FARMACOCINTICA I

Todo medicamento cumple necesariamente una fase farmacutica, una farmacocintica y una
farmacodinmica. Farmacocintica (FC) es el conjunto de procesos que sufre el frmaco y determinan su
concentracin en la biofase u rgano blanco: ADME (absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin). Estos
procesos ocurren de manera dinmica, es decir, simultneamente. Por eso solo podemos predecir
estadsticamente el destino del conjunto de las molculas administradas de un fco.

Pasaje a travs de las membranas biolgicas:

1 Difusin simple: la vel de pasaje x este mecanismo est determinada por las propiedades fisicoqumicas del
fco (liposolubilidad, PM, pKa, grado de hidratacin, cido o base, etc):
1.1 Liposolubilidad: si es +, aumenta la velocidad de absorcin. Para medirla se usa el coeficiente
lpido/agua, ste es el cociente enre la [fco en solvente no polar] y [fco en solvente polar].
1.2 Ionizacin molecular: la gran mayora de los fcos son cidos o bases dbiles que se encuentran
parcialmente ionizadas en los lquidos orgnicos. Las membranas biol son mucho + permeable a las
molculas no ionizadas. La FNI (fraccin no ionizada) es un determinante de la vel de abs de un fco. La
FNI depende del pKa del fco (es el pH en el cual se encuentra un 50% de sus molculas ionizadas y la
otra mitad no) y del pH del medio. Cuando el pH del medio es menor al pKa del fco, predomina la FNI de
los cidos y la FI de las bases. Cuando es mayor es al revs.
1.3 Atrapamiento inico: diferencias de pH a uno y otro lado de una membrana biolgica determinan este
fenmeno. Ej pKa=3,5 y pH gstrico=2 el fco cido predomina la FNI, x lo q entra a la cl de la mucosa, donde el pH=
6,8ahora el fco se disocia y predomina la FI, no puede salir de la cl.
1.4 Tamao molecular: la vel de difusin es inversamente proporcional al tamao molecular del fco.

2 Difusin facilitada: permite la difusin de sustancias hidrosolubles (ej glucosa) mediante portadores o
carriers especficos en la membrana, a favor de gradiente de [ ] sin usar E (como el anterior). Es:
2.1 Saturable:
2.2 Selectivo
2.3 Pasible de competicin, entre dos drogas por un mismo portador
2.4 Bidireccional, ya q el sentido depende slo del gradiente de concentracin.

3 Ultrafiltracin: se produce cuando, a favor de un gradiente de presin hidrosttica entre ambos lados de una
membrana fenestrada, se desplaza agua y solutos en concentracin constante. Es utilizado en el glomrulo
renal, en algunos epitelios y a nivel de los capilares tisulares. El intercambio hdrico que ocurre por
diferencias de presiones hidrostticas u osmticas puede arrastrar sust: arrastre por solvente.

4 Difusin a travs de poros: a diferencia de la ultrafiltracin, no hay movimiento de agua. En hemodilisis.

5 Transporte de pares inicos: los cidos sulfnicos y derivados del amonio cuaternario (sust muy ionizadas
en lquidos orgnicos), se absorben muy lentamente en el t. digestivo al unirse a sust endgenas (mucina).

6 Transporte dependiente de Na: es un transporte contra gradiente de un fco mediante un transportador. La

fuente de E es el gradiente de [Na] a los lados de la membrana y la E para ste deriva del ATP, por lo que es
un transporte activo secundario. Puede ser cotransporte o contratransporte.

7 Transporte activo primario: endocitosis, exocitosis: gasta directamente ATP. Requieren la unin del fco a un
receptor de la membrana celular para formar una vescula que se incorpora o que se abre al exterior.

ABSORCIN: es el pasaje de un fco desde un compartimiento en comunicacin con el exterior hacia el

compartimiento presistmico.
Se considera que una molcula de fco llega a la circulacin sistmica cuando alcanza las venas pulmonares. Al
conjunto de elementos ubicados entre el sitio de abs (o va de abs) y las venas pulmonares, se lo llama
compartimiento presistmico. En l cada molcula del fco puede o no ser extrada, acumulada, biotransformada
y/o excretada, por lo que no necesariamente todo el fco absorbido llega a circulacin gral.

DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS: es el proceso mediante el cual un fco incorporado al organismo por abs o
por inyeccin IV alcanza los diferentes rganos o tejidos corporales a travs de la circulacin sangunea. Es el
centro de los fenmenos fcocinticos, implica transferencias reversibles. Los determinantes de la distribucin son:
- Flujo sanguneo
- Permeabilidad de las membranas al fco
- Fijacin a elementos tisulares
- Fijacin a protenas plasmticas: en general es reversible. Las drogas se clasifican en drogas de clase I,
que tienen baja cantidad absoluta, altsima afinidad por las prot y su fraccin libre es escasa pero muy eficaz
 para producir su efecto y/o toxicidad (ej, anticoag orales e hiopglucemiantes orales). Las drogas de clase II
tienen una alta cantidad corporal total y variable afinidad por las prot, x lo que su FL puede oscilar sin alterar
su efecto. El problema es si las de clase II desplazan a las de clase I y aumentan su FL, lo cual lleva a
toxicidad.
Distintos factores pueden alterar el porcentaje de unin:
o Competicin: un fco puede competir con otro por su unin, desplazndolo y aumentando la FL, lo
cual puede llevar a efectos txicos.
o Concentracin del fco. Saturabilidad: la fraccin unida se mantiene casi cte mientras la FL est
muy por debajo del nivel de saturacin.
o Liposolubilidad del fco, pH y composicin electroltica del medio: modifican el grado de ionizacin
del fco. Los + liposolubles son los q + se unen a prot plasm. Los fcos cidos y neutros se unen
principalmente a la albmina, mientras que los bsicos lo hacen a la alfa1-glicoprotena cida
(mayor afinidad), albmina y otras.
o Concentracin y estado de las protenas: en insuficiencia renal, isuf heptica y sndrome nefrtico
aumenta la FL de los fcos.

Pueden darse diversas situaciones a partir del flujo sanguneo y permeabilidad de las membranas al fco:
- Distribucin influenciada por el flujo sanguneo: cuando el FS de un determinado tejido es inferior al coef de
permeabilidad del fco a travs de la membrana (ej, fcos q la atraviesan muy rpido).
- Distribucin limitada por la permeabilidad de la membrana: en tejidos en los que el coef de permeabilidad es
inferior al FS del tejido.
- Distribucin limitada por la existencia de reservorios o depsitos de fcos: son compartimientos que acumulan
fcos cuya [ ] est en equilibrio con la [fco]plasma. A su vez, los fcos pueden estar libres o unidos a protenas.
Slo la fraccin libre (est en equilibrio dinmico con la fraccin unida) es la que puede difundir a travs de
las membranas. Las prot plasm, el T adiposo, el T seo, y los lquidos transcelulares (LCR, humor acuoso,
endolinfa y lq sinovial) son los reservorios + importantes.

Distribucin de frmacos en el SNC: en el SNC el endotelio capilar no posee los poros del resto de los capilares,
sino que forma la BHE. El pasaje de fcos se realiza principalmente por difusin simple y est condicionado por los
factores descriptos. Ciertos fcos pueden ingresar al SNC x medio de mecanismos selectivos de transporte (ej,
levodopa usa un transportador de aa). En los rganos circunventriculares no est la BHE y estas zonas poseen
sensores a ligandos circulantes en sangre. Tambin los plexos coroideos participan en la secrecin de cidos
orgnicos (mecanismo similar al del tbulo renal). Otros fcos son extruidos a travs de las vellosidades
aracnoideas mediante arrastre por solvente.

Pasaje de frmacos a travs de la placenta: la placenta no es una verdadera barrera, son raros los fcos que no
la atraviesen. Slo los muy ionizados o muy poco liposolubles tendran dificultades.

Redistribucin de frmacos: un fco muy liposoluble administrado x va endovenosa se diluye en sangre y

rpidamente alcanza concentraciones elevadas en el espacio intersticial e intracelular de todos los tejidos con
mayor flujo sanguneo (SNC, rin y pulmn) desarrollando casi instantneamente su accin farmacolgica,
mientras comienza a ingresar lentamente a los tejidos con menor flujo (ej, tej cel subcutneo). Pero as como
ingres rpidamente al SNC, egresa de l con la misma velocidad pasando al plasma nuevamente y de este a
otros tejidos que ya haban comenzado a recibir el fco. Esta redistribucin puede significar el fin del efecto
teraputico (ocurre x ej con tiopental). En pacientes obesos se puede observar un segundo tiempo de accin
teraputica (x ej anestesia) cuando los tejidos grasos comienzan a liberar el fco que reingresa al SNC.

METABOLISMO DE LOS FRMACOS

El metabolismo o biotransformacin de frmacos es su modificacin qumica catalizada por enzimas. Un fco es
considerado un xenobitico (sust liposoluble de bajo pm provenientes del entorno). En gral implica la conversin
del fco en metabolitos ms polares, hidrosolubles y ms fcilmente excretables. Se obtienen como productos:
- Metabolitos inactivos: la mayor parte de las veces
- Metabolitos txicos
- Metabolitos con igual actividad farmacolgica (x ej la digitoxina se metaboliza a digoxina) o se forma la
droga activa a partir de la prodroga (x ej enalapril se activa a enalaprilato en hgado)

Si bien cualquier rgano puede metabolizar fcos, estos procesos se realizan principalmente en:
- Hgado: rgano metabolizador de sust endgenas y exgenas ms importante por su ubicacin en la
circulacin y la va ms comn de administracin de drogas (va oral).
- Rin: participa en procesos de biotransformacin y en la excrecin de los fcos y sus metabolitos.
- Mucosa intestinal, plasma, pulmn, piel: son otros sitios que adquieren importancia en casos
particulares.
- Las clulas blanco: (ej neuronas pueden activar levodopa a dopamina o bien hay enzimas como MAO
mitocondrial q inactiva fcos) pueden inactivar fcos pero en general carecen de importancia cuantitativa.
CINTICA ENZIMTICA: se entiende por esto la cuantificacin de la vel de una reaccin qumica catalizada por
dicha protena en fx de la [sustrato]. La actividad mxima (saturacin) o Vmx se obtiene cuando se ocupan todas
las molculas enzimticas por las de S, dando un grfico hiperblico. Este comportamiento es la cintica de M-M.
las dos variables + importantes que condicionan la vel de una reaccin enzimtica son [S] y [enzima] (tmb el pH,
temp., etc). Puede haber
- Activacin o inhibicin enzimtica: + o actividad de la enzima. Una enzima regulable tiene sitio cataltico y
sitio regulador, donde se unen diversas molculas dando dos estados conformacionales: uno de alta
actividad y otro de baja. Para que cambie de conformacin y se active o inhiba la enzima se necesita
modificar el sitio regulable por fosforilacin (reg covalente) o por unin no covalente de una molcula o ion
(reg alostrica).
o Inhibicin competitiva o reversible: el inhibidor se une al sitio activo de la enzima en forma no
covalente. Estos aumentan el Km (hacia la derecha) pero no sin modificar Vmax (adems, el
aumento de [S] revierte la inhibicin porque desplaza al inhibidor del centro activo).
o Inhibicin no competitiva o irreversible: el inhibidor se une en forma covalente. No modifican el Km
pero bajan la Vmax.
- Induccin o represin enzimtica: habr + o molc de enzima a largo plazo (x ej x unin de droga a rec).

Principales reacciones en el metabolismo de frmacos: (LAS 3 PRIMERAS SON MICROSOMALES)

- De fase I o no sintticas:
o xidorreducciones: transferencia de e- entre un dador y un aceptor (pueden ser coenzimas, grupos
prostticos, O2 o H2O2). Las enzimas que las catalizan son:
Reductasas
Deshidrogenasas: transfieren un e- a un aceptor dif del O2 (NAD+, NADP+).
Oxidasas: usan al O2 como aceptor de e-. Hay subtipos:
Oxidasas: no introducen O2 en la molcula oxidada
Oxigenasas: introducen O2 en la molcula oxidada. En este grupo estn las
monooxigenasas de funcin mixta, que usan al citP450.
Peroxidasas: usan al H2O2 como aceptor de e-.
o Hidrlisis: el fco reacciona con el agua dando dos molc de menor pm. Las enzimas son
hidrolasas, estearasas (pasan un ster a cido y un alcohol) y amidasas (pasan amidas a un cido
y una amina).
- De fase II o sintticas: agregan un radical qumico a un fco.
o Conjugaciones con c glucurnico: es el + frecuente. La enzima es la UDP-Glucuronil transferasa.
o Sulfoconjugacin: conjugacin con c sulfrico por sulfotransferasas a partir del PAPS
o N-acetilacin: por N-acetiltransferasas a partir de la AcetilCoA.
o Metilaciones: por metiltransferasas a partir de la SAM
o Conjugacin con glicina: por la glicinaaciltransferasa, generando cidos hipricos
o Formacin de cidos mercaptricos: por Glutatin-S-transferasas, queda el fco unido a cistena.

Metabolismo microsomal: procesos enzimticos catalizados por UDP-Glucuronil transferasa y por

monooxigenasas de funcin mixta, localizadas en el REL. El NADPH es el dador de e-. Los microsomas son
partculas de membrana del REL que aparecen en el ultracentrifugado. Las reacciones microsomales son las que
ms se alteran en los extremos de la vida, en hepatopatas y en interacciones medicamentosas (+q nada la redox),
por lo cual se intensifican las rtas farmacolgicas a glibenclamiba, diazepam, morfina, etc.

CITOCROMOS P450 (CYP)

Son una flia de hemoprotenas que, en presencia de CO, absorben luz UV a 450nm. Requieren oxgeno
molecular y e- provenientes del NADPH a travs de una cadena de transporte. Se termina oxidando el sustrato y se
forma una molcula de agua. Todos los S son muy liposolubles y se convierten en formas + polares y fcilmente
excretables.
Hay 12 flias de CYP, pero las CYP1, CYP2 y CYP3 son las que ms metabolizan drogas. La ms abundante en
hgado es la CYP3A y es la principal en este proceso. La que le sigue es la CYP2D6 que al estar en bajas [ ] se
puede inhibir x otros fcos x lo que hay q tenerla en cuenta en las interacciones medicamentosas.
- Inhibicin de las enzimas P450: algunos fcos que inhiben diversas isoenzimas CYP tambin son
metabolizados por ellas. Como consecuencia se retarda el clearance de otros sustratos, acumulndose. Hay
que tener en cuenta la CYP2D6 que es susceptible a ser inhibida, x ej x fluoxetina. La inhibicin por sustrato
es competitiva x ej por quinidina, puede haber inhib no competitiva x ej por ketoconazol, cimetidina,
eritromicina, etc. El jugo de pomelo tiene flavonoides (naringina) que inhiben al CYP3A3, esto es importante
porque aumenta la disponibilidad de fcos pudiendo dar efectos txicos.
- Induccin enzimtica de los citP450: el contacto con fcos o contaminantes ambientales puede inducir la
sntesis de nuevas molculas enzimticas, lo cual aumenta la biodisponibilidad y actividad del fco original.
Esto tambin puede tener efectos txicos si se genera un producto txico. Un mismo compuesto puede
inducir la biotransformacin de otros y tambin la suya: autoinduccin (ej rifampicina, carbamazepina y otros
 autoconvulsivantes). El fenobarbital es un inductor. Todas las isoenzimas, excepto la 2D6, pueden ser
inducidas por una gran variedad de xenobiticos. CYP1A se induce x humo de cigarrillo. La CYP3A3 se
induce por glucocorticoides, rifampicina y carbamazepina. La CYP2E1 es inducida por alcohol, acetona e
isoniazida.

Metabolismo no microsomal: hay que destacar:

- Las monoaminooxidasas A y B (MAO A y B) localizadas a nivel mitocondrial que metabolizan x ej
adrenalina.
- Las peptidasas, que estn en lisosomas y a nivel extracelular.
- La alcohol DH y la catecol O-metiltransferasa, que estn en el citosol
- Las estearasas plasmticas (ej colinesterasa).
Enzimas presentes en bacterias de la flora intestinal (ej B-glucuronidasas) posibilitan el circuito enteroheptico
de algunos fcos.

Polimorfismo gentico en el metabolismo: la activ de muchas enzimas metabolizantes de fase I y II varan en el

conjunto de la poblacin. Esto se debe a la presencia de alelos diferentes en los genes que las codifican. Con
respecto a la CYP2D6, puede tener 4 fenotipos: metabolizadotes pobres, intermedios, rpidos y ultrarrpidos.

Flujo heptico y biotransformacin: para algunos fcos rpidamente metabolizados (lidocana, morfina,
propanolol), la vel de eliminacin depende de la velocidad de aporte de droga al hgado.

Efecto de primer paso o extraccin heptica: para ciertas drogas de metabolismo hepato-intestinal se da este
fenmeno. As, un fco administrado x ej x va oral se absorbe y llega al hgado donde una parte de l es
metabolizado. Por eso, del total administrado slo una fraccin llega a la circulacin y es til teraputicamente:
fraccin biodisponible. Este primer paso contribuye a la eliminacin presistmica.

EXCRECIN DE LOS FRMACOS: pueden excretarse en forma inalterada o como metabolitos. La principal va
de eliminacin es renal pero tambin ocurre a travs de pulmones, bilis, heces, leche materna, sudor, saliva, piel.
- Rin: hay procesos de biotransformacin, acumulacin y de eliminacin. A nivel del glomrulo la excrecin de
fcos es la resultante de la combinacin de procesos de ultrafiltracin (de la FL), reabsorcin y secrecin. A nivel del
tbulo renal puede haber procesos de reabsorcin, secrecin (ppalmente segmento 2 del tb proximal),
acumulacin y biotransformacin de fcos. Hay un sistema de transporte de bases orgnicas y otro de cidos.
La reabsorcin tubular de fcos se realiza por difusin simple, por lo que el pH de la orina es un factor
determinante al modificar la fraccin ionizada del fco. As, la alcalinizacin de la orina favorece la eliminacin de
cidos porque disminuye su reabsorcin al aumentar la FI. La acidificacin favorece la eliminacin de bases.
A nivel tubular puede ocurrir la acumulacin de fcos, lo que se relaciona con la toxicidad renal. Los procesos de
biotransformacin de fcos tienen lugar en el tbulo proximal.
La cantidad final de fco excretada por la orina: FR= (FG+FST) (FRT+FAT+FBT).

- Ap digestivo y vas biliares: en el tubo digestivo ocurren procesos de absorcin, acumulacin, metabolismo,
redistribucin y excrecin de fcos. Frmacos muy liposolubles pueden absorberse x la mucosa bucal (cocana,
morfina, nitroglicerina, horm esteroideas, anestsicos, etc). La mucosa gastrintestinal es la principal va de
absorcin de fcos y a su vez tiene fx de inactivacin local, activacin o inactivacin presistmica y de acumulacin.
Los factores + importantes son el pH (muy cido del estmago <2) y la superficie de abs (200m2 en intestino). Por
esto ltimo tanto las bases como los cidos dbiles (los c estn + ionizados) se absorben ms en intestino.
Los fcos muy liposolubles (vit A, D, E, K) requieren sust tensioactivas (c biliares) para alcanzar las membranas
y difundir. Los fcos insolubles en agua y en lpidos no se absorben por la mucosa GI, tampoco lo hacen fcos muy
ionizados.
Otros factores que modifican la absorcin digestiva de fcos: flujo sanguneo (hace q siempre haya un grad de [ ]
elevado para la difusin del fco) y tiempo de vaciado gstrico (porq el intestino es el ppal sitio de abs de fcos).
La inactivacin local puede ser por el pH (ej penicilina se inactiva x ph gstrico), o por enzimas (ej insulina). La
biotransformacin ocurre porque la mucosa GI posee enzimas capaces de activar e inactivar fcos.
A nivel del colon y el recto tmb hay procesos de abs, excrecin, redistribucin y biotransf de fcos. La mucosa
colnica es el sitio de abs de fcos liposolubles (vit K, estrgenos). A nivel rectal los fcos se abs x difusin simple.
La flora bacteriana posee enzimas capaces de metabolizar fcos. Ellas pueden producir metabolitos ms
liposolubles que pueden reabsorberse CEH.
La va biliar es importante para excretar algunos fcos, no todos estos tienen CEH.

- Msculo esqueltico y tejido celular subcutneo: la abs de fcos es a travs de los poros de los capilares
sanguneos. El flujo sanguneo es el ppal determinante de la vel de abs intramuscular o subcutnea. Otro es la
liposolubilidad, lo cual reduce la vel de abs.

- Aparato respiratorio: el pulmn es un rgano de abs, excrecin (no muy importante, slo anestsicos generales
gaseosos) y biotransformacin de fcos.
- Piel: es un rgano de abs, excrecin, acumulacin y biotransformacin de fcos. Se absorben x difusin simple
sustancias muy liposolubles (ej glucocorticoides, estrgenos, vit A, nitroglicerina, etc). La piel es una buena va
para la administracin de fcos por tiempo prolongado (parches de nicotina, nitroglicerina, estrgenos, AINE, etc).

- Glndula mamaria: el pH de la leche (+ cido que el del plasma) y su elevado tenor graso condicionan el tipo de
fcos que pueden excretarse x esta va (drogas liposolubles y bases dbiles).

Mtodos artificiales de eliminacin de frmacos: Hemodilisis, es una membrana artificial con poros ms
pequeos que los del glomrulo renal. Hemoperfusin a travs de adsorbentes. Dilisis peritoneal.

Prodroga: a veces la droga madre se absorbe mal y la prodroga no, entonces tendr mayor biodisponibilidad.
Biodisponibilidad: cant de fco q llega al torrente sanguneo luego de la eliminacin presistmica en fx del tiempo.
Da una curva ABC (rea bajo la curva).
Bioequivalencia: para comparar entre 2 fcos elaborados por fbricas diferentes, se evalan las ABC y se ve si son
equivalentes o no.
Volumen de distribucin: si Vd < ACT (agua corporal total) Vd = vol plasmticodroga est en el plasma, es
poco liposoluble (est muy ionizada). Si Vd > ACT la droga est en los tejidos xq Vd= masa/[ ]. La m es cte y la [ ]
plasm disminuye la droga est en los tejidos.
Cintica bicompartimental: un compartimiento farmacocintico es un lugar donde se distribuye homogneamente
la droga en fx del tiempo. Si la droga no es nada liposoluble, es unicompartimental ya que no escapa del plasma. Si
aumenta la lipos pasa a ser bicompartimental ya que accede al plasma y de all a los tejidos mejor irrigados (rin,
cerebro, corazn) y luego vuelve al plasma. Si el fco es muy liposoluble tiene cintica tricompartimental porque
accede tambin a los organos poco vascularizados (T adiposo, hueso).
Se distinguen 2 cadas de la droga en plasma: Fase alfa (por distribucin) y Fase beta (por metabolismo o
excrecin).