Termodinmica, Cintica y Enzimas

Mara de la Luz Velzquez Monroy y Miguel ngel Ordorica Vargas

Coenzimas
En 1907. Gabriel Bertrand propuso el trmino coenzima, para referirse a las molculas orgni-
cas, de naturaleza no protenica, necesarias para la actividad de las enzimas, que formaban parte
de la cozimasa, descubierta por Harde y Young.Tradicionalmente las coenzimas se clasifican en
dos grupos, segn la fuerza con que se unen a su enzima, coenzimas libres, que se pueden sepa-
rar por dilisis, y grupos prostticos, que no se pueden separar por dilisis debido a que estn
unidos con enlaces covalentes. Sin importar el grupo a que pertenezcan, la funcin de las coen-
zimas es la misma, transportar grupos qumicos o equivalentes reductores entre molculas dife-
rentes. Usando como criterio su funcin, las coenzimas se clasifican como enzimas de oxido-
reduccin, cuando transportan equivalentes reductores, y coenzimas de transferencia, cuando
transportan grupos qumicos. En ambos casos, las coenzimas son transformadas en una reaccin,
y regeneradas en otra, como se ilustra en la Figura 1.
En el caso de las coenzimas libres, lo ms
comn es que las reacciones de transforma-
cin y regeneracin sean catalizadas por en-
zimas diferentes, mientras que para las coen-
zimas prostticas ambas reacciones son cata-
lizadas por la misma enzima.

Varias coenzimas son derivadas de vitami-

nas. Por otro lado, algunas coenzimas tienen
en su estructura nucletidos. La composicin
y funciones de las coenzimas, se resumen en
la Tabla 1. En ella, los nombres en negritas Figura 1. Mecanismo de accin de las coenzimas
corresponden a las coenzimas con nucleti-
dos en su estructura.

Vitaminas y Coenzimas
Las vitaminas son molculas que participan en una gran cantidad de procesos en las clulas. Es-
tos compuestos no son sintetizados en el organismo y por lo tanto, se deben adquirir en la dieta.

Existen dos grupos de vitaminas las hidrosolubles y las liposolubles. Las vitaminas hidrosolu-
bles son Tiamina (B1), Riboflavina (B2), Niacina (B3), cido Pantotnico (B5), Piridoxal (B6),
Biotina, Cobalamina (B12), cido Flico, y cido Ascrbico (C). Por su parte, las vitaminas lipo-
solubles incluyen Retinol (A), Colecalciferol (D), -Tocoferol (E) y Menadiona (K).

Funciones coenzimticas de las vitaminas

La mayora de las vitaminas tienen como funcin general la de ser coenzimas en reacciones en-
zimticas. Las coenzimas son molculas orgnicas de naturaleza no protenica, que se usan como
transportadores de algn tipo de radical. Para realizar esta funcin, las coenzimas se transforman
en una reaccin y se regeneran en otra.

maov/mlvm/julio de 2009
 Termodinmica, Cintica y Enzimas
Tabla 1. Coenzimas
Smbo-
Nombre Grupo Transferido Vitamina Funcin
lo
Coenzimas de Oxidorreduccin
Dinucletido de Nicoti- Nicotinamida
NAD+ H+ + e- Oxidorreducciones
namida y Adenina (B5)
Dinucletido de Nicoti-
Nicotinamida
namida y Adenina Fosfa- NADP+ H+ + e- Oxidorreducciones
(B5)
to
Flavin Adenin Dinucle- Riboflavina
FAD H+ + e- Oxidorreducciones
tido (B2)
Riboflavina
Flavin Mononucletido FMN H+ + e- Oxidorreducciones
(B2)
+ -
Coenzima Q o Ubiquinona CoQ H +e Oxidorreducciones
Glutation G-SH H+ + e- Oxidorreducciones
Reduccin de G-
Ac. Ascrbico Vit C H+ + e- Ascorbato (C) SH, Hidroxilacio-
nes
Sntesis de Acetil-
Ac. Lipico H+ + e- y cidos CoA y Succicnil-
CoA
Coenzimas que transfieren radicales qumicos
Metabolismo de
Fosfato de Piridoxal PLP -NH2 Piridoxina (B6)
Aminocidos
Descarboxilacin
Pirofosfato de Tiamina TPP Aldehdos Tiamina (B1)
oxidativa
Metabolismo de
CoA- Pantotenato
Coenzima A Acilos Aminocidos, gl-
SH (B3)
cidos y lpidos
Transferencia de
Adenosin Trifosfato ATP Fosfatos
energa
Conjugacin y sn-
Uridin Difosfato UDP Glcidos tesis de polisacri-
dos
Citidin Difosfato CDP Colina Sntesis de lpidos
Sntesis de colina
S-Adenosilmetionina SAM Metilo Metionina
y poliaminas
Sntesis de nucle-
Tetrahidrofolato FH4 Un carbono Folato
tidos
Biotina CO2 Biotina Carboxilaciones
Metabolismo de
Fragmentos de un Cobalamina
Cobalamina CoB12 lpidos y amino-
carbono (B12)
cidos
Fosfoadenosinfosfosulfa- Conjugacin y sul-
PAPS Sulfato
to fatacin

maov/mlvm/2
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Cuando la reaccin de transformacin es catalizada por una enzima y la de regeneracin por otra,
la coenzima es libre. Cuando la misma enzima cataliza ambas reacciones, se trata de una coenzi-
ma prosttica o grupo prosttico, el cual normalmente, est unido a la enzima en forma covalen-
te. A pesar de esta diferencia, la funcin es la misma e incluso existen coenzimas que en un sis-
tema son libres y en otras son prostticas.

Niacina
O O
Tanto el cido Nicotnico como la Nicotinamida
sirven como fuentes de la vitamina B3 o Niacina. C OH C NH2

Las formas coenzimticas principales de la Niacina

son el Dinucletido de Nicotinamida y Adenina o N N
+
NAD , y el Dinucletido de Nicotinamida y Ade- Figura 2. cido Nicotnico y Nicotinamida
nina Fosfato o NADP+. Ambas coenzimas son co-
factores de varias enzimas, como la Malato Deshidrogenasa del Ciclo de Krebs y Lactato Des-
hidrogenasa de la Gliclisis.
O
O C NH2
C NH2
+
O CH2 N
+ O
O CH2 N
O O P O
O H H
O P O 4 C NH2
O NH2
OH OH
O NH2 N
OH OH O P O
N N
O P O N
N R O CH2 N
N
O
O CH2 N
N
O
O
OH O P OH
OH OH O
Figura 3. Dinucletidos de Nicotinamida y Adenina forma oxidada (izquierda) y Nicotinamida
Adenina Fosfato forma oxidada (derecha). En el centro, se muestra la forma como se
reduce la coenzima, aceptando dos pares de electrones y un protn, en el carbono 4
del anillo de Nicotinamida.
En forma estricta, la Niacina no es una vitamina pues se puede formar a partir del Triptofano. Sin
embargo, la sntesis de Niacina a partir de Triptofano es poco eficiente, se necesitan 60 mg del
aminocido para obtener 1 mg de la vitamina. Por otro lado, el Triptofano es un aminocido
esencial y escaso en las protenas de la dieta, y ms en una dieta deficiente. Adems, para sinteti-
zar la Niacina se necesitan las vitaminas B1, B2 y B6, que seran en s mismas limitantes en una
dieta pobre. La dosis recomendada es de 13 a 19 mg diarios de Niacina libre en adultos normales.

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Deficiencia de Niacina
Una dieta pobre en Niacina y Triptofano, provoca glositis, dermatitis, prdida de peso, diarrea,
depresin y demencia. Depresin, dermatitis y diarrea son los sntomas tpicos de la Pelagra. Di-
versas condiciones fisiolgicas como la enfermedad de Hartnupi y el sndrome carcinoide malig-
noii, lo mismo que algunas terapias, como la administracin de Isoniacida, pueden producir defi-
ciencia de Niacina. En la enfermedad de Hartnup la absorcin de Triptofano est disminuida,
mientras que en el sndrome carcinoide maligno, el metabolismo de Triptofano est alterado y
produce exceso de Serotonina. La Isoniacida (hidrazida del cido isonicotnico) es el frmaco de
eleccin contra la tuberculosis.
O
El cido nicotnico, pero no la nicotinamida, produce disminucin del ni-
vel de colesterol plasmtico cuando se administra en dosis farmacolgicas C NH NH2
(2 a 4 g/da) por esta razn se usa como terapia en el tratamiento de la
hipercolesterolemia. En este sentido, el efecto principal del cido nicotni-
co es la reduccin en la movilizacin de los cidos grasos del tejido adi-
poso. Adems de disminuir los niveles plasmticos de colesterol, el cido N
nicotnico tambin provoca la disminucin de Glucgeno y grasas en el Figura 4. Isoniacida
msculo esqueltico y cardiaco. Tambin, eleva la glicemia y la produc-
cin de cido rico. Por estas razones, la terapia con cido nicotnico no es recomendable para los
pacientes con diabetes o gota.

Riboflavina
La riboflavina o vitamina B2, es precursor de las coenzimas Mononucletido de Flavina o
FMN, y Dinucletido de Flavina y Adenina o FAD.
NH2

N
N

O O O N N
CH2 O P O CH2 O P O P O CH2
O
HC OH OH HC OH O O
HC OH HC OH
HC OH HC OH OH OH

CH2 CH2

H3C N N O H3C N N O
1 1

5 NH 5 NH
H3C N H3C N

O O
Figura 5. Mononuclotido de Flavina y Dinucletido de Flavina y Adenina
Las enzimas que utilizan como cofactores FMN o FAD se conocen como Flavoprotenas. Varias
flavoprotenas, tambin contienen metales, y se conocen como metaloflavoprotenas. Ambas
coenzimas participan en una gran variedad de reacciones de oxido-reduccin como la de Succina-
to Deshidrogenasa del Ciclo de Krebs, la Acil-CoA Deshidrogenasa de la -Oxidacin de cidos

maov/mlvm/4
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grasos y la de Xantina Oxidasa del metabolismo de bases pricas. Cuando el FMN o FAD actan
como coenzimas de oxido-reduccin, se transforman de manera reversible, en sus formas reduci-
das FMNH2 y FADH2, respectivamente. Los adultos sanos, necesitan de 1.2 a 1.7 mg por da de
Riboflavina.

Deficiencia de Riboflavina
Los sntomas de la deficiencia de Riboflavina incluyen glositisiii, seborrea, estomatitis angular iv,
queilosisv y fotofobia. La Riboflavina se descompone al exponerse a la luz, est propiedad, puede
producir deficiencia de la vitamina en recin nacidos que reciben fototerapia para tratar la Hiper-
bilirrubinemia. La deficiencia de Riboflavina se observa con frecuencia en los alcohlicos, debi-
do a su pobre nutricin.

cido Ascrbico
El cido ascrbico es mejor conocido como vitamina C. Se deriva de la glucosa a travs de la va
del cido Glucurnico. La enzima responsable de la conversin de la gulonolactona en cido
ascrbico se llama L-Gulonolactona Oxidasa, y est ausente en los primates que por lo tanto de-
ben adquirirla en la dieta.
CH OH
La forma activa de la vitamina C es el propio cido ascrbico. Su 2
O
funcin principal es servir de agente reductor en varias reacciones. HO CH O
La vitamina C tiene el potencial para reducir los citocromos a y c de
la cadena respiratoria, lo mismo que al Oxgeno molecular. La re-
accin ms importante en la que se necesita el cido ascrbico es la HO OH
hidroxilacin de la Prolina del Colgeno. Por este motivo la vitami- Figura 6. cido Ascrbico
na C es necesaria para mantener el tejido conectivo normal y para la cicatrizacin de las heridas
pues la sntesis de tejido conectivo participa en este proceso. Tambin hay colgeno en la matriz
orgnica del hueso, de ah que se necesite vitamina C para mantener la estructura del hueso.
Varias reacciones ms necesitan cido ascrbico, entre ellas estn la sntesis de Tirosina, Epine-
frina y cidos biliares. Se cree que el cido ascrbico tambin participa en la sntesis de esteroi-
des pues la corteza suprarrenal tiene una concentracin elevada de esta vitamina, la cual disminu-
ye cuando la glndula es estimulada por la Hormona Adrenocorticotrofica o ACTH.
La falta de vitamina C provoca el escorbuto debido al papel que desempea el ascorbato en la
modificacin postraduccional del colgeno. El escorbuto se caracteriza por la fragilidad de la
piel, fatiga muscular, hinchazn de las encas, falta de cicatrizacin y hemorragias, osteoporosis y
anemia. La vitamina C se absorbe fcilmente y por lo tanto la principal causa de su deficiencia es
la carencia en la dieta o un aumento del requerimiento de la vitamina. Estrs y trauma son las
causas principales de aumento en el requerimiento de vitamina C. Dicho aumento es provocado
por la disminucin de la vitamina almacenada en la corteza suprarrenal. La causa de este decre-
mento an no se conoce, pero se supone que podra deberse a una redistribucin de la vitamina
hacia los tejidos que la necesitan o bien, a un aumento en su consumo.

Coenzima Q
Esta coenzima es un compuesto lipdico que se sintetiza en todas las clulas de los organismos
aerobios, a partir de Tirosina, la cual se oxida y conjuga con una cadena poliprenoide de longitud
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variable, la ms comn en los eucariotes tiene 10 unidades de isopreno. Se encuentra formando
parte de la cadena Respiratoria, en la cual tiene la funcin de transportar equivalentes reductores
provenientes de las coenzimas de oxido - reduccin hacia el citocromo b.
O
O CH3
H3C
H3C CH CH2
O CH2 C H

O CH3 10
Figura 7. Coenzima Q10
Mecanismo de Accin
La funcin de transporte de equivalentes reductores la realiza aceptando dos electrones y sus pro-
tones de las coenzimas, y donado nicamente los electrones al citocromo b. Los protones no son
transferidos y se liberan al medio en la matriz mitocondrial. La oxido - reduccin implica el paso
de la forma quinona a semiquinona y dihidroquinona o quinol.
O OH OH
O CH3 O CH3 O CH3
H3C H3C H3C

H3C H3C H3C
O R O R O R

O O OH
Quinona Semiquinona Dihidroquinona
Deficiencia de Coenzima Q
Es rara, pues todas las clulas la sintetizan. Se puede producir una disminucin de la sntesis de
Coenzima Q durante la administracin de inhibidores de la sntesis de Colesterol, porque estos
impiden la sntesis de la cadena de poli - isopreno. En algunos tipos de cncer, se encuentran ni-
veles sanguneos bajos de coenzima Q y aunque no se conoce la razn de esta relacin, algunos
investigadores recomiendan la suplementacin de Coenzima Q en la dieta como una medida de
proteccin contra el cncer. Tambin se recomienda, aunque sin un apoyo experimental claro, su
uso en la prevencin de ataques cardiacos, debido a su capacidad antioxidante. Menos apoyo tie-
ne la adicin de la coenzima en productos alimenticios y de otro tipo, que tambin se trata de jus-
tificar con base en sus propiedades antioxidantes.

Glutatin
El Glutatin es un tripptido, que se sintetizan las clulas, en forma independiente de la informa-
cin gentica empleando enzimas especficas. Las funciones como coenzima de xido reduc-
cin del Glutatin, ya se trataron al estudiar los oligopptidos, basta aadir aqu la participacin
de este compuesto en la absorcin intestinal de aminocidos. En esta funcin, la degradacin del
Glutatin se emplea como una forma de proporcionar energa para la absorcin en contra de gra-
diente de los aminocidos.

maov/mlvm/6
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cido Pantotnico

El cido Pantotnico tambin se conoce como vitamina B5, est formado por -Alanina y cido
Pantico.
El Pantotenato es indispensable para la snte- O O CH3
sis de la Coenzima A o CoA, y forma parte H
C CH2 CH2 N C C C CH2 OH
de la Protena Portadora de Acilos o ACP, H
de la Sintetasa de cidos Grasos. Por lo tan- HO OH CH3
to, el Pantotenato es necesario para el meta-
Figura 8. cido Pantotnico
bolismo de los carbohidratos, grasas y prote-
nas en el Ciclo de Krebs o de los cidos Tricarboxlicos. Se conocen cuando menos 70 enzimas
que utilizan CoA o derivados de ACP.
NH2

N
O O CH3 O O N

HS CH2 CH2 NH C CH2 CH2 NH C CH C CH2 O P O P O CH2 N

N
O
OH CH3 O O

O O
O P O
O
Figura 9. Coenzima A
La deficiencia de cido Pantotnico es sumamente rara debido a su amplia distribucin en cerea-
les, legumbres y carne. Los sntomas de la deficiencia de pantotenato son difciles de identificar
porque son leves y semejantes a los de la deficiencia de otras vitaminas del complejo B.

Tiamina
La Tiamina tambin se conoce como vitamina B1 porque fue la primera vitamina que se descu-
bri. La estructura de la Tiamina est formada por un anillo de Pirimidina substituido y otro de
Tiazol, unidos por un puente metilnico. La vitamina se convierte en su forma coenzimtica acti-
va, el Pirofosfato de Tiamina o TPP, por accin de la Tiamina Difosfatotransferasa, enzima
muy activa en Hgado y Cerebro.
O O
H3C N NH2 S CH2 CH2 OH H3C N NH2 S CH2 CH2 O P O P O
+ + O O
N N N N
CH2 CH2
CH3 CH3
Figura 10. Tiamina (izquierda) y Pirofosfato de Tiamina (derecha)
El TPP es cofactor de las enzimas Piruvato Deshidrogenasa, -Cetoglutarato Deshidrogenasa,
de importancia en el metabolismo energtico y Transcetolasa de la Va de las Pentosas. La defi-

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ciencia de Tiamina en la dieta, disminuye en forma drstica la capacidad de las clulas para pro-
ducir energa.
O O
S
R CH2 CH2 O P O P O
+ O O
N
CH2
CH3
NH2
R = -Cetocido
N N

CH3

En los adultos normales, el requerimiento diario de Tiamina es de 1.0 a 1.5 mg. Si la dieta es rica
en carbohidratos, el requerimiento de Tiamina aumenta.

Deficiencia de Tiamina
Los sntomas tempranos de la deficiencia de Tiamina son estreimiento, disminucin del apetito,
neuropata perifricavi y fatiga. La deficiencia crnica de Tiamina en la dieta provoca sntomas
neurolgicos severos como ataxiavii, confusin y prdida de coordinacin. Otros sntomas clni-
cos de la deficiencia prolongada de Tiamina se relacionan con defectos cardiovasculares y mus-
culares.

La enfermedad conocida como Beriberiviii, es producida por una dieta rica en carbohidratos y de-
ficiente en Tiamina. Otra enfermedad relacionada con la deficiencia de Tiamina es el sndrome de
Wernicke-Korsakoffix, que se presenta en los alcohlicos como resultado de su pobre nutricin.

Piridoxina
La Piridoxina, Piridoxamina y Piridoxal, se conocen colectivamente como vitamina B6. Los tres
compuestos se pueden convertir en la forma biolgicamente activa de la vitamina el Fosfato de
Piridoxal o PLP. Esta reaccin es catalizada por la Cinasa de Piridoxal.
CH2 OH CH2 NH2
El fosfato de Piridoxal acta como cofac-
tor en las reacciones de transaminacin HO CH2 OH HO CH2 OH
del metabolismo de los aminocidos, y
tambin en la Glucogenolisis como co- H3C N
+
H3C N
+

factor de la Glucgeno Fosforilasa. El H H

requerimiento nutricional de vitamina B6 A B
es proporcional al nivel de protenas en la CH O CH O O
dieta, y se encuentra en el rango de 1.4 a HO CH2 OH HO CH2 O P O
2 mg por da en el adulto normal. Durante O
el embarazo y la lactancia el requerimien- + +
H3C N H3C N
to de Piridoxal aumenta aproximadamen- H H
te 0.6 mg por da. C D
Figura 11. (A) Piridoxina, (B) Piridoxamina, (C) Pi-
La deficiencia de vitamina B6 es rara y
ridoxal y (D) Fosfato de Piridoxal
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 Termodinmica, Cintica y Enzimas
por lo general se presenta como resultado de la deficiencia de todo el complejo B. La Isoniacida
ya mencionada y la Penicilamina empleada en el tratamiento de la artritis reumatoide y Cistinu-
riax, forman complejos con el Piridoxal y el PLP, y provocan deficiencia de la vitamina.
CH 3 O
HS C C COOH

CH 3
Figura 12. Penicilamina
Biotina
La Biotina se encuentra en muchos alimentos pero nicamente la sintetizan bacterias, levaduras,
hongos, algas y algunas plantas. En 1940, du Vigneaud estableci a la biotina como el compuesto
responsable de la accin de la vitamina entonces conocida como H.
O
C
HN NH
HC CH

H2 C CH CH2 CH2 CH2 CH2 COOH

S
Figura 13. Biotina
La Biotina es el cofactor de las enzimas que catalizan reacciones de carboxilacin, de las cuales
cuatro son las ms importantes en los humanos:
Acetil-CoA Carboxilasa, que participa en la sntesis de cidos grasos.
Piruvato Carboxilasa, enzima componente de la va de gluconeognesis.
Propionil-CoA Carboxilasa, forma parte de la va de degradacin de aminocidos ramificados
Isoleucina y Valina, y de cidos grasos con nmero non de tomos de carbono.
Metilcrotonil-CoA Carboxilasa, participa en la degradacin del aminocido Leucina.
El metabolismo de biotina depende de dos enzimas. La Biotinidasa (EC 3.5.1.12) que la libera
de las protenas que la contienen, favoreciendo se absorcin intestinal y su reciclado dentro del
organismo. La Holocarboxilasa sintetasa (EC 6.3.4.11) es la enzima encargada de unir la biotina
al sitio activo de todas las carboxilasas.

Deficiencia de Biotina
Los microorganismos de la flora intestinal normal, la sintetizan en forma abundante por lo que su
deficiencia es rara. La deficiencia de Biotina, generalmente se presenta despus de terapias anti-
microbianas de larga duracin, que destruyen la flora intestinal, o por el consumo excesivo de
huevo crudo. En la clara de huevo hay una protena llamada Avidina, que une la Botina con alta
afinidad y evita su absorcin intestinal. Tambin se puede presentar durante la alimentacin in-
travenosa con dieta carente de Biotina.

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Los sntomas de la deficiencia ms importantes NH2
son prdida de cabello, fatiga, dolor muscular, O C
prdida de apetito, e irritacin alrededor de los CH2 O
ojos, nariz, boca y genitales, as como una dis- O
tribucin anormal de los depsitos de grasa en la CH2 CH2 C NH2
H2N C CH2 CH3
cara. Los sntomas neurolgicos incluyen depre- CH3 O
sin, letargo, alucinacin, mareos y cosquilleo CH3 CH2 CH2 C NH2
en las extremidades. Algunos individuos con en- CH3 N N
+
fermedades genticas del metabolismo de bioti- NH2 Co
na, que provocan la deficiencia funcional de la O C
N N
CH3
vitamina presentan signos de inmunodeficien-
cia. CH2 O
CH3 CH CH3
CH2 3 CH2 CH2 C NH2
Cobalamina
CH2 CH3
N
La Cobalamina tambin se conoce como la vi- O C
tamina B12. Est formada por un anillo de Te- NH N
trapirrol llamado Corrinoide con un in Co- O CH3

balto (Co2+) coordinado en el centro. CH2 OH O

CH3 CH O CH OH
2
Es sintetizada exclusivamente por microorga-
O P
nismos y se almacena en el hgado de los anima-
les, unida a protenas, como Metilcobalamina o O
Desoxiadenosilcobalamina. Para ser activa, la Figura 14. Cobalamina
vitamina debe liberarse de la protena por hidrlisis. La hidrlisis depende del HCl del estmago
y de la Tripsina intestinal. La vitamina libre se une al Factor Intrnseco, una protena secretada
por las clulas parietales del estmago y transportada al leo donde se absorbe. La vitamina se
transporta en la sangre unida a la protena Transcobalamina II.

La Cobalamina slo participa como cofactor en dos reacciones del organismo. Durante el meta-
bolismo de los cidos grasos con nmero non de tomos de carbono, y de los aminocidos Vali-
na, Isoleucina y Treonina, se forma Propionil-CoA que debe convertirse en Succinil-CoA para
poder oxidarse en el Ciclo de Krebs. La ltima reaccin de la va es catalizada por la enzima Me-
tilmalonil-CoA Mutasa que usa como cofactor la 5-Metilcobalamina para transformar la Metil-
malonil-CoA en Succinil-CoA.
La segunda reaccin en que participa la vitamina B12 es catalizada por la Metionina Sintetasa. La
reaccin consiste en la transferencia del metilo proveniente del N5-Metiltetrahidrofolato a la
Hidroxicobalamina, para despus transferirlo a la Homocistena.

Deficiencia de Vitamina B12

El Hgado puede almacenar vitamina B12 en cantidad suficiente para llenar los requerimientos du-
rante seis aos, por lo que la deficiencia de esta vitamina es rara. La Anemia Perniciosa es un ti-
po de anemia megaloblsticaxi provocada por la falta de vitamina B12, que se desarrolla a causa
de la carencia del factor intrnseco estomacal y la pobre absorcin de Cobalamina.
La anemia resulta de la falta de sntesis de DNA debido al bloqueo de la sntesis de Purinas y Ti-
midina. El bloqueo de la sntesis de nucletidos es consecuencia del efecto de la vitamina B12 en
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 Termodinmica, Cintica y Enzimas
el metabolismo del folato. Cuando falta la vitamina B12 casi todo el folato queda atrapado como
N5-Metiltetrahidrofolato por falta de actividad de la enzima Metionina Sintetasa. Debido a ello,
no se pueden sintetizar otros derivados del Tetrahidrofolato necesarios para la sntesis de los nu-
cletidos de Purinas y Timina.
Tambin se asocia la deficiencia de la cobalamina con complicaciones neurolgicas, provocadas
por la demielinizacin de las clulas nerviosas. Se cree que la causa de la demielinizacin es el
aumento en la concentracin de Metilmalonil-CoA provocada por la falta de Cobalamina. La Me-
tilmalonil-CoA compite con Malonil-CoA en la sntesis de cidos grasos. La mielina se recambia
constantemente y la inhibicin de la sntesis de cidos grasos provocada por Metilmalonil-CoA,
resulta en la destruccin de la capa de mielina. Por otro lado, al incorporar Metilmalonil-CoA en
la sntesis, se forman cidos grasos de cadena ramificada, que pueden alterar la estructura de la
membrana de las clulas nerviosas.

cido Flico
O
El cido flico es una molcula con-
C O
jugada formada por cido Pterico
unido al aminocido Glutamato. H2N N N CH2

O CH
El cido Pterico por su parte, tiene N
2

un anillo de Pteridina, unido al ci- N CH2 N C N CH

H H
do para-Aminobenzico o PABA. OH C O
Las principales fuentes de cido f- O
lico son levadura de cerveza, vege- Figura 15. cido Flico
tales verdes e Hgado de mamferos.
Los animales no pueden sintetizar PABA, ni unir el Glutamato al cido Pterico y por lo tanto
necesitan ingerir la vitamina completa en la dieta.

El cido flico ingerido en la dieta y el almacenado en el hgado se mantienen en forma del deri-
vado poliglutamato. Las clulas de la mucosa intestinal eliminan algunos residuos de glutamato
por accin de la enzima Conjugasa de los lisosomas. La eliminacin de los restos de poliglutama-
to hace que el folato presente menor carga negativa y por tanto, puede atravesar mejor la mem-
brana basal de las clulas epiteliales del intestino y llegar a la sangre. En las clulas, principal-
mente del Hgado donde se almacena, el folato es reducido a Tetrahidrofolato, H4folato o THF,
por accin de la enzima Dihidrofolato Reductasa o DHFR, dependiente de NADPH.
La funcin de los derivados de THF es transferir residuos de un tomo de carbono de varios tipos
en reacciones de sntesis. Los residuos pueden ser Metilo (-CH3), Metileno (-CH2-), Metenilo
(=CH-), Formilo (-CH=O) o Formimino (-CH=NH). La transferencia de tomos de carbono indi-
viduales, es necesaria en la sntesis de Serina, Metionina, Glicina, Colina, y los nucletidos de
Purina y Timina.
La capacidad de las clulas para usar la Colina y los aminocidos provenientes de la dieta, as
como las vas metablicas de reciclaje de nucletidos de purina, hacen que el papel metablico
ms importante del folato sea la participacin del N5, N10-Metilen-THF, en la sntesis del desoxi-
nucletido Timidina, para la sntesis de DNA.

Tambin es de importancia el papel de la vitamina B12 y el N5-Metil-THF en la conversin de

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 Termodinmica, Cintica y Enzimas
Homocistena en Metionina, por el impacto que la falta de vitamina B12 tiene en la regeneracin
del THF.

Deficiencia de Folato
La deficiencia de folato tiene efectos casi idnticos a los de la deficiencia de cobalamina. El efec-
to ms pronunciado es sobre la sntesis de DNA, debido a la falta de sntesis de Timidina, lo cual
detiene la divisin celular en la fase S del ciclo celular. Las ms afectadas son las clulas que se
dividen rpidamente como las clulas hematopoyticas. El resultado es anemia megaloblstica,
como con la vitamina B12. La incapacidad para sintetizar DNA durante la maduracin de los eri-
trocitos provoca la formacin de eritrocitos demasiado grandes, y la llamada anemia macrocti-
caxii.

Las deficiencias de folato son raras porque la vitamina es abundante en los alimentos. La mala
alimentacin, como en el caso de los alcohlicos, puede provocar deficiencia de folato. Las cau-
sas principales de deficiencia de la vitamina en pacientes no alcohlicos son defectos en absor-
cin intestinal o metabolismo, o bien la sobre demanda de la vitamina. La principal causa de au-
mento del requerimiento de folato es el embarazo, debido al aumento en el nmero de clulas en
replicacin, el requerimiento de folato se duplica alrededor del tercer trimestre del embarazo. Al-
gunos medicamentos como los anticonvulsionantes y los anticonceptivos orales disminuyen la
absorcin de folato. Adems, los anticonvulsionantes tambin aumenta el metabolismo de la vi-
tamina.

Vitaminas liposolubles
Aunque las vitaminas liposolubles no tiene funciones coenzimticas, se incluyen en este captulo
debido a la importancia de sus funciones.

Vitamina A
CH3 CH3
CH3 CH3
La vitamina A est formada por tres compuestos con CH2 OH
actividad biolgica, Retinol, Retinal o Retinal-
dehido y cido Retinico.
CH3
Los tres compuestos derivan de un precursor vege- A
tal, el pigmento -Caroteno. El -caroteno est CH3 CH3
CH3 CH3
formado por dos molculas de retinal unidas por sus CH O
extremos aldehdicos. Tambin se conoce como
provitamina A.
CH3
El -caroteno de los alimentos se rompe en el intes- B
tino por accin de la -Caroteno Dioxigenasa, libe- CH3 CH3 O
CH3 CH3
rando el retinal. En el mismo intestino, el retinal se C OH
reduce a retinol por accin de la enzima Retinal-
dehido Reductasa dependiente de NADPH. El reti-
nol se esterifica con cido palmtico y llega a la san- CH3
gre en los quilomicrones. La vitamina A de los qui- C
lomicrones es captada por el hgado que almacena el Figura 16. (A) Retinol, (B)Retinal y (C)
ster en los lipocitos. El transporte hacia los tejidos cido Retinico
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 Termodinmica, Cintica y Enzimas
extrahepticos se inicia con la hidrlisis de los esteres de retinol. El retinol libre se une a la Pro-
tena Aceptora de Retinol o RBP, formando un complejo que llega al aparato de Golgi para su
secrecin al exterior. En los tejidos extrahepticos el retinol se une a su receptor, la Protena Ce-
lular Fijadora de Retinol o CRBP. El cido retinico se transporta a travs de la sangre unido a
la albmina srica.
H3C
CH3 CH3
H3C CH3

H3C CH3
CH3 CH3
CH3
Figura 17. -Caroteno
Control Gentico
En las clulas, el retinol y el cido retinico se unen a sus receptores. Los complejos formados in-
teractan con secuencias especficas en varios genes involucrados en el crecimiento y la diferen-
ciacin celular, afectando su expresin. En este sentido el retinol y el cido retinico se conside-
ran como hormonas. La vitamina D, tambin acta de esta manera. Algunos de los genes cuya
expresin es afectada por el cido retinico participan en los procesos iniciales de la embriogne-
sis como la diferenciacin de las capas germinales, organognesis y desarrollo de las extremida-
des.

Visin
La vitamina A tambin participa en la visin. La recepcin de la luz en el ojo depende de dos ti-
pos de clulas especializadas llamadas Conos y Bastones, que se localizan en la retina. Ambas
clulas contienen pigmentos fotorreceptores en la membrana. El compuesto fotorreceptor del ojo
de la mayora de los mamferos es una protena llamada Opsina, que tiene unida en forma cova-
lente una molcula de retinaldehido. La opsina de los bastones se llama Escotopsina. El fotorre-
ceptor de los bastones recibe el nombre de Rodopsina o Prpura Visual. Este compuesto es un
complejo de escotopsina y vitamina A en forma de 11-cis-retinal, tambin conocido como 11-cis-
retineno. La rodopsina cruza varias veces la membrana celular de los conos. El 11-cis-retinal se
une en tres de los dominios transmembranales de la rodopsina. La parte intracelular de la rodop-
sina est acoplada a una protena G especfica llamada Transducina.
Cuando la rodopsina se expone a la luz, se blanquea", liberando el 11-cis-retinal de la opsina. La
absorcin de fotones por el 11-cis-retinal desencadena una serie de cambios conformacionales
para su conversin en retinal todo trans.
CH3
CH3 CH3 11 CH3 CH3
CH3 CH3 11
CH O

CH3 CH3
CH3
HC
O
11-cis-retinal todo trans-retinal
Un intermediario conformacional importante es la Metarodopsina II. La liberacin de la opsina

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 Termodinmica, Cintica y Enzimas
resulta en un cambio de conformacin del fotorreceptor que activa la transducina provocando un
aumento en la capacidad de unin a GTP de la subunidad de la transducina. La unin del GTP
libera la subunidad de las subunidades inhibidoras y . La subunidad activada por el GTP,
activa una enzima Fosfodiesterasa que hidroliza el GMP cclico en GMP. El GMP cclico es ne-
cesario para mantener abiertos los canales de Na+ de la membrana de los bastones. La disminu-
cin en la concentracin de GMP cclico provoca el cierre de los canales de sodio. Aparentemen-
te la Metarodopsina II es responsable del inicio del cierre de los canales. Al cerrarse los canales
la clula s hiperpolariza, provocando la propagacin de impulsos nerviosos hacia el cerebro.

Otras
El Retinol tambin participa en la sntesis de algunas glicoprotenas y mucopolisacaridos, necesa-
rios para la produccin de mucus y la regulacin del crecimiento. Para cumplir esta funcin, el
retinol s fosforila a retinol fosfato, que acta en forma similar al dolicol fosfato.

Deficiencia
La vitamina A se almacena en el hgado y la deficiencia nicamente se presenta despus de defi-
ciencia diettica prolongada. El primer sntoma de la deficiencia de la vitamina A es la ceguera
nocturna. Otros sntomas tempranos incluyen la hiperkeratinosis folicular, mayor sensibilidad a
infecciones, cncer y anemia equivalente a la anemia ferropriva. La deficiencia crnica de vita-
mina A produce deterioro del tejido ocular por queratinizacin progresiva de la cornea, condicin
que se conoce como xeroftalmia.
Se supone que el aumento en el riesgo de cncer provocado por la deficiencia de vitamina A, re-
sulta de la falta de -caroteno. El -caroteno es un antioxidante poderoso que se supone capaz de
reducir el riesgo de cncer iniciado por la produccin de radicales libres. Es interesante el benefi-
cio potencial de la ingestin de -caroteno para la reduccin del riesgo del cncer de pulmn en
los fumadores. Sin embargo, se debe tener precaucin al aumentar la ingestin de vitamina A y
cualquier otra vitamina liposoluble. El exceso de vitamina A en el hgado produce toxicidad que
se manifiesta por dolor en los huesos, hepatoesplenomegalia, nauseas y diarrea.

Vitamina D
La vitamina D es una hormona esteroide que funciona regulando la expresin de genes especfi-
cos, despus de interactuar con un receptor intracelular. La forma activa de la hormona es el 1,25-
dihidroxilo de la vitamina D3, tambin llamada calcitriol. El calcitriol acta principalmente re-
gulando la homeostasis del calcio y el fsforo.
CH3 CH3 CH3 25
CH3
CH3 CH3 OH
CH3 CH3
OH
CH3 CH2
1

HO HO
Figura 18. 7-Dehidrocolesterol y Calcitriol D3
El calcitriol se deriva del ergosterol de origen vegetal, y el 7-dehidrocolesterol, producido en la

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 Termodinmica, Cintica y Enzimas
piel. La vitamina D2 o ergocalciferol, se forma por accin de la radiacin ultravioleta sobre el er-
gosterol. De la misma manera, en la piel, el 7-dehidrocolesterol se convierte en colecalciferol, vi-
tamina D3.

En el organismo, las formas D2 y D3, se procesan por un sistema enzimtico hasta D2-calcitriol y
D3-calcitriol, respectivamente. El colecalciferol y el ergosterol se absorben del intestino y son
transportados al hgado unidos a una protena que une especficamente la vitamina D. En el hga-
do, el colecalciferol es hidroxilado en la posicin 25 por la D3-25-hidroxilasa, transformndose
en la 25-OH-D3, la forma circulante de la vitamina D, ms abundante.
CH3 CH3
La conversin del 25-OH-D3 en su forma activa, 25

CH3 OH
el calcitriol, depende de la enzima D3-1-
CH3
hidroxilasa, que se encuentra en el tbulo contor-
CH2
neado proximal del rin, hueso y placenta. El 25- 1
OH-D3, tambin se puede hidroxilar en la posicin
24, por accin de una D3-24-hidroxilasa de rin,
intestino, placenta y cartlago. HO
Figura 19. Vitamina D2
El calcitriol acta conjuntamente con la hormona
paratiroidea o paratohormona (PTH), y la calciotonina, en la regulacin de los niveles de calcio y
fsforo. La PTH se libera cuando disminuye el nivel srico de calcio induciendo la produccin de
calcitriol. En contraste, los niveles bajos de PTH estimula la sntesis de la forma inactiva, 24, 25-
OH-D3. En el epitelio intestinal, el calcitriol acta como hormona induciendo la expresin de la
protena calbidina D28K, que participa en la absorcin intestinal de calcio. El aumento en la ab-
sorcin intestinal de calcio, provoca un incremento paralelo en la absorcin de un in negativo
para mantener la neutralidad elctrica. El fosfato inorgnico Pi, es el in negativo predominante.
Cuando disminuye el nivel de calcio plasmtico, los sitios principales de accin del calcitrol y la
PTH son el hueso donde estimulan la reabsorcin del hueso, y el rin donde inhiben la excre-
cin de calcio estimulando la reabsorcin de calcio en el tbulo distal. El papel de la calciotonina
en la homeostasis del calcio, es disminuir el nivel srico de calcio, inhibiendo la reabsorcin del
hueso.

Deficiencia de Vitamina D
Debido a la adicin de vitamina D en la leche, la deficiencia es rara. El sntoma ms importante
de la deficiencia de vitamina D en los nios es el rickets, y en los adultos la osteomalacia. El ric-
kets se caracteriza por la falta de mineralizacin durante el desarrollo de los huesos, resultando en
huesos dbiles. Por su parte la osteomalacia consiste en la desmineralizacin de huesos ya forma-
dos, que provoca debilidad del hueso y susceptibilidad a las fracturas.

Vitamina E
La vitamina E es una mezcla de varios compuestos relacionados, conocidos como tocoferoles. El
-tocoferol, es el ms poderoso de estos tocoferoles.
Figura 20. -Tocoferol
La vitamina E se absorbe del intestino en los quilomicrones. Llega a los tejidos transportada en
los mismos quilomicrones y despus el hgado capta los restos de los quilomicrones. El hgado
exporta la vitamina E en forma de protenas de muy baja densidad VLDL. A causa de su natura-
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 Termodinmica, Cintica y Enzimas
leza lipoflica, la vitamina E se acumula en las membranas celulares, los depsitos de grasas y
otras lipoprotenas circulantes. El principal sitio de almacenamiento de vitamina E es el tejido
adiposo.
CH3

HO
CH3 CH3 CH3

CH3 O CH3
CH3
CH3

La accin principal de la vitamina E es como antioxidante, atrapando radicales libres y oxgeno

molecular. La vitamina E es particularmente importante para evitar la peroxidacin de los cidos
grasos poliinsaturados de las membranas. Las vitaminas E y C est relacionadas a travs de su
papel como antioxidantes. El -tocoferol activo se regenera reaccionando con la vitamina C, des-
pus de capturar los radicales libres. En forma alterna, el -tocoferol puede capturar dos radicales
libres y despus conjugarse con glucuronato para su excrecin en la bilis.

Deficiencia de Vitamina E.
No se conoce ningn desorden asociado a la deficiencia de vitamina E, quiz debido a que los ni-
veles dietticos son suficientes. El sntoma principal de la deficiencia de vitamina E en los huma-
nos, es un aumento en la fragilidad de los eritrocitos. Ya que la vitamina E se absorbe del intesti-
no en los quilomicrones, cualquier estado que provoque malabsorcin de grasas, puede producir
deficiencia de vitamina E, en estos casos, tambin se presentan desordenes neurolgicos. En ni-
os prematuros, se recomienda aumentar la cantidad de vitamina E en la frmula y tambin en
personas que ingieren dietas altas en cidos grasos poliinsaturados, ya que los cidos grasos po-
liinsaturados forman radicales libres con facilidad al entrar en contacto con el oxgeno, y esto
puede aumentar el riesgo de cncer.

Vitamina K
La vitamina K existe en la naturaleza como K1 (fitilmenaquinona), en los vegetales vedes, y K2
(multiprenilmenaquinona), producida por la flora intestinal; una forma sinttica es la menadio-
na o K3.
O O
O
CH3 CH3
CH3

CH CH2 H
CH3 CH2 C
O CH3 CH3 O CH3
CH3 CH3 n
O

A B C
Figura 21. (A) Fitoquinona K1, (B) Menaquinona K2, y (C) Menadiona K3
La funcin de la vitamina K es mantener el nivel normal de los factores de coagulacin proteni-
cos, los factores II, VII, IX, X y las protenas C y S, que se sintetizan en el hgado como protenas
precursoras. La activacin de los factores inactivos requiere de la modificacin postraduccional
de restos especficos de glutamato. La modificacin es una carboxilacin dependiente de vitami-
na K. El resultado es el -carboxilglutamato (gla). Se conoce bien este proceso para el factor II o
preprotrombina, el cual se convierte en protrombina al transformase el glutamato. El resto de gla
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 Termodinmica, Cintica y Enzimas
es un quelante de calcio. Al capturar calcio, la protrombina interacciona con fosfolpidos de
membrana y se liza a trombina por accin del factor X activado (Xa)
Durante la reaccin de carboxilacin, la hidroquinona que es la forma reducida de la vitamina K,
se convierte en el 2,3-epxido. La regeneracin de la hidroquinona requiere de una reducta an
no aislada. Esta reaccin es el blanco de la accin anticoagulante del dicumarol, principio activo
de la warfarina.

Deficiencia de Vitamina K
Las formas naturales de la vitamina K se absorben desde el intestino slo en presencia de sales
biliares, y otros lpidos, en los quilomicrones, por lo tanto, la mala absorcin de lpidos puede re-
sultar en deficiencia de vitamina K. La forma sinttica es soluble en agua y se absorbe sin impor-
tar que estn o no presentes otros lpidos o sales biliares. Como la vitamina K2 es sintetizada por
la flora intestinal, la deficiencia de vitamina K en los adultos es rara. Sin embargo, tratamientos
prolongados con antibiticos pueden provocar deficiencia de la vitamina. El intestino de los re-
cin nacidos est estril, por lo tanto, es posible que los infantes presenten deficiencia de vitami-
na K si no la reciben en la dieta. El sntoma ms importante de la deficiencia de vitamina K en los
nios es el sndrome hemorrgico.

Notas
i
Trastorno hereditario del transporte de aminocidos, caracterizado por una erupcin en la piel
semejante a la de la pelagra tras la exposicin a la luz del sol, incordiancin muscular temporal y
excrecin excesiva de aminocidos en la orina.
ii
Neoplasia de crecimiento lento de las celulas heterocromafines de Ileo, Estmago y Bronquios.
Tienen metabolismo de Triptofano alterado, con produccin excesiva de Serotonina. Los snto-
mas asociados con los tumores carcinoides malignos son fundamentalmente, enrojecimiento de la
piel, diarrea, lesiones de las vlvulas cardiacas y constriccin bronquial; causadas por las libera-
cin por parte del tumor de sustancias biolgicamente activas.
iii
Inflamacin de la lengua.
iv
Inflamacin de la membrana mucosa de la boca, con aparicin de fisuras e inflamacin superfi-
ciales en las comisuras de la boca.
v
Afeccin no inflamatoria de los labios que provoca la formacin de fisuras y grietas.
vi
Trastorno de los nervios perifricos caracterizado por cambios motores y sensitivos en las ex-
tremidades, frecuentemente acompaa a la desnutricin y/o el alcoholismo.
vii
Falta de coordinacin muscular.
viii
Se inicia con afectacin extendida de nervios perifricos (polineuropata); avanza provocando,
insuficiencia cardiaca y edema. Existe una forma aguda fulminante denominada shoshin.
ix
Trastorno del sistema nervioso central producido por el consumo excesivo de alcohol e insufi-
ciencia nutricional, en especial de Tiamina; se caracteriza principalmente por debilidad y parlisis
repentinas de los msculos del ojo, visin doble e imposibilidad para mantenerse de pie o cami-
nar sin ayuda; va seguido de perturbacin de las funciones mentales en forma de confusin, apa-
ta, prdida de la memoria retentiva y fabulacin. Puede acabar con la muerte del paciente.
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x
Presencia del aminocido Cistina en la orina. Generalmente es provocada por un defecto genti-
co de la reabsorcin tubular renal de los aminocidos Cistina, Lisina, Arginina y Ornitina, que
provoca la formacin recurrente de clculos renales.
xi
Se caracteriza por la presencia de eritrocitos macrocticos y un aumento de megaloblastos en la
mdula sea.
xii
Anemia en la cual el tamao medio de los eritrocitos es mayor que el normal.

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