Bases

biofarmacuticas
de la formulacin
de medicamentos

Dra. Mireia Oliva i Herrera

 Medicamento

Sustancia o combinacin de sustancias

que se presenta como poseedora de
propiedades curativas o preventivas con
respecto a las enfermedades
 Finalidad del
medicamento

Restaurar, corregir o modificar las

funciones fisiolgicas ejerciendo una
accin farmacolgica, inmunolgica o
metablica, o de establecer un
diagnstico mdico.
 Principio
activo
origen humano, animal, vegetal,
qumico o de otro tipo

Toda materia a la que se atribuye

una actividad apropiada para
constituir un medicamento
 Forma
farmacutica
Disposicin a que se adaptan los principios
activos (P.A.) y excipientes para
constituir un medicamento.

forma en la que el P.A. es forma en la que el P.A. es

presentado por el fabricante administrado al paciente
 Principio activo

Forma farmacutica
 Forma farmacutica

El principio activo
alcanza el lugar de accin
El principio activo alcanza
el lugar de accin

Respuesta farmacolgica
 Principio activo

Forma farmacutica

Principio activo
en el lugar de accin

Respuesta farmacolgica
 Principio activo

Desarrollo del
medicamento

Respuesta farmacolgica
Especificaciones Especificaciones
fisicoqumicas farmacocinticas

Principio activo

Procesos Excipientes y
tecnolgicos coadyuvantes

Forma farmacutica
 Forma farmacutica

Estudios de Estudios
estabilidad farmacocinticos

Forma farmacutica
biodisponible y estable
 Forma farmacutica
biodisponible y estable

Fabricacin en planta piloto

de la forma farmacutica

Forma farmacutica
industrial
 Forma farmacutica industrial

Estudios de Estudios
estabilidad de la farmacocinticos
f.f. acondicionada y y de
sin acondicionar biodisponibilidad

Medicamento
Principio activo

Forma farmacutica

Va de administracin

rgano o Tejido
Medicamento

Va de administracin

Trnsito y modificaciones
del medicamento en el organismo
Las principales vas de administracin son:

Va oral.
Va parenteral.

Va tpica sobre mucosas: bucal,

perlingual, bucofarngea, ocular, tica,
nasal, pulmonar, rectal, vaginal.

Va tpica cutnea.
 VA Administracin del medicamento
por la boca
ORAL
Esfago

Estmago

Duodeno
absorcin
Zona de

Yeyuno

leon
V

O
R
A
L
Formas farmacuticas
administradas por esta va:

Formas slidas:
coprimidos, cpsulas, tabletas, pastillas,
granulos, granulados y polvos.

Formas lquidas:
soluciones, suspensiones y emulsiones.
VA PARENTERAL

(para = al lado)
(enteros = tubo digestivo),
Administracin de medicamentos
colateral al tubo digestivo evitando
el trnsito a travs de ste.
En sentido estricto, todas las vas
alternativas a la va oral deberan incluirse
bajo esta denominacin.
Administracin del medicamento

A travs de la piel

Interior del organismo

Va intradrmica (ID)
Administracin inmediata a travs de
la superficie de la piel, en la zona
limtrofe entre la dermis y la
epidermis
Va subcutnea (SC)
Administracin a travs de la piel, a
nivel del tejido conjuntivo
Va intramuscular (IM)
Administracin en el tejido muscular
profundo
Va intravenosa (IV)
Administracin en lumen venoso
Va intraarterial (IA)
Administracin en el lumen arterial
Va epidural (IE)
Administracin en el espacio
peridural a travs de la duramadre
Va intratecal (IT)
Administracin en el espacio
subaracnoideo del extremo caudal de
la mdula espinal
Las formas farmacuticas que se
administran por esta va son los
inyectables en forma de:
soluciones

emulsiones

suspensiones

lquidos

implantes (slidos).
VIA TPICA DE ADMINISTRACIN
SOBRE MUCOSAS

Abiertas al exterior Muy vascularizadas

Frgiles Medicamento
e
irritables
Mucosas

Accin Accin
Sistmica Local
 Las mucosas ms utilizadas para la
administracin de medicamentos son:
Mucosa bucal
Mucosa perlingual
Mucosa bucofarngea
Mucosa ocular
Mucosa tica
Mucosa nasal
Mucosa broncopulmonar
Mucosa rectal
Mucosa vaginal
Mucosa bucal
Accin local, para tratar afecciones de la
cavidad bucal.
Por accesibilidad y permeabilidad, tambin
se usa para administrar sustncias que se
metabolizan intensamente en el hgado
Las formas farmacuticas utilizadas para
esta va son:
comprimidos
tabletas
pastas
pastillas
Mucosa perlingual
Situada bajo la lengua.
El medicamento, si entra en la
microcirculacin de este tejido, es
transportado hacia el rgano diana sin
pasar por el hgado
Las formas farmacuticas utilizadas para
esta va son:
soluciones

comprimidos sublinguales
Mucosa bucofarngea

El medicamento se administra en las

mucosas de la cavidad bucal y en la parte
posterior de la garganta para conseguir una
accin local.
Las formas farmacuticas utilizadas para
esta va son:
colirios
gargarismos
enjuagues bucales.
Mucosa ocular
Accin local en el ojo
La fragilidad y la sensibilidad de esta
mucosa exigen el uso de medicamentos
perfectamente controlados y esteriles.
Las formas farmacuticas utilizadas para
esta va son:
colirios
pomadas
insertos oculares
Mucosa tica

El medicamento se administra en el oido,

para conseguir una accin local.
Las formas farmacuticas utilizadas para
esta va son:
preparados lquidos
pomadas
polvos
preparados para lavado auricular
Mucosa nasal
Suele usarse para tratar las afecciones de
la zona nasal (accin local). Actualmente se
investigan las posibilidades de esta va para
hacer penetrar en el organismo polipptidos
no absorbibles por va oral (p. ej. insulina)
Las formas farmacuticas utilizadas por
esta va son:
soluciones (adecuadamente acondicionadas)
pomadas nasales
polvos para inhalacin
Va broncopulmonar
La administracin de medicamentos, para
accin local o sistmica, se realiza mediante
dispositivos que permiten generar partculas
(aerosoles).
Si las partculas son suficientemente finas,
los principios activos pueden llegar a los
alveolos pulmonares, y producir accin
sistmica, despus de atravesar la
membrana alveolar y pasar a la sangre.
Las formas farmacuticas utilizadas por
esta va son:
inhalaciones
Mucosa rectal
Esta mucosa est muy vascularizada. Las venas
hemorroidales inferiores, medias y superiores,
transportan el principio activo, si es capaz de
atravesar la mucosa, hacia el hgado o bin
directamente a la vena cava inferior, evitando el
efecto de primer paso heptico.
Es de eleccin para tratamientos locales de accin
especfica (p. ex. hemorroides)
Las formas farmacuticas usadas para esta va son:
soluciones rectales
enemas
supositorios
capsulas
pomadas
espumas rectales
Mucosa vaginal
El medicamento se administra directamente
en la vagina, para conseguir una accin
local, ya que su permeabilidad es baja.
En ocasiones, permite el paso de sustancias
txicas, con efectos secundarios notables
Las formas farmacuticas utilizadas para
esta va son:
vulos
comprimidos vaginales
espumas ginecolgicas
 Administracin
tpica cutnea
Sobre la piel
Accin
principio activo
Accin sistmica

A travs de la piel
Sobre la piel

Interior del organismo

Accin local
VIA TPICA CUTNEA

Los medicamentos se aplican sobre la piel

Ejercen:
Acciones locales (p. ej. antiinflamatoria o
protectora)
Acciones sistmicas despus de atravesar, sin
provocar rotura, las distintas capas celulares que
constituyen la barrera cutnea
La piel es poco permeable, pero se ha demostrado el
paso a la circulacin sistmica de sustancias
aplicadas sobre ella
 El paso del principio activo se efecta a travs de
los folculos pilosos (el principio activo se disuelve
en la capa grasa y difunde hacia los capilares de la
dermis) o bien despus de disolverse en los fluidos
lipoproteicos constituyentes de las clulas de la
epidermis y de la dermis.
En cualquier caso, se trata de una penetracin
percutnea

Las formas farmacuticas aplicadas por esta va son:

pomadas
espumas
preparados lquidos
formas adhesivas cutneas
Medicamento

Va de administracin

Transito y modificaciones
Del medicamento en el organismo
 Evolucin del principio activo
en el organismo

Fase
Biofarmacutica
Fase
Farmacocintica
Fase
Farmacodinmica
 Fase Medicamento
(forma farmacutica)
Biofarmacutica

Dispersin del
Principio activo

Liberacin
Disolucin del
Principio activo

Disolucin

Distribucin
Por la sangre
Absorcin
 CLASIFICACIN
BIOFARMACUTICA
Permeabilidad Solubilidad In Silico

I Alta Alta

II Alta Baja IVIVC

III Baja Alta

IV Baja Baja
 Fase Lugar de
Farmacocintica administracin

Proteinas
plasmticas Absorcin
Fase acuosa
ultrafiltrable
de la sangre

Distribucin
en tejidos
Eliminacin del Metabolimo
Principio activo y excrecin
 Fase Absorcin
Farmacocintica
Disolucin
Compartimento del
central principio
activo

Compartimento
perifrico

Receptor Respuesta
 LIBERACIN
L
ABSORCIN
A
DISTRIBUCIN
D
M METABOLIZACIN
E EXCRECIN
R
RESPUESTA
Adaptado de A.M. Kaukonen (Solubility issues in ADME)
Absorcin a travs de la membrana celular
Tomado de A.M. Kaukonen (Solubility issues in ADME)
Distribucin de un cido dbil pKa=6 entre soluciones acuosas de pH =5 y pH=7
separadas por una membrana permeable unicamente a la forma no ionizada.

pH 7 pH 5

Frmaco Frmaco
no ionizado no ionizado
(10) (10)

Frmaco Frmaco
ionizado ionizado
(100) (1)

Frmaco Frmaco
total total
(110) (11)
Administracin Absorcin y distribucin Excrecin

Bilis

Sistema Orina
Higado Rin
Porta
Metabolitos

Oral o rectal Intestino

Glandulas Leche
mamarias
Percutnea Piel
Plasma
Glndulas
Intravenosa Sudor
sudorparas

Intramuscular Msculo

Cerebro Placenta

Intratecal LCR Feto

Inhalacin Pulmn Espiracin

CONCENTRACIONES PLASMTICAS

La evolucin de los medicamentos, despus

de su absorcin, se expresa en la curva
donde se representa la concentracin
plasmtica del principio activo en relacin
al tiempo, por ejemplo despus de una
administracin oral, as como los mrgenes
de eficacia y toxicidad del principio activo
(determinadas por los estudios clnicos
correspondientes).
Tomado de ISBN 84-458-0400-6
 La curva est formada por dos partes:
la primera, ascendente, corresponde a la fase de
absorcin, y
la segunda, descendente, es la fase de eliminacin.

Parmetros:
Concentracin mxima (Cmax): mximo nivel de
concentracin plasmtica. Representa el momento en el
que los procesos de absorcin y eliminacin se igualan
Tiempo mximo (Tmax): tiempo al cabo del cual se
alcanza a la concentracin mxima
rea bajo la curva (ABC): equivale a la cantidad total
de principio activo absorbida
Adaptado de ISBN 84-458-0400-6
Adaptado de ISBN 84-458-0400-6
Biodisponibilidad
Expresa:
Cantidad de principio activo liberado a partir
de la forma farmacutica realmente
absorbida que pasa a la circulacin sistmica.
Velocidad con la que se producen estos
procesos
La cantidad se determina mediante el rea
bajo la curva de niveles plasmticos y la
velocidad, mediante la combinacin de dos
valores: concentracin mxima y tiempo
necesario para alcanzarla.
 Concentracin txica (CT): aquella a partir de la cual se
inician los efectos txicos
Concentracin mnima eficaz (CME): aquella a partir de
la cual comienza el efecto farmacoteraputico
Margen teraputico (margen de seguridad): margen de
niveles plasmticos comprendido entre la concentracin
mnima eficaz y la concentracin txica
Se define como ndice Teraputico la relacin:
IT = CT/CME
Cuanto mayor sea esta relacin mayor ser la seguridad
que ofrece la administracin de un medicamento
concreto
 Biodisponibilidad en magnitud
Por definicin la biodisponibilidad en magnitud de un
medicamento administrado por va intravascular
(inyeccin rpida intravenosa, por ejemplo) es la
unidad o el 100%., y se toma como referencia para la
determinacin de la biodisponibilidad en magnitud por
otra va.
La biodisponibilidad en magnitud est condicionada
fundamentalmente por la cantidad absorbida y la
cantidad perdida como consecuencia de diversos
fenmenos, entre ellos, los denominados efectos de
primer paso.
 La biodisponibilidad en magnitud determina el
valor de las concentraciones plasmticas
alcanzadas por el principio activo.
Este parmetro adquiere gran inters en
relacin con el margen teraputico, es decir,
aquellas concentraciones plasmticas, entre
lmites mximos y mnimos, en las que se
supone, en base a datos estadsticos
poblacionales, que el medicamento podr
ejercer los efectos teraputicos esperados.
 Biodisponibilidad en velocidad
Es la velocidad de acceso del principio activo a
la circulacin sistmica.
Este parmetro, en sentido farmacocintico, se
identifica con la constante de velocidad de
absorcin (Ca), de la que depende el tiempo en
el cual se alcanza el mximo de la curva (Tmax)
y la respectiva concentracin mxima obtenida
(Cmax), despus de la administracin de una
dosis de medicamento por via extravascular.
EVALUACIN DE LA BIODISPONIBILIDAD
Biodisponibilidad en magnitud
Se comparan las reas totales bajo la curva de
niveles plasmticos, obtenidas a partir de la
formulacin problema y la correspodiente
formulacin de referencia, despus de la
administracin de una dosis nica.
En el supuesto de un rgimen de dosis
mltiples es necesario determinar el rea
comprendida bajo la curva para un intervalo de
dosificacin, una vez alcanzado el estado de
equilibrio estacionario.
 Si la formulacin problema se administra por
una va extravascular (oral) y la de referencia
por va intravenosa (iv), la biodisponibilidad en
magnitud viene determinada por la relacin:

F=ABC(oral)/ABC(iv)

Si la formulacin problema y la de referencia

se administran por la misma va y la misma
dosis, entonces:
F=ABC(problema)/ABC(referencia)
Biodisponibilidad en velocidad
Los mtodos de evaluacin se basan en la
obtencin y anlisis de datos experimentales
relacionados con la velocidad de absorcin de
los principios activos, esto es, de acuerdo con
los elementos y parmetros definidos en las
curvas de nivel plasmtico, el tiempo necesario
para llegar a la concentracin plasmtica
mxima (Tmax) y el propio valor de la
concentracin mxima (Cmax).
FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE LA
BIODISPONIBILIDAD

La estrecha relacin existente entre los

procesos de absorcin de los principios
activos, segun las diferentes vas de
administracin, y la biodisponibilidad de
los mismos hace que existan numerosos
factores y circunstancias que pueden
afectar al valor final de este parmetro
biofarmacutico.
 Factores
farmacotcnicos

Factores Factores
fisiolgicos fisicoqumicos

BIODISPONIBILIDAD

Factores Factores
de interacciones Presistmicos
Factores fisicoqumicos y de formulacin

Solubilidad Lipofilia

Polimorfismo Granulometra

Forma farmacutica Volumen molecular

Excipientes
 Factores fisiolgicos

Vaciado gstrico Cronobiologa

Motilidad intestinal Hbitos posturales

Patologas gstricas
 Factores presistmicos

Hidrlisis Cronobiologa

Primer paso heptico Primer paso intestinal

Efectos enzimticos
 EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS

EQUIVALENCIA QUMICA

Igual cantidad de principo activo

EQUIVALENCIA TERAPUTICA

Similar respuesta farmacoteraputica

EQUIVALENCIA CLNICA

Similar resultado clnico

 BIOEQUIVALENCIA

BIOEQUIVALENCIA significa que un mismo

principio activo, presente en dos o ms formas de
dosificacin similares, llega a la circulacin
sistmica,despus de su administracin, con la
misma velocidad y cantidad, es decir, que las
curvas de nivel plasmtico correspondientes a
todas las formas de dosificacin son superponibles
dentro de unos lmites aceptados y prestablecidos.
EFICACIA
La eficacia es la medida del efecto que produce el medicamento y su
adecuacin al tratamiento teraputico.
Es eficaz si produce el efecto esperado.
La eficacia est relacionada con:
La calidad y dosis de los principios activos.
Las propiedades y la calidad de los excipientes.
La tecnologa utilizada en la elaboracin del medicamento, para
obtener la biodisponibilidad adecuada.
La adecuacin de la forma farmacutica, para que el principio activo
alcance el lugar de absorcin idneo con la cantidad adecuada en un
tiempo determinado.
El momento en que se administra el medicamento, que puede
condicionar su absorcin.
Factores individuales.
SEGURIDAD
La seguridad en un medicamento es la ausencia de efectos secundarios
relevantes y est relacionada con:
Factores farmacolgicos como el metabolismo y excrecin del
medicamento, que puede favorecer acumulaciones txicas, as como la
produccin de metabolitos, que pueden ser txicos.
Ausencia de efectos secundarios o, si los hay, que sean mnimos.
La eficacia y la seguridad son los dos principales objetivos en el
desarrollo de los medicamentos. Sin embargo, la seguridad es relativa
puesto que todo frmaco puede ser tanto perjudicial como
beneficioso; a mayor seguridad ms utilidad, o sea, cuanto ms amplio
sea el margen de seguridad de un frmaco mayor ser su utilidad.