DISEMINAREA TUMORILOR SOLIDE MALIGNE LIMITELE BIOLOGICE ALE CHIRURGIEI ONCOLOGICE C. Vasilescu', B. Trifan? Rezumat, Pan la ora actual, progresele in watamentul tumo- rilor solide sunt modeste; i aceasta, in primul rand, din cauza neinjelegerii complexiijii comportamentului lor biologic. Pentru injelegerea diversitii structuri i flncjei eumorilor maligne, sun- ‘tem obligati sa apelim la constrires de modele conceptuale, care si orienteze terapa, In secolut XIX, diseminarea cancerului a fost. ‘descrsi de un model mecanic, ca un fenomen care debuiteszi local sidiseminaz4 ulterior de 0 manier§ centrifuga. Implicatia terapeu- tick a fost dezvoltarea chirurugieiradicale a eancerelor, dup8 mo- elul mastectomiei radicale introduse de Halsted. Dupii 1960, a aplrut modelul "cancerul - boaldsistemicd de la inceput”, in care se consider cd micrametastazele sunt prezente la momental diag- ostculu, chiar atunci ind tumorile sunt foarte mici. Sa sugerat, astfel, indicarea terapiei sistemice (chimioterapie si/sau terapie endocrind) de la inceput. Dup’ 1990, a fost lansatd o "a treia tori", conform eireia cancerul are un spectru larg de forme, de la ‘unele cu evolufe locald indelungaté Ia altele cu diseminare sis- temicd de la mometul diagnosticufui (Heliman). Modelul "spect Iu" sugereazio abordare terapeutid individualizat, i o chirurgie oncologicl, mai degraba adaptaté caractersticilor cazului, decd conforma unei dogme. Un model alteratiy, care si explice marea cterogenie a tumorilor solide maligne, ar putea fi bazat pe analiza sistemelor complexe. Fenomenul central al acestui model este pierderea complexiifii in cancere. Instramentele matematice, cu care se contruieste modelu, sunt analiza fractal $i teoria haosului, Cuvinte-cheie: tumori solide, diseminarea cancerului, chicurgie oncologic’, Practica chirurgicala zilnic& pare de multe ori rupté de oncologia teoreticl, Evident, exist o dferenfa de pozitieintre medic si omul de gting8. Medicu! este interesant de “acest” pacient, de cum ar putea si vindece, dact este posibil, sau si-i amelioreze suferinja, daci vindecarea este mai presus de posibilitiile Inj, Este deci o “problema de bine”. Pentrr omul de sting, interesantd. este cauzalitates, demonstrati prin metode obiective, masurabile, reproductibile. Pentru el, este deci T Conf. Dr. Citilin Vasitescu, Chi Bucuresti je Chirurgie Generali si Transplant Hepatic, U.M.F, “Carol Da ‘Abseract. Current therapy for solid tumors seems to be unsat- ‘sfactory, Most solid tumors display considerable complexity that obliges us to build models in order to understand their biology. ‘Models govern the concepts we employ in cancer therapy, sug- ‘gesting therapeutic strategies to influence the natural history of disease. In the 19th Century cancer dissemination was described by a mechanistic model, as a phenomenon arising locally and then spreading centrifugally (contiguous dissemination). The therapeutic consequence of such a belief was the development of the radical cancer surgery with the Halsted radical mastectomy as. paradigm 100 years ago. In the late 1960's this model was replaced by a biological one witch considered the cancer pre- determined by the extest of micrometastases disseminated very carly on its natura history. This belief has suggested the indica- ‘ion of adjuvant systemic therapy using cytotoxic drugs or endocrine manipulation. A third hypothesis (Hellman) considers cancer to be a heterogeneous disease that can be though of as a spectrum of proclivities extending from a disease that remains local throughout its course to one that is systemic when first detectable. This spectrum theory suggests a flexible approach and 1 surgical oncology “tailored” on the individual patient. An alter- native biological model of cancer dissemination may be based on the complex system analysis. Central to this theory is the phe- nomenon of loss-of complexity in cancer. The mathematics to describe it invokes fractal analysis and chaos theory. Key-words: solid tumors, cancer dissemination, surgical oncology. prioritar 0 “problema de adevar”. Evident ins cf “binefe” ‘medicului isi cautl intemeierea in “adevarui” naturalistulul ‘Avem de-a face cu 0 separate nepermis’ a cémpului terapeutic de cet al biologiei cancerului. lati de ce am socotit ¢& 0 incursiune in domeniul bazelor teoretice ale terapiei tumorilor solide maligne nu ar fi lipsité de interes. ‘Acest artcol a fost scris tocmai din dorinja de @ accentua ch orice gest chirurgical are, sau ar trebui si aibi, o bund intemeiere stiingificd. Insttutul Clinic Fundeni, 2 Bogdan Trifan, student, Facutatea de Medicing, ULM. “Carol Davila”, Bucuresti MEDICINA —emeernocoi ‘Medicina modem, 2005, vol. XI mr 4 193DISEMINAREA TUMORILOR SOLIDE MALIGNE - LIMITELE BIOLOGICE ALE CHIRURGIE! ONCOLOGICE, Recursul la teorie nu ar mai fi necesar, daca practica ar dispune de solupile terapeutice Progresele inregistrate in tratamentul tumorilor solide maligne sunt inc& descurajante, desi s-au introdus noi si noi metode terapeutice. $i atat cdt este, pare mai degrabé cfectul eforturilor de depistare precoce. in tratamentul can- cerului colorectal, in anii 1974-1976, supraviewirea glo- bala la 5 ania fost de 50%; dup’ un deceniu (1980 -1982), a ajuns la 55%; crestetea nu a devenit statistic semnifica- tiv decat in perioada 1989 -1995 (62%) si asta pe seama aplicdrii unor programe de depistare precoce a polipilor colorectali decit prin noi si spectaculoase solufii chirurgi- cale, chimio- sau radioterapeutice (Greenlee, 2000). (© analiza criticd a rezultatelor terapeutice in cancerat pancreatic estimeaz ci, in 65 de ani de chirurgie rezecfional® a pancreasului, au fost comunicate cca 80 000 de rezectii (Gudjonsson, 1995; Beger, 2003) . Numarul de supraviefuitor la 5 ani este dé cca 300, dintre care la 10% ru s-a efectuat rezecti ‘Mai mult, de multe ori, aparentele “succese” terapeutice sunt expresia unor evolufii naturale de lung’ duratt Observajia greveaz’ orice serie terapeuticd si aruncd 0 ‘ndoialé asupra rezultatelor optimiste. Cele mai bune dovezi sunt dite de surprizele evolufiei naturale a cancerulsi ‘mamar, La un subgrup de patiente cu boald localizatt, care ~ din diverse motive - au refuzattratamentul,s-2 invegistrat © supraviefuire la § ani de 70% (Baum, 2004), Din can- cerele de sin depistate mamografic, dar nepalpabile, 70% nu devin niciodat& semnificative clinic (Schmidt 1990, citat de ‘Axon, 2000). A fost comunicat si cazul unei femei de 38 ani cu un cancer confirmat histologic, care a refuzat intervengia chirurgicala timp de 20 de ani (Baum, 2003), Observatii asemnatoase s-au inregistrat si in cazul cancerelor digestive. Doar 51% dintre pacienfii cu cancer gastric precoce, care au refuzat orice terapie, dezvolté in 10 ani un cancer gastric avansat (Tsukuma, 2000). Este demonstrat c&-un numér de pacienfi, care au refuzat trata- mentul din diverse motive, ajung s& decedeze din alte cauze decat cancerul gastric, inainte ca acesta s% devs © problema clinica. Este probabil c& exist subtipuri de can- cer gastric precoce, care nu evolueazé sau care progre- seazi foarte lent, inainte de a deveni invazive. ‘Asemenea evolufi lente au fost comunicate sila unele cancere de prostati, care rimén in faz8 dormant& pentru perioade lungi de timp. Chiar uncle melanoame pot avea ‘un comprtament similar (Burton, 1995). Cancerele de col uterin in situ” pot adesea s& nu progreseze (Raffle, 1995), Este categoric un impas al infelegerii fenomenului ccances, impas care se transferd in confuzie terapeutic’, De ce sunt necesare modelele in biologie? Lumea vie este de o complexitate infinita, care obligi ‘mintea umand si construiascd modele, pentru a incerca 194 sii ingeleagi structura si funcyia, Modelele sunt reprezentiri aproximative ale realitayii, dictate si de capacitatea noastrd mental, dar si de preferinja noastra de a descrie concepte noi in termeni familari, in forme care pot fi comunicate. Modelele bune sunt cele tare aruncd o noua lumina asupra problemelor si ne fac humea vie inte- ligibila (Rew, 2000) . Ele permit generarea si testarea de ‘poteze noi si sunt larg acceptate de lumea stiinfei ‘Frecerea de la un model la altul poate reprezenta o re- volufic stinfica, 0 “schimbare de paradigma”, in sensul Ini Thomas Kuhn (Kuhn, 1999). Istoria medicinei a cunoscut modele metafizice, mo- dele biologice si, mai nou, modele matematice. Doua exemple de schimbare a modeletor teoretice sunt trecerea de la concepjia lui Galen la cea a lui William Harvey asupra citculajiei singelui si inlocuirea teoriei miasmelor cu cea microbiand asupra infecfiei, schimbare care a ge- nerat terapia antimicrobian& (Baum, 1999). Teoria Virchow - Halsted Merita urmarita evolutia ideilor asupra cancerutui din ‘momentul auroral al chirurgiei moderne: sfarsitul secolu- Tui XIX. $i aceasta, din simplul motiv ca atunci au apanut pesspectivele unei terapii eficiente a cancerului: cea chinurgicald. intr-adevar, William Stewart Halsted, figura ilustrd a chirurgiei, a fost cel care a impus in practica prima imerventie chirurgicala oncologic radicalé: mas- tectomia cu rezectia muschilor pectorali si evidarea lim- foganglionara axilard. S-a considerat in epoca a fi un salt spectaculos in prelungirea viefii acestor bolnave. La 3 ani, Halsted a comunicat 0 rata de recidiva scdizutd pentru acea, vreme (6% locala si 14% regional) (Baum, 2003). Ipactal ecestui tip de abord chirurgical a fost enorm; au turmat alte intervenfii radicale pentru cancere: amputajia de rect (Moynihan) si limfo-colpohisterectomis. totala pentru cancerul colului uterin (Wertheim). Si asta, pentru cA bazele teoretice ale chirurgiei radicale, aga cum au fost ele formulate de Halsied, sunt de o simplitate logica seducttoare. Teoria fusese lansatd de Virchow pe la 1840 $i era o consecinta a progreselor revolutionare ale micro- scopiei. Ea sugereazi c& boala debuteazA fntr-un focat tunic, din care evolueaza ulterior pe cale limfatica, din aproape in aproape; celulele maligne ocupa sistematic, progresiv, de o maniera regulata stale ganglionare (pro- sresie prin contiguitate). Ganglionii limfatici actioneaz4 ca nigte filtre, care ‘a un moment dat sunt ,incdrcate” de celule maligne si devin focare secundare de diseminare neoplazic’. Halsted a stabilit c& obiectivul actului chirur- Bical este ridicarea completi a jesutului tumoral Dezideratul se realizeazA prin excizia tumorii evidente ‘macroscopic in intregime, cu o limiti (margine de sigu- anja), care s& pont la adapost de riscul abandontrii unor focare microscopice care s-ar putes a(t, uneori, la dis- MEDICIN. erodedDISEMINAREA TUMORILOR SOLIDE MALIGNE - LIMITELE BIOLOGICE ALE CHIRURGIEI ONCOLOGICE tanjé de limita vizibila (sau palpabila) a tumorii, Actul chirurgical cuprinde ca pies centrala ridicarea cat mai largé a teritoriului de drenaj limfatic al organului afectat $i asta cu acelasi obiectiv, acela de a minimiza riscul lisiri pe loc a unor celule neoplazice, care ar putea ocupa deja ganglionii, De altminteri, chiar de atunci Moynihan i mu este a organelor; este anatomia sistemutui limfatic”. ‘Analiza ulterioara a seriilor operate de Halsted, ana- lizate cu instrumentele statistice mai riguroase ale anilor 30, a pus sub semnul indoielii durata reali a supraviefuirii la 10 ani comunicate de Halsted; supraviefuirea la 10 ani a fost de doar 23%; beneficiile par ‘fi fost cu mult mai mici decdt au plrut ele in contempo- Taneitate. S-a considerat imediat ca interventia nu este suficient de radical gi s-au introdus operatii supraradicale sau s-a asociat radioterapia. Totusi, 30% din pacientele cu ganglioni axilari negativi si 75% din cele cu ganglioni axi- lari pozitivi au decedat in primii 10 ani, Paradigms hal: stediana era deci in impas (Lazir, 2003). Cancerul, boala sistemied de la bun inceput {n anii °60, Bemard Fischer a propus 0 alternativa teo- reticd, conform careia cancerul este 0 ,.boala sistemic& de a inceput”; el disemineaza chiar inainte de a deveni cli- nic sau radiologic aparent, mai ales pe cale sanguin’. deca a dus la concentrarea eforturilor terapeutice in direcjia tratamentului sistemic (chimioterapie) si nu a celui locoregional (chirurgie radicala, radioterapie), deoarece ,eforturile in direcfia unui tratament loco- regional este improbabil si amelioreze substanyial supraviefuirea”. Consecvent cu acest model, cancerul a fost atacat in ultimele decenii prin chimioterapie si hor- monoterapie; el constituie suportul teoretic al chirurgiei conservatoare @ cancerului mamar. Se consider c& asa- zisul ,control loco-regional” (chirurgie si/sau radioterapie regional8) are drept obiectiv evitarea efectelor locale (recidiva) si nu prevenirea metastazelor. Modelul sis- temic, popularizat de Berard Fischer, sugereaz cf, la ‘momentul diagnosticului clinic (prin palpare) sau mamo- grafic, metastazele existi deja. $i impactul acestor idei a fost foarte mare. Atét de mare, inedt ulterior rezultate care Je-au contrazis au fost intémpinate cu rezistenS. intre acestea din urmi, de mare insemnatate sunt cele care au demonstrat un beneficiu de supraviefuire la bolnavele, la care s-a efectuat radioterapie dup mastectomie. S-a con- statat nu numai reducerea ratei recidivelor locale, dar si 0 crestere a ratei de supraviefuire globala la 10 ani de 9 - 10 % ( Overgaard; 1997, Ragaz, 1997). Un tratament local ‘mai agresiv nu este deci complet ineficient in cresterea ratei de supraviefuire (Baum, 2003). Exist& deci date, care ‘nu se incadreazi in modelul sistemic. Faptele par a nu putea fi explicate de un mode! unic: MEDICINA ~ OO 1) controlul regional mai bun, cu iradiere dup mas- tectomie, duce, la unele paciente, la 0 supraviefuire mai ‘bund; argument in favoarea teoriei Halsted; 2) controlul diseminarii sistemice cu chimioterapie sau tamoxifen duce, fa unele paciente, la cresterea supravie- fuirii; argument in sprijinul teoriei sistemice. O teorie combinata - cancerul este 0 boald eterogend Ca intotdeauna in istoria stintei, faptele neexplicate de uun model constituie punctul de pornire pentru 0 nowa con- structie teoretic’. fn anii ‘90, Samuel Hellman lanseaza o viziune proprie asupra istoriei naturale a cancerului, denu- mitd teoria spectrului (Hellman, 1994). Cancerul ar cuprinde 0 diversitate de comportamente biologice, un spectra larg de tendinje evolutive, de la tumoti care au 0 cevolutie exclusiv locald la forme la care diseminarea sis- temicd este prezenté de la inceput, chiar din momentul unui diagnostic precoce, al unei tumori mici. Ganglionii limfa- tici au semnificafie prognostica nu doar pentru c& indicd 0 biologie mai agresiva a tumorii, dar si deoarece focarele neoplazice din ganglion’ sunt surse secundare de dise- rminare. Persistenja locald sau regionala a malignitajii poate ‘genera metastaze; in consecin{,terapia loco-regionalA este important. Hellman susfine deci e& indepartarea inadec- ‘ati a fesutului tumoral creste semnificativ probabilitatea ‘metastazelor. Exist, dupa el, “tumori maligne destinate si imind localizate”, altele la care “probabilitatea meta- stazirii este o functie de mérimea tumorii” si, in fine, unele care “au diseminat ocult la momentul diagnosticului, deoarece tretamentul loco-regional nu este universal efi- cient in prevenirea metastazelor”, Lui Hellmann, ambele teorii, atat cea a lui Halsted, cat si cea sistemic&, fi par prea restrictive. Ipoteza sa (“a treia teorie”) sugereazi c& “ metastazele sunt o functie de rarimea tumori; ea reprezinti o sintezi a celorlalte dows teorii: cea a diseminarii prin contiguitate gi cea a boli sis- temice de la debut (Hellman). “Ambele conjin adevar, dar fiecare dintre ele izolatd este 0 explicatie insuficientd. Sinteza lor explict ambele situafii gi le include intr-un continuum: in cazul tumorilor mici boala este de obicei Jimitata 1a tumor sau la un numar limitat de ganglioni regionali, iar in cazul tumorilor de mari dimensiuni este ‘mai probabilé afectarea sistemic’, chiar de la momentul diagnosticului”, Principala sugestic a analizei lui Hellmen este 4 ambele modele dogmatice sunt prea restrictive; un model mai flexibil pare a furniza 0 mai bund aproximare adevarului. Intr-adevar, teoria spectrului ia in conside- rare un aspect de netigaduit, si anume c& biologia can- cerului este factorul determinant al evolusiei boli Un distins oncolog american noteazi inspirat: “Biologia este regele Sclecfia este regina Tehnicile chirurgicale sunt pringul si prinfesaDISEMINAREA TUMORILOR SOLIDE MALIGNE - LIMITELE BIOLOGICE ALE CHIRURGIE! ONCOLOGICE Uneori prinful si printesa incearc& si uzurpe tronul; dar ele reusesc rarcori si se impund in faja puterii regelui si a reginei” (Cady, 1997). Implicatile terapeutice ale teoriei spectrutui sunt evi- dente. Determintisile maligne ganglionare au importanja prognosticd nu numai peatru cd indic& 0 tumor cu o ‘malignitate mai ridicaté, dar si deoarece ele pot constitui surse secundare de diseminare. Tratamentul loco-regional (chirurgia, radioterapia) este deci rafional. Modelului spectrului sugereaza c& primul obstacol este stratificarea pacienfilor, gisirea acelor caracteristici ale tumor ‘maligne, care s& permiti o incadrare a bolnavului in una din cele dowd clase cu istorie naturald atit de diferita Aceasta ar permite 0 abordare terapeutica “adaptatt Ia az” (“tailored surgery”). Pentru unii bolnavi, un efort chirurgical mare (cu riscurile aferente) ar fi deci justificat, pe cand la alti, chiar ‘cu tumori incipiente, terapia sistemic’ este cea care oferd ‘o speranfa de viata mai bund. Problema este de a identifi- ca subgrupele de paciengi. in mod cert, criteriile operante la ora actuals (dimensiuni, localizare, tip histologic etc.) ‘nu mai sunt, ele singure, suficiente. Perspectivele modelarii in oncologie: analiza sistemelor complexe, teoria haosului, geometria fractal Probabil c& o abordare clasicé, liniard, este depasita gi beneficiile de cunoastere ar fi mai mari de la o abordare non-liniar’, cu mijloace matematice mai rafinate, ca ana- liza sistemelor complexe si teoria haosului (Calin, 2003). Teoria haosului si geometria fractala au devenit de 0 ‘importanga crescdnda in ultimii ani gi au céstigat teren si ‘in medicind. Non-liniaritatea a fost demonstrat8 in uncle boli, jar unele tumori prezint& interesante proprietati frac- tale ale formei si contarului (Sedivy, 1994; Vasilescu, 2004), Teoria haosului pare intr-adevr capabild si ofere cexplicafi sistemelor complexe si fie aplicata in studiul cancerului, S-au identificat, pe criterii de analizi fractal’, sub- ‘rupe de pacienti cu cancer gastric cu biologie de agre vitate diferta (Vasilescu, 2004), Au fost elaborate gi citeva abordiri matematice, care inceurca si explice ritmicitatea diseminarii cancerului mamar, prin modelarea angio- genezei tumorale ca sistem haotic. Extrem de interesant acesta din urma furnizeaz 0 modalitate de monitorizare a ispunsului la tratament. Prin integrarea diferitelor date de imagisticd, intr-un sistem non-liniar, aproximeazi. mai convenabil istoria natural a bolii (Baum, 1999), Astfel de abordari pot precede studiile cinice, consttuind adevarate experimente “in silico” si pot accelera progresele terapiei cancerului, Ble speré si ofere un mijloc de a disceme cazurile ined limitate, la care un efort terapeutic cu fint loco-regionalA (chirurgie, radioterapie) pot fi utile, de cele care, chiar dac& tumora nu este inci de dimensiuni mari, afectarea sistemic& cert impune ca principal efort te- rapeutic chimioterapia, ‘Nu putem decit si incheiem cu o trimitere la vorba cea bund a filosofului, la care medicul trebuie neaptrat s& se {ntoarca: “am incercat s& injeleg” (Alexandru Dragomit) Probabil c& aceasta este pozifia sAnstoasd, generatoare de progres. fntr-adevar, putem si noi s& spunem, dupa un excelent capitol de oncologie generala, c& “gesturile te- rapeutice sunt consecinja directa a ideilor noastre despre mecanismele de producere a bolii” (Baum, 2003). BIBLIOGRAFIE ‘Axon A- Natural history of eat gasrie cancer. Gut, 2000;47:608, ‘Baum M gi colab, ~ Does breast cancer exist in a state of chaos? Eur J Cancer, 1999; 35; 886-891. ‘Baum M -Istora naturald a cancerului de sin, fn: Gh, Pehecu (sub red) Tratamentul conservator al cancerului mamar incipient, Ed Universitars Carol Davila”, Bucureg, 2003, Beger HG - Survival statistics andthe definition of treatment endpoints in cancer supety. Langenbecks Arch Surg, (2003) 388:207-208, Burton RC - Analysis of public education and the implications with regard to nonprogressive thin melanomas. Curr Opin Oncol, 1998; T1704. Cady B - Basic principles in surgical oncology. Arch Surg, 1997, 132338 Clin G, Vasileseu C, Negriai M, Barbant-Brodano G. - Genetic chaos and anti-chaos in human cancers. Medical Hypotheses, 2003; 6012p: 258-62 Greenlee TR 5 colab,- Cancer statistics 2000, CA Cancer J Clin, 2000; 50:7 - 33 Gudjonsson B - Carcinoma of the pancreas: critical analysis of costs, results of resections, and the need for standardized reporting. JAm Coll Surg, 1995: 181(6):483-503. Hellman S - Natural history of small breast cancers. Kamofsky memo- rial lecture. J Clin Oncol, 1994, 12 (10): 2229 -2234, Lazar L- The role of lymph node dissection in cancer patients. Rom J ‘Surg Oncol, 2002, 1:211-214, Overgaard Msi colab. - Postoperative radiotherapy tn high-risk pre- ‘menopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemother- ‘apy. 8 Engl J Med, 1997; 337:949-955, Ratfle AE si cola. - Detection rates for abnormal cervical smears: what are the we screening for? Lancet, 1995;345:1469-73 Ragaz J si colab. - Adjuvant eadiotherapy and chemotherapy in node- positive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med, 1997; 337:956-962 Rew DA - Modelling tn tumor biology part 1: modelling concepts and structures, Eur J Surg Oncol, 2000: 26: 87 -94 ‘Schmidt JG - Th epidemiology of mas beast cancer screening - a plea for a valid measure of benefit. J Clin Epidemiol, 990;43: 215.25. Sedivy R— Chaodynamic loss of complexity and self-similarity tn cane cet. Medical Hypotheses, 1999, $2(8)271-274 ‘Thomas § Kuhn - Structura revolfilor stinjfce, Fd. Humanitas, Bucurei, 1999. ‘Toukuma H 5 colab, - Natural history of early gastric cancer: anon-con- current, long term, follow up study. Gut, 2000;47:618-621 ‘Vasleseu C, Herlea V, Talog F, Ivanov B, Dobresew R - Differences ‘between intestinal and diffuse typeof gastric carcinoma: a fractal analysis ln: DobrescuR gi Vasilescu C (sub re.) - Inetiscplinary applications of {factal and chaos theory, Ed. Academiei Rosine, Bucuresti, 2004 ~ MEDICINA erodes