buenos rendimientos.
H2
PdCl2 C
CH2 CH2 + CH2 N2 + N2
H2C CH2
R EACCIONES DE ALCANOS
Los alcanos tienen una reactividad muy baja y, generalizando, podemos afirmar que no
reaccionan con cidos, bases, nuclefilos o electrfilos de manera directa. Una regla
de reactividad establece que las especies con enlaces de tipo covalente, que se caracte-
riza por no presentar polarizacin de sus enlaces, no reaccionan con especies que pre-
senten carga parcial o formal, y esta lgica aplica a los alcanos.
H H H H
X2
H C C H H C C X + HX
Luz uv
H H H H
X = Cl, Br
enlace covalente enlace covalente polar
La luz ultravioleta es una radiacin ionizante que induce rompimiento homoltico, ca-
racterizado por la ruptura del enlace, quedando cada tomo con un electrn libre (vase
haluros de alquilo).
Luz uv
H H
H H
H C C H
H C C H X X
H H
H H
2X
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 69
Los halgenos que reaccionan ms eficientemente con los alcanos son el cloro y el
bromo. Cuando se realiza una cloracin sobre un alcano que contiene carbonos 1o (CH3)
y 2o (CH2) se genera una mezcla de cloropropano y 2-cloropropano (45:55%). Por otro
lado, si la halogenacin se hace con bromo se obtiene exclusivamente el 2-bromopropano
(97%). Se puede establecer sobre la base de este comportamiento que el cloro es ms
reactivo y obedece a condiciones cinticas de reaccin, en tanto que el bromo obedece a
condiciones termodinmicas (vase formacin de haluros de alquilo).
H H H H Cl H
Cl2
H C C C Cl + H C C C H
uv
H H H H H H H H H
45% 55%
H C C C H
H H H H Br H
Br2
H C C C H
uv
H H H
97%
Considerando que la suma de los valores es el 100%, entonces los porcentajes de clo-
racin son: 41.6, 35.1, 23.1%, respectivamente.
Cl Cl
Cl2
+ +
Luz uv
Cl
41.6 35.1 23.1
alqueno
X OH
alcohol
alcano
haluro
NH2
amina
NO2 O
H
N
HNO3
+ H
isooctano
Ejercicios:
4. La reaccin del butano con bromo y luz UV produce un compuesto quiral, repre-
sente el par de enantimeros que se generan.
Los alquenos son compuestos de gran importancia biolgica e industrial y sus aplicacio-
nes son diversas. Los alquenos simples sirven como materia prima para la obtencin de
una gran cantidad y variedad de polmeros como el tefln, polietileno (PE), polipropile-
no, poliestireno, cloruro de polivinilo, etc. Los alquenos ms complejos tambin son de
gran impacto, ya que forman parte de compuestos de uso farmacutico y alimenticio y
pueden ser de origen natural o sinttico, por ejemplo: las vitaminas A y K, prostaglandi-
nas, esteroides hormonales, etctera.
Los alquenos son hidrocarburos que cuentan con uno o ms dobles enlaces y no tienen
propiedades de compuestos aromticos (vase aromaticidad). Presentan una frmula ge-
neral CnH2n, una geometra plana con ngulos de 120o y un tipo de isomerismo particular
llamado isomerismo geomtrico.
Como hemos mencionado para el caso de los alcanos, las uniones C C y C H se
realizan por la formacin de un enlace sencillo de tipo sigma que resulta de la sobrepo-
sicin de orbitales p p y p s, respectivamente. Cuando dos orbitales de tipo p paralelos
se aproximan unidireccionalmente a una distancia suficientemente cercana, se establece
una interaccin enlazante que se denomina enlace pi ().
H H
C C 120o
H H
Algunas de las consideraciones importantes sobre el enlace pi son:
NOMENCLATURA
Para nombrar a los alquenos se sustituye la terminacin -ano empleada para alcanos por
la de -eno. A continuacin se proporciona una lista de los nombres comunes y de la IU-
PAC de algunos de los principales alquenos:
73
74 MARCO BRITO ARIAS
Cuando se tienen dos enlaces se antepone el prefijo di- y cuando son anillos se ante-
pone el prefijo ciclo-.
Butadieno Isopreno
Ciclopenteno Ciclopentadieno
Ciclohexeno Ciclohexadieno
MTODOS DE OBTENCIN
Existen varios procedimientos para obtener alquenos, tanto en el mbito industrial como
de laboratorio. En el mbito industrial algunos alquenos como el etileno y el buteno se
obtienen mediante el proceso de desintegracin trmica de alcanos en donde se involucra
la formacin de radicales libres.
+ CH3
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 75
H X
C
H3C H3C H
C H KOH
+ KX + H2O
H H
H H
X = Cl, Br, I Propeno
R H
B
+ KX + BH
Intermediario E1
H H
X H
Propeno
R C
C H
H H
B
Intermediario E2
76 MARCO BRITO ARIAS
H
B
disposicin anti
Ejemplos:
EtO Na
Br + NaBr + EtOH
EtOH
Bromobutano
Buteno
Br
EtO Na
+ NaBr + EtOH
EtOH
2-Bromobutano 2-Buteno
Br EtO Na
+ NaBr + EtOH
EtOH
2-Bromo-2-metilbutano 2-Metil-2-buteno
H2SO4
OH + H2O
Butanol
Buteno
OH
H2SO4
+ H2O
2-Butanol 2-Buteno
OH H2SO4
+ H2O
2-Buteno
2-Metil-2-butanol
Mecanismo de reaccin. Los grupos -OH no son considerados buenos grupos salien-
tes. Para cambiar este carcter se adiciona el cido, el cual se une a un par de electrones
del oxgeno para formar lo que se conoce como ion oxonio, que es un magnfico grupo
78 MARCO BRITO ARIAS
saliente. El siguiente paso es la salida del ion oxonio para formar agua, dejando el carbo-
no unido a ste con una carga positiva (carbocatin). Finalmente, se pierde el hidrgeno
(como H+) adyacente al carbocatin, formndose el doble enlace. Se observa que el ion
H+ usado al principio para protonar al oxgeno se recupera al final, por lo que ste slo
funciona como catalizador de la reaccin.
H H O H H
H
O
R' H H O S OH O
R' H
R H
O H
R
H H in oxonio
H H
R'
-H2O
R H R' R
H H H
O H
O
H H
- H2O H
carbocatin 1o
H
carbocatin 3o
Producto de transposicin
sustituido
alqueno mas
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 79
H H CH3
N I
Ag2O
+ 3 CH3I H3C N CH3 + 2 HI
H2O, CH3OH
CH3 OH
H3C N CH3
100-200o
H + 2 AgI + (CH3)3N + H2O
Alqueno menos
sustituido
H H
CH3CH2 H
H H
CH3CH2
H H
H
N(CH3)3 N(CH3)3 Producto Hoffman
Mayoritario
menor impedimento
estrico
80 MARCO BRITO ARIAS
H H
CH3 H
H CH3
CH3
H H CH3
N(CH3)3 Producto Saytzeff
N(CH3)3
Minoritario
mayor impedimento
estrico
O
H3C CH3
N H3C N CH3
H2O2
+
(CH3)2NOH
Nuclefilos y electrfilos
Nuclefilo (Nu-). Especie qumica con alta densidad electrnica y afinidad hacia espe-
cies deficientes de electrones.
Aninicos con
carga formal
Con pares de
Nu electrones libres
Insaturados con
electrones pi
Pi
Nuclefilos aninicos
O
O S
oxgeno, azufre
Nuclefilos insaturados
con electrones pi
Electrfilo. Especie qumica con baja densidad electrnica y afinidad hacia especies
con abundancia electrnica.
Catinicos con
carga formal
E
Acidos de Lewis
O
H protn, C carbocatin, catin acilo, catin alilo
Acidos de Lewis
O N
carbonilos, R X haluros de alquilo, iminas
82 MARCO BRITO ARIAS
E = Electrfi
Elecrfilolo
Y = Base conjugada
Mecanismo:
E Y E Y
E
Regla de Markovnikov. Es una regla elemental que predice los productos de adicin
electroflica en alquenos no simtricos. La regla establece que el electrfilo se adiciona
al carbono de doble enlace con ms hidrgenos. Esto se debe a que el carbocatin que
se genera es ms estable que el primario (vase efecto inductivo).
E Y Y E
R H
E
R H R H
H H H H H H
carbocatin 2o
estable
mas
Adicin de halogenuros de cido HX. Los cidos binarios que contienen halgeno
(HCl, HBr, HI) reaccionan con alquenos dando lugar a los correspondientes halogenuros
de alquilo.
Cl H Cl H
H Cl
Br H Br H
H Br
R H H O H
H HSO4
R H R H
H H H2O
H H H H
H
O H
R H +H
H H
Sulfonacin. Cuando el alqueno se hace reaccionar con cido sulfrico concentrado,
el producto de adicin es un ter sulfnico. Esta reaccin es de amplia aplicacin en la
fabricacin de detergentes alqulicos.
O
HO
S O
HO
O S
O
O H
R H H O
H HSO4
R H R H
H H H H H H
84 MARCO BRITO ARIAS
R H Br Br
Br OH
R H
H H H2O
H H
OH
H Br
O
K2CO3
R H + HBr
OH H
epxido
Bromohidrina
Hg AcOHg OAc
H3C O O CH3
OAc
R H HgOAc Hg
AcOHg OAc
R
R H
H H H2O
H H
OH
H
H HgOAc H H
NaBH4
R H R H + AcOH + Hg
OH H OH H
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 85
Adicin de halogenuros de cido HX con perxido. Los perxidos son especies oxi-
dantes que promueven la formacin de radicales libres a travs de rompimiento homol-
tico. Mediante una serie de pasos secuenciales de iniciacin, propagacin y terminacin
similar a la que ocurre en la polimerizacin por radicales libres, un haluro de cido se
adiciona a un alqueno, dando lugar a la formacin de un haluro menos sustituido.
R O
Iniciacin O R 2 R O
perxido
Propagacin R O
R OH + Br
H Br
Br
Br
R H
R H
H H
H H
Terminacin H
Br H Br
R H R H
H H H H
haluro menos
sustituido
H H
H B H H
B B
H H
H H
86 MARCO BRITO ARIAS
Los compuestos de boro se consideran cidos de Lewis debido a que comparten seis
electrones de valencia y son capaces de aceptar dos ms para cubrir su octeto. El primer
paso en la reaccin de hidroboracin es la adicin del par de electrones pi del alqueno al
tomo de boro, con lo que se forma un intermediario tetracoordinado.
H B H
H
H
B
R
H
R R
3H2O2
B OH + Na3BO3 + 3 H2O
3 3 NaOH
H H
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 87
Regla anti-Markovnikov
Regla AntiMarkovnikov ReglaMarkovnikov
Regla Markovnikov
H X H H
HX
H3C H HX H3C H
P
perxido
H H X = Br, Cl
X H
Propanol H H 2-Halopropano
H3C H H X
X2/H2O
propeno
P H3C H
H OH
BH3 OH H
H3C H
H2O2-NaOH Halohidrina
H H
Halopropano
H2SO4 H H
H2O
H3C H
1) Hg (OAc)2
H2O OH H
2) NaBH4
2-Propanol
CH2ZnI2
Et2O
Ozonlisis. Esta reaccin involucra el rompimiento del doble enlace mediante la ac-
cin de ozono formando dos molculas carbonlicas. El ozono es un potente agente oxi-
dante y se puede generar en el laboratorio mediante descargas elctricas en oxgeno.
Previo al rompimiento se presenta la formacin de dos especies oxidadas intermediarias,
las cuales se reducen parcialmente con sulfuro de dimetilo (Me2S) o bien con Zn en
cido actico.
88 MARCO BRITO ARIAS
O O
O O O O
formas resonantes
O
O O O
O O O
O O
H2
Pt-C H H
H H
catalizador
HO OH O
H2O2
CH2Cl2 OH
Formacin de dioles. Los dioles son compuestos que contienen dos grupos OH ad-
yacentes entre s. Se forman por combinacin de alquenos con agentes oxidantes como
el tetrxido de osmio (OsO4), tetracetato de plomo Pb(Ac)4, o el permanganato de potasio
(KMnO4). Especial cuidado debe tenerse al manipular los dos primeros agentes oxidan-
tes dada su elevada toxicidad.
O O
KMnO4 OH OH
Mn
acuoso
O O H2O
pH = 9-9.5
Adicin de halgeno (X2). Los halgenos bromo y cloro reaccionan con alquenos en
presencia del disolvente tetracloruro de carbono (CCl4) a temperatura ambiente o ligero
calentamiento. El halgeno (X2) en ausencia de luz ultravioleta se disocia heteroltica-
mente en ion Br+ Br y Cl+ y Cl, siendo las especies electropositivas los electrfilos que
se adicionan al doble enlace formando una especie catinica cclica intermediaria. El
dihalgeno se forma por adicin de la especie negativa por la cara opuesta al ion bromo-
nio Br+.
X X X X
CCl4
X = Cl, Br
X X
X X
X X
pueden ser oxidados a los correspondientes aldehdos o cetonas con cloruro de paladio-
cloruro cprico.
H H
PdCl2-CuCl2 O
H H H2O H3C H
Dienos. Se definen como aquellos alquenos que presentan dos dobles enlaces conju-
gados, es decir, uno doble alternado con uno sencillo:
butadieno ciclopentadieno
Estos compuestos son de gran utilidad en los procesos para obtener polmeros o bien
para obtener estructuras cclicas de uso farmacutico.
H R
Pd0
R X +
base
Ref.:J.Heck,
Ref: Heck RF, Org. RF, J. Org.
Chem, Chem,
1978, 1978, p. 2454.
2454
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 91
PdCl2
CuCl2-O2-H2O
R CO2R'
PdCl2
CO + R'OH
base
CO2R'
Ref.: Stille,
Ref: Stille JK, J. Am. Chem. Soc,JK, J. Am. Chem. Soc, 1976, p. 1810.
1976,1810
OMe
PdCl2
+ MeOH
OMe
Hosokawa T, J. Chem.Ref.:
Soc. Hosokawa, T, J. Chem. 1993,
Chem. Commun, Soc. Chem.
117 Commun, 1993, p. 117.
Pd0 OH
R X +
R
O H
Ref.:
Ref:Hosokawa,
Larock T,RC,
J. Chem. Soc.
J. Org. Chem.1993,
Chem, Commun,
8041993, p. 117.
Y Y
Pd
OSO2CF3 + R B R
base
Br
Br OH
vii viii ix x
vi v Br
OH
iii iv
i ii N(CH3)3
OH
xi xii xiii
xiv
OH
Cl O
OH
i) H2SO4/H2O, ii) Ag2O, iii) H2SO4/H2O, iv) HBr, v) KOH, vi) H2SO4/H2O, vii) Br2/CCI4, viii) H2SO4/H2O,
i) H SO4/H2O ii) Ag2O iii) H2SO4/H2O iv) HBr v) KOH vi) H2SO4/H2O vii) Br2/CCl4
ix) BH3,2 x) H2 Pt-C, xi) EtONa, xii) H2O2, xiii) KMnO4 ac., xiv) HCl perxido.
viii) H2SO4/H2O ix) BH3 X) H2 Pt-C xi) EtONa xii H2O2 xiii) KMnO4 ac. xiv) HCl peroxido.
Cl
Cl2 Cl2/H2O
CH3CH CH2 Cl Cl
CH2CH CH2
OH
Et
Et
H2N CH3OCH2CH2 ONa
Et Cl N
H Et
OH
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 93
Et
CH3OCH2CH2 O N
H Et
OH
Antihipertensivo
Ejercicio
1. A partir de reacciones de halogenacin de alcanos y adicin electroflica de alque-
nos, obtener los siguientes ismeros estructurales:
OH
a) b)
OH
Respuesta
1. Se parte del alcano que tenga el nmero de carbonos apropiado, el cual puede ser el
2-metil butano.
Br2
+ HBr
Luz uv Br
H2SO4
H2O
OH
OH
BH3/H2O2
NaOH
1)
O
O O
1) H2O2, NaOH
2) H2, PtO2
2)
1) O3
2) Me2S
H
N N
OCH2Ph O OCH2Ph
3)
+
CHO
Br CHO
Br
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 95
Ejercicios
OH Br
A B
Br C7H12 C7H13Cl
B OH K2CO3
A Cl C3H6O
CH3
puede observar que en un alqueno adyacente a carbonilo existen dos centros deficientes
de electrones (electropositivos), los cuales son complementarios a la carga negativa del
nuclefilo.
Nu
O
La preferencia del nuclefilo por cualquiera de los dos sitios depende de la fuerza del
nuclefilo. Por lo general, nuclefilos fuertes actan sobre el carbonilo (adicin-1,2), en
tanto que los suaves actan sobre el doble enlace (adicin-1,4).
adicin HO Nu
O 1 1,2
4
2 R
Nu
R O
3
adicin Nu R
1,4
Ejemplo de adicin-1,2
O
HO CH3
1) CH3MgBr
H H
2) H3O
Ejemplo de adicin-1,4
O
O O
O
EtONa
+ H
H EtOH
EtONa CH3
EtOH
O O
O O O O
CH3 EtONa
CH2
EtOH
O O
O O
H3O
O O
O
ISOMERA GEOMTRICA
R2 R3 R3 R2 R2 R3 R1
98 MARCO BRITO ARIAS
Ismeros geomtricos
giro rotacional
impedido
R2 R2 R1 R2
R1 R1 R2 R1
A los alquenos que presentan la misma composicin qumica y que se diferencian slo
por el orden que guardan los sustituyentes unidos a carbono de doble enlace se les de-
nomina ismeros geomtricos. La isomera geomtrica puede ser de tipo cis (Z), o trans
(E), dependiendo de si los sustituyentes de mayor prioridad estn del mismo lados o bien
opuestos entre s.
Reglas de asignacin
La prioridad se asigna con base en el tomo unido a cada tomo de carbono de doble
enlace que tenga mayor nmero atmico.
Caso A
H NH2
HO Cl
1 1
cis o Z
Caso B
1
H Cl
HO NH2
1
trans o E
Si existen dos sustituyentes iguales sobre el mismo tomo de carbono de doble enlace,
no existe isomera geomtrica. Si los sustituyentes iguales se ubican cada uno sobre cada
tomo de carbono de doble enlace, entonces s existe isomera geomtrica. Ejemplos:
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 99
H CH3 H3C H
H CH2CH3 H CH2CH3
2 sustituyentes idnticos
2 sustituyentes idnticos
sobre diferente carbono
sobre el mismo carbono
s existe isomera
no existe isomera
geomtrica
geomtrica
en este caso es
trans o E
H CH3 H3C H
1
H OH
1
CH3
H3C H3C 1
1 1
cis-cis (Z-Z)
trans (E)
Ejercicio
CH2OH
UNIDAD V
ALQUINOS
Son estructuras hidrocarbonadas de frmula general CnH2n-2 que presentan una unin
triple CC, siendo uno de ellos de tipo sigma (), y los dos restantes de tipo pi (). El
triple enlace se forma por la sobreposicin de dos orbitales px para formar el enlace
sigma, y la aproximacin paralela de dos orbitales py o pz, dando lugar a los dos enlaces
de tipo pi. La estructura de los alquinos es plana con ngulos de enlace de 180 y con
hibridacin tipo sp.
HO
17-a Etinilestradiol
NOMENCLATURA
De acuerdo con el sistema IUPAC, se utiliza la terminacin -ino para indicar la existen-
cia de un triple enlace. Algunos ejemplos de alquinos y nombres con base en la nomen-
clatura IUPAC son:
HC CH HC CCH3 HC CCH2CH3 H3CC CCH3
Comn
Comun Acetileno Metil acetileno Etil acetileno Dimetil acetileno
IUPAC
IUPAC Etino Propino Butino 2-Butino
101
102 MARCO BRITO ARIAS
MTODOS DE OBTENCIN
Br Br
2 NH2 Na
R C C R
H H
R C C R
Br H 2 (CH3)3CO K
R C C R
Br H
Mecanismo:
Br Br R Br
R C C R R C C R
H R
H H
+ 2 NH3 + 2 NaBr
2 NH2 Na
2 NH2 Na
R EACCIONES DE ALQUINOS
Los alquinos, al igual que los alquenos, presentan como tipo de reaccin principal la de
adicin electroflica sobre doble enlace. La adicin del electrfilo obedece a la regla
de Markovnikov.
E E X
E X X
R C C R
R R R R
Hg Hg CH3
Hg SO4
R C C R
R R
R OH
O
H H
H CH3 H
H2O H
CH3
H
R OH
Tautomerismo O
Enol Acetona
HO R Tautomerismo O
Lindlar
R R
H H
H2/Pt-C Cis alqueno
R R H C C H
H H H R
NH3-Na
R H
Trans alqueno
Adicin de haluros de cidos. Cuando se adicionan dos equivalentes de HBr o HCl a
un alquino terminal, se efecta una doble adicin electroflica tipo Markovnikov, lo cual
da lugar al correspondiente compuesto 2,2-dihalogenado.
104 MARCO BRITO ARIAS
Br H
2HBr
R C C H R H
Br H
Br Br
2 Br2
R C C H R H
Br Br
Formacin de acetiluros. Existe otro tipo de reaccin en los alquinos que no se pre-
senta en los alquenos, la cual se denomina formacin de acetiluro y consiste en hacer
reaccionar un alquino terminal con una base fuerte, como el amiduro de sodio o diiso-
propilamiduro de litio, para formar un anin de triple enlace.El efecto electroatractor del
triple enlace sobre el hidrgeno terminal le confiere a ste una suficiente acidez para ser
sustrado como protn (H+) por una base fuerte.
Na NH2 NH3
CH3CH2C C H CH3CH2C C Na +
Ion acetiluro
Un ion acetiluro se comporta como un nuclefilo, por lo que puede reaccionar con
especies electroflicas como halogenuros de alquilo o compuestos carbonlicos, dando
lugar a interesantes productos de sustitucin o adicin nucleoflica.
O
1) CH3CH2C C OH
2) H3O
CH3CH2C C Na
Ion acetiluro
CH3CH2 Br
CH3CH2C CCH2CH3
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 105
luz uv
n-Propano + H2O
+ HBr
Br
2 t-Bu K NaNH2
Na
H2 Pt-C
+ NaBr n-Hexano
+ C6H5 C C N(CH3)2
N
BF3/eter
N(CH3)2
C6H5
Ref.: Viehe, HG, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1967, 6, p. 767.
2.
N(CH3)2 N(CH3)2
NH2 N C
C
+ CH2C6H5
C
COOR COOR
C6H5
N N(CH3)2
C6H5
OH
Ref.: Viehe, HG, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1967, 6, p. 767.
106 MARCO BRITO ARIAS
3.
CHO
O
4.
OMe
OMe
1) Li SiMe3 MeO
MeO
2) K2CO3/MeOH
HO
O
H
OMe
SiMe3
MeO
SiMe3
Cl
HO
Pd(OAc)2, Ph3P
CuI, n-PrNH2/PhH
12 11
O 10
7 13
1
7 9
H 1
2 6
O H LiHMDS,CeCl3 2 6
3 HO O 8
5 13 THF 3
4 5
o
- 78 C 4
Me3SiO 8 12
OSiMe3
9
11
10
5.
O O O
H R
BF3-Et2O
N N
C Me
O
C
O H
Me O N
R
R
Me
Intermediario de oxetano
Cuando los hidrocarburos se hacen reaccionar con halgenos (grupo VIIB) o agentes
halogenantes, bajo condiciones apropiadas de reaccin, se obtienen los correspondientes
haluros de alquilo, como se observa en el esquema.
X2
R R X + HX
NOMENCLATURA
Los haluros o halogenuros pueden ser de alquilo cuando estn unidos a un alcano, de
vinilo cuando el grupo R es alqueno, de arilo si R es aromtico y de acilo si R es un
carbonilo.
Br
O
Cl Cl
Cl
Los haluros de alquilo pueden ser de tipo primario, secundario y terciario, y se nom-
bran en el sistema internacional IUPAC, indicando el halgeno seguido del nombre del
alcano. En el sistema convencional se da el nombre del halgeno con la terminacin -uro,
seguido del nombre del alcano con la terminacin -ilo. Ejemplos:
109
110 MARCO BRITO ARIAS
Br
Cl I Cl
Br
MTODOS DE OBTENCIN
uv
Rompimiento homolitico
X X
C C H C C H + X X
de radicales
Formacion
libres
C C X + H X C C X
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 111
Cl Cl
Cl2
R EACCIONES DE HALUROS
Las reacciones principales que ocurren a los haluros de alquilo son: la sustitucin nu-
cleoflica y la eliminacin.
nucleofilo
Nu
Br
base
Z
Z
Nu
nucleofilo
Las especies que son buenos nuclefilos no necesariamente son buenas bases, ya que
la nucleofilicidad se asocia con la disponibilidad de compartir el par electrnico, en tanto
que la basicidad se relaciona con la de atraer hacia s especies cidas que intrnsecamente
son deficientes de electrones.
NaCN
CN + NaBr
Br
KOH
Br + KBr + H2O
Para que esta reaccin se lleve a cabo se requieren dos condiciones necesarias: la presen-
cia de una especie nucleoflica y la de un buen grupo saliente. Como se ha mencionado,
los haluros de alquilo presentan un halgeno, el cual es considerado uno de los mejores
grupos salientes aunque existen otros que funcionan eficientemente, entre los que desta-
can los steres de azufre (tosilato y mesilatos).
Nu
X Nu + X
Un buen grupo saliente es aquel que tiene la capacidad de estabilizar una carga ne-
gativa cuando se rompe la unin con el grupo alquilo. Esta estabilidad se debe a que al
adquirir un electrn como producto de la ruptura, el halgeno adquiere configuracin de
gas noble debido a que estabiliza ocho electrones en su capa de valencia.
La sustitucin nucleoflica aliftica puede ser de dos tipos, la SN1 y la SN2, depen-
diendo del intermediario y mecanismo que se involucre. La sustitucin tipo SN1 procede
a travs de un intermediario catinico, lo que trae como consecuencia que el producto
de sustitucin se obtenga en forma de mezcla racmica, como resultado del ataque del
nuclefilo por ambas caras.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 113
Nu
H Br Br
H Nu Nu H
mezcla racemica
Energia
Energa
Potencial
potencial
Ea 1 Ea 2
Intermediario
Reactivos
Productos
Coordenada de reaccin
Coordenada de Reaccion
1) El intermediario es catinico.
2) Es una reaccin de primer orden.
3) Se ve influida por la presencia de disolventes polares.
4) Da productos de sustitucin en forma de mezcla racmica.
114 MARCO BRITO ARIAS
Br OMe OMe
MeOH
+ + HBr
Nu
Br Nu + Br
H Br Nu H
de la
Inversion
Estado de transicion
configuracion
Energia
estado de transicion
potencial
Reactivo
Producto
Coordenada de reaccion
Caractersticas de una reaccin tipo SN2:
1) El intermediario es concertado.
2) Es una reaccin de segundo orden.
3) No involucra formacin de cargas.
4) El producto de sustitucin ocurre con inversin de la configuracin.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 115
Ejemplo 1:
Br NH2
N3
BzO BzO
BzO
Na N3 H2, Pd-CaCO3
EtOH
BzO BzO
BzO
Inversin de configuracin
Ejemplo 2:
OH OTs CN
H3C H3C
TsCl, Py Na CN H3C
DMSO
Inversin de la
inversinde la
configuracin
confi guracin
Mecanismo:
CH3
Cl N
OH O
O S O
H3C H S
O
O
H3C
CH3
Cloruro de tosilo
CH3
O SO3Na
C N
S
O
O H3C
+
H3C
C N
CH3
116 MARCO BRITO ARIAS
R EACCIN DE ELIMINACIN
Br
KOH
Se puede observar que de los dos posibles alquenos que pueden ser formados, se ob-
tiene preferentemente el ms sustituido, llamado tambin producto Saytzeff.
La eliminacin E1 difiere de la E2 en el tipo de intermediario involucrado, siendo en el
primer caso un intermediario catinico y en el segundo un estado de transicin de tipo
concertado.
La reaccin E1sigue una cintica de primer orden similar a la SN1, por lo que el diagra-
ma de energa potencial es similar y presenta dos estados de transicin, uno necesario
para la formacin del carbocatin y el segundo para la prdida de un hidrgeno como
protn. El paso limitante es la formacin del carbocatin como resultado de la prdida
del grupo saliente.
Br
paso determinante
H
H + H2O + KBr
OH
K
Br
Br
paso determinante
H
H OH + H2O + KBr
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 117
Etambutol
HO
Cl
+ OH
H
N
Cl NH2 N
H
Tuberculostatico OH
Difenhidramina
Br
Na2CO3
N(CH3)2
+ HO
N(CH3)2
O
Antialergenico
a)
Br
b) OH
118 INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS
c) H2SO4
OH
CH3
d)
O CH2
H H
e)
f)
UNIDAD VII
ARENOS
Los arenos (tambin llamados compuestos aromticos) son estructuras orgnicas de gran
importancia, pues adems de estar ampliamente distribuidos en la naturaleza forman par-
te de compuestos de inters farmacutico y alimenticio sintetizados en el laboratorio.
Se le da el nombre de aromtico a aquel compuesto orgnico que presenta como ca-
ractersticas particulares el ser de geometra plana, tener dobles enlaces alternados con
enlaces sencillos, que presentan conjugacin (los dobles enlaces se deslocalizan alrede-
dor del anillo) y cumplen con la regla de Hckel 4n + 2.
La molcula representativa de esta clase de compuestos es el benceno, que se puede
representar de tres formas resonantes diferentes debido al movimiento continuo de sus
tres pares de electrones de doble enlace. Presenta hibridacin sp2, ngulos de enlace de
120 y longitud de enlace C-C de 1.39 .
El benceno es una molcula plana altamente simtrica con tres dobles enlaces alter-
nados con enlaces sencillos, lo que permite un movimiento continuo de los electrones pi
() sobre el anillo. Esta caracterstica de movimiento continuo de electrones pi, llamado
tambin resonancia, es lo que diferencia las estructuras aromticas de los alquenos sim-
ples. La deslocalizacin de estos electrones trae por consecuencia la estabilizacin de la
molcula, lo que le confiere propiedades reactivas caractersticas.
R EGLAS DE AROMATICIDAD
119
120 MARCO BRITO ARIAS
4 electrones 10 electrones
6 electrones 4n + 2 = 10
4n + 2 = 6 no coincide con
cuando n = 2
cuando n = 1 valor
ningun
4n + 2 aromtico
aromtico
antiaromtico
14 electrones 18 electrones
4n + 2 = 14 4n + 2 = 18
cuando n = 3 cuando n = 4
aromtico aromtico
Esta regla tambin opera en compuestos con electrones libres, carga positiva y nega-
tiva. Ejemplos:
participa porque esto involucrara 10 y 12 electrones que son incompatibles con la regla
de Hckel y por lo tanto con los sistemas aromticos. Por el contrario, en el caso del pi-
rrol existe la participacin del par electrnico para acumular seis electrones compatibles
con la regla de Hckel, lo que le proporciona carcter aromtico. Puede afirmarse que la
participacin del par electrnico por parte del heterotomo slo se da cuando se requiere
para obtener aromaticidad.
N
N N
H
piridina pirrol quinolina
par electrnico par electrnico par electrnico
no participa en si participa en no participa en
la aromaticidad la aromaticidad la aromaticidad
O N
N
H
1 par electrnico par electrnico par electrnico
si participa en si participa en no participa en
la aromaticidad la aromaticidad la aromaticidad
NOMENCLATURA
comn
C Tolueno Fenol Anilina Anisol
CHO CO2H
Benzaldehdo
Acido benzico
X X X
1 1 1
Y
2
3
Y 4
Y
orto meta para
CH3 NH2
CO2H
OH
Br
NO2
.
Acido orto- hidrxibenzoco meta-Bromobenceno para- Nitroanilina
Acido 2-hidroxibenzico 3-Bromobenceno 4-Nitroanilina
Slo para ilustrar la gran importancia que los compuestos aromticos revisten en los
sistemas vivos, presentamos algunas estructuras de origen natural y sinttico dentro de
la gran diversidad existente:
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 123
OH
CH3
NH2
CO2H
HO
HO
Tirosina
Estradiol
Hormona Aminocido
NH2
N
CH3 CH3
N
Anfetaminas Nicotina
Psicoestimulante Psicoestimulante
CH3 NHCOCH3
NHCOCH2N(Et)2
CH3
OH
Lidocana Acetominofeno
Anestsico local Analgsico
1 2
3 4
MTODOS DE OBTENCIN
H H H
H H
H H
H H Pt-Re-Al2CO3
H
H
H H
H H
H H
H
R EACCIONES DE ARENOS
H2, Ni
1-2 atm
H2, Ni
200-300 atm
126 MARCO BRITO ARIAS
E X
+ HX
E
E X
X
Adicin electroflica (AE)
X2
AlCl3 o FeBr3 + HX
X = Cl, Br
halogenacin
NO2
HNO3-H2SO4 + H2O
nitracin
SO3H
H2SO4
+ H2O
sulfonacin
R
R-Cl
+ HCl
AlCl3
alquilacin de
Friedel y Crafts
RCO-Cl COR
AlCl3
+ HCl
acilacin de
Friedel y Crafts
Adems de estas reacciones caractersticas existen otras importantes variantes que si-
guen el principio de sustitucin electroflica, como son la adicin de alqueno, la reaccin
128 MARCO BRITO ARIAS
CH2CH3
CH2 CH2
O
Etilbenceno
C H
CO + HCl
AlCl3-CuCl
O
Benzaldehdo
C R
R C N
HCl-ZnCl2
Alquilacetofenona Cl
Cl
O S O
O S O
OH
CH2Cl Clorosulfonbenceno
HCHO + HCl
ZnCl2
Clorometilbenceno
Formacin de especies electrfilas E+. En las reacciones antes mencionadas una con-
dicin necesaria para que el benceno o algn compuesto aromtico reaccionen, es la for-
macin de una especie electropositiva. Para las cinco reacciones principales las especies
que se forman son:
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 129
Sulfonacin:
O O
H O S O H + H O S O H
O O
H O S + HSO4 + H2O
Ion sulfonio
Nitracin:
O
O
N O H + H O S O H
O
O
O
N + HSO4 + H2O
O
Ion nitronio
Cl Cl + Cl Al Cl
Cl
Cl
Cl + Cl Al Cl
In cloronio
Ion cloronio Cl
130 MARCO BRITO ARIAS
R Cl + Cl Al Cl
Cl
Cl
R + Cl Al Cl
Carbocatin
Cl
O
R + Cl Al Cl
Cl
Cl
Cl
O
+ Cl Al Cl
R
Cl
Catin acilo
Disustitucin. Cuando se lleva a cabo una reaccin de sustitucin electroflica arom-
tica (SEA) sobre un benceno que contiene un sustituyente (benceno monosustituido), se
realiza una segunda sustitucin de tipo SEA para dar lugar a un benceno disustituido. La
orientacin de la segunda sustitucin est determinada por la orientacin que le confiera
el primer sustituyente. Los grupos que proporcionan densidad electrnica al anillo aro-
mtico se denominan activadores y orientan la segunda sustitucin hacia las posiciones
1,2- (-orto) y (-para), en tanto que los que sustraen densidad se les denominan desactiva-
dores y orientan hacia la posicin 1,3- (-meta).
A A
A
H H H E H H
E
+
H H H H H H
H H E
Sustitucin orto, para (1,2 y 1,4)
A=-OH,-NH2,-OCH3,-SH,-CH3,-Cl,-Br
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 131
D D
H H H H
E
H H H E
H H
Sustitucin (1,3)
meta(1,3)
Sustitucin meta
D = -CN,-NO2,-COOH,-CHO,-COR
En general, cuando se tiene un tomo con pares de electrones de no enlace unido di-
rectamente al benceno se obtiene un efecto activador de la resonancia, lo que promueve
la sustitucin -orto y -para, en proporciones casi similares. Esta mezcla de productos se
obtiene inevitablemente y nicamente puede ser separada en el laboratorio por tcnicas
de separacin como la cromatografa o la cristalizacin. Slo en el caso de tener un gru-
po voluminoso como activador, como es el del grupo acetamido, es posible orientar la
disustitucin a la posicin -para. Por el contrario, si trata de un tomo unido a travs de
dobles enlaces a elementos electronegativos se tiene un desactivador y consecuentemen-
te la orientacin es exclusivamente -meta.
Activadores fuertes
H
H CH3 H
O O S N H X
X = Cl, Br
Activadores moderados
CH3
H
CH3 N
O
132 MARCO BRITO ARIAS
Desactivadores
O O O O
N C N C H C OH
H H H H
O O O O
E
ataque orto y para
Por el contrario, el efecto desactivador del sustituyente provoca que la posicin -orto
y -para tengan deficiencia electrnica, razn por la cual el electrfilo se une a la posicin
-meta que es la que conserva la mayor densidad electrnica.
O O O O
O O O O
N N N N
ataque meta
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 133
Br
Br Br
CH3
CH3-Cl
+
AlCl3
-orto
-orto CH3
activador
-para
-para
NO2 NO2
HNO3
H2SO4
NO2
desactivador -meta
-meta
SO3H SO3H
Cl2
AlCl3
Cl
desactivador -meta
-meta
CH3
CH3 CH3 O
O
H3C Cl +
CH3
AlCl3
activador -orto
-orto O CH3
-para
-para
134 MARCO BRITO ARIAS
Activador-desactivador 1,2:
A A A
D E D D
E
+
Activador-desactivador 1,3:
A A
A
E
E
+ +
D D
D
E
A A
E D D
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 135
Activador-desactivador 1,4:
A
A
E
D
D
Activadores 1,2:
A1
A1 A1
A2
A2 A2
E
+
E
E
A1 A1
A2 E A2
Activadores 1,3:
A1 A1 A1 A1
E E
E
+ +
A2 A2 A2 A2
E
136 MARCO BRITO ARIAS
Activadores 1,4:
A1 A1
A1
E
E
+
A2 A2
A2
Desactivadores 1,2:
D1 D1
D1
D2 D2
D2
E
+
D1 D1
D2 E D2
Desactivadores 1,3:
D1 D1
D2 E D2
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 137
Desactivadores 1,4:
D1 D1 D1
E
E
+
D2 D2 D2
Hasta ahora slo se han mencionado aquellas reacciones que pueden ocurrir sobre el
anillo aromtico de manera directa a travs de una reaccin tipo SEA. Sin embargo, es
posible una vez que se ha introducido un sustituyente modificarlo para generar otro tipo
de grupo funcional. Esto es importante si consideramos que algunos grupos funcionales
no son posibles de introducir de manera directa por ser nuclefilos, por lo que se deben
hacer primero las reacciones permitidas por el benceno, y despus realizar la correspon-
diente transformacin del sustituyente.
La obtencin de anilina y cido benzoico no se lleva a cabo de manera directa, por lo
que se proponen los procedimientos 1 para el primer caso, y 2, 3 y 4 para el segundo.
NH2
NH3
138 MARCO BRITO ARIAS
Procedimiento 1:
NO2 H2-Ni NH2
HNO3
H2SO4
Fe-HCl
HCOOH
Procedimiento 2:
Br MgBr COO
Br2 Mg CO2
FeBr3
COOH
HCl
Procedimiento 3:
CH3 COOH
CH3-Cl KMnO4
Procedimiento 4:
C N COOH
H3O
Obtencin de benzaldehdo:
O
C H
CO + HCl Zn(CN)2
X Nu
Nu
+ X
Como ejemplo de reaccin de tipo SNA se tiene la que se emplea para obtener fenol
partiendo de cido bencensulfnico o clorobenceno bajo condiciones alcalinas. Sin em-
bargo, se observa que las condiciones empleadas para la reaccin son un tanto drsticas
(300oC presin), por lo que su uso tiene cierta limitacin.
Fusin alcalina
SO3H OH Cl
NaOH NaOH
140 MARCO BRITO ARIAS
NaNO2
HCl
Sal de diazonio
La reaccin de formacin de estas sales emplea una mezcla de nitrito de sodio en
cido clorhdrico que al combinarse produce cido nitroso, el cual es responsable de la
transformacin de la anilina en la sal de diazonio. Esta reaccin debe conducirse a baja
temperatura (0oC) para evitar su descomposicin.
O N O Na + H Cl O N O H + Na Cl
0oC
A travs de este procedimiento es posible obtener una variedad de derivados bencni-
cos, algunos de los cuales no se obtienen de manera directa.
CN
Br H
CuBr CuCN
H3PO2
Cl N N Cl F
CuCl HBF4
Sal de diazonio
KI
H3O EtOCS2
OH I
SH
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 141
CH3
HO
CH3
N N Cl
HO
N
Grupo azo
N
CH3
CH3
Fenilazonaftol
II)
(Sudan
142 MARCO BRITO ARIAS
Las plantas transgnicas son especies a las que se les ha incorporado por manipulacin
gentica un gen exgeno con el fin de expresar alguna protena de inters. Idneamente la
manipulacin gentica en plantas busca (a pesar de las controversias) que la informacin
gentica incorporada permita mejorar el contenido nutricional de los cultivos, la adqui-
sicin de resistencia frente a patgenos (hongos, virus, insectos), o la mejor adaptacin a
condiciones de estrs (alta salinidad, sequa etc.).
Las construcciones gnicas deben llevar insertado un marcador gentico que permita
monitorear la actividad y regin probable donde el gen ha sido introducido. En plantas,
el marcador gentico ms extensamente empleado para desarrollar plantas genticamente
modificadas se conoce como fusin gnica de -glucuronidasa (GUS) desarrollada por
Jefferson y col.
Para detectar la actividad de esta enzima en los tejidos de la planta donde se expresa
la actividad se emplea el sustrato comercial indlico llamado X-Gluc, el cual produce un
precipitado azul como consecuencia de hidrlisis y oxidacin subsecuente para producir
el colorante dimrico de ndigo.
Sin embargo, este sustrato comercial de alto costo antes de dimerizarse sufre cier-
to grado de difusin y produce en algunos casos baja sensibilidad. Como alternativa
se han sintetizado glicsidos constituidos por los colorantes azoicos Sudn II y IV
unidos a cido glucurnico y empleados como sustratos para detectar actividad de
-glucuronidasa en plantas transgnicas. En la foto se observan estomas de planta Ara-
bidopsis thaliana transformadas que contienen el promotor rha1/gus incubado con el
sustrato Sudn IV-Gluc. Se observan cristales del colorante azoico Sudn IV que resul-
tan de la actividad de la -glucuronidasa indicando claramente los sitios de actividad
del marcador gentico.
CH3 COOH
CH3Cl KMnO4
NaOH ac.
COOH
CH3Cl
AlCl3
CH3
Acido 3-metilbenzico
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3Cl CH3Cl
+
AlCl3 AlCl3
COOH CH3
COOH
KMnO4 COOH
NaOH ac.
COOH
Acido 1,2 y 1,4 ftereftlico
144 MARCO BRITO ARIAS
OH
NO2 NH2
O S O
HNO3 Fe/HCl Cl
H2SO4
NH2
RNH2
O S O
NHR
Sulfonamida
OH O Na OH
COO Na
NaOH CO2 H2SO4
150-160oC
4 atm
O
OH O O O
COOH COOH
H3C O CH3
Acido acetilsaliclico
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 145
NH2
O O HN CH3
H2SO4
Et3N, DMAP, CH2Cl2
O O O
1) Fe-HCl H3O
2) HNO2
NO2 N N Cl OH
Acetominofn
Cl
CH3
CH3 CH3
O S O
OH SO2Cl
1) KMnO4 SO2Cl
2) NH3 1) NH4OH
COOH
O 2) Bu N C O
SO2NH2
-H2O CH3
NH
S
O
O
Sacarina
Bu = Butilo SO2NHCNHBu
O
Tolbutamida
146 MARCO BRITO ARIAS
Ejercicio 1:
Cl2 Fe-HCl
AlCl3
Cl Cl
NH2
NH2 NH2
CH3 H3C
CH3Cl
+ +
AlCl3
Cl
Cl Cl
CH3
Ejercicio 2:
OH
OH OH
NO2
HNO3
+
H2SO4
CH3COCl NO2
AlCl3 CH3COCl
AlCl3
OH OH OH
COCH3 NO2
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 147
X
H E H E
H H H H H H
E X
+ HX
H H H H H H
H H H
Disustitucin
A A A
H H H E H H
E
+
H H H H H H
H H E
A=-OH,-NH2,-OCH3,-SH,-CH3,-Cl,-Br
D D
H H H H
E
H H H E
H H
E G
H H H H
H H H H
H H
G Nu
H H H H
Nu + G
H H H H
H H
Ejercicios:
NH2
O COOH
NH2
HO
CH3O NH2
NO2
OH OH
UNIDAD VIII
ALCOHOLES Y FENOLES
Los compuestos orgnicos de frmula R-OH se denominan alcoholes. stos pueden ser
de tipo aliftico cuando el grupo R es un derivado de alcano, vinlicos si contienen un
doble enlace en el carbono 2, o bien, aromticos, si el alcohol est unido a un anillo
bencnico o equivalente aromtico. El oxgeno de los alcoholes forma cuatro orbitales
hbridos de tipo sp3, dos de ellos ocupados por dos pares de electrones de no enlace y dos
que forman dos enlaces sigma, uno de los cuales une al grupo R y el otro al hidrgeno.
El ngulo de enlace formado por la unin R-O-H es cercano a 109 y presentan por lo
tanto una geometra de tipo tetrahdrica.
O
R H
o
109
O
R H
H R H
O
O
O
O O
R H H R H H N H
R H
H
151
152 MARCO BRITO ARIAS
NOMENCLATURA
En la forma comn se utiliza la palabra alcohol y el nombre derivado del alcano que corres-
ponda. En el sistema IUPAC se da la palabra derivada del alcano con la terminacin ol. En
algunos casos slo se utiliza un nombre que puede ser el comn o el internacional.
OH
HO CH3 OH OH
OH CH2OH
OH
OH
OH
OH
OH
Etilenglicol
Etilen glicol Glicerol Fenol Alcohol benclico
MTODOS DE OBTENCIN
El proceso industrial que se usa para la obtencin de metanol utiliza una mezcla de hi-
drgeno y monxido de carbono a presiones de 50 a 100 atm, temperatura de 260oC y
catalizador de cobre.
Cu
2 H2 + CO CH3OH
H2O
H2C CH2 CH3CH2OH
H3PO4
Otros alcoholes alifticos menores pueden ser obtenidos de manera anloga emplean-
do los alquenos correspondientes. Como se ha mencionado en la reaccin de adicin
electroflica de alquenos, los alcoholes secundarios se obtienen bajo condiciones de hi-
dratacin, en tanto que los primarios pueden obtenerse por hidroboracin (vase adicin
electroflica en alquenos).
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 153
H3O
OH
2-Pentanol
BH3
OH
n-Pentanol
Tambin pueden ser obtenidos por sustitucin nucleoflica de haluros de alquilo con
una base. La sustitucin de haluros primarios procede va SN2, en tanto que para los
secundarios y los terciarios proceden va SN1. Se debe considerar que en este tipo de
reaccin existe otra en competencia que es la reaccin de eliminacin
Na OH
+ NaBr
Br H2O OH
2-Pentanol
Para formar dioles, los tres mtodos ms estudiados son el de sustitucin de halohi-
drinas, el de apertura de epxidos y la oxidacin de etileno con tetrxido de osmio o
permanganato de potasio en medio bsico.
O
H2C CH2
Etileno
Oxido de etileno
1) NaOH
OsO4
2) HCl
OH OH OH
cis OH
trans
154 MARCO BRITO ARIAS
R EACCIONES DE ALCOHOLES
La reactividad de los alcoholes puede deberse a dos tipos de ruptura de enlace: la del
enlace OH y la del enlace CO. La primera es dependiente de las propiedades de
acidez, y la segunda del comportamiento del grupo OH frente a la sustitucin y/o
eliminacin.
C O H
a b
b C O
Ruptura CO (ruta a). Para que se lleve a cabo la ruptura del enlace CO se debe de
inducir la salida del grupo OH dejando en consecuencia un intermediario catinico que
puede generar un producto de sustitucin o de eliminacin.
El grupo OH no es considerado un buen grupo saliente y esto se debe a que el grupo
O O
C H
Cl S R H
O
O O mesilato
C S o tosilato
R
O
R= Me-, Ph-
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 155
Una vez que el grupo OH ha sido transformado en un buen grupo saliente, la reac-
cin de sustitucin o eliminacin ocurre de manera ptima:
H H B
H2C CH2 + HB + H2O
H2C O
C H
H2 Nu
H3C Nu
C + H2O
H2
Halogenacin con cidos binarios. Esta reaccin involucra un alcohol y un agente ha-
logenante. Algunas de las condiciones de halogenacin de alcoholes son:
HBr
+ H2O
Br
O HI
I + H2O
H H2SO4
HCl
+ H2O
Cl
ZnCl2
HO H S Cl H
Cl Cl
Mecanismo:
O
Cl
HO H S O
Cl Cl H
S
Cl O H
Cl
O Cl H
H O O
S + HCl
Cl O H + S
HO H S H Cl
Cl Cl
Piridina
(S)- 2 Butanol (R)- 2 Clorobutano
Otras halogenaciones:
OH I
tolueno, reflujo
OH PBr3 Br
PBr5
N OH N Br
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 157
OH
H2SO4
OSO3H
NaOH
OSO3 Na
Laurilsulfato de sodio
Formacin de steres de nitrato. La reaccin del alcohol con cido ntrico forma los
steres nitrato, y la aplicacin ms relevante se da en la preparacin de nitroglicerina
utilizada en la prevencin de infartos y en la produccin de explosivos.
OH ONO2
3 HNO3
OH ONO2 + 3 H2O
H2SO4
OH ONO2
Glicerina Nitroglicerina
O O Et
Et3N
R OH + Cl P OH R O P OH + Et N H Cl
O O Et
Ruptura OH (ruta b). Este tipo de ruptura est asociada con las propiedades ci-
das de los alcoholes. En este sentido, la acidez de los alcoholes alifticos es muy baja
(pka de metanol 15.5 y etanol 15.9), en tanto que la de los alcoholes aromticos (fenoles)
es considerablemente mayor. Como consecuencia, cuando un alcohol aliftico se some-
te a condiciones bsicas, slo se forma una solucin etanlica de base, en tanto que si se
hace reaccionar fenol con base se forma el fenxido correspondiente.
OH O Na
NaOH
+ H2O
Reacciones por ruptura OH. Para poder llevar a cabo la ruptura de los alcoholes
alifticos se emplean metales del grupo IA, particularmente el sodio metlico. El produc-
to que se obtiene es un alcxido que tiene caractersticas de base fuerte y se usa amplia-
mente en reacciones de condensacin aldlica.
o
Na
CH3CH2OH CH3CH2O Na + 1/2 H2
TERES Y EPXIDOS
pondiente epxido. Cabe mencionar que en el caso de las halohidrinas, la base s es ca-
paz de sustraer el hidrgeno del alcohol, lo cual aumenta considerablemente el carcter
nucleoflico del oxgeno.
Br Br
NBS K2CO3
H2C CH2 H2C CH2 H2C CH2
H2O
OH O
O Na
NBS = N Br
O
+ NaBr
O H2C CH2
m-CPBA O
H2C CH2
H2C CH2
O
C OOH
m-CPBA =
R1 R2
O R2
K2CO3
MeOH
R1
160 MARCO BRITO ARIAS
O OH
O Nu
H3O
H2C CH2 H2C CH2
H2C CH2
d Nu
Nu
El ataque del nuclefilo ocurre por la cara opuesta del epxido, por lo que la disposi-
cin del nuclefilo y el alcohol resultante es de tipo anti. Algunos de los compuestos que
se pueden obtener va apertura de epxido son:
OMgBr OH
O CH3MgBr H3O
H2C CH2 H2C CH2 + HOMgBr
H2C CH2
d CH3 CH3
OH OH
O H2C CH2
HOCH2CH2OCH2CH3OH
H2C CH2
H
O Na OH
O
Na CN H3O
H2C CH2 H2C CH2 H2C CH2
CN CN
CH3
HC O CH2CH2N
CH3
Ranitidina
Inhibidor de
Inhibidor de la
la secrecin
secresin cido
cido-gstrica
gstrica
Difenilhidramina
Antihistamnico
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 161
CH3 CH3
N
OH
H3C
O O C5H11
HO OH CH3
Morfina Tetrahidrocanabnol
Analgesico Psicotrpico
NH2
CH2CHCOOH
NHCOCH3
H3CO CH2CH2NH2
H3CO I I
OCH3 O
OC2H5
Mezcalina Fenacetina
Psicoestimulante Analgsico I I
OH
Tiroxina
Hormona tiroidea
O O
O O
OH H OH
OH O
O
O
OH
no hay reaccion
sal de Fremy
Fenol
O
Quinona
El fenol puede ser oxidado a para-hidroxifenol con persulfato de potasio (K 2S2O8) en
medio alcalino.
OH OH
K2S2O8
KOH
Fenol
OH
p-Hidroxifenol
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 163
Otro derivado del fenol que puede ser oxidado con carbonato de plata es el orto-
hidroxifenol (catecol) para obtener las orto-quinonas.
OH O
OH O
Ag2CO3
celita
Fenol Ortoquinona
S
H H
CH3CH2 Br CH3CH2 SH + HBr
N N Cl H
S S
S OEt
1) NaOH ac.
S
S OEt 2) H3O +
HOCOEt
-N2
Los tioles se comportan como especies nucleoflicas y por lo tanto pueden llevar a
cabo reacciones tipo adicin o sustitucin nucleoflica para dar lugar a tioles disustitui-
dos como tioteres o ditianos, siendo estos ltimos importantes grupos protectores que
adems de proteger funciones carbonlicas pueden inducir inversin de la reactividad
(efecto umpolung) en aldehdos y cetonas.
H2C CH2
O
HSCH2CH2SH + S S + H2O
H3C CH3
H3C CH3
164 MARCO BRITO ARIAS
Preparacin de alcoholes
y fenoles en el mbito farmacolgico
Terbutalina
O O
H
HO Br NH2 HO N CH3
Et3N
+
benceno CH3
H3C CH3
OH OH
HO H
H
HO N CH3
NaBH4
EtOH CH3
OH
Broncodilatador
Isoproterenol
O O
H
HO Br NH2 HO N CH3
Et3N
+
benceno CH3
H3C CH3 HO
HO
HO H
H
HO N CH3
NaBH4
EtOH CH3
HO
Broncodilatador
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 165
Esmolol
O
O
Cl
HO CH2CH2CO2Me
O CH2CH2CO2Me
K2CO3/acetona
NH2
OH
N O CH2CH2CO2Me
Antiarrtmico
1
-Tetrahidrocanabinol
Me
Me Me
LiOBn MeMgBr
THF OH
OAc ter
OAc
Me OH
Cl O BnO O Me
OH Me
1) p-TsOH OH
HO C5H11
2) ZnBr2, MgSO4
Me
O C5H11
Me
Psicotrpico
166 INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS
Ejercicios
O OH OH
HO Br
OH OH
HO
OH OH
4. Escribir el producto de reaccin entre el gas venenoso sulfur mustard con etilen-
glicol.
S
+ HO
Cl Cl OH
O O
HN HN
O
CH2CH3
UNIDAD IX
ALDEHDOS Y CETONAS
Este par de compuestos qumicamente similares pertenecen, junto con los cidos carbox-
licos y sus derivados, a la familia de los compuestos carbonlicos. El grupo carbonilo es
aquel que se forma cuando se da una interaccin de doble enlace entre un carbono y un
oxgeno. Esta interaccin enlazante C=O confiere a la molcula un comportamiento qu-
mico caracterstico en todas aquellas estructuras que posean este grupo. La hibridacin
del grupo carbonilo es sp2, su geometra es trigonal y sus ngulos de enlace son de 120.
C
R R'
En los aldehdos uno de los grupos R es una fraccin aliftica o aromtica, y el otro
es un hidrgeno. En las cetonas los dos grupos R pueden ser alifticos, aromticos o
mixtos.
O O
C C
R H R R
R = Aliftico R = Aliftico
o aromtico o aromtico
NOMENCLATURA
O O O O
C C C C
H H CH3 H CH3CH2 H CH3CH2CH2 H
H O
H O H O
H O
C
OH
OCH3
Formilciclopentano Benzaldehdo p-Anisaldehdo Salicilaldehdo
Ciclopentancarbaldehdo 4-Metoxibenzaldehdo 2-Hidroxibenzaldehdo
O O O
C C C
CH3 CH3 CH3CH2 CH3 CH3CH2 CH2CH3
O O O
CH3
O
O
CH3
Benzalacetona Dibenzalacetona
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 169
MTODOS DE OBTENCIN
O
250o
CH3OH + 1/2 O2 + H2O
50 atm
H H
Formaldehdo
O
H2CrO4
CH3CH2OH
H3C H
Acetaldehdo
O O
O O
N O
B H2SO4
N + NO2 + H2O
R2
H2O R1 R2
H
R1 R1 R2
Las cetonas pueden obtenerse por oxidacin del correspondiente alcohol secundario
con un agente oxidante. La acetona se obtiene en forma directa por oxidacin de 2-pro-
panol, para lo cual se usa alguno de los agentes oxidantes de alcoholes ya mencionados.
170 MARCO BRITO ARIAS
OH Na2Cr2O7
O
H2SO4
H2O
65-70o
OH O
MnO2
pentano
25oC
OH O
CrO3
H2SO4
H2O
O O
CrO3
Piridina
25oC
OH O
R EACCIONES DE ALDEHDOS
Y CETONAS
O
Nu O Nu H3 O HO Nu
C
R R'
R R' R R'
O
Nu HO Nu
C
R R' R R'
H3 O
O O
Nu
C C + X
R X R Nu
H3 O
La reactividad de los aldehdos es mayor que sus homlogos de cetona frente a la adi-
cin del nuclefilo y esto se debe a dos factores principales: que son el efecto inductivo y
el efecto estrico. El primer efecto se refiere a la contribucin electrnica de los grupos
R a un centro electropositivo y el segundo al efecto de volumen que ejercen sustituyentes
de mayor tamao, lo que impide la adicin del nuclefilo al carbono parcialmente posi-
tivo. Ambos efectos son ms evidentes en las cetonas, y en consecuencia su reactividad
disminuye comparativamente con la de aldehdos.
172 MARCO BRITO ARIAS
Cetonas Aldehdos
O O
Los cinco principales tipos de nuclefilos que se adicionan a carbonilo son: carbonos
nucleoflicos (carbaniones), oxgenos, aminas, hidruros y tioles. Todos actan mecans-
ticamente de la misma forma y los intermediarios obtenidos pueden permanecer como
los productos directos de la adicin, o bien ser subsecuentemente transformados a otros
productos de inters.
Adicin de carbonos nucleoflicos. Dentro de este tipo encontramos a los carbanio-
nes metlicos (reactivo de Grignard, organolitio), iones acetiluro, iones cianuro, lidos de
fosfina y enolatos, principalmente.
O
1) BrMgR 1)
O
HO R 2) H3 O
HO
R R' 2) H3 O
R R'
1) LiR
HO R O 1) NaCN HO C N
2) H3 O
C
R R' R R'
R R' 2) H3 O
HO C CR CRR
1) NaC CR Ph3P CRR'
C
R R'
2) H3 O R R'
reactividad del carbono. Como consecuencia de este cambio es posible pasar de un car-
bono parcialmente positivo con caractersticas electroflicas a un carbono parcialmente
negativo de carcter nucleoflico.
o
Li
R Li
R Cl o
Mg
R MgCl
eter
R R
R O
O
H RC N R Y
N R MgBr
R R
R
R R N
R NHR
R X
R R
Adicin de acetiluro. Un alquino en presencia de una base fuerte forma un ion ace-
tiluro que se adiciona a un carbonilo de aldehdo o cetona.
O
HO C N
1) Na C N
R R
R R
2) H3 O
carbono alfa se hace reaccionar con una base para formar un enolato (vase acidez de
hidrgenos alfa). Esta especie nuclefila se adiciona a su vez a un carbonilo de alde-
hdo o cetona para formar el producto de adicin (vase reacciones de condensacin
aldlica).
O
O O O HO H
1) Na OEt 1)
H R R
R C R C R R C
2) H3 O
R R R 2) H3 O R R
Enolato
O
O
1) Na C N HO C N HO C OH
H3 O
R R
R R R R
2) H3 O
1) TMS-Cl
TMS-Cl = (CH3)3Si-Cl 2) n-BuLi
TMSO C N
R R
inversin de carga
umpolung
Ph H Br Ph H Ph R
n-Bu Li
Ph P + Br C R Ph P C R Ph P C
Ph R Ph R Ph R
Ph R
Ph P C
Ph R
Ilido de fosfina
El mecanismo para la formacin del doble enlace involucra el ataque inicial del car-
bono aninico al carbonilo. El intermediario heterocclico resultante se rearregla para
formar la nueva unin C = C en lugar de la existente C = O.
O O PPh3 O PPh3
Ph3P CR3R4
C R1 C C R4 R1 C C R4
R1 R2
R2 R3
R2 R3
R1 R3
C C + Ph3P O
R2 R4
H
H H
O O O
O
H H R HO O R
C C C C
R1 R2 R1 R2 R1 R2 R1 R2
H R H R
HO O R O
H H O O R H O O R
C
C C
R1 R2
R1 R2 R1 R2
Hemicetal
R O O R
C + H2O + H
R1 R2
Cetal
O HO O R R O O R
R-OH R-OH
C C C
R1 H R1 H R1 H
Acetal
Aldehido Hemiacetal
Hidrato o
gem-diol
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 177
OH
O S O
p-TsOH =
CH3
Adicin bisulftica. Los carbonilos reaccionan con bisulfito de sodio a travs del ox-
geno aninico para dar el producto de adicin bisulftica.
O
O O O SO2H HO O SO2H
S
Na O OH H3 O
C C C
R R R1 H R1 H
H H H
O
O
H2N R HO N
H
C R
C C
R1 R2
R1 R2 R1 R2
H H R
H R N
H O N R N
C
C C R1 R2
R1 R2 R1 R2
Imina
178 MARCO BRITO ARIAS
H R
H2 N
+ H2O + H
Ni
CH
R1 R2
Amina
Formacin de enaminas. Cuando en lugar de una amina primaria se emplea una ami-
na secundaria que se hace reaccionar con un carbonilo previamente activado con cido,
se obtiene una unin de tipo C=C-N llamado enamina.
O R
H R H
R
H C N N R
H HO H O
C R + N R R
C C
H R2HC R R2HC R
R R R R
N N
H C + H2O
C
C R C R
Enamina
H N O H H
O
O H H
H HO N H
C O
C C
R R
R R R R
H H
H H O
H
N O N
H O
+ H2O
C C
R2HC R R R
Oxima
H
O
N R N
C + H C N
N
R R
R H
H
Fenilhidrazina Fenilhidrazona
O H2C CH2 H2C CH2
H n-BuLi
C + HSCH2CH2SH S S S S
R H C C
Li
R H R
1,3-Ditianos
R' Cl
O H2C CH2
H2O, HgCl2
C S S
R R' CH3CN C
R R'
O
H2 H OH
C C
R R Pd R R
180 MARCO BRITO ARIAS
Adicin de hidruros. Los hidruros son tomos de hidrgeno con carga negativa de
comportamiento nucleoflico o de base que se adicionan eficientemente a carbonilos para
formar alcoholes. Estas especies provienen de reactivos de uso comercial como son el
borohidruro de sodio (NaBH4) y el borohidruro de litio y aluminio (LiAlH4).
O H Na
H O BH3Na H2O H OH
C + H B H
C + Na3BO3
C
R R R R R R
H
O
NH2-NH2 H H
C C + N2 + H2O
KOH
R R R R
reflujo
Reduccin con levadura (Baker Yiest). No slo los reactivos qumicos son buenas
opciones para transformar sustancias qumicas. Existe un rea emergente llamada bioca-
tlisis que utiliza microorganismos, o bien enzimas aisladas para lograr transformacio-
nes que en muchos casos ofrecen superiores resultados en cuanto a estreo selectividad.
Un ejemplo de biocatlisis es la reaccin de reduccin de algunos aldehdos a alcoholes
utilizando levadura comercial (Baker Yiest), como se puede observar en la figura.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 181
C H CH2OH
Levadura
"Baker yeast"
C H C O NH4
H OH H OH
HO H Ag(NH3)2 OH HO H o
+ Ag + H2O + 3H2O
H OH H OH
espejo de plata
H OH H OH
CH2OH CH2OH
precipitado de color rojo ladrillo de xido cuproso que indica indirectamente el proceso
oxidativo del aldehdo.
HO CO2H
O O
CH CH
O 2 O
Cu
O O
O O
O HO CO2H O 1+
+ Cu2O + 3 H2O
R H R O
Rojo ladrillo
O
O
O O
H O R O O
H O R
R1 R2
R1 R2
O O
R2 +
R1 O HO R
C
R H
a b
Nu OH HO Nu
C C
R H R H
Mezcla racmica
Ejemplo:
O
1 )LiAlH4 H OH HO H
C +
C C
CH3CH2 CH3 2 ) H3 O CH3CH2 CH3 CH3CH2 CH3
Nu
O Nu M P
M P HO
R G
R
G Producto Cram
o Felkin-Ahn
Por otra parte, cuando puede existir interaccin carbonilo con algn sustituyente a
travs de un metal, decimos que se establece una interaccin quelato, y para tal caso se
obtiene el producto Cram-quelato o anti Felkin-Ahn
M G
G O HO Nu
Nu
M P
M R R
P
Anti-Cram
Quelato
Anti Felkin-Ahn
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 185
Algunas reacciones donde se observa estreo control debido a los sustituyentes loca-
lizados en carbono y son las siguientes:
O OH OH
Et MgBr Ph Ph
Ph
Et Et + Et
Me Me Me
Producto Felkin a
Producto Anti-Felkin
80:20
proporcion
O OH OH
60:40 A
anti-Felkin
Felkin
OH O OH HO H
OH H OH
NaBH4
+
Ph Ph THF-MeOH Ph Ph Ph Ph
Cis-diol Trans-diol
99:1
OH O
OLi Ph
O OPh
Ph Me Me
Me OPh
Ph +
Me OH O
Ph
OPh
Me Me
80:20
186 MARCO BRITO ARIAS
OH O
Me
OTMS
iPr
O
OBn Me
Me Me iPr +
H
OH O
OBn
Me
iPr
OBn Me
88:12
H3CO H3CO CN
1) NH3
H3C NH2
O 2) HCN
HO HO
HO COOH
HCl
H3C NH2
130oC
HO
Antihipertensivo
Nitrofurazona
O O H
O N NH2
O O2 N N
O2N +
H H2NHN NH2
O
Antimicrobiano local
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 187
Me Me
Respuesta:
O Me
1) MeMgBr HO
Me Me 2 ) H3O Me Me
Me H
Respuesta:
O OH
1) EtOH EtO
Me H 2 ) p-TsOH Me H
3. Completar el siguiente esquema de reaccin:
O
NH3 H2-Ni 1) CH3I
A B C
H 2) Ag2O/H2O
Respuesta:
H
NH H
O N
H
NH3 H2-Ni
H CH3 CH3
1) CH3I
CH2
2) Ag2O/H2O
188 INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS
Ejercicios
NaBH4
CH3CH2NH2
a) c)
O
O
C2HNa CH3CH2MgBr
d)
b) H
CN OH
A+B H
C C4H6O2
O O
a) b)
O OH
UNIDAD X
CIDOS CARBOXLICOS Y DERIVADOS
Esta familia de compuestos se caracteriza por tener un grupo carbonilo unido por una
parte a un grupo R (de alquilo o arilo) y por otra a un heterotomo (tomo diferente a C
o H), como puede ser O, N o halgeno.
Formula condensada Grupo funcional Nombre
O
Acido carboxlico
RCOOH
R OH
RCONH2 Amida
R NH2
Ester
RCOOR
R OR
O O
RCOOCOR Anhdrido
R O R
Los cidos carboxlicos y sus derivados son sustancias de origen natural o sinttico, y
sus aplicaciones pueden verse manifiestas en diversas reas como la farmacutica (aspi-
rina), alimenticia (benzoato de sodio), bioqumica (aminocidos), de polmeros (Kevlar),
slo por citar algunos ejemplos.
189
190 MARCO BRITO ARIAS
Los cidos carboxlicos pueden formar parte de ciclos metablicos, frmacos, sus-
tancias reguladoras de crecimiento, los steres confieren el sabor caracterstico de una
variedad de frutas, adems de formar parte de los triglicridos, las amidas son parte
constitutiva del enlace peptdico responsable de la unin de los aminocidos para formar
protenas, los cloruros de cido y anhdridos aunque son menos abundantes que los ante-
riores son materias primas idneas para sintetizar una importante variedad de sustancias
farmacolgicamente activas.
Propiedades fsicas. Los cidos carboxlicos ms simples son lquidos y tienden a
solidificar a medida que aumenta su peso molecular. Una caracterstica importante de los
cidos carboxlicos es la formacin de puentes de hidrgeno, lo cual forma estructuras
dimricas que les produce un incremento significativo en su punto de ebullicin.
Ejemplo: punto de ebullicin del cido actico: 118oC, punto de ebullicin del cido
butanoico: 163oC.
O R
H
O O
H
R O
Acidez de los cidos carboxlicos. Los compuestos orgnicos que presentan mayor
acidez son los cidos carboxlicos. El cido actico es considerado un cido dbil con un
valor de pka = 4.76 debido a que ste, en solucin, no se ioniza completamente.
CH3COO H3O
Ka = = 1.74 x 10-5
CH3COOH H2O
O O
O
Cl H H H
F H
O O
O
Acido cloroactico
Acido actico
Acido fluoroactico
pKa = 2.59 pKa = 2.86 pKa = 4.76
O O O O
H
CH3 O CH3 O CH3 O CH3 O
NOMENCLATURA
La nomenclatura comn le da el nombre a los cidos carboxlicos con base en algn ori-
gen o propiedad caracterstica. En la nomenclatura IUPAC se nombran usando la palabra
cido, despus le sigue el nombre que se le asigne de acuerdo con la cadena ms larga de
carbonos, seguido de la terminacin -ico.
O O
O
H H
H
CH3 O CH3CH2 O
H O
Comn
Acido frmico
Acido actico
Acido propinico
IUPAC
Acido metanoico
Acido etanoico
Acido propanoico
COOH
O
H
CH3(CH2)7CH CH(CH2)7COOH
CH3CH2CH2 O
Acido butrico
Acido benzico
Acido olico
Acido butanoico
192 MARCO BRITO ARIAS
HOOC
HOOC COOH HOOC COOH
COOH
Acido etanodioico
Acido propanedioico
Acido butanedioico
Acido oxlico
Acido malnico
Acido succnico
Acido pentanedioico
Acido hexanedioico
Acido glutrico
Acido adpico
COOH
COOH
COOH
COOH
Acido 1,2- bencendicarboxlico
Acido 1,4-bencendicarboxlico
Acido f
Ftlico
Acido tereftlico
MTODOS DE OBTENCIN
CO + H3 O
COOH
Presin
O O O O
H2O
+
O OH HO
aumenta
hidrlisis
O O
H2O
+ ROH
OR OH
O O H
H2O
+ R N
NHR OH H
H3O
R C N R C N H R C NH
O
H H
O
H H
R H3O R H R
C NH C N C N H
HO HO H HO
H
194 MARCO BRITO ARIAS
H3O
OH OH H H
O
+ NH3
R C N H R C N H
OH H OH H R OH
O
+ NH4OH
R OH
H O
O
O
H
R'
R' R O
R OR'
R O
H
O H
O O
H2O
H
+ H
R'-OH R O
R R O
H
O
+ H
R OH
COOH
1) COCl2/AlCl3
2) H2O
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 195
Algunas de las reacciones ms importantes que involucran a los cidos carboxlicos son
la formacin de sales, la reduccin, la conversin a los derivados de cidos carboxlicos, la
halogenacin de carbono y la descarboxilacin.
Formacin de carboxilatos. Los cidos carboxlicos se comportan como cidos dbi-
les tpicos y cuando reaccionan con una base forman la sal del carboxilato y agua. Esta
reaccin es de gran aplicacin en la preparacin de jabones.
O O
NaOH
H + H2O
R O R O Na
O O O
BH3
R H R
O O O OH
NaBH4
no reacciona
Por otra parte, la reduccin parcial de un cido carboxlico al aldehdo puede efectuar-
se si se utiliza el agente reductor voluminoso hidruro de diisobutilaluminio (dibal) a baja
temperatura.
Al
O O
H
H
R O - 78o C R H
DCC = Diciclohexilcarbodiimida
DCU = Diciclohexilurea
C + S C S
R OH Cl Cl R O Cl
H
Cl
O O O
O Cl
C S + HCl C S
R O Cl R O
O
O O
+
S
R Cl
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 197
H
H
O O
O HO O R'
H H R'
H H H
R O R O R O
H H
O O
H O O R'
R' R' + H
H
R O R O
R O
O
O
H + CH2N2
CH3 + N2
R O
eter
R O
O
O O
2 P2O5
H + H2O
R O R O R
Este mtodo no es til para la obtencin de anhdridos no simtricos, y para tal caso
se condensa un cloruro de acilo con la sal de un cido carboxlico.
198 MARCO BRITO ARIAS
O O
O O R'
+
R O Na Cl R'
R O Cl
O O
+ NaCl
R O R'
O H O
DCC
+ N R' + DCU
R OH H R NHR'
DCC = N C N
O
DCU = N C N
H H
Tambin los anhdridos, cloruros de acilo y steres pueden formar amidas al ser trata-
dos con las aminas primarias, lo cual es lgico si partimos del hecho que estos derivados
son ms reactivos que los cidos carboxlicos, y esto debido a que presentan mejores
grupos salientes (vase sustitucin nucleoflica).
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 199
R Cl
H
N R
O O O
H
R O R' R NHR'
R OR'
R
O O K OH OH
Br2
R R OH
OH PBr3 OH
NH3 O
Br
R
OH
NH2
H O OH O O
O C O + C
O
C CH2 R CH2 R CH3
-cetocido
200 MARCO BRITO ARIAS
O O
Nu
R R' R X
X = Grupo saliente
O Nu O Nu
R R' R X
H3O
O
HO Nu
+ X
R R' R Nu
NH3
O NH + H2O
O O
O O
+ H2N CH3
CH3CH2 Cl NHCH3 + HCl
CH3CH2
O O O
+ HOCH2CH3 + CH3COOH
CH3 O CH3 CH3 OCH2CH3
O O
H
OH
HO + H2O
O
O
O
CH3OH
Cl
OCH3
+ HCl
O
O
CH3CH2OH
CH3
CH2CH3 + CH3OH
CH3 O
CH3 O
H
O
O
AlCl3
+ CH3
+ AlCl4
Cl CH3
O
O
+ HN + HCl
CH3 N
CH3 Cl
202 MARCO BRITO ARIAS
O O
OH
O O O
+
EtO
O O
4-Metilcumarina
O OEt O OEt
Et3N
+ Cl
NH2 O O(CH2CH2O)9CH3 HN
HO(CH2CH2O)9CH3
MeONa
HN
Antitusivo
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 203
Cefalexina
H2N
CO2H S
DCC
+
N
NHBoC
CH3
O
COOH
NHBoC
H
N S 1) CF3CO2H
2) amberlita
O N
CH3
O
COOH
NH2
H
N S
O N
CH3
O
COOH
Antibitico
Quinfamida
HO
HO O
CH2Cl2
+ Cl
Cl N
N
H Cl
O CHCl2
O O
O O
Cl
O
N
O CHCl2
Amebicida
204 MARCO BRITO ARIAS
Ratidina
O
+
S
KN
O Br
O
1) HCHO
S
O N 2) Me2NH
O
NH2-NH2
N S
O N
CH3 N C C-NO2
N S
O NH2
NO2
N S
O N NHMe
H
Ejercicios
CH3CH2OH
OCH3
a)
H
O 1) LiAlH4
b)
OCH3 2) H
O O O
a)
b)
OH OH
O O O
R R R
H R' OR'
H H H H H H
B B B
O O O
R R R
H R' OR'
H H H
FORMACIN DE ENOLATOS
Los enolatos son especies nucleoflicas que establecen estructuras resonantes, al deslo-
calizar la carga negativa entre el carbono alfa y el oxgeno.
207
208 MARCO BRITO ARIAS
O
O
R
R
R'
R'
H
H
No slo los carbonilos con hidrgenos en alfa pueden formar carbaniones, llamados
en este caso particular enolatos cuando reaccionan con bases fuertes, en general cual-
quier hidrgeno alfa a grupos fuertemente electroatractores pueden generar los corres-
pondientes carbaniones, de entre los que podemos mencionar grupos ciano y los nitro.
H H H
B
C N C N + BH
R
R
H H
H B
NO2 NO2 + BH
R R
O O
O O R'
R CH2 R R'
R R''
H3O
O R' O HO R'
R EACCIONES DE CONDENSACIN
O O O O
EtONa
+ H +
CH3 H H CH3 H H
O H O HO H O O
H3O
Crotonaldehdo
O
O O
1) KOH
+
H 2) HCl dil
2-Butanona Acetaldehdo
O
O O
O
H 1) KOH
+
H 2) HCl dil
O
O
O
NaOEt
H CH3 O
O
O
O OEt O O O
+ EtO
CH3 O CH3 O
O H
O O O
O O
+ AcONa O
O
OH O O O
H3O O H3O
OH
+ CH3COOH
+ H2O
Reaccin de Stobbe. Con este nombre se conoce a la reaccin entre un ster activado,
como el ster succnico con aldehdos o cetonas en presencia de una base como NaOEt,
o NaH.
O
COOEt EtO O
O
NaOEt
+ EtO
O
H
COOEt O
COOEt
COOEt
O
O + EtOH
COOEt
-lactona
COOEt COOEt
COOEt
H NaOEt CH3CH2 Br Et
+ NaBr
H H COOEt
H COOEt COOEt
COOH O
H3O Et Et COOH + C
H COOH O
Cl NaOEt
Cl +
OEt OEt H
O O O
O
+ NaCl
OEt OEt
Cl
O O
EtO OEt
+ H2O
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 213
O O
EtO EtO
NaOEt
OEt OEt
H H O H
O
O
O
1) NaOH
C + OEt OEt
O 2) H3O/
EtO O
O O
O
O
H2N OH H
H3N O
NH3 +
H H H H
H H
OH
H
NH2 O
H H2C R
H2N O
H H H2N R
H H -H2O
O O O
Cl H Cl
NaOEt
NaOEt
O OEt O OEt
H
Et C N
NaOEt
C N R C N
R H H
NH O
C N H3O
C N
Et Et + NH4OH
R H R H
C OH
O H O
H O H
HO
2
NaOH O
H C H
O H
OH
C O Na C
H
OSiMe3 O O
1) TiCl4 HO R4
+
R1 CHR2 R3 R4 2) H2O R1 R3
H R2
O OLi OLi
LDA
-78oC 0oC
Z E
23 77
216 MARCO BRITO ARIAS
O O
Me (Me)2NH Me
HCHO
CH2MgCl
O
O
Cl Et
OH Et
O
Me
Me
CH2N(Me)2
CH2N(Me)2
Analgsico-narctico
Nifedipina
CHO
NO2
NO2 CO2Me O O
NH4OH
+ 2
reflujo MeO OMe
CO2Me
Me N Me
H
Antihipertensivo
Ketoprofen
O
O O O CN
CH2CN Na
OEt
EtO O OEt
EtONa O
O CN
CH3 O CH3 H
OEt H3O
CH3I
COOH
O -CO2
Analgsico
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 217
Clorfeniramina
NC CH3
NC N
CH3
CH3
+ N NaNH2
Cl CH3
Cl
Cl
CH3 CH3
N 1) H2SO4
N N
CH3 2) NH3 N CH3
N Cl NC
NaNH2 - CO2
Cl Cl
Antihistamnico
Ejercicios
1. Mediante condensacin aldlica intermolecular proponer una sntesis para los si-
guientes compuestos:
a) b)
a) b) (CH3)2CHCH2CH2CO2H
CH2COOH
218 INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS
O
O
NaOEt
+
EtOH
Las aminas son compuestos orgnicos de gran importancia biolgica ampliamente dis-
tribuidos en la naturaleza. Las podemos encontrar en una gran variedad de plantas en
forma de alcaloides siendo muchos de stos de inters por ser sustancias farmacolgi-
camente activas, o como sustancias endgenas en organismos superiores como el neu-
rotransmisor acetilcolina, adrenalina, serotonina, etc. Por otra parte, un gran nmero
de aminas tienen un origen sinttico y forman parte de la gran cantidad y variedad de
frmacos que se usan comnmente en el tratamiento de diversas enfermedades.
CH3
O
N
O
H3C CH3
OCH3
N
H3C O CH3
O
Acetilcolina
Neurotransmisor
Cocana O
Psicoestimulante
CH3
CH3
N
O OH
HO
Morfina Nicotina
Analgsico Psicoestimulante
219
220 MARCO BRITO ARIAS
OH
H
NH2 N
CH3
CH3
Anfetamina Adrenalina
Anorxico Neurotransmisor
Las aminas se definen como aquellos compuestos orgnicos que presentan nitrgeno
en su estructura. Pueden ser de tipo primario, secundario o terciario dependiendo del
nmero de grupos R unidos al nitrgeno. Pueden a su vez ser alifticas o aromticas, y
cuando el nitrgeno forma parte de un ciclo o anillo se le define genricamente como
una amina heterocclica.
R'''
N N N N
H H R R
H R' R'' R''
R R R' R'
Las aminas presentan hibridacin sp3 con ngulos cercanos a 108 y en la forma neutra
poseen un par de electrones que ocupan un orbital de no enlace. Este par de electrones
es el responsable de la reactividad de las aminas y explican el comportamiento tpico de
stas como bases, nuclefilos, o ambos.
Nu
N
H B
H
R
NOMENCLATURA
Ejemplos
CH2NH2 NH2
HO
NH N
OH
HO
H H
N N
N
N
H
N N
H N
O NH2 O NH2
N N
N NH N
NH
N N N O
H N NH2 H N N O
H H
O NO2 NH2
H
N H
S N
Ph
N N OH
N N O
CH3 O
CH3
Ph COOH
Diazepam Metronidazol Cefalexina
Sedante Amebicida Antibitico
R H
H H
H
N O
N N
H H
H H
R R
MTODOS DE OBTENCIN
H
H NH3
N + N Br
Br
H
H
N Br NH3 N
H N H H
H
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 223
H
Br NH3 N NH3 N
N
O O
O O
NH2 NH
N CH3 + CH3-NH2 + + KI + H2O
NH2 NH
O
O
Reduccin de compuestos nitro. Los grupos nitro (NO2) son intermediarios tiles
en la obtencin de aminas. Esta transformacin se realiza mediante un proceso de reduc-
cin del nitro pasando de una forma oxidada a una reducida: NO2 NH2.
NO2 NH2
Fe
HCl
Reduccin de grupos ciano. El triple enlace del grupo ciano puede ser reducido de
forma similar al de un alquino mediante hidrogenacin en presencia de un catalizador o
con una fuente de hidruros como puede ser LiAlH4.
224 MARCO BRITO ARIAS
2 H2 H H
R C N
Pd-C
R NH2
Ni
OH H
N H2
N H
H + H2O
Ni
O
1) LiAlH4 H H
R'
R' + H2O
R N
H 2) H3O R N
H
1) NaN3
+ N2 + H2O
2) HCl
OO N + NaCl
H
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 225
R EACCIONES DE AMINAS
Las aminas neutras tienen un comportamiento reactivo dual y pueden funcionar como
nuclefilos o como bases. La reactividad de las aminas recae en el par de electrones
libres del nitrgeno. La capacidad nuclefila de las aminas se manifiesta cuando el par
de electrones del nitrgeno es utilizado para formar un nuevo enlace entre el nitrgeno
y una especie deficiente (electrfilo). Por otra parte, las aminas neutras cumplen con el
concepto de base de Lewis en el sentido de ser una especie capaz de ceder un par de
electrones. En general, las aminas presentan mejores propiedades nuclefilas que la base
y su comportamiento depender de la especie con la que se haga reaccionar. En ambos
casos en que el par de electrones es compartido, el nitrgeno adquiere cuatro enlaces y
queda cargado positivamente en forma de amina cuaternaria.
E
E
N N
H H
H H
R R
H
H
N N
H H
H H
R R
H H
N N
H NaOH H
H H
R R
Formacin de iminas. Estas especies resultan de reaccionar una amina primaria con
un aldehdo o cetona. Inicialmente se genera un alcohol que se deshidrata para formar el
doble enlace C=N (vase adicin de aminas primeras a aldehdos y cetonas).
226 MARCO BRITO ARIAS
CH2CH3
N
CH3CH2-NH2 + (CH3)2CO + H2O
Imina
Etilamina
Acetaldehido CH3 CH3
Oxima
O H2N R" O
H2N R''
O
R"
R X R N
R X
H H
X
O
R" + HX
R N
H
H OH
(CH3)3N + H2O
N(CH3)3
cido nalidxico
O
CO2Et
(Ph)2O 1) Et-Br CO2H
2) NaOH
CH3 N N
CH3 N N
Et
Bactericida
Ciprofloxacino
O O
F CO2Et F CO2Et
Cl NaOH
+
CO2Et CO2Et
Cl Cl Cl Cl
O
O
CO2Et
H OEt F 1) NH2
O
-CO2
H 2) NaOH
Cl Cl
228 MARCO BRITO ARIAS
O O
F CO2Et HN NH F CO2Et
N N
Cl N
HN
Antibacteriano
Fluorouracilo
O O
O O
EtONa Et
F + CH3 H O
OEt O H
EtOH
F
O
H
N O
H2N NH2
MeONa/MeOH NH
F
Antineoplsico
Mebendazol
O F O
+ AlCl3
F
F
O
2) NH3
NH2
CH3 S CO2CH3
O O
N
NH2 N
H2N
NHCO2CH3
N
NH2 H
Antihelmntico
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 229
Omeprazol
OMe
Me Me
NH2 Br
CS2 N N
SH
NH2NH2 N
MeO NH2 MeO H
OMe
OMe
Me Me
Me Me
N
N m-ClPBA N
N
S
S
N
MeO H N
MeO H O
metacloroperbenzico
m-ClPBA = acido
Antiulcerante
Ejercicios
H3C OH
NH2
NH2
CO2H
Br
NH3 1) CH3-I
A
2) Ag2O
230 INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS
H2N
UNIDAD XIII
POLIMERIZACIN
El trmino se emplea para describir los distintos procedimientos que existen para prepa-
rar los materiales conocidos como polmeros. Como se sabe, los polmeros son estruc-
turas macro-moleculares de gran importancia industrial y biolgica, conformados por
unidades estructurales llamadas monmeros.
CLASIFICACIN
Sintticos
Polmeros Naturales
Semisintticos
Por adicin
Polmeros sintticos
Por conjugacin
231
232 MARCO BRITO ARIAS
TIPOS DE POLIMERIZACIN
Mecanismos de Catinica
polimerizacin por
adicin Aninica
Ziegler-Natta
O
O Luz uv
O
2
O
PhCOO
.
Radical benzolo
2 + CO2
Ph
Radical fenilo
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 233
Paso de iniciacin:
Iniciacin:
PhCOO
PhCOO
alqueno In-alqueno-radical
PhCOO
+
PhCOO
+
PhCOO
Terminacin
PhCOO OOCPh
PhCOO OOCPh
234 MARCO BRITO ARIAS
In In
H
Iniciacin
F3B
F B F +
Propagacin
F3B
F3B
+
F3B
+
F3B
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 235
Terminacin
H
O
H H
F3B F3B
OH
Polimerizacin aninica. Este tipo de polimerizacin utiliza como iniciador una es-
pecie aninica, o nuclefila, entre los cuales destacan para estos fines los alquil litios.
Iniciacin
B
Propagacin
+ B
Terminacin
H
B B
H
Cl Cl CH2CH3
Ti Al
Cl CH2CH3
CH2
H3C
TiCl4/Al(CH2CH3)2Cl
H H
n
H R
MgCl2 R R R
Isotctico
Polmeros Sindiotctico
estereorregulares
Atctico
Un polmero isotctico acomoda todos los sustituyentes (grupos R) del mismo lado,
un sindiotctico de manera alternada y un atctico lo hace sin un orden determinado.
Isotctico
R R R R
Sindiotctico
R R R R
Atctico
R R R R
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 237
Monmero Polmero
CH2 CH2
n
Etileno Polietileno (PE)
CH2 CHCl n
Cl Cl Cl Cl
F F F F F F
CF2 CF2 n
F F F F F F F F
Tefln
Estireno
S)
Poliestireno (PEs)
CH2 CH2CH3 n
CH3 CH3 CH3
Propileno
Polipropileno (PP)
238 MARCO BRITO ARIAS
H2C CH2CN n
CN CN CN
Acrilonitrilo
Poliacrilonitrilo (Acrilan)
OCH3 n
H2C C
R1 R2 R1 R2 R1 R2
CN
Acrilonitrilo
Poli -cianoacrilato (kola loca)
R1 = CN
R2 = CO2CH3
CH2 CHOAc
n
Acetato de polivinilo
Ac = CH3CO-
CH2 CCl2 n
Cl Cl Cl Cl Cl Cl
1,1-Dicloroetileno
Polidicloroetileno (Sarn)
Isopreno Caucho
n
+
Nailon 6.6
O O
Cl C C Cl + H2N NH2
O O O O
H H
Cl C C N N C C Cl
n
Kevlar
240 MARCO BRITO ARIAS
O O
O O O O
Dacrn
O C N CH2 N C O + HO CH2CH2 OH
Diisocianato Etilenglicol
O
H
O C N CH2 N C O CH2CH2 O H
n
Poliuretano
O O
H2N NH2
O O +
O O
O O
H2N N N n NH2
H H
HOOC COOH
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 241
calor
O O
N N
H2N O O NH2
Poliimida termorresistente
Polmeros naturales. Las protenas, los cidos nucleicos y los carbohidratos son ma-
teriales polimricos esenciales y constituyen la base estructural y funcional en clulas
tanto animales como vegetales. Las protenas son componentes estructurales de mem-
branas y se encuentran unidas con azcares formando glicoprotenas, las cuales tienen
un importante papel en el reconocimiento celular. Asimismo, todas las enzimas son
responsables de llevar a cabo todas las reacciones qumicas a nivel celular, son de natu-
raleza proteica (aunque no todas las protenas son enzimas). La formacin de la estruc-
tura primaria de stas ocurre cuando dos aminocidos se condensan a travs del grupo
carboxlico de uno con el amino de otro (vase aminocidos), formando un enlace amido
conocido como enlace peptdico.
O H
H2N C OH + H N COOH
H R H R
L-aminocido L-aminocido
O H R O H R
H
H2N C N C
N C N COOH
H H n
H R O H R
Los carbohidratos se acoplan entre s a travs del enlace glicosdico para formar uni-
dades polimricas conocidas como polisacridos, de entre los que destacan la celulosa,
el almidn y la quitina. En los dos primeros casos el monmero es la glucosa en forma de
piransido y en el tercero la N-acetilglucosamina. Las posiciones de unin de las unida-
des de azcar es la 1,4, aunque las uniones 1,6 ocurren en el caso de la ramificacin del
almidn. La nica diferencia entre la celulosa y el almidn se debe a que en el primero la
unin es -1,4 y en el segundo -1,4. Esta pequea diferencia estereoqumica tiene una
importante repercusin bioqumica en los humanos, pues las enzimas (amilasas) encar-
gadas de la degradacin de estos polisacridos slo reconocen enlaces alfa, razn por la
cual el almidn es un elemento nutricional y no as la celulosa.
OH OH
O O OH
OH
+
HO HO
HO OH HO OH
OH OH OH OH
O O O O O O
n
HO OH O HO OH O HO OH O HO OH
Almidn
Enlace O-glicosdico -1,4
OH OH
O OH O OH
+
HO HO
HO OH HO OH
OH OH OH OH
O O O O O O O O
O
HO HO HO HO n
OH OH OH OH
Celulosa
Enlace O-glicosidico -1,4
El tercer polmero natural de gran importancia por su funcin biolgica es el que re-
sulta de la repeticin de unidades de nucletidos, conduciendo a la formacin del mate-
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 243
rial gentico conocido como cido desoxirribonucleico (ADN), que es la base del cdigo
gentico de plantas, animales y organismos unicelulares como bacterias, virus y hongos.
Cada nucletido est compuesto por una base nitrogenada, un azcar en forma de fura-
nsido y un grupo fosfato. La condensacin del grupo fosfato de un nucletido con la po-
sicin 3 de la furanosa de otra unidad conduce a la formacin del enlace nucleotdico.
NH2
O N
N
O P O Adenina
O N N
O
NH2
O
N
Citosina
O P O
O N O
O
O
O
N
NH
O P O Guanina
O N N NH2
O
O
O
NH
O P O Timina
O N O
O
O
Introduccin a la qumica orgnica y sntesis de frmacos
del autor Marco A. Brito Arias
Editado en la Direccin de Publicaciones
Revillagigedo 83, Col. Centro, CP 06040
Impreso en Cargraphics, SA de CV
Av. Presidente Jurez 2004, Col. Industrial Puente de Vigas,
CP 54090, Mxico, Estado de Mxico
Diciembre de 2008
Produccin bajo demanda
en un contrato de mil ejemplares