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Quim. Nova, Vol. 34, No.

10, 1739-1752, 2011

A INTRIGANTE BIOQUMICA DA NIACINA UMA REVISO CRTICA

Reviso
Carlos Alberto Bastos de Maria* e Ricardo Felipe Alves Moreira
Departamento de Bioqumica, Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Rua Frei Caneca, 94, 20211-040 Rio de Janeiro
RJ, Brasil

Recebido em 25/11/10; aceito em 29/3/11; publicado na web em 10/6/11

THE INTRIGUING BIOCHEMISTRY OF THE NIACIN A CRITICAL REVIEW. Niacin (nicotinamide, nicotinic acid) interferes
on homeostasis, DNA regulation, signaling and longevity. Nicotinic acid reduces synthesis of lipoproteins-apo-B and increases HDL.
Its antilipemic action in liver produces: 1) inhibition of DGAT2, with decreased triacylglycerol synthesis, 2) downregulation of the
b-chain of adenosine triphosphate synthase, leading to reduced HDL-apo-A-I catabolism. Nicotinic acid could increase redox potential
in vascular endothelium. HM74A receptor activation in macrophages would be responsible for the release of prostaglandins, causing
flushing in epidermis. HM74A agonists could assist in identifying antilipemic agents. Extended release niacin in combination with
statin appears to protect cardiovascular system of patients with low HDL.

Keywords: niacin; homeostasis; antilipemic effects.

INTRODUO a mais estvel. O ponto de fuso da forma cida de 237 oC, en-
quanto o da forma amida varia de 128-131 oC. O cido niacnico
O termo niacina um descritor genrico para designar tanto anfotrico, formando sais com cidos e bases. importante enfatizar
o cido nicotnico como a nicotinamida. Esses nomes causam que para a atividade vitamnica imprescindvel a presena do anel
grande controvrsia, porque intuitivamente podem ser associados de piridina com o substituinte cido b-carboxlico ou sua amida na
nicotina do tabaco. De fato, o cido nicotnico foi identificado posio 3 sem outros substituintes ao longo do ncleo piridnico.
pela primeira vez a partir da oxidao da nicotina.1 De modo ge- Algumas substituies no anel de piridina podem se contrapor
ral, existe uma grande confuso na nomenclatura das vitaminas. atividade biolgica da niacina. Estes compostos incluem: cido
O prprio cido nicotnico j foi designado anteriormente como 3-piridino-sulfnico, 3-acetil-piridina, hidrazida do cido isoniacnico
vitamina PP (fator de preveno da pelagra).2 Neste trabalho de e 6-amino-niacinamida.3,4
reviso, sero usados os termos: cido niacnico e niacinamida, em O triptofano e a trigonelina so precursores do cido niacnico
substituio ao cido nicotnico e nicotinamida, respectivamente. (Figura 1). O triptofano um aminocido aromtico, constituinte
A niacina, antigamente designada como B3 (terceira vitamina do de diversas protenas, cuja ingesto diria obrigatria por ser um
complexo B a ser identificada), uma vitamina hidrossolvel per- aminocido essencial (no sintetizado no metabolismo humano). Uma
tencente ao grupo das vitaminas do complexo B.1 Sua sntese em parte do triptofano pode ser convertida biologicamente niacina.5
humanos insuficiente para suprir as necessidades metablicas e, Cabe ressaltar que a niacina a nica vitamina que tem um amino-
portanto, sua ingesto diria fundamental. Alm disso, a niacina, cido como seu precursor. A trigonelina um composto nitrogenado
dependendo da dosagem, apresenta efeito farmacolgico. Desta presente no caf verde. Durante a torra do caf, ela sofre pirlise
forma, a niacina tem dupla identidade: a primeira como vitamina convertendo-se a vrios subprodutos, sendo um deles o cido niac-
e a segunda como frmaco. nico.6 Neste caso, o grupamento metila da trigonelina removido,
Esta reviso tem como objetivo abordar aspectos gerais da es- resultando na formao desse cido. As duas formas coenzmicas da
trutura qumica, distribuio, absoro, transporte, excreo, hipo-, niacina so: a niacinamida adenina dinucleotdio (NAD+, NADH +
hipervitaminose, estado bioqumico e rota metablica da niacina, H+) e a niacinamida adenina dinucleotdio fosfato (NADP+, NADPH
bem como suas aes metablica e farmacolgica. + H+) (Figura 1).5
A niacina amplamente distribuda nos alimentos de origem
ASPECTOS GERAIS animal e vegetal. As principais fontes so carnes, cereais, legumi-
nosas e sementes. Os alimentos ricos em triptofano tambm so
Estrutura qumica e distribuio nos alimentos fontes indiretas de niacina. Nas plantas, particularmente em cereais,
a niacina est associada por ligao covalente a polissacardeos e
As estruturas qumicas do cido niacnico, da niacinamida e de protenas, sendo chamada niacitina. A niacina conjugada tem bio-
suas formas coenzmicas, bem como de alguns dos seus precursores e disponibilidade reduzida, ou seja, baixo valor nutricional. No caso
metablitos so mostradas na Figura 1. A niacinamida mais solvel do milho, o pr-tratamento com hidrxido de clcio, procedimento
em gua, lcool e ter do que o cido niacnico. Ambos os compostos, usado comumente no Mxico e na Amrica Central para preparar a
quando cristalizados, se apresentam como slidos brancos e estveis tradicional tortilha, um tipo de po zimo (no fermentado), aumenta
com absoro mxima a 263 nm. Em soluo aquosa, a forma cida a biodisponibilidade da niacina.4,5,7-9

*e-mail: carreb@uol.com.br
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Os principais produtos de excreo so: a N1-metilniacinamida


e a N1-metil-2-piridona-5-carboxamida (2-piridona) (Figura 1). A
S-adenosil-metionina (SAM), o qual o doador universal de grupa-
mento metila em reaes fisiolgicas, cede um grupamento metila
para converso da niacinamida N1-metilniacinamida e derivados
pirimidnicos.4 Outros catablitos pirimidnicos minoritrios da nia-
cina tambm so encontrados na urina como, por exemplo, o xido de
N1-metilniacinamida, 4-piridona, N1-metil-4-piridona-3-carboxamida
e N1-metil-2-piridona-5-carboxamida. A niacina metabolizada por
outra via metablica, na qual o cido niacnico se conjuga com a
glicina formando o metablito chamado cido niacinrico, que tam-
bm encontrado na urina. A distribuio dos catablitos na urina
dependente da quantidade e do tipo de niacina que foi absorvida, bem
como do estado metablico de niacina no indivduo.5,12

Hipo- e hipervitaminose

A pelagra o quadro de deficincia clssica de niacina. uma


doena associada pobreza e ao alcoolismo e acomete, particular-
mente, indivduos sujeitos monotonia alimentar, tendo como base
o uso de um nico cereal. A introduo do milho na Europa, a partir
do sculo 18, causou o aparecimento da pelagra em vrios pases,
particularmente na Itlia, Espanha e Frana. Essa doena tambm
provocou inmeras baixas no sul dos EUA durante os sculos 19 e 20.
Hoje essa doena est restrita a algumas regies da sia e da frica,
particularmente quelas na qual a pobreza absoluta prevalente.8
A pelagra caracteriza-se pela doena dos 3 D: dermatite, diarreia
e demncia. Os sinais mais comuns da deficincia de niacina incluem
depresso, apatia, perda de memria e alteraes nas mucosas da
lngua, estmago, trato intestinal e sistema nervoso. As leses na
pele so comumente observadas nos pelagrinos.13
Sndromes idnticas pelagra so observadas por deficincia
de outros nutrientes que funcionam como cofatores (por ex., ferro,
vitaminas: riboflavina (B2) e piridoxina (B6)) de enzimas da via
metablica de converso do triptofano niacina. Tambm na doena
de Hartnup, uma desordem gentica, ocorre sinais de deficincia da
niacina. Nessa doena, a absoro de triptofano diettico impedida
pela ausncia de transportador de triptofano na membrana do ente-
Figura 1. Niacina: precursores, coenzimas e catablitos. Precursores: A tri- rcito.14 O tratamento prolongado com a droga isoniazida poderia
gonelina; B Triptofano; Niacina livre: C - cido niacnico; D niacinamida; provocar deficincia de niacina devido competio desse frmaco
Coenzimas: E - NAD e NADP; Catablitos: F - N1-metilniacinamida; G - N1- com o piridoxal fosfato, um cofator importante na via metablica de
metil-2-piridona-5-carboxamida (2-piridona) converso do triptofano niacina.15
A deficincia de niacina em pacientes com sndrome de imuno-
deficincia adquirida (SIDA) foi descrita em um estudo cientfico.
Absoro, transporte e excreo Nesse caso, pacientes infectados por HIV apresentaram uma depleo
de triptofano no plasma e de NAD+ em linfcitos.16 Recentemente, foi
A niacinamida e o cido niacnico so rapidamente absorvidos descrito um caso clnico de pelagra em paciente com cncer esofagia-
nas mucosas do estmago e do intestino delgado.10 Em concentra- no e alcoolismo.17 A sndrome carcinoide, uma condio de aumento
es fisiolgicas, foi caracterizada a existncia de um transportador da secreo de serotonina e catecolaminas por tumores carcinoides,
especfico, no dependente de sdio, no fgado e em clulas epiteliais pode tambm provocar pelagra devido ao desvio de triptofano da
intestinais humanas. No fgado, o transporte de niacina foi dependente dieta para sntese de serotonina, em detrimento da sntese de niacina.5
de alguns parmetros: acidez, pH, temperatura e energia. Em altas A pelagra deve ser reconhecida em outras condies clnicas,
concentraes, tambm ocorreria absoro mediada por difuso j que muito fcil de ser tratada, porque caso contrrio pode ser
simples. As coenzimas NAD+ e NADP+ sofrem hidrlise enzimtica fatal. A depleo leve ou moderada de niacina tambm tem sido alvo
por NAD glico-hidrolases intestinais, sendo a niacinamida e o cido de estudos cientficos. Uma variedade de protenas cromossomiais
niacnico absorvidos posteriormente.5,10,11 Tambm foi sugerido o sofre modificaes ps-translacionais do tipo difosfato de adenosina
envolvimento do sistema Ca2+/calmodulina no transporte de niacina (ADP)-ribosilao. Dentre essas protenas, algumas esto associadas
em clulas hepticas.11 A niacinamida a forma predominante no ao reparo do cido desoxirribonucleico (ADN). Uma das caracters-
sangue, sendo oriunda da hidrlise das coenzimas no fgado e no ticas da deficincia de niacina o aumento na quebra das fitas de
intestino delgado. Esses rgos tm uma grande quantidade de NAD ADN, cujo reparo no ocorre prontamente. Nesse cenrio tem sido
glicohidrolases. Aparentemente, os tecidos captam a niacinamida por proposto que a deficincia subclnica de niacina poderia disparar da-
difuso simples, porm existem algumas evidncias de que o transpor- nos celulares, induzindo a neoplasia maligna em clulas susceptveis
te de niacina, particularmente nos eritrcitos, via difuso facilitada.5 a alteraes no mecanismo de reparo do ADN.18 Um estudo mostrou
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que ratos submetidos deficincia de niacina apresentaram alteraes niacina independente da idade e da excreo de creatinina.30 Entretanto,
no metabolismo da poli-ADP-ribose, na expresso da protena p53 e, estudos conduzidos com cobaias e humanos indicaram que esta razo
portanto, tiveram a capacidade da clula reduzida para reparar danos fortemente dependente da ingesto de protena.32 Alm do mais,
no ADN.19 Deficincia de niacina poderia alterar a estabilidade do est razo no adequada para avaliar o estado metablico de niacina
cromossoma e dificultar o reparo do ADN in vivo.20 quando a ingesto diria est em torno de 6-10 EN dia-1.33
Os principais efeitos colaterais (adversos) da niacina ocorrem A concentrao plasmtica de niacina e de seus metablitos
quando so usadas megadoses dessa vitamina ( 1 g dia-1). So ob- muita baixa e, portanto, no um marcador til para monitorar o es-
servados sintomas como vasodilatao (que causa cefaleia, ardncia, tado bioqumico desta vitamina.5 Entretanto, um estudo experimental
comicho e ruborizao facial), fadiga, problemas gastrointestinais, indicou que a concentrao plasmtica de 2-piridona cai abaixo do
hepatopatia e, possivelmente, reduo na tolerncia glicose. Tam- limite de deteco quando a ingesto de niacina muita baixa. Quando
bm so descritas, em alguns pacientes, alteraes degenerativas no dada uma carga oral de niacina (20 mg 70 kg-1 de peso corporal), a
msculo quando a niacina usada em combinao com estatina. O concentrao de 2-piridona ps-dose um indicador mais adequado
tratamento prolongado com alta dosagem de cido niacnico poderia para avaliar o estado de niacina do que a N1-metilniacinamida.33
agravar o quadro de hiperuricemia (aumento do cido rico plasm- Curiosamente, a concentrao de 2-piridona aumenta no plasma e
tico).21,22 J a niacinamida causa hepatopatia.23 O uso concomitante diminui na urina com o decorrer da idade.34 Um estudo com indivduos
da niacina com radioterapia provoca nusea, vmito e disfuno submetidos a uma dieta experimental deficiente em niacina reduziu
renal e, portanto, importante monitorar o paciente, sobretudo, em 40% a concentrao plasmtica de nucleotdeos piridnicos.35
aquele com disfuno renal acentuada.21,24 De modo geral, os efeitos Todavia, estudos subsequentes indicaram resultados conflitantes
adversos relacionados ao vasodilatadora desaparecem com o com relao ao efeito da pelagra ou da dieta experimental sobre a
uso continuado do cido niacnico e podem ser minimizados com a concentrao plasmtica de nucleotdeos piridnicos.33
ingesto de baixas doses de cido acetilsaliclico ou ibuprofeno.25,26 O uso da razo NAD+/NADP+ no plasma ou eritrcitos (deno-
Os mecanismos moleculares envolvidos no surgimento de alguns minado nmero de niacina), para avaliar o estado de niacina, tem
dos efeitos adversos sero discutidos no tpico ao farmacolgica. sido proposto por diferentes autores.36,37 Quando sujeitos adultos
A ingesto de doses farmacolgicas de niacina poderia aumentar foram submetidos a uma dieta pobre em niacina a concentrao de
dramaticamente as reaes de ADP-ribosilao e a expresso de genes NAD+ no eritrcito caiu apreciavelmente, enquanto a do NADP+ no
envolvidos no metabolismo do NAD+. Alguns resultados, com modelo variou.33 Isto sugere que a concentrao de NAD+ no eritrcito seria
animal, so sugestivos de que a suplementao com niacina poderia um indicador sensvel para monitorar a depleo de niacina e, quando
reduzir os efeitos colaterais da quimioterapia, bem como aumentar a razo NAD+/NADP+ fosse menor que 1, esta poderia identificar
a morte das clulas tumorais via ativao do caminho da apoptose indivduos com risco de desenvolver deficincia de niacina.37 De
dependente de poli-ADP-ribose.27 Desta forma, um amplo limite de fato, resultados anteriores obtidos com cultura de fibroblastos, em
alteraes metablicas, envolvendo sinalizao celular e integridade meio deficiente de niacina, indicaram uma reduo na razo NAD+/
da cromatina, ocorreriam aps a suplementao continuada de cido NADP+.38 O nmero de niacina mdio ([NAD+/NADP+] x 100) para
niacnico ou niacinamida. A injeo de 1 g de niacinamida por kg adultos americanos saudveis estimado em 175, com um limite de
de peso corporal (1 g kg-1) em ratos de laboratrio causa fosfatria, 127-223, para 95% da populao. bom frisar que o estado bioqu-
devido ao aumento da concentrao de NAD+ no crtex renal e mico de niacina varia amplamente entre populaes diferentes e
alterao do transporte de fosfato renal.28 A dose oral letal para o rato modulado pela suplementao de niacina.5
de 3,5 g kg-1 para niacinamida e de 4,5 kg-1 para cido niacnico.
Quando niacinamida adicionada rao, na concentrao de 1-2%, Rota biossinttica e sua regulao
o crescimento inibido.29
Os requerimentos dietticos de niacina para a populao brasilei- O catabolismo do triptofano pode seguir diferentes rotas metab-
ra, de tal modo que se atinja um estado bioqumico adequado desta licas, incluindo a converso niacina e suas coenzimas relacionadas.
vitamina, so baseados nas necessidades dietticas recomendadas A converso do triptofano niacina segue a via metablica da quinu-
(RDA), as quais foram institudas por rgos de sade dos EUA, aps renina, na qual o resultado final a converso do cido quinolnico ao
a Segunda Guerra Mundial. Essa RDA varia conforme a idade, sexo ribonucleotdeo do cido niacnico, sendo esta reao catalisada pela
e estado fisiolgico, dentre outros fatores, e se apresenta no limite de enzima quinolinato fosforribosiltransferase (Figura 2).3 Entretanto, a
6-18 equivalentes de niacina (EN) por dia (1 EN = 1 mg de niacina ou via catablica predominante a oxidao do triptofano a glutarato e,
60 mg de triptofano).9 A dose mxima de niacina recomendada pelo eventualmente, a reciclagem no enzimtica a cido picolnico, o qual
Instituto de Medicina do EUA para populao adulta em geral, sem excretado na urina (Figura 2). Por outro lado, no fgado, a picolinato
que haja risco de efeitos indesejveis, de 35 EN dia-1.25 carboxilase tem baixa atividade enzimtica, proporcionando um ac-
mulo transitrio do semialdedo 2-amino-3-carboximucnico. Este
Avaliao do estado bioqumico ltimo, que est no ponto de ramificao da via, tende a submeter-se,
parcialmente, ciclizao no enzimtica formando o cido quino-
A medio da excreo urinria de nucleotdeos piridnicos lnico. Este, por sua vez, convertido ao ribonucleotdeo do cido
majoritrios (N1-metilniacinamida e 2-piridona) comumente usada niacnico pela enzima quinolinato fosforribosiltransferase. Note que
para se avaliar o estado bioqumico de niacina no organismo. A N1- o fosforribosilpirofosfato fornece um resduo de ribonucleotdeo para
metilniacinamida o metablito mais usado para monitorar a condio que a ltima reao ocorra.3,5,39
deficiente. Valores menores do que 0,8 mg por dia-1 indicam estado de Na espcie humana, a biossntese de niacina a partir do aminocido
hipovitaminose em adultos.30 necessria a coleta de urina durante 24 essencial triptofano uma rota fundamental para se atingir a necessidade
h, j que h uma grande variao diurna na excreo de N1-metilniaci- bioqumica desta vitamina. Grandes variaes na eficincia de converso
namida.31 A anlise de creatinina usada para correo desta variao de triptofano a niacina tm sido descritas em indivduos saudveis.40 A
diurna, porm pode ser difcil de se interpretar os resultados, porque a eficincia de converso do triptofano diettico niacina afetada por
prpria excreo de creatinina varia com a idade.5 A razo 2-piridona/ uma variedade de fatores hormonais e nutricionais. As vitaminas B6,
N1-metilniacinamida foi sugerida como marcador da deficincia de B2 e o ferro so fatores essenciais para enzimas envolvidas nessa via
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Figura 2. Catabolismo do triptofano. Identificao das enzimas: 1 - triptofano oxigenase; 2 - quinurenina formamidase; 3 - quinurenina hidroxilase; 4 - qui-
nureninase; 5 - aminotransferase; 6 - 3-hidroxiantranilato oxidase; 7 - reao espontnea; 8 - picolinato carboxilase; 9 - quinolinato fosforribosiltransferase;
10- aldedo desidrogenase; 11 - via metablica cujo produto final o glutarato

metablica. A eficincia de converso aumenta com a restrio cal- concentraes fisiolgicas de estrognio, mais suscetveis deficincia
rica, de protena, de triptofano e de niacina por causa de alteraes na de niacina.39 Provavelmente, concentraes fisiolgicas de estrognio,
atividade de enzimas da via metablica, particularmente, a triptofano embora resultassem na inibio da quinurenina hidroxilase, no teriam
oxigenase (converte triptofano a N-formil-quinurenina) e a quinolato um efeito estimulatrio relevante sobre a triptofano oxigenase, tornando
fosforribosiltransferase (Figura 2).3,41 As mulheres gestantes ou as que a mulher mais suscetvel deficincia de niacina.
usam estrognios sintticos, como contraceptivos orais, apresentam Um desequilbrio no balano de aminocidos, particularmente
uma eficincia trs vezes maior na converso do triptofano niacina. um excesso de leucina na dieta, parece antagonizar a converso de
Presumivelmente, um aumento na concentrao plasmtica do hormnio triptofano a niacina atravs da reduo da atividade da quinureni-
estrognio ou de derivados sintticos estimularia a atividade da triptofano nase (Figura 2).43 Tambm h evidncias de que a adio de 5% de
oxigenase que a enzima, provavelmente, responsvel pela regulao da leucina dieta aumentou a atividade do NADP+ glico-hidrolase e,
velocidade dessa via metablica.42 Em contrapartida, o estrognio poderia portanto, diminuiu a concentrao de NAD+.44 Em contrapartida,
inibir a enzima quinurenina hidroxilase (converte quinurenina a 3-hidro- alguns estudos em ratos e humanos submetidos a dietas acrescidas
xiquinurenina), uma outra enzima da via, tornando as mulheres, com de leucina indicaram que no houve qualquer efeito adverso sobre
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o metabolismo da niacina. Portanto, se a suplementao de leucina funciona como um aceptor de eltrons em reaes catablicas ou,
compromete ou no o estado bioqumico de niacina, isto ainda como um doador de eltrons em reaes anablicas. Estas coenzimas
permanece no esclarecido. participam em muitas reaes biolgicas de xido-reduo e so
As coenzimas NAD+ e NADP+ so sintetizadas em todos os tecidos importantes para a manuteno do estado redox da clula. Enquanto
a partir do cido niacnico, da niacinamida, ou de ambos.45 O metabolis- o NAD+ est presente em diferentes compartimentos da clula, o
mo do NAD mostrado na Figura 3. A concentrao tecidual do NAD+ NADP+ encontrado basicamente no ambiente citosslico. Cada
parece ser regulada pela concentrao de niacinamida extracelular, a coenzima est associada por ligao no covalente poro apoen-
qual est sob regulao heptica. No fgado, a niacinamida conver- zima de desidrogenases (membros da famlia das oxidorredutases) e,
tida a NAD+ em sua forma no ligada e a metablitos da niacina, que portanto, funciona mais como cossubstrato do que grupo prosttico
so excretados na urina. Trabalho conduzido com ratos mostrou que destas enzimas. Quando na forma oxidada (NAD+ e NADP+), elas
a sntese heptica de NADP+ feita predominantemente a partir do possuem uma carga positiva porque o grupo amino no anel aromti-
triptofano e no da niacina pr-formada.46 A niacinamida formada pela co uma amina quartenria. Em reaes catablicas, um tomo de
degradao do NAD+ pode ser reconvertida a NAD+ via ribonucleotdeo hidrognio do substrato transferido como on hidreto para a poro
da niacinamida. A niacinamida tambm pode ser convertida a cido niacinamida do NAD+ ou NADP+ para render a forma reduzida. Outro
niacnico pela niacinamida desaminase. Os hepatcitos contm pouca hidrognio permanece em soluo na forma de prton. Deste modo,
niacinamida desaminase, porm niacinamida pode ser desaminada no a coenzima reduzida representada como NADH + H+ ou NADPH
trato intestinal pela microbiota.47 A hidrlise de NAD+ heptico permite + H+ (Figura 1). Em reaes anablicas, as coenzimas reduzidas da
a liberao de niacinamida, que transportada para tecidos que no tm niacina so usadas por enzimas que catalisam a transferncia simul-
a habilidade de sintetizar NADP+ a partir do triptofano. tnea de dois eltrons.4,5,8
A coenzima NAD+ participa como cossubstrato das reaes de
FUNES METABLICAS xido-reduo no metabolismo oxidativo. Como exemplo de enzimas
que tm o NAD+ como cossubstrato tem-se: piruvato desidrogenase,
Ao coenzmica que catalisa a converso do piruvato a acetil-CoA, a a-cetoglutarato
desidrogenase, enzima do ciclo de Krebs que catalisa a converso
A niacina essencial na forma das coenzimas NAD+/ NADH e do a-cetoglutarato a succinil-CoA e a acil-CoA desidrogenase,
NADP+/ NADPH, na qual a parcela representada pela niacinamida enzima da b-oxidao de cidos graxos que catalisa a converso do

Figura 3. Metabolismo geral da niacina. NA cido niacnico; NAM niacinamida; NAAD cido niacnico adenina dinucleotdio; PPPP fosforribosil
pirofosfato. Identificao das enzimas: 1 - quinolinato fosforribosiltransferase; 2 e 4 - adeniltransferases; 3 - NAD sintetase; 5 - niacinamida fosforribosil-
transferase; 6 - niacinamida desaminase; 7 - niacinato fosforribosiltransferase; 8 - poli(ADP-ribose) sintetase ou glicohidrolase; 9 - N1-metiltransferase
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3-L-hidroxiacil-CoA a b-cetoacil-CoA. A coenzima NADH, gerada ciosos da informao (SIR). Estas so desacetilases ou ADP-ribosil
a partir das etapas supracitadas, participa como um carreador de transferases envolvidas na regulao transcricional, na estabilidade
eltrons para a etapa da cadeia transportadora de eltrons, a qual do genoma, na proteo neuronal, na homeostase metablica e na
essencial no metabolismo aerbio. A coenzima NADPH funciona longevidade.54,59-61 A SIR2, uma desacetilase de histona dependente
como um doador de eltrons na biossntese de cidos graxos e este- de NAD+, tem recebido bastante ateno por estar envolvida no
roides e na oxidao da glicose-6-fosfato a ribose-5-fosfato na via silenciamento de genes e na longevidade em leveduras.62,63 Um ho-
pentose fosfato.8,48 mlogo humano da protena SIR2, a SIRT1, regularia a atividade do
supressor p53 e inibiria a apoptose, alm de modular muitos aspectos
Sinalizao celular da homeostase lipdica e glicdica em vrios tecidos.60,64 Segundo um
estudo com cultura de leveduras, a extenso do nmero de divises
A coenzima NAD+ tambm requerida para reaes de carter celulares em condio de restrio calrica requereu a expresso
no redox de suma importncia para o metabolismo celular. Ela da SIR2.65 O mais interessante nesse estudo e em outros foi que o
usada em reaes ps-translacionais de uma variedade de protenas, inibidor fisiolgico, tanto do SIR2 como do SIRT1, foi a niacina-
particularmente de algumas associadas aos cromossomos. Estes l- mida.63,65 Tambm foi demonstrado que o aumento da expresso do
timos so compostos de DNA, de protenas histonas e no histonas. gene PNC1, o qual codifica a enzima niacina desaminase (enzima
As histonas, as quais so distinguidas pelo seu contedo elevado de que desamina a niacinamida), necessrio para longevidade por
aminocidos bsicos, servem como esqueleto mantendo a estrutura restrio calrica em leveduras.65 Estudos em ratos tm demonstrado
original do DNA. As protenas no histonas so usadas na regulao a importncia das sirtunas SIRT 3, 4 e 5 no metabolismo energtico
da expresso de genes.48 A coenzima NAD+ o substrato para trs nas mitocndrias.62,66,67 Animais nocauteados deficientes em SIRT3
classes de enzimas que clivam a ligao b-N-glicoslica do NAD+ exibiram uma grande hiperacetilao de resduos de lisina de pro-
para niacinamida livre, e catalisam a transferncia de (ADP)-ribose. tenas mitocondriais.66 Isto, de certa forma, favoreceria eventos de
Uma classe de enzimas promove a formao de ADP-ribose cclica, degenerao mitocondrial e apoptose.
a qual mobiliza clcio dos estoques intracelulares em diferentes Portanto, a partir de algumas evidncias, foi sugerido que a
tipos de clulas.49 A ao da ADP-ribose cclica na clula parece ser niacina, como NAD+ e/ou niacinamida, poderia modular ou regular
similar quela do 3,4,5-trifosfato de inositol (IP3), um importante a homeostase metablica, a funcionalidade do genoma e processos
sinalizador celular formado a partir de metabolizao de fosfolipdios celulares crticos que afetariam a progresso de doenas dege-
de membrana.48,50 J o cido niacnico adenina dinucleotdeo fosfato nerativas relacionadas com a idade, tais como, cncer, diabetes e
(NAADP+), formado in vivo pela desaminao de NADP+, tambm demncia.58-60,68
atua como regulador de clcio celular, porm o mecanismo difere da
ao da ADP-ribose cclica.49,51 Em um estudo, foi sugerido que o Combinao com metais
receptor rianodina o canal de clcio sensvel modulao positiva
pelo NAADP. Este mensageiro um potente agente de mobilizao de A habilidade do cido niacnico em se combinar com metais
clcio em linfcitos T.52 Recentemente, dados preliminares indicaram poderia explicar algumas de suas interaes biolgicas com metais
que a inibio da sinalizao via NAADP+ poderia representar um essenciais. Em um trabalho cientfico foi proposto que o cido
modo especfico e efetivo para modular a ativao de linfcitos T e, niacnico seria parte integrante de um fator de tolerncia glicose,
portanto, auxiliar na terapia de doenas autoimunes.53 isolado de leveduras. Na realidade, este fator um complexo orgnico
Duas outras classes de enzimas catalisam a transferncia de contendo cromo que poderia potencializar a resposta insulina em
ADP-ribose para protenas: poli-ADP-ribose polimerases (PAPRs) e alguns indivduos.69 J em outro estudo foi observado que a combi-
mono-ADP-ribosiltransferases.50,54 As enzimas nucleares PARP cata- nao da niacina com o cromo teria um efeito teraputico contra o
lisam a ligao da ADP-ribose a vrias protenas cromossomiais. Esta estresse oxidativo em diferentes tecidos de ratos hiperlipidmicos.
modificao ps-translacional mais complexa do que uma simples Particularmente, haveria uma ao protetora na funo endotelial via
metilao ou fosforilao. Uma molcula de niacinamida descartada modulao negativa do caminho de sinalizao ox-LDL (lipoprotena
em cada evento de ADP-ribosilao. As protenas poli-ADP-ribosiladas de baixa densidade oxidada)/LOX-1 (receptor endotelial para LDL
funcionam na replicao e reparo do DNA, bem como em vrios proces- oxidada).70 Em outro estudo, a suplementao da dieta de ratos e
sos celulares incluindo diferenciao e apoptose.27,54-56 Alguns estudos camundongos com cido niacnico aumentou a biodisponibilidade
in vitro e com modelos animais mostraram que agentes oxidantes e de zinco e ferro.71
carcingenos qumicos, os quais reagem com o cido desoxirribonu-
cleico (ADN), ativaram as PARPs alterando o metabolismo do ADN e AO FARMACOLGICA
aumentando o consumo de trifosfato de adenosina (ATP).57,58 A niacina-
mida, um produto da atividade da PARP dependente de NAD+, poderia H cerca de 50 anos atrs o patologista canadense R. Altschul
fornecer ao anti-inflamatria como elemento de retroalimentao descobriu que o cido niacnico usado na dosagem de alguns
negativa da enzima PARP-1. Entretanto, a niacinamida exerce efeito gramas reduzia a colesterolemia. Ele foi o primeiro frmaco oral
anti-inflamatrio e antioxidante direto, independente da atividade da usado para o tratamento de deslipidemias na clnica mdica.72,73 O
PARP.57 J as mono-ADP-ribosil transferases dependentes de NAD+ primeiro estudo cientfico, intitulado Coronary Drug Project, foi
funcionariam como sinalizadores celulares por modulao da atividade conduzido nos EUA com cerca de 8.000 indivduos, entre 1966 e
da protena-G.54 Recentemente, observou-se que a inibio da formao 1975, para avaliar a segurana e eficcia a longo prazo de frmacos
da poli-ADP-ribose tenderia a causar tumorignese, porm poderia hipolipemiantes, dentre estes o cido niacnico. O tratamento com
reduzir a sinalizao do processo inflamatrio dependente do fator esse cido apresentou benefcio modesto na reduo do infarto do
nuclear KappaB. A inibio desta sinalizao poderia ser extremamente miocrdio recorrente no fatal, porm no diminuiu a mortalidade
valiosa no tratamento de condies inflamatrias agudas, tais como, total.74 Entretanto, um estudo subsequente, conduzido ao longo de 9
infarto do miocrdio e choque sptico.50 anos aps o primeiro estudo, mostrou uma reduo significativa na
A coenzima NAD+ tambm imprescindvel para a atividade de mortalidade em relao ao grupo placebo.74,75 Segundo os autores,
uma famlia de enzimas denominadas sirtunas ou reguladores silen- este efeito benfico resultou da diminuio dos episdios de infarto
Vol. 34, No. 10 A intrigante bioqumica da niacina 1745

do miocrdio recorrente no fatal ou do efeito hipocolesterolmico ou h do uso do frmaco, no tecido adiposo e, consequentemente, dos
ambos. A aplicao do cido niacnico em doses farmacolgicas de teores plasmticos de cidos graxos livres.95 Alis, esse ressalto nos
1-4 g dia-1 exerce uma variedade de efeitos fisiolgicos que melhora teores de cidos graxos livres poderia, em parte, mediar a resistncia
o perfil lipdico em pacientes com dislipidemias e disfuno endote- insulina induzida pelo uso prolongado do cido niacnico.96 Em
lial, reduzindo efeitos aterotrombticos.76,77 O cido niacnico reduz estudo prvio com voluntrios, foi verificada uma reduo em 21%
o colesterol total, triglicerdeo (triacilglicerol), VLDL (lipoprotena na sntese de triacilglicerois hepticos com o uso da terapia com cido
de muito baixa densidade), LDL-colesterol e Lp(a) (lipoprotena (a)), niacnico, sugerindo que o fgado o alvo majoritrio do frmaco
sendo um dos poucos frmacos que efetivamente aumentam a HDL na regulao da secreo de lipoprotenas (VLDL e LDL) contendo
(lipoprotena de alta densidade)-colesterol.12,73,78-80 Em contrapartida, apoprotenas B (apo B).97 Observou-se ainda que a adio de cido
seu uso em doses farmacolgicas produz uma srie de efeitos adversos niacnico a uma cultura de clulas hepticas da linhagem hep G2
j mencionados no tpico hipo- e hipervitaminose. Tais efeitos alia- aumentou a degradao intracelular de apo B, que foi seguida de uma
dos ao desconhecimento da ao da niacina ao nvel molecular, bem reduo da sua secreo.98 Em estudos subsequentes, foi descrito que
como o aparecimento de novos frmacos, como exemplo as estatinas, o cido niacnico inibiu, de forma no competitiva, a enzima diacil-
restringiram o uso do cido niacnico como frmaco. glicerol aciltransferase2 (DGAT2) presente na frao microssomial
Os primeiros estudos da ao do cido niacnico no mbito mo- heptica, a qual catalisa a reao final da via metablica de sntese
lecular apontaram que clulas em cultura, obtidas do tecido adiposo de triacilglicerois. A inibio dessa enzima diminuiria a sntese de
de ratos, quando tratadas com cido niacnico, apresentavam inibio triacilglicerois e a formao da VLDL, resultando no aumento da
da produo de AMPc estimulada pela adrenalina.81 Esses resultados degradao heptica de apo B. Haveria ento uma reduo no nmero
foram confirmados posteriormente por Aktories e colaboradores,82 de partculas da VLDL e de seu catablito, a LDL, o que explicaria os
que sugeriram a presena de um receptor de membrana plasmtica teores mais baixos de apo B e LDL observados, na clnica, aps o uso
para o cido niacnico e um frmaco congnere o cido N4-xi-5- teraputico do cido niacnico. Adicionalmente, a inibio da DGAT2,
metil-pirazina-2-carboxlico (acipimox). O interesse progressivo particularmente, diminuiria a concentrao de VLDL1, que mais rica
pelo cido niacnico ressurgiu a partir da evidncia de um receptor em triacilglicerois, o que resultaria na reduo da concentrao das
especfico acoplado protena G com afinidade pelo frmaco. O partculas de LDL pequenas e densas (sd-LDL).95,99,100 As partculas
suposto receptor foi achado em macrfagos, bao e tecido adiposo.83 de sd-LDL, a despeito do seu menor teor de colesterol, parecem ser
A partir do uso de agonistas, cobaias mutantes, tcnicas de clonagem mais aterognicas do que as partculas maiores de LDL. A sd-LDL
e PCR (reao em cadeia da polimerase) foi identificado um recep- teria maior habilidade para atravessar a parede arterial, bem como
tor acoplado a uma protena Gi (inibitria), denominado HM74A possuiria uma maior meia-vida no plasma.101
ou GPR109A em humanos e PUMA-G em camundongos. Este se Alguns estudos prvios com plasma de humanos indicaram que a
mostrou fortemente expressado em tecido adiposo. Foi postulado niacina diminuiu o catabolismo, de forma geral, da HDL-apo A sem
que sua ativao causou inibio da adenilato ciclase, queda no teor alterar a taxa de sntese da apo A.102 Em outro trabalho, a adio de
de AMPc e consequente reduo na fosforilao da protena quinase cido niacnico a uma cultura de clulas hepticas da linhagem hep
A (PKA).84-88 Isso provocaria a inibio de lipases intracelulares, G2 inibiu seletivamente a captao de subfraes da HDL plasmti-
causando reduo da hidrlise de triacilglicerois no tecido adiposo. ca, rica em apo A-I (HDL-apo A-I), porm no afetou as das outras
O resultado final seria a reduo da quantidade de cidos graxos no subfraes da HDL ricas em ster de colesterol (HDL-apo A-I + A-II).
esterificados (cidos graxos livres) no sangue com concomitante redu- Alm disso, no alterou a sntese de novo da apo A-I nessa cultura
o na sntese de VLDL, LDL e Lp(a) e aumento na sntese de HDL de clulas.103 importante ressaltar que as subfraes da HDL-apo
no fgado.88-90 Adicionalmente, o decrscimo de cidos graxos livres A-I so mais eficientes no transporte de colesterol reverso, ou seja,
circulantes intervm com a atividade da protena transferidora de na retirada de colesterol das lipoprotenas aterognicas com apo-B
ster de colesterol (CETP), modulando negativamente a protena ini- e dos macrfagos presentes no endotlio. Teores elevados de HDL-
bidora da transferncia de lipdios (LTIP). Isso permitiria que a LDL apo A-I esto associados intimamente com menor risco de doena
participasse mais ativamente na transferncia de steres de colesterol coronariana.104 Tambm com o uso das clulas hep G2 em cultura, foi
para HDL.91 Alguns autores tm sugerido que o cido niacnico no possvel observar a menor expresso, na superfcie dessas clulas, da
somente afeta a atividade de lipases no tecido adiposo, como tambm b-cadeia da adenosina trifosfato sintase. A ao dessa enzima um
o contedo de adipocinas. Estas ltimas so uma classe de horm- passo importante na via de captao de subfraes da HDL-apo A-I
nios (ex., adiponectina e leptina) produzida no tecido adiposo, que para catabolismo heptico. Contudo, isso no afetou os eventos media-
desempenha um papel essencial na homeostase de energia, afetando dos pelo receptor BI, o qual seletivo para captao de subfraes da
a resistncia insulina, o metabolismo glicdico e lipdico, a ingesto HDL-apo A-I + A-II.105 Dessa forma, existem fortes indcios de que o
de alimentos e o processo inflamatrio.92 Em estudos com humanos, cido niacnico iniba seletivamente a remoo de subfraes da HDL-
verificou-se um aumento considervel no teor de adiponectina aps apo A-I plasmtica, atravs da reduo da atividade da adenosina
tratamento com cido niacnico, porm no foram monitoradas as trifosfato sintase heptica, porm no afeta a captao de subfraes
funes ateroprotetivas atribudas adiponectina, tais como, ao da HDL-apo A-I + A-II e nem mesmo afeta a sntese de apo A-I. Isso
anti-inflamatria e preservao da funo endotelial. Alm do mais, resultaria na reteno de subfraes da HDL-apo A-I por mais tempo
houve um aumento da resistncia insulina.93 Em um estudo recente, na corrente sangunea, possibilitando uma ao mais efetiva do sis-
foi demonstrado que o cido niacnico suprime a produo de que- tema de transporte reverso de colesterol.95,100 Por outro lado, o cido
moquinas pr-inflamatrias (ativadores de resposta inflamatria) e niacnico poderia promover o efluxo de colesterol de adipcitos,106
aumenta o teor de adiponectina.94 Entretanto, o estudo foi in vitro, moncitos e macrfagos107 para HDL-apo A-I, atravs do aumento da
no sendo possvel monitorar a funo endotelial. expresso dos receptores ativados por proliferador de peroxissomo
A ao molecular do cido niacnico sobre o tecido adiposo (PPARg), de receptores LXRa e da protena transportadora ABCA1
bem estudada, porm insuficiente para explicar a sua ampla ao que est envolvida primariamente no transporte reverso de colesterol.
antilipmica. Alis, a reduo da degradao de triacilglicerois no De algum modo, o caminho PPARg-LXRa-ABCA1 poderia ser um
tecido adiposo deveria provocar obesidade, mas isso de fato no ocorre mecanismo adicional no qual o cido niacnico aumentaria os teores
j que esse efeito neutralizado pelo aumento da liplise, aps 24 plasmticos de subfraes da HDL-apo A-I.106 Os PPARg so um
1746 Maria e Moreira Quim. Nova

grupo de protenas receptoras nucleares que funcionam como fatores receptor responsvel pelos efeitos do cido niacnico na modulao
de transcrio, desempenhando um papel essencial na regulao da lipdica.113 Na concepo dos autores dessa reviso, o baixo efeito
diferenciao celular, desenvolvimento, metabolismo (glicdios, antilipmico do MK-0354 poderia advir do fato deste agonista, a
lipdios e protdios) e carcinognese em organismos superiores.108 princpio, no modular a sntese de lipoprotenas e de triacilglicerol
Propos-se recentemente que o cido niacnico exibe propriedades heptico. Em menor escala, alguns agonistas seletivos do receptor
anti-inflamatrias e antioxidativas em clulas endoteliais, alm do HM74 foram descritos, como segue: cido 1-alquil-benzotriazol-
seu efeito antilipmico. A partir do uso de clulas endoteliais da 5-carboxlico e seus derivados,114 cido 3-nitro-4-amino-benzoico
aorta humana, em um modelo in vitro, foi observada uma reduo nas e cido 6-amino-niacnico.109
espcies reativas do oxignio (EROs), bem como de citocinas pr- O uso da tcnica de PCR possibilitou estudar a distribuio
inflamatrias, como exemplo o fator de necrose tumoral-a (FNT-a), do receptor HM74A em humanos.85 A expresso deste receptor
e de molculas de adeso. Tambm houve uma reduo na oxidao foi detectada em tecido adiposo, pulmo, bao e traqueia, sendo
da LDL e da adeso de moncitos e macrfagos s clulas endote- similar aos resultados obtidos por Wise e colaboradores.84 A pre-
liais, eventos chaves na fase inicial da aterognese. Dessa forma, o sena de HM74A tambm foi proposta em macrfagos e clulas de
cido niacnico aumentaria o potencial redox do endotlio vascular, Langerhans da epiderme. Sua ativao poderia explicar a manifes-
resultando na inibio do estresse oxidativo e de genes envolvidos no tao de ruborizao provocada pelo uso farmacolgico do cido
processo de inflamao endotelial.95,99,100 Esses resultados so sugesti- niacnico. Embora a ruborizao no seja nociva e desaparea com
vos de que o efeito antiaterosclertico do cido niacnico no se limita o uso continuado do frmaco, esta a principal causa de abandono
a sua ao antilipmica, mas tambm a efeitos anti-inflamatrios e do tratamento.89,115 Esses autores conduziram um estudo elegante
antioxidativos na regio endotelial de vasos sanguneos. com ratos nocauteados, sem HM74A ou sem receptores de pros-
A ligao do cido niacnico ao receptor HM74A , possivel- taglandinas D(2) e E(2) (PGD(2) e PGE(2)), indicando a ausncia
mente, um mecanismo secundrio na modulao da sntese e da de ruborizao induzida por cido niacnico. A associao entre
secreo heptica de lipoprotenas contendo apo B. Entretanto, a liberao de PG no tecido cutneo e a ruborizao induzida por
o estudo desse receptor auxilia na identificao de possveis cido niacnico foi proposta inicialmente no final da dcada de 80.116
frmacos com ao hipolipemiante; importante para estudar Outros autores tambm associaram a ativao do receptor HM74A
os efeitos adversos imputados ao cido niacnico e, sobretudo, a um aumento do caminho de sinalizao do cido araquidnico, de
para entender sua ao anti-inflamatria a nvel vascular. Outro modo que o uso de antagonistas do receptor (1) da PGD(2) supri-
subtipo de receptor foi identificado e denominado como HM74 miu a ruborizao.117 Junto com o receptor (1), tambm ativado o
ou GPR109B, porm sua afinidade pelo cido niacnico foi muito receptor (2) pela PGE(2) e o receptor 4 pela PGE(4) nos capilares,
baixa.84,87 A comparao da sequncia de nucleotdeos do HM74 e induzindo a vasodilatao cutnea.100,117 De fato, uma compilao
HM74A mostrou que esse ltimo uma verso reduzida do HM74, de dados da literatura corroborou que frmacos anti-inflamatrios
com 24 resduos de aminocidos a menos na regio C-terminal.84 A no esteroides (ex., aspirina) e antagonistas do receptor de PGD(2)
investigao da estrutura do receptor HM74A, atravs de estudos (ex. laropiprant) podem mitigar o sintoma de ruborizao.73,118 Al-
com mutagnese, indicou algumas regies crticas para a ligao guns autores tm demonstrado, em modelo animal, que o eritema
do cido niacnico: resduos de asparagina 86/triptofano 91 (h- e o aumento de temperatura local que acompanha a ruborizao
lice transmembrana 2 (lao extracelular 1), arginina 111 (hlice seriam causados pela liberao da serotonina de plaquetas, aps
transmembrana 3), serina 178 (lao extracelular 2), fenilalanina a vasodilatao e o aumento da permeabilidade capilar. O uso de
276/tirosina 284 (hlice transmembrana 7). 88,90 A presena e a antagonista dos receptores de serotonina H(1) e 2A inibiu o aumento
distribuio do grupo carboxlico essencial para ativao do da temperatura local, induzido pelo cido niacnico. Foi concludo
receptor, j que a niacinamida incapaz de ativ-lo e o cido que ambos, PG e serotonina, so responsveis pela ruborizao
3-(3-piridina)-propinico e o cido 3-piridina-actico tiveram ao induzida por esse cido.119 Os flavonoides quercetina e luteolina
muito limitada. A substituio do cido niacnico com grupo metila foram capazes de eliminar a ruborizao, em cobaias, causada pela
s foi tolerada na posio 5 ou 6. A oxidao do heterotomo do ao da PGD(2) induzida por cido niacnico e de reduzir a liberao
anel piridnico diminuiu consideravelmente a afinidade pelo recep- da serotonina de plaquetas.119,120 Uma reviso crtica recente sobre
tor. Os compostos heterocclicos com estruturas similares ao cido a contribuio do metabolismo das prostaglandinas para a sade da
niacnico apresentaram maior ou menor afinidade pelo receptor, parede vascular sugere que alguns dos efeitos benficos da niacina
conforme a posio e o tipo de substituinte. Alguns compostos poderiam resultar na ativao dos mesmos caminhos metablicos
qumicos classificados por ordem decrescente de afinidade foram: responsveis pelos efeitos adversos. Dessa forma, foi concludo que
cido niacnico > cido piridazina-4-carboxlico > cido pirazol-3- o uso de antagonistas do receptor de PGD(2) e PGE deve ser visto
carboxlico > cido furano-3-carboxlico. O cido metil-pirazina- com cautela, j que a vasodilatao dos vasos perifricos poderia
2-carboxlico e o acipimox tambm foram agonistas potentes,83 ser crucial para a ao aterotrombtica do cido niacnico.121 A
sendo o ltimo usado na clnica mdica atualmente. Uma srie ativao dos receptores HM74 e HM74A pelo cido niacnico, em
de outros agonistas do receptor HM74A tem sido identificada macrfagos, alm de ativar a sntese de prostaglandinas tambm
recentemente, como segue: os pirazois e seus derivativos 109,110 induziu a ativao dos fatores de transcrio PPARg. Essa induo
e derivados da ureia.111 O cido 4,5-di-hidro-5-metil-4-xo-5- poderia ser a base de um novo mecanismo para ruborizao mediada
fenil-2-furano-carboxlico, cujo nome comercial acifran, e seus pelo cido niacnico.122
anlogos foram agonistas potentes do mesmo receptor, causando Alguns estudos foram publicados relacionando o uso de doses
a reduo da fosforilao de protenas quinases ativadas por mi- farmacolgicas de niacina com esquizofrenia, doena renal e diabetes
tgeno (ERK1/ERK2).112 Recentemente, o agonista denominado tipo 2. O uso de cido niacnico no quadro de esquizofrenia remonta
MK-0354 foi testado em estudo de fase 2, com o intuito de dis- a algumas dcadas atrs, quando se observou algumas semelhanas
parar os supostos efeitos antilipmicos, mediados pelo receptor com o quadro psiquitrico da pelagra. Uma terapia controversa para
HM74A, sem provocar efeitos adversos. O agonista no causou esquizofrenia, baseada em vitaminas, recebeu o nome de psiquiatria
eventos de ruborizao, porm no afetou positivamente o perfil ortomolecular.123 Estudos cientficos, baseados em ensaios contro-
lipdico. Nesse estudo, sugerido que o HM74A no o nico lados com placebo, no foram capazes de corroborar a eficcia da
Vol. 34, No. 10 A intrigante bioqumica da niacina 1747

terapia com niacina.124 A administrao de cido niacnico melhorou porque o cido niacnico em grande quantidade satura a via da nia-
o metabolismo lipdico renal e, portanto, a funo renal em pacientes cinamida e passa, ento, a ser convertido a cido niacinrico, que
com falncia renal crnica. A perda progressiva da funo renal em dispara a produo de PGs.12,76 Os autores desse artigo de reviso
pacientes com doena renal acompanhada por hipertenso, estresse sugerem que o aumento da excreo urinria do cido niacinrico
oxidativo, inflamao e dislipidemia. O cido niacnico atenuou todos reduz a capacidade do sistema renal para excretar o cido rico.
esses eventos reduzindo a ativao de fatores de transcrio, como o Alis, fato parecido ocorre quando o excesso de etanol aumenta a
FNT-Kb, que estimulam o quadro inflamatrio, e agindo como fr- hiperlacticacidemia, ou seja, excesso de cido lctico no sangue,
maco antilipmico.125 Alguns estudos foram conduzidos na tentativa que tambm supostamente seria a causa da hiperuricemia em al-
de relacionar o uso do cido niacnico com o quadro de diabetes. colatras.134 A formulao NE tem mostrado vantagens em relao
Entretanto, os dados so conflituosos, ora ele tem uma ao positiva, s outras duas porque somente necessita ser tomada uma vez ao
ora negativa.22,126 O cromo ligado niacina poderia melhorar o quadro dia e provoca menos efeitos colaterais.21,76 Segundo alguns autores
de diabetes tipo 2,127 enquanto a niacinamida ou o cido niacnico livre essa formulao bem tolerada, apenas produzindo episdios
poderiam piorar o quadro de resistncia insulina.128 A conjugao do leves ou moderados de ruborizao.135,136 A NE, comercializada
cido niacnico com estatinas tem mostrado efeitos positivos sobre as como niaspan, a nica formulao aprovada pela Food and Drug
dislipidemias aterognicas, como ser discutido mais frente. Porm, Administration (FDA) para tratamento das dislipidemias.12 Alguns
o efeito dessa combinao sobre a sensibilidade insulina ainda no estudos foram feitos para avaliar a eficcia e os efeitos colaterais do
bem conhecido.129 Portanto, a exposio por longo tempo ao cido niaspan com posologia de uma dose oral diria. Foi sugerido que
niacnico isolado ou conjugado deve ser monitorada em pacientes o niaspan maximiza os benefcios do cido niacnico sem afetar o
com quadro diabtico ou com baixa tolerncia glicose. controle glicmico e sem produzir ruborizao aprecivel. O niaspan
O emprego do cido niacnico como frmaco est disponvel produziria menos hepatotoxicidade do que formulaes anteriores
em trs formulaes: a de ao imediata, a de ao intermediria ou da niacina.137 Outros autores tambm sugeriram que o niaspan um
extendida (NE) e a de ao lenta, as quais diferem em sua eficcia frmaco bem tolerado.138,139 Alis, Vogt e colaboradores138 mostraram
e segurana. Existe uma grande confuso na designao dos dife- que o niaspan seguro e bem tolerado, quando realizaram um estudo
rentes tipos de formulaes, particularmente no que diz respeito s multicntrico (estudo feito em laboratrios independentes usando o
formulaes de ao intermediria e lenta. Aqui trataremos as trs mesmo protocolo) em pacientes alemes com alto risco de doena
como formulaes independentes. O cido niacnico de ao ime- coronariana devida HDL baixa. Por outro lado, um quadro de
diata rapidamente absorvido e excretado e atinge valores mximos hepatotoxicidade, inclusive com aumento das transaminases sricas
no plasma cerca de 30 a 60 min aps sua ingesto. Sua meia vida em mais de trs vezes o valor de referncia, foi observado com um
metablica de 1 h e geralmente prescrito em doses mltiplas. consumo de somente 750 mg dia-1 de cido niacnico em menos de
O cido niacnico de liberao lenta, tambm conhecido como de 3 meses.140 A combinao do cido niacnico com o laropiprant, um
liberao controlada ou sustentada, apresenta tempo de absoro antagonista do receptor PGD(2), poderia reduzir, em parte, o efeito
geralmente maior que 12 h. O cido niacnico de formulao NE de ruborizao, permitindo assim que o cido niacnico pudesse ser
absorvido num perodo de 8 a 12 h, sendo ingerido uma vez ao usado em doses maiores. Essa combinao s foi recomendada para
dia. Embora a formulao de ao lenta no cause ruborizao, ela pacientes de alto risco que no obtiveram xito com o uso de estati-
capaz de causar insuficincia heptica. O cido niacnico meta- nas.141 Enquanto o tratamento de diabticos com cido nacnico de
bolizado por duas vias metablicas: a via no qual conjugado com ao imediata prejudicou o controle da glicose, o uso da formulao
a glicina para formao do cido niacinrico e a via que abrange NE (1,0-1,5 g dia-1) em pacientes com diabetes do tipo 2 favoreceu
uma srie de reaes de xido-reduo que forma a niacinamida o tratamento da dislipidemia sem afetar o controle glicmico.142 Por
e derivados pirimidnicos.76 A formulao de ao lenta induz a outro lado, algumas evidncias indicam que doses farmacolgicas
via de converso niacinamida, que favorece a formao de dois de niacinamida retardam a disfuno das clulas b-pancreticas e
catablitos: N1-metilniacinamida e 2-piridona. O ltimo catabli- o avano do diabetes tipo 1,128 porm esta ao no tem sido bem
to formado a partir da reao de xido-reduo catalisada pela estabelecida em ensaios clnicos.5
enzima aldedo oxidase.130 H pouco conhecimento ainda sobre A combinao do cido niacnico com diferentes antilipmicos
quais os mecanismos que podem estar envolvidos no caso de he- tem mostrado ao sinergstica potente, representando um novo
patotoxicidade originada pelo uso de antilipmicos.12,131 Os autores agente efetivo no combate s deslipidemias. Os primeiros estudos
deste artigo de reviso sugerem que a ativao acentuada da via de foram conduzidos por Blankenhorn e colaboradores143 com cido
converso da niacinamida poderia causar um desequilbrio no estado niacnico associado ao colestipol, um tipo de resina que reduz a
redox, provocando estresse oxidativo, e/ou causar a espoliao da reabsoro de cidos biliares via circulao entero-heptica, mo-
SAM heptica. A presena de EROs levaria lise de hepatcitos, bilizando assim o colesterol heptico para sntese de mais cidos
o que desencadearia um aumento nas transaminases sricas. Alis, biliares. O estudo prospectivo, denominado estudo da aterosclerose
o estresse oxidativo um dos mecanismos gerais propostos para em condio de colesterol baixo (CLAS 1), com homens no fu-
o quadro de dano hepatocelular induzido por medicamentos.132 O mantes e entre 50-60 anos, submetidos previamente revasculari-
SAM uma espcie de doador universal de grupamento metila para zao cirrgica das coronrias, mostrou a eficcia da combinao
protenas em reaes ps-translacionais, na neutralizao de xenobi- de frmacos na regresso do quadro aterosclertico em um grupo,
ticos (substncias estranhas ao organismo, que no so produzidas quando comparado a outro que recebeu placebo.143 Um segundo
normalmente ou no se espera que estejam presentes) e na sntese estudo (CLAS 2) mostrou que, mesmo aps 4 anos, pacientes tra-
de colina (um constituinte dos fosfolipdios de membrana).133 A tados com a combinao apresentaram significativamente menor
reduo do teor de SAM na clula poderia afetar a funcionalidade reincidncia no quadro aterosclertico. Foi concludo que pacientes
da membrana causando apoptose. O uso da niacina de liberao com revascularizao cirrgica das coronrias devem submeter-se
imediata limitado pela alta taxa de efeitos colaterais (10-50% dos terapia antilipmica por longo tempo.144 Uma limitao importante
casos de interrupo do tratamento): rubor, calor, prurido, nusea, nesses estudos prospectivos foi a ausncia de um protocolo para
dispepsia, dor abdominal, diarreia e hiperuricemia. A ruborizao comparao da eficcia da combinao dos frmacos em relao
ocorre alguns minutos aps o uso da formulao de ao imediata, aos mesmos usados isoladamente.
1748 Maria e Moreira Quim. Nova

O uso combinado de cido niacnico e estatinas (ex., lovastatina, estatina foi muito mais eficiente na reduo do espessamento da
sinvastatina, atorvastatina) tambm foi testado em diversos estudos cartida em comparao ezetimiba/estatina.155,156 A ezetimiba
conduzidos nos ltimos 20 anos. Enquanto o cido niacnico teria a um potente inibidor da acyl-CoA:colesterol acyltransferase, a qual
vantagem de reduzir ambas, a sntese heptica da apo B aterognica uma enzima chave no processo de absoro do colesterol pelos
e a remoo das partculas apo A-I antiaterognicas, as estatinas entercitos.157 A associao ezetimiba/sinvastatina, adicionada de
aumentariam tanto a remoo de partculas apo B como tambm a NE, foi testada em 2 ensaios clnicos com duplo cego. No primeiro,
produo heptica de apo A-I. A princpio, foi testada a combinao o ensaio foi realizado em 1.220 pacientes com hiperlipidemia dos
NE/lovastatina (frmaco conhecido como Advicor) na proporo de tipos IIa (somente hipercolesterolemia) ou IIb (hipercolesterolemia
2000/40 mg e com uma nica dose diria. Aps os voluntrios serem com hipertrigliceridemia), durante 24 semanas, com o seguinte
tratados at 1 ano com a combinao, houve uma queda de 45, 42 protocolo: ezetimiba/sinvastatina (10/20 mg dia-1) mais NE (2 g
e 25% nos teores de LDL, triacilglicerol e Lp(a) plasmticos e um dia-1) ou ezetimiba/sinvastatina (10/20 mg dia-1) ou NE (2 g dia-1).
aumento de 41% na HDL.145 bom frisar que o Advicor tem seu uso A terapia ezetimiba/sinvastatina mais NE foi mais eficaz em reverter
aprovado pela FDA. Alguns outros estudos comprovaram a eficcia o quadro de deslipidemia do que as outras duas formulaes.158 No
da associao do cido niacnico com estatina no tratamento de des- segundo, 942 pacientes foram tratados com ezetimiba/sinvastatina
lipidemias em pacientes com e sem doena coronariana.135,146,147 Em (10/20 mg dia-1) mais NE (2 g dia-1) ou ezetimiba/sinvastatina (10/20
outro estudo, foi usada a combinao NE/lovastatina na proporo mg dia-1) durante 64 semanas. Outra formulao contendo NE (2
de 2000/40 mg em dose nica, a qual foi comparada monoterapia g dia-1) foi usada por 24 semanas, em seguida, sendo substituda
com sinvastatina ou atorvastatina. Aps 12 semanas, a combinao por ezetimiba/sinvastatina (10/20 mg dia-1) mais NE (2 g dia-1)
foi mais efetiva na reduo da LDL do que a sinvastatina a 20 mg, ou ezetimiba/sinvastatina (10/20 mg dia-1) por mais 40 semanas.
sendo, tambm, mais efetiva no aumento da HDL em comparao Concluiu-se que a associao ezetimiba/sinvastatina mais NE foi
atorvastatina a 10 mg e sinvastatina a 20 mg.148 Essa combinao bem tolerada e melhorou significativamente o quadro de deslipi-
tambm foi mais efetiva em reduzir as partculas de sd-LDL em demia, quando comparada formulao sem NE.136 Outro cenrio
comparao monoterapia com atorvastatina ou sinvastatina.149 para proporcionar maior proteo cardiovascular seria o uso de
Estudos multicntricos conduzidos com pacientes da Holanda139 e antioxidantes naturais (vitaminas C, E, b-caroteno e selnio) como
da ndia150 tambm indicaram que a combinao NE/estatina era coadjuvantes de frmacos antilipmicos. Nesse caso, pacientes com
bem tolerada, segura e eficiente no tratamento de dislipidemias. O HDL baixa poderiam se beneficiar desses antioxidantes, atravs da
tratamento de dislipidemia aterognica com NE/sinvastatina, em reduo da oxidao da LDL. Um estudo foi proposto para moni-
pacientes com doena coronariana, produziu resultados benficos torar, durante 12 meses, o perfil de lipoprotenas em 153 pacientes
no que tange progresso da estenose, independente do paciente ter com doena coronariana submetidos a uma das quatro terapias:
resistncia insulina ou sndrome metablica (designao atribuda cido niacnico/sinvastatina, cido niacnico/sinvastatina mais
a um conjunto de fatores de risco, como hipertenso, hiperglicemia, antioxidantes (vitaminas C, E, b-caroteno, selnio), antioxidantes
dislipidemia, obesidade, que condicionam a um grande aumento e placebo. A formulao cido niacnico/sinvastatina aumentou
do risco de desenvolver aterosclerose).151 Em outro estudo, foi consistentemente o teor de apo A-I e o tamanho das partculas de
verificado o efeito do fator tempo de tratamento nos resultados HDL, fato no observado, por causa desconhecida, na formulao
clnicos com o uso da associao cido niacnico/lovastatina e a contendo frmacos antilipmicos mais antioxidantes.159 Outro estudo
monoterapia com estatina. O esquema adotado foi o seguinte: a chegou s mesmas concluses do trabalho anterior, concluindo que
associao na dose nica de 500/20 mg durante 4 semanas; aps, esses suplementos antioxidantes no devem ser recomendados em
a dose foi para 1000/40 mg por 4 semanas e depois foi aumentada combinao com frmacos antilipmicos ou mesmo sozinhos, como
para 2000/40 mg. J para a atorvastatina ou sinvastatina foi usada terapia para proteo do sistema cardiovascular.160
uma dose nica de 10 mg durante 8 semanas, que depois foi aumen- De tudo o que foi apresentado no ltimo pargrafo, possvel
tada para 40 mg. Observou-se que 50% dos pacientes alcanaram inferir que h fortes evidncias favorveis para o uso de NE em con-
teores adequados de HDL e LDL aps 7 semanas com a associao junto com outros frmacos antilipmicos, porm faltam mais estudos
ou a atorvastatina sozinha, enquanto no caso da monoterapia com clnicos de longa durao a fim de se avaliar as taxas de morbidade e
sinvastatina o mesmo resultado foi alcanado somente aps 13 mortalidade que informaro se a combinao, de fato, reduz eventos
semanas. Essas diferenas indicam que o tempo de tratamento de vasculopatias aterosclerticas a longo prazo (Tabela 1).
uma varivel de grande relevncia na reduo do risco de doena
coronariana.152 Uma srie de estudos foi produzida por Taylor e CONCLUSO
colaboradores147,153-155 para avaliar a progresso da aterosclerose
em pacientes com diagnstico de doena coronariana e HDL bai- A deficincia de niacina diettica e o uso farmacolgico de cido
xa. No primeiro estudo com duplo cego, (tanto os pacientes como niacnico ou niacinamida tm efeitos dramticos sobre a homeostase
os pesquisadores no sabiam que grupo recebeu a combinao metablica, a regulao do DNA, a sinalizao celular, a funo te-
farmacolgica) a terapia com NE/estatina retardou a progresso cidual e, portanto, sobre a sade. Estudos recentes tm indicado que
da aterosclerose, aps 12 meses de tratamento, medida atravs da as sirtunas, desacetilases dependentes de NAD+, estariam envolvidas
reduo do espessamento das camadas ntima e mdia da cartida.147 na promoo da longevidade observada em uma variedade de seres
No segundo estudo, aps 24 meses de tratamento, os resultados vivos submetidos restrio calrica.
foram similares ao anterior. Entretanto, neste estudo o desenho O cido niacnico, em doses farmacolgicas, modula favora-
experimental foi aberto, ou seja, ambos pesquisadores e pacientes velmente a colesterolemia reduzindo a sntese de VLDL, sd-LDL
sabiam quem havia recebido a combinao, o que os prprios autores e Lp(a) e aumentando a de HDL. A ao antilipmica sistmica do
consideraram uma limitao.153 Uma reavaliao do primeiro estudo cido niacnico ocorreria majoritariamente no fgado e estaria rela-
indicou que o aumento da HDL foi acompanhado pela reduo do cionada aos seguintes efeitos: 1) inibio da DGAT2, resultando na
espessamento da cartida tanto em pacientes normoglicmicos diminuio da sntese de triacilglicerois e dos teores de lipoprotenas
como tambm naqueles com diabetes.154 Na fase final do estudo, contendo apo-B; 2) diminuio da expresso, na superfcie de clulas
os autores demonstraram que a associao do cido niacnico com hepticas, da b-cadeia da adenosina trifosfato sintase, resultando na
Vol. 34, No. 10 A intrigante bioqumica da niacina 1749

Tabela 1. Ao farmacolgica do cido niacnico e seus principais stios de ao

Stio de ao Receptor/enzima Ao primria Efeito clnico


Tecido adiposo Induo do receptor HM74A em Inibio da adenilato ciclase via ativao da pro- Reduo da liplise; aumento da adiponectina,
adipcitos tena Gi; aumento da CETP? do caminho PPARg-LXRa-ABCA1 e do efluxo
de colesterol para HDL-apo A-I?
Fgado Inibio da DGAT2; reduo da ati- Diminuio da sntese de triacilglicerol e do cata- Diminuio da VLDL, da sd-LDL, Lp(a);
vidade da adenosina trifosfato sintase bolismo apo A-I, aumento do catabolismo da apo B aumento da HDL-apo A-I
em hepatcitos
Endotlio da Reduo das EROs, das citocinas Inibio de genes ligados inflamao endotelial; Diminuio da inflamao vascular e da for-
artria pr-inflamatrias e da adeso de diminuio do estresse oxidativo e da LDL oxidada mao de placa lipdica?
moncitos e macrfagos
Tecido epitelial Induo do receptor HM74A em mac- Aumento da liberao de PGD(2), PGE(2), PGE(4) Ruborizao
rfagos e clulas de Langerhans
Receptor HM74A - receptor identificado em diferentes tipos celulares humanos que induzido por megadoses de cido niacnico; Protena Gi - protena G
inibitria; CETP - protena transferidora de ster de colesterol; PPARg-LXRa-ABCA1- receptores ativados por proliferador de peroxissomo - receptores LXRa
-protena transportadora ABCA1; DGAT2 - diacilglicerol aciltransferase 2; HDL-apo A-I - lipoprotena de alta densidade - apoprotena A-I; VLDL lipo-
protena de muito baixa densidade; Lp(a) - lipoprotena (a); LDL - lipoprotena de baixa intensidade; sd-LDL - LDL pequena e densa; PG prostaglandinas.

diminuio do catabolismo da HDL-apo A-I que a subfrao mais 15. Darvay, A.; Basarab, T.; McGregor, J. M.; Russell-Jones, R.; Clin. Exp.
eficiente no transporte reverso de colesterol. O receptor HM74A, Dermatol. 1999, 24, 167.
acoplado a uma protena Gi, tem alta afinidade pelo cido niacnico 16. Murray, M. F.; Lancet Infect. Dis. 2003, 3, 644.
e sua ativao seria responsvel pela liberao de PGs e serotonina 17. Nogueira, A.; Duarte, A. F.; Magina, F.; Azevedo, F.; Dermatol. Online
no tecido cutneo, o que causaria ruborizao. J. 2009, 15, 8.
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a segunda causa dano heptico e a terceira apresenta uma reduo 20. Spronck, J. C.; Kirkland, J. B.; Mutat. Res. 2002, 508, 83; Kostecki, L.
nos efeitos colaterais e, portanto, a mais bem tolerada. Existem M.; Thomas, M.; Linford, G.; Lizotte, M.; Toxopeus, L.; Bartleman, A.
evidncias fortes quanto sinergia entre a combinao NE/estatinas P.; Kirkland, J. B.; Mutat. Res. 2007, 625, 50.
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