Varicela Patogenesis 2015 (1) Quispe

CEBADOR
Infeccin por el virus de la varicela zoster

Anne Gershon 1 , Judith Breuer 2 , Jeffrey I. Cohen 3 , Randall J. Cohrs 4 , Michael D.
Gershon 5 , Don Gilden 4 , Charles Grose 6 , Sophie Hambleton 7 ,
Peter GE Kennedy 8 , Michael N. Oxman 9 , Jane F. Seward 10 y Koichi Yamanishi 11
Resumen | La infeccin por el virus de la varicela zoster (VZV) causa varicela (varicela), que puede ser grave en
individuos inmunocomprometidos, lactantes y adultos. La infeccin primaria es seguida por la latencia en las neuronas
ganglionares. Durante este perodo, no se producen partculas virales y no se produce dao neuronal evidente. La
reactivacin del virus conduce a la replicacin del virus, que causa zoster (tejas) en los tejidos inervados por las
neuronas involucradas, la inflamacin y la muerte celular - un proceso que puede conducir a dolor radicular persistente
(neuralgia postherptica).La patognesis de la neuralgia postherptica es desconocida y es difcil de tratar. Adems,
pueden desarrollarse otras complicaciones de zoster, incluyendo mielitis, parlisis de los nervios craneales, meningitis,
apopleja (vasculopata), retinitis e infecciones gastroenterolgicas tales como lceras, pancreatitis y hepatitis. VZV es
el nico herpesvirus humano para el que se dispone de vacunas altamente eficaces. Despus de la varicela o de la
vacunacin, tanto el tipo salvaje como el vacunal tipo VZV establecen la latencia, y la inmunidad a largo plazo a la
varicela se desarrolla. Sin embargo, la inmunidad no protege contra la reactivacin. Por lo tanto, se utilizan dos
vacunas: una para prevenir la varicela y otra para prevenir el zster.
En esta Cartilla discutimos la patognesis, el diagnstico, el tratamiento y la prevencin de las
infecciones por VZV, con nfasis en los eventos moleculares que regulan estas enfermedades. Para
obtener un resumen ilustrado de esta gua, visite: http://go.nature.com/14xVI1
Correspondencia con el correo electrnico de AAG: aag1 @ Cumc.columbia.edu Colegio de Mdicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia, 630 West 168th Street, Nueva York, Nueva
York 10032, EE.UU.
Nmero de artculo: 15016 doi: 10.1038 / nrdp.2015.16 Publicado en lnea
24 de julio de 2012).
El virus de la varicela zoster (VZV, tambin conocido como herpesvirus humano 3 ) es un alfaherpesvirus omnipresente con un genoma de ADN
de doble hebra.VZV slo infecta de forma natural a los seres humanos, sin depsito animal; Sus principales objetivos son linfocitos T, clulas
epiteliales y ganglios. La infeccin primaria provoca varicela (varicela), durante la cual el VZV se hace latente en las neuronas ganglionares. A
medida que la inmunidad celular a VZV disminuye con el avance de la edad o en individuos inmunocomprometidos, el VZV se reactiva para
causar zoster (culebrilla). El zoster puede complicarse por dolor crnico (neuralgia posherptica (NP)) y otros trastornos neurolgicos y oculares
graves (por ejemplo, meningoencefalitis, mielitis, parlisis de los nervios craneales, vasculopata, queratitis y retinopata), as como trastornos
viscerales y gastrointestinales Trastornos, incluyendo lceras, hepatitis y pancreatitis 1,2 (Figura 1) .Los frmacos antivirales y las vacunas contra la
varicela y el zster estn disponibles y son eficaces en el tratamiento y la prevencin de la enfermedad inducida por VZV 2 .
VZV es altamente transmisible y se propaga por la va area, con una tasa de transmisin extraordinariamente alta 3 en los pases
templados.Tradicionalmente, se pensaba que el virus se propagaba a otras personas desde el tracto respiratorio, pero esa evidencia es escasa. En su
lugar, la mayora del virus proviene de la piel donde est altamente concentrado en vesculas; Las clulas de la piel y VZV libre de clulas son
frecuentemente derramadas y son probablemente la principal fuente de clulas libres de clulas infecciosas
aerotransportado 4,5
Virus .Los nios infectados sin lesiones cutneas no son contagiosos para los dems 4 .
La transmisin altamente eficaz de VZV asegur que, antes de la introduccin de la vacuna contra la varicela, la mayora de los nios
contraan varicela antes de los 10 aos de edad. La varicela en nios suele ser autolimitada, aunque las complicaciones pueden ser
impredecibles, y la inmunidad duradera sigue una vez que el paciente se recupera. Las epidemias tambin son autolimitadas porque la alta
tasa de transmisin y la inmunidad inducida por la enfermedad agotan el grupo de individuos susceptibles 6 .La mayora de los nios
mayores y adultos albergan VZV de tipo salvaje latente o VZV de tipo vacunal (vOka) 2 .La reactivacin espordica de VZV causa zoster
y proporciona una ventaja evolutiva para el patgeno proporcionando una fuente de infeccin en nuevas cohortes de nacimiento
susceptibles.
VZV ocurre en todo el mundo, pero en algunos pases desarrollados hay menos preocupacin por el VZV que por otros agentes
infecciosos, como el virus de la gripe, el virus Ebola y los estafilococos multirresistentes. Sin embargo, incluso en los pases donde la
vacunacin contra la varicela es rutinaria, no ha habido erradicacin de la enfermedad VZV. La importacin de varicela de pases que no
vacunan y causan zoster causado por la reactivacin de latente salvaje tipo VZV o vOka puede ocurrir. Dado el nmero creciente de
individuos inmunocomprometidos en todo el mundo, es importante mantener niveles sustanciales de rebao
RESEAS DE NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDADES VOLUMEN 1 | 2015 | 1
2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

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Direcciones de los autores
1
Colegio Universitario de Mdicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia, 630 West 168th Street, Nueva York, Nueva York 10032,
EUA.
2
Departamento de Infeccin e Inmunidad, University College London, Reino Unido. 3 Seccin de Virologa Mdica, Laboratorio de Enfermedades
Infecciosas, Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Instituto Nacional de Salud, Bethesda,
Massachusetts, Estados Unidos.
4
Departamentos de Neurologa y Microbiologa e Inmunologa, Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado, Aurora, Colorado,
EUA.
5
Departamento de Patologa y Biologa Celular, Universidad de Columbia, Facultad de Mdicos y Cirujanos, Nueva York, Nueva York,
EE.UU.
6
Divisin de Enfermedades Infecciosas / Virologa, Hospital Infantil, Universidad de Iowa, Iowa City, Iowa, EE.UU.
7
Primary Immunodeficiency Group, Instituto de Medicina Celular, Newcastle University Medical School, Newcastle upon Tyne,
Reino Unido.
8
Departamento de Neurologa, Instituto de Ciencias Neurolgicas, Sur General
Hospital, Glasgow University, Glasgow, Escocia, Reino Unido.
9
Seccin de Enfermedades Infecciosas, Servicio de Medicina, Asuntos de Veteranos San Diego Healthcare
Sistema, Divisin de Enfermedades Infecciosas, Departamento de Medicina, Universidad de California Escuela de San Diego de Medicina, San Diego,
California, EE.UU. 10 Divisin de Enfermedades Virales, Centro Nacional de Inmunizacin y Enfermedades Respiratorias
11
Enfermedades, Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades (CDC), Atlanta, Georgia, EE.UU. Fundacin de Investigacin de Enfermedades
Microbianas, Universidad de Osaka, Suita, Osaka, Japn.
Inmunidad contra la varicela en los pases desarrollados y ampliar la vacunacin a los pases en desarrollo.
Recientemente, la OMS recomend "la inmunizacin de rutina de los nios contra la varicela en pases donde la
varicela tiene un impacto importante en la salud pblica" 7 .Adems, debido al actual movimiento anti-vacunacin
en algunos pases, tambin es aconsejable mantener el inters en la investigacin del VZV y mejorar los mtodos
actuales para prevenir y tratar la varicela y el zster. En este primer artculo, resumimos las enfermedades y
complicaciones de la infeccin por VZV, cmo se desarrolla la latencia, cmo y cundo vacunar y tratar a los
pacientes, y resaltamos las preguntas abiertas de la investigacin ( CASO 1) .
Epidemiologa
Varicella
La varicela ocurre en todo el mundo y es endmica en poblaciones de tamao suficiente para mantener la transmisin durante todo el ao,
con epidemias que ocurren cada 2-3 aos 3 .Los estudios genmicos virales han identificado cinco clados virales y su distribucin
geogrfica: los clados 1, 3 y 5 son de origen europeo; El clado 2 incluye cepas asiticas tales como la cepa paterna de Oka, de la que se
derivaron las vacunas de varicela y zoster; Y el clado 4 contiene cepas africanas 8 .La epidemiologa de la varicela y la carga de la
enfermedad se han estudiado principalmente en los pases desarrollados. Aunque los datos de seroprevalencia de VZV son cada vez ms
ampliamente disponibles, se necesitan datos adicionales sobre los resultados de las enfermedades graves y las muertes para caracterizar
mejor la carga sanitaria global debido a la varicela, particularmente en las regiones con alta prevalencia del VIH .
La incidencia de varicela oscila entre 13 y 16 casos por cada 1.000 personas al ao, con una variacin anual sustancial 3 .En los climas
templados, la incidencia de varicela especfica de la edad es ms alta en nios en edad preescolar (de 1 a 4 aos de edad) o en nios de
primaria (5-9 aos) con una incidencia anual superior a 100 por cada 1.000 nios ; Como resultado,> 90% de las personas se infectan
antes de la adolescencia y slo una pequea proporcin (<5-10%) de los adultos siguen siendo susceptibles 3,9 .En climas tropicales, la
adquisicin de varicela ocurre a una edad media ms alta (por ejemplo, a 14,5 aos en Sri Lanka), con una mayor proporcin de casos en
adultos 3,10 .Las diferencias en la epidemiologa de la varicela entre climas templados y tropicales podran estar relacionadas con las
propiedades del VZV, por ejemplo, la inacti- vacin por calor y / o humedad, o factores que afectan el riesgo de exposicin 3 .
Varicela muestra un fuerte patrn estacional, con una incidencia mxima durante el invierno y la primavera o durante
Varicell Latenc Zost

a ia er
Control Fracasado
de inmune del
Primar Control de
io virus Anciano
infecci Reactivaci Postherpt
n n paciente ico
neuralgia
Complicaciones
agudas

Meningoencefaliti
s
Complicaciones
agudas Mielitis
Sepsis Parlisis del
bacteriana nervio craneal
Neumona Vasculopata
Complicacion Complicacion lceras
es Encefalitis es gastrointestinales
Raro en Tambin
saludable Hemorrgico puede ocurrir Pancreatitis
{0}C{/0}
{1}omplic{/1}
{2}a{/2}
nios {1}las{/1} Sin erupcin Hepatitis.
Figura 1 | Diferentes fases de la infeccin por el virus de la varicela zoster. La infeccin primaria con
el virus de la varicela zoster (VZV) en individuos susceptibles causa la varicela, que es generalmente
inofensiva en nios sanos cuyo sistema inmune controla la infeccin. VZV establece la latencia en las
neuronas ganglionares, y la reactivacin de la replicacin viral y la propagacin del virus a la piel
inervada por estas neuronas causa zoster. El aumento de la edad y la funcin inmune comprometida son
factores de riesgo para las complicaciones de las infecciones por VZV. Sin embargo, algunas de estas
complicaciones, como la neuralgia postherptica, tambin pueden ocurrir sin estos factores
predisponentes.
2 | 2015 | VOLMEN 1 Www.nature.com/nrdp

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Cuadro 1 | Preguntas para reflexionar mientras lee este Primer
Qu mecanismos moleculares de inmunidad controlan el virus varicela zster (VZV) en el husped humano?
Cmo VZV se vuelve latente, y por qu slo en las neuronas?
Qu explica la neuralgia postherptica?
Cmo el estrs y la inmunosupresin conducen a la reactivacin del virus?
Cmo las vacunas VZV confieren control del husped al virus?
Por qu el VZV se controla fcilmente mediante la vacunacin mientras que otros herpesvirus humanos no lo son?
Las nuevas vacunas y antivirales mejorarn el control del VZV?En caso afirmativo, por qu medios?
La estacin fresca y seca 3,11 .Los brotes ocurren comnmente en lugares donde los nios se congregan, tales
como centros de cuidado infantil y escuelas, pero tambin pueden ocurrir en otros grupos etarios, incluyendo
hospitales, instalaciones para personas institucionalizadas, campamentos de refugiados y centros militares y
correccionales 12-14 .
Aunque la varicela suele ser una enfermedad autolimitada, puede resultar en complicaciones graves y la muerte.
En los pases desarrollados, ~ 5 de cada 1.000 personas con varicela son hospitalizadas y 2 -3 por 100.000
pacientes mueren 15,16 .Las complicaciones graves de la varicela incluyen sepse bacteriana, neumona, encefalitis y
hemorragia 3 .Los adultos, los bebs y los individuos que estn gravemente inmunocom prometidos estn en mayor
riesgo de complicaciones graves y la muerte. La varicela adquirida en los dos primeros trimestres del embarazo
causa defectos congnitos graves en el recin nacido en el 1% de los embarazos afectados 17 .
En los pases donde la vacunacin contra la varicela se recomienda habitualmente en la niez, la

epidemiologa de la varicela ha cambiado dramticamente (Figura 2) .En los Estados Unidos, donde se
implement un programa de vacunacin de una dosis en 1995 y un programa de dos dosis en 2007, la
incidencia de varicela, las hospitalizaciones y las muertes en nios han disminuido en ms del 95%. Adems,
la morbilidad y la mortalidad significativamente menores en los grupos de edad vacunados y no vacunados
indican efectos de vacunacin indirecta como la inmunidad de los rebaos y la interrupcin de las epidemias
anuales 18,19 .
Personas
[105
]
Vacuna con
licencia
90
000
100
75
60
Por
Varicela
1- [45] Segunda dosis universal
recomendado
30.
el Cajas
d
15
0
{0}0,6{/0} ********2007?
{1}{/1} 1995 (1997) 1999 2001 2003 2005 2009! 2009
Ao
Figura 2 | Epidemiologa. La introduccin de la vacuna contra la varicela en 1995 redujo sustancialmente el nmero de casos de
varicela (datos mostrados para Illinois, Michigan, Texas y West Virginia, EE.UU.). Reimpreso con permiso de REF. 209 , Centros
para el Control y la Prevencin de Enfermedades (CDC).
Zoster
La epidemiologa de Zoster ha sido descrita casi exclusivamente de pases desarrollados con esperanzas de larga vida. La incidencia y
gravedad del zoster aumentan con la edad debido a la disminucin de la inmunidad mediada por clulas a VZV 3,20 .La NPH es la
complicacin ms grave del zster y ocurre en ~ 15% de los casos. La edad es el factor de riesgo ms importante para el PHN, con el
riesgo de aumentar rap-idly despus de los 50 aos de edad 3,20 .La incidencia de zoster en la poblacin es de ~ 3 -4 por 1.000 pacientes-
ao de observacin, con una incidencia que vara de ~ 1 por 1.000 pacientes-aos de observacin en nios de <10 aos a> 10 por 1.000
pacientes -aos de observacin en adultos Edad 60 aos 20-22 .A la edad de 85 aos,> 50% de la poblacin reporta al menos un episodio
de zoster 20 .Hay datos limitados sobre la incidencia especfica de la edad en los pases de ingresos bajos y medianos.
Antes de vacunas VZV estaban disponibles, ~ 30% de los adultos desarrollados zoster [ 23] .Recientemente, sin embargo, una proporcin ms
alta de la poblacin ha mostrado una inmunidad deteriorada a VZV y desarrolla zoster, por ejemplo, debido al creciente nmero de personas
mayores, receptores de trasplante de rganos inmunosuprimidos, pacientes que reciben quimioterapia para el cncer O enfermedad autoinmune,
personas infectadas por el VIH y pacientes con enfermedades crnicas 24 .La raza es un factor gentico protector bien descrito, presumiblemente
gentico: los adultos de raza negra en los Estados Unidos y el Reino Unido tienen una incidencia de zster 25 a 50% menor que la de los adultos
de raza blanca 25 .La exposicin al exzgeno VZV protege contra el zster y / o aumenta la inmunidad celular 26,27 .Aunque el modelo matemtico
ha predicho un aumento en el zster donde el VZV circulante es reducido por los programas de vacunacin infantil28 , el concepto de exposicin
exgena al VZV como el nico medio para el refuerzo inmunolgico sigue siendo un rea de controversia.Los datos de vigilancia posteriores a la
obtencin de la licencia proporcionan evidencia directa del impacto de la vacuna contra la varicela en la epidemiologa del zoster 29,30 .Los
receptores de la vacuna varicela sana tienen un menor riesgo de zoster que los individuos no vacunados, y este hallazgo es consistente con los
estudios previos a la autorizacin que demuestran un efecto similar en los nios con leucemia aguda 31 .Se sigue evaluando el efecto de la
vacunacin contra la varicela en la epidemiologa general del zoster. La mayora de los estudios que examinan las tasas de poblacin general de
zoster en los pases desarrollados (Estados Unidos, Reino Unido, Canad, Espaa, Japn y Australia) muestran tendencias de incidencia en estos
pases, independientemente de si tienen programas de vacunacin contra la varicela 3,7 .En los Estados Unidos, donde la vacuna contra la varicela
se ha utilizado durante 20 aos en nios, los aumentos de la incidencia de zoster comenzaron aos antes del uso de la vacuna de varicela y la tasa
de aumento es similar antes y despus de la aplicacin del programa de vacunacin 3,29,30 .
Mecanismos y fisiopatologa
Infeccin y replicacin de VZV
Infeccin primaria. Despus de la transmisin a huspedes sospechosos, el VZV prolifera en la faringe oral (amgdalas), infecta las
clulas T que entran en la circulacin y diseminan el virus a la piel y posiblemente a otros rganos; La infeccin es controlada en un
32,33
principio por la inmunidad innata .

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Figura 3 | Presentacin clnica de la varicela con erupcin.Varicela severa en un nio de 11 meses de edad que, Durante el perodo de
incubacin, haban recibido dexametasona como parte del tratamiento de la meningitis neumoccica.En la foto al da 5 de la erupcin, cuando
todava estaba sistemticamente enfermo y la adquisicin de nuevas lesiones. El recin nacido realiz una recuperacin completa con terapia de
aciclovir intravenosa.
VZV puede remodelar diversas poblaciones de clulas T para facilitar el trfico de piel 34 .VZV ADN se puede detectar en las clulas T
(viremia) tan pronto como 10 das antes de la aparicin de una erupcin y puede persistir durante una semana despus 35 .Inicialmente, la
inmunidad innata retrasa la multiplicacin viral en la piel, lo que proporciona tiempo para que se desarrolle la inmunidad adaptativa 32
.Eventualmente, las respuestas inmunitarias innatas cutneas son superadas por el virus, y hay una replicacin viral sustancial en la piel
(ya veces las vsceras), dando como resultado la erupcin caracterstica de la varicela 33 (Figura 3) .Los ttulos altos de VZV libre de clulas
se desarrollan en vesculas cutneas y transmiten VZV a otros 5 .Las complicaciones importantes e impredecibles de la varicela en nios
previamente sanos incluyen encefalitis, manifestaciones hemorrgicas y superinfecciones bacterianas que afectan a la piel, la sangre, los
huesos y los pulmones.
En este proceso de infeccin ltica (Figura 4a) , VZV expresa sus 71 genes anotados y posiblemente genes adicionales que an no han sido
identificados.Como se describe para otros herpesviruses, la expresin gnica se piensa para proceder en una cascada ordenada, comenzando con
los genes tempranos inmediatos, entonces los genes tempranos, seguidos por los genes tardos. En latencia, sin embargo, la expresin de genes
est restringida y posiblemente bloqueada (Figura 4b) .En la reactivacin, todos los genes VZV se expresan, dando lugar de nuevo a la infeccin
ltica [ 2] .
latencia El VZV est latente en las neuronas de los ganglios del nervio craneal, Los ganglios de la raz dorsal y los ganglios entricos y autnomos 2,36
.Debido a que los sitios de zoster a menudo corresponden a los ms involucrados en la varicela (cara y tronco), VZV se ha pensado para entrar en las
terminaciones nerviosas epidrmicas durante vari-cella y sufren transporte axonal retrgrado para llegar a los cuerpos de clulas neuronales en los
ganglios. La viremia asociada a la varicela, sin embargo, es un medio an ms probable por el cual las neuronas pueden infectarse de forma latente,
particularmente entricas u otras neuronas que carecen de proyecciones cutneas. Por ejemplo, se ha encontrado VZV latente en los ganglios de la raz
dorsal de nios sin historia de varicela y sin afectacin epidrmica 37 .Por otra parte, cuando vOka se inyecta en un lugar sin-gle, puede establecer la
latencia no slo en los ganglios que inervan el sitio de inyeccin, sino tambin bilateralmente y en mltiples niveles del sistema nervioso [ 37]
.Experimentalmente, el ADN viral se ha encontrado en los ganglios de la raz dorsal das antes de una erupcin ocurre en los monos infectados con el virus
de la varicela simio 38 , y VZV se convierte en latente en los ganglios de la raz dorsal y neuronas entricas despus de la inyeccin intravenosa de
cobayas con linfocitos infectados por VZV [ 39] .Sin embargo, no est claro cmo VZV se transfiere de los linfocitos infectados a las neuronas, y el
mecanismo por el cual las neuronas se infectan latentemente tampoco es claro.
Latente VZV se encontr en 34 (1,5%) de las 2226 neuronas y en ninguna de las 20.700 clulas satlite de los ganglios del trigmino de 18
individuos fallecidos con una historia de varicela [ 40] .El ADN del VZV latente es circular y no se replica 36 ; Adems, las histonas que contienen
modificaciones post-traduccionales indicativas de euchromatin se asocian con genes tempranos inmediatos, tal vez facilitando la expresin de
estos genes, pero no con los ltimos genes VZV [ 41] .La protena temprana inmediata 63 (IE63) interacta con la protena anti-funcin
silenciadora 1 (ASF1) para aumentar su unin a las histonas 42 .ASF1 media la depuracin y el desalojo de histonas del ADN durante la
transcripcin, e IE63 a travs de su interaccin con ASF1 puede regular la transcripcin de genes virales y / o celulares, una posibilidad que
requiere verificacin.
La expresin gnica de VZV durante la latencia permanece sin resolver y altamente controvertida. La expresin del gen VZV asociado a la
latencia se ha investigado en ganglios de cadveres obtenidos en la autopsia, ya que los ganglios de la raz dorsal humana y los ganglios del nervio
craneal rara vez son resecados durante la vida. Sin embargo, el estrs asociado con la enfermedad terminal y el intervalo entre la muerte y la
autopsia pueden influir en los resultados al interrumpir la regulacin de la expresin gnica del VZV y permitir una expresin limitada en los
ganglios del cadver; Alternativamente, la muerte puede transitoriamente silenciar la expresin gnica en curso. La reactivacin post-mortem y la
replicacin del virus probablemente no ocurre porque el VZV infeccioso no puede ser recuperado en cultivos de ganglios explantados 43 , y el
ADN del VZV tampoco aumenta en funcin del tiempo despus de la muerte 44 .Mltiples laboratorios han reportado la presencia de transcritos
que codifican al menos seis genes VZV tempranos y tempranos inmediatos (marco de lectura abierto 4 ( ORF4 ), ORF21 , ORF29 , ORF62 ,
ORF63 y
ORF66 ) en neuronas infectadas latentemente de ganglios de cadver (Revisado en la REF.2 ).Ms recientemente , sin embargo, slo se
44
encontraron transcriptos de ORF63 que se expresaron en ganglios obtenidos <9 h post mortem .Por el contrario, las transcripciones

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Expresin de
protenas virales
IE protenas E protenas L protenas
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Fusin y
Sin Duplicacin del
recubrimiento ADN
Figura 4 | Infeccin latente y ltica. A | La infeccin ltica con el virus de la varicela zoster (VZV) comienza con el
apego, la fusin y el no recubrimiento del virin.La cpside del virus es entonces transportada al ncleo de la clula,
donde el ADN viral se vuelve circular. El conjunto completo de protenas virales, incluyendo protenas tempranas
tempranas (IE), tempranas (E) y tardas (L), se expresan y entran en el ncleo. Nuevos viriones luego brotan en un
proceso de dos pasos. Este ciclo completo de replicacin viral conduce a un dao celular sustancial y eventualmente a
lisis; El medio ambiente cido en el endosoma daa las partculas del virus y reduce su infecciosidad. La micrografa
muestra la infeccin por VZV de las neuronas entricas de cobayas que muestran infeccin ltica [ 47] .Las neuronas
aisladas se cultivaron in vitro y se infectaron con VZV libre de clulas para inducir la infeccin.Los cultivos se fijaron e
inmunocinaron con anticuerpos contra VZV ORF29p (rojo) y glicoprotena E (verde). Las neuronas se analizaron 48 h
despus de la infeccin con clulas asociadas a virus; Despus de la infeccin ltica, las neuronas mueren con 48 -72
h.La neurona se rellena con inmunoreactividad citoplasmtica de la glicoprotena E y la inmunoreactividad de ORF29p
se ha translocado casi por completo
Al ncleo (flecha). B | Los mecanismos exactos de la infeccin latente no estn claros, pero se piensa que la
replicacin viral se detiene en la etapa circular del ADN y no ocurre la expresin de la protena o slo se limita.Adems,
no se encuentran protenas virales en el ncleo. La infeccin latente no causa cambios fcilmente observables de la
morfologa celular (ver micrografa). La micrografa muestra la infeccin por VZV de las neuronas entricas de cobayas
que muestran infeccin latente [ 47] .Las neuronas aisladas se cultivaron in vitro y se infectaron con VZV libre de clulas
para inducir la infeccin.Los cultivos se fijaron e inmunocinaron con anticuerpos contra VZV
ORF29p (rojo) y glicoprotena E (verde). Las neuronas se analizaron 2 semanas despus de la

infeccin con VZV libre de clulas; Despus de la infeccin latente, las neuronas sobreviven in vitro
durante el tiempo que se pueden mantener los cultivos.Obsrvese que la inmunoreactividad de
ORF29p est confinada al citoplasma; No hay inmunoreactividad nuclear (flecha). TGN, red trans-Golgi.
Adaptado de REF. 210 , Nature Publishing Group.

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44]
Codificacin de al menos 12 genes VZV se detect cuando los ganglios se obtuvieron ms tarde (> 9 h post mortem) [ .
extirpacin quirrgica del intestino 37,45

Los ganglios entricos, sin embargo, pueden ser examinados inmediatamente despus de la .Los
transcritos que codifican ORF4 , ORF21 , ORF29 , ORF62 , ORF63 y
ORF66 se detectaron en muestras quirrgicas de tripa de 12 de 13 nios sanos con antecedentes de varicela o administracin previa de la vacuna
contra la varicela, pero no en 7 controles negativos (nios menores de 1 ao sin antecedentes de varicela o vacunacin) 45 .Transcripciones
tambin se encontraron en 26 de cada 30 extirpados quirrgicamente ejemplares de intestino adulto [ 46] .Sin embargo, la ciruga y el trastorno que
la necesit son indudablemente estresantes; Por lo tanto, estas transcripciones podran reflejar la expresin gnica inducida por el estrs en lugar
de latencia asociada a la transcripcin. Curiosamente, los mismos genes ( ORF4 , ORF21 , ORF29 , ORF62 , ORF63 y ORF66 ) se expresan
durante la latencia en los ganglios de la raz dorsal del cobayo y las neuronas entricas 39,45-47 que se obtuvieron sin estrs para los animales o post
mortem retrasar.
Cuando el VZV se reactiva, los ganglios se vuelven necrticos y hemorrgicos 48 .Las protenas VZV se encuentran en neuronas y clulas no
neuronales, y la ganglionitis est marcada por la regulacin positiva de las protenas de clase I y II del MHC y la infiltracin de clulas T CD4 + y
CD8 + 49-51 .La ganglionitis y la infiltracin de clulas T CD8 + pueden persistir despus del zster 51 .La expresin de las protenas virales
tardas, tales como la glicoprotena E de la envoltura, muestra que ha ocurrido la infeccin por VZV ltica 2 .Sin embargo, el significado de la
deteccin inmunocitoqumica de protenas tempranas y tempranas inmediatas en las neuronas durante la latencia es controvertido 2 ; Estas
protenas se han detectado en las neuronas latente infectadas 52-54 .Todas las protenas asociadas a la latencia son citoplasmticas, pero se convierten
en nucleares durante la infeccin productiva 53-55 .Las protenas tempranas y tempranas inmediatas tambin son citoplsmicas en neuronas de
cobaya infectadas de forma latente y se trasladan al ncleo cuando se induce la reactivacin 42,46,47,56 .
Se han planteado dudas sobre la especificidad de la inmunotincin de VZV en neuronas humanas adultas debido a pigmentos en las neuronas
57
y porque los reactivos inmunocitoqumicos pueden contener anticuerpos que reaccionan en forma cruzada con los antgenos del grupo
sanguneo A en neuronas de pacientes con sangre tipo A 58 .Sin embargo, los pigmentos neuronales estn presentes en los controles en los que se
omiten los anticuerpos primarios as como en las secciones inmuno- tintas, lo que permite distinguir el pigmento y el producto de reaccin 37,53
.Adems, se ha observado inmunotincin citoplasmtica de protenas asociadas a la latencia en neuronas de pacientes que se determin que tenan
sangre de tipo B 39,53 .Se necesitan estudios futuros para resolver controversias de transcripcin y traduccin de VZV durante la latencia.
Complicaciones neurolgicas del zster

Parlisis del Zster. Las manifestaciones de paresia de zoster incluyen: Brazo o debilidad diafragmtica despus del zoster cervical 59 ,
debilidad de la pierna despus del zoster lumbar o sacro y retencin urinaria despus del zorro sacro 60 .La RM revela la implicacin de
las races dorsal y ventral de los nervios espinales 61 .En raras ocasiones, la paresia del zoster cervical se extiende hasta el plexo braquial
62
.El pronstico vara, pero ~ 50% de los pacientes se recuperan completamente 63 .
Neuralgia. PHN, la complicacin ms comn De zoster, se define como el dolor que persiste por lo menos 3 meses despus del inicio de la
erupcin.Se han propuesto tres teoras no mutuamente excluyentes para explicar la causa y la patognesis del PHN. Una de ellas es que la
excitabilidad de las neuronas ganglionares o de la mdula espinal se altera durante la recuperacin [ 64] .El segundo es que la infeccin persistente
de VZV productiva existe en los ganglios, una nocin que es apoyada por la posible inflamacin ganglionar crnica en NPH 65 .Una tercera teora
es que PHN podra ser debido a la expresin gnica y la produccin de protenas sin replicacin del virus, pero con alteracin de la fisiologa
neuronal.
Recientemente, se postul que ciertas cepas de VZV producan PHN alterando los canales de sodio con voltaje, lo que condujo a una
alteracin de la excitabilidad 66,67 .Se aplicaron cepas de VZV aisladas y luego cultivadas de pacientes con PHN y aquellas con zoster
pero sin PHN a clulas de neuroblastoma que expresan canales de sodio rpidos y lentos. Grabaciones de sujecin de voltaje de las clulas
de neuroblastoma infectado revel que la amplitud de la corriente de sodio fue mayor en las clulas infectadas con VZV aislados de los
que con PHN que en las clulas de los que no tienen PHN. El aumento de la corriente de sodio se asocia con dolor neuroptico; Por lo
tanto, VZV inducida por aumentos en las corrientes de sodio podra tener un papel en PHN. Estos experimentos sugieren que PHN podra
ser en parte atribuible a la cepa particular causante de zoster. Esta intrigante posibilidad claramente necesita confirmacin y ms
investigacin.
Faltan anlisis virolgicos de ganglios de pacientes con NPH. Un estudio inform la deteccin de ADN VZV en clulas
mononucleares de sangre perifrica (CMSP) durante hasta 8 aos despus del zster en 11 de 51 pacientes con NPH pero no en los
controles 68 .Un informe de caso describi una correlacin entre el dolor y la deteccin del ADN de VZV en PBMCs en una mujer
anciana inmunocompetente con PHN 69 .Despus del tratamiento con famciclovir (un frmaco antiviral analgico de guanosina), el dolor
se resolvi y las PBMC ya no contenan ADN del VZV.
Si el PHN es causado por la replicacin persistente de VZV en las neuronas, el tratamiento antiviral puede disminuir su severidad. El
tratamiento con agentes antivirales orales reduce el dolor asociado con el zster agudo; Sin embargo, este tratamiento agudo no ha
reducido la incidencia, gravedad o duracin del dolor crnico de los pacientes inmunocompetentes con NPH 70-73 .El aciclovir mejor los
sntomas en 1 de cada 10 pacientes con NPH 72 , mientras que el valaciclovir mejor los sntomas en 8 de cada 15 pacientes73 .La
prueba de un efecto positivo de los antivirales en el PHN requerira un estudio controlado aleatorio de pacientes con NPH. Sin embargo,
la mayora de los estudios no han encontrado que la terapia antiviral sea eficaz en el tratamiento del PHN 74 y las autoridades reguladoras
no recomiendan antivirales para tratar esta afeccin 75 .
Meningoencefalitis por VZV. La infeccin aguda por VZV puede Presente como meningitis o meningoencefalitis con o sin erupcin
cutnea.Deteccin de VZV ADN y anticuerpos en el lquido cefalorraqudeo ha confirmado VZV como una causa de meningitis asptica
76
, meningoradiculitis 77 y cerebelitis [ 78] .

Imprimador
VZV vasculopata. Una complicacin seria de VZV La reactivacin es la infeccin de las arterias cerebrales (VZV vasculopathy), que causa el
ictus isqumico y hemorrgico.Se desconoce la incidencia de VZV vascularismo. En nios, hasta un tercio de las arteriopatas isqumicas estn
asociadas con varicela 79 .En adultos, el riesgo de accidente cerebrovascular se incrementa en un 30% dentro de un ao de zoster 80 y de 4,5 veces
despus de zoster en la rama oftlmica del nervio trigmino [ 81] .Un gran anlisis poblacional mostr que el riesgo era an mayor: se observ un
accidente cerebrovascular en un seguimiento de 1 ao en el 8,1% de las personas con ophthalmicus del zster, en comparacin con slo el 1,7%
en un grupo de control pareado 82 .Sin embargo, no se observaron casos de vasculopata o accidente cerebrovascular entre 984 pacientes con
zoster documentado seguido durante 6 meses despus del inicio de la erupcin, aunque el 86% recibi terapia antiviral 22 .De hecho, el ictus
posterior al zoster ophthalmicus es de alta importancia clnica 83,84 .VZV que reactiva en el nervio trigmino puede viajar a travs de los nervios
sensitivos oftlmicos a la cara ya travs de fibras sensitivas aferentes a la arteria cartida interna y sus ramas intracraneales 85,86 .Posteriormente, el
virus establece infeccin en la pared arterial, lo que conduce a inflamacin, debilitamiento arterial, formacin de aneurismas, oclusin y accidente
cerebrovascular 87 .Las arterias cerebrales infectadas contienen clulas gigantes multinucleadas, inclusiones Cowdry A (acumulaciones de ADN
viral y protena en el ncleo celular) y partculas de herpesvirus, as como ADN VZV y antgenos VZV 81,85 .
La vasculopata de VZV presenta dolor de cabeza, cambios de estado mental y dficits neurolgicos focales. Los buques grandes y
pequeos estn involucrados 81 .La resonancia magntica cerebral frecuentemente revela lesiones en juntas gris -materia blanca .En ms
de dos tercios de los pacientes, la angiografa revela estenosis arterial focal y oclusin, aneurisma o hemorragia 81 .
VZV y arteritis de clulas gigantes. Uno de los ms emocionantes Recientes desarrollos son la deteccin de antgeno VZV, ADN VZV y
partculas vricas en las arterias temporales de pacientes con arteritis de clulas gigantes (vasculopata inflamatoria, con mayor frecuencia
involucrando arterias temporales) 88 .El anlisis de biopsias de arteria temporal de individuos sanos mayores de 50 aos y de pacientes
con arteritis revel antgeno VZV en las arterias temporales de 61 de 82 (74%) de los pacientes con arteritis en comparacin con 1 de 13
(8% Arterias 88 .Este descubrimiento, si se confirma, sugiere que el tratamiento antiviral podra conferir un beneficio adicional a los
corticosteroides en pacientes con arteritis de clulas gigantes.
Enfermedades inducidas por VZV del ojo. El VZV puede causar queratitis estro- mal con anestesia corneal, necrosis retiniana aguda y
necrosis retiniana externa progresiva, particularmente en individuos inmunocomprometidos.Los pacientes se quejan de dolor ocular y
prdida de la visin. Se pueden producir hemorragias retinianas y blanqueamiento con complicaciones maculares bilaterales. Zoster,
meningitis asptica, vasculitis o mielitis puede preceder a la necrosis retiniana 89 .Al igual que con la enfermedad neurolgica, los
trastornos oculares asociados a VZV tambin pueden ocurrir sin erupcin cutnea.
Diagnstico, deteccin y prevencin

Diagnstico
El diagnstico de la varicela y del zster se hace clnicamente sobre la base de las erupciones cutneas vesiculares dermatomales generalizadas o
unilaterales, respectivamente. Las excepciones notables incluyen las siguientes caractersticas: erupciones atpicas, tales como zoster diseminado
o una erupcin dermatomal mnima o ausente; Zosteriforme her-pes simplex; Varicela modificada (de avance) en individuos vac-cinados; Y
erupciones causadas por enterovirus, poxvirus, rickettsia, reacciones medicamentosas o dermatitis de contacto; Y la infeccin por VZV en
ausencia de un sarpullido. Este ltimo incluye, por ejemplo, el zoster sin erupcin (conocido como zoster sine herpete, a veces con o sin parlisis
facial 90 ), meningitis 1,91,92 , accidente cerebrovascular 81,93-97 , mielitis 98 e infecciones entricas (gastrointestinales) 45, 99-102 .En estos entornos, el
diagnstico rpido es necesario para planificar las terapias apropiadas y las medidas de salud pblica. El diagnstico mediante la medicin de
anticuerpos especficos de VZV en muestras de suero es preciso pero no produce resultados lo suficientemente rpido como para ser clnicamente
til debido al tiempo que tarda el paciente en desarrollar anticuerpos. Los anticuerpos en suero generalmente no son de ayuda a menos que se
detecte IgM anti-VZV e incluso su presencia puede ser inespecfica.
Para el diagnstico de laboratorio de la infeccin por VZV, los siguientes enfoques son actualmente ms tiles: PCR sobre material de
vesculas cutneas (presentado como swabs, fluido o costras 102-104 ), saliva 90,102,103,105-107 y lquido cerebroespinal si los sntomas o signos
neurolgicos Estn presentes 91,92,108,109 .La deteccin de antgenos VZV por inmunofluorescencia directa a partir de vesculas es tambin rpida y
especfica, aunque menos sensible que la PCR 110 .Durante la varicela y el zster, el ADN viral puede ser detectado en la saliva, y este mtodo es
diagnstico til y especfico en pacientes sintomticos con o sin erupcin 102,104,106 .La PCR junto con la digestin con enzimas de restriccin y la
secuenciacin de segmentos especficos del genoma viral pueden usarse para determinar si VZV es resistente al aciclovir 111 .
Cuando los sntomas se desarrollan en individuos vacunados que sugieren infeccin por VZV, como erupcin cutnea o meningitis
(incluso sin erupcin cutnea), es importante identificar VZV por PCR y puede ser til determinar si el virus es de tipo salvaje VZV o
vOka 104,112- 114 .En los Estados Unidos, las pruebas pueden realizarse de forma gratuita en el Laboratorio Nacional de Virus de los
Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades (CDC) o en el Programa de Identificacin de VZV de la Universidad de
Columbia del Sistema Mundial de Experiencias Adversas de Merck & Co. La FDA es Notificados de estos resultados si estn
relacionados con complicaciones de la vacunacin, y la informacin clnica sobre estos pacientes vacunados se publica a menudo 2 .Otros
pases tienen instalaciones de prueba similares (por ejemplo, el Laboratorio de Referencia VZV en el Reino Unido) 115 .
En particular, el ADN del VZV puede detectarse de forma transitoria en la saliva de los adultos gravemente estresados 116 y los nios 117 en
ausencia de sntomas especficos, lo que indica una reactivacin subclnica del virus.Sin embargo, la prueba de saliva es notablemente especfica
porque el ADN de VZV rara vez se detecta en voluntarios humanos asintomticos <60 aos 40,102,118 .La presencia de ADN de VZV no

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Varicella Varicela (viral Contactar con Zoster

(VZV primario Latencia establecida un caso de Completado
En los ganglios
Infeccin: sensoriales) 1 - Varicela reversin)
contenidas.
CMI VZV
Reversiones
contenidas
.
Reversion
es
contenidas.
ario
Propiet d
Reversione
s
el Nivel
Nivel
crtico
De VZV
CMI
{0}8,03.{/0}
0 3 6 {1} {/1}
Da
s Aos
Exposicin exgena al VZV
Enfermedad clnicamente aparente
Figura 5 | Historia natural y patognesis del zster. El modelo clsico de la patognesis del zoster descrito por primera vez por Hope-Simpson 20
vincula la replicacin viral y la enfermedad clnica con los niveles de inmunidad mediada por clulas (CMI).En la infeccin primaria, no existe
inmunidad al virus de la varicela zoster (VZV) y la infeccin se hace evidente como la varicela. CMI entonces controla la replicacin, y la
reactivacin del virus sigue siendo subclnica y asintomtica ( "reversiones contenidas ").El contacto exgeno con VZV puede aumentar el CMI; Sin
embargo, los niveles de CMI disminuyen con el tiempo y cuando caen por debajo de un nivel crtico, el zster puede desarrollarse. Adaptado con
permiso de REF. 20 , La Sociedad Real
De Medicina.
Necesariamente igual a la presencia de virus infecciosos. Durante el zster, una sola clula infectada puede contener
miles de copias de ADN de VZV y que el ADN puede persistir mucho tiempo despus de que el VZV infeccioso
haya sido eliminado. Las "reversiones contenidas" (reactivacin silenciosa de VZV latente) (Figura 5) pueden ser
tambin una fuente de ADN VZV, lo que hace problemtico demostrar que la vasculopata sin erupcin cutnea es
una complicacin del zster o que el PHN est asociado con el VZV continuo replicacin.Por otra parte, a pesar de
la evidencia de derramamiento asintomtico de ADN VZV, hay poca evidencia epidemiolgica para indicar que los
individuos asymp-tomatic transmitir VZV infeccin 3,4 .Por contraste, la mayora de las infecciones con el virus del
herpes simple resultan del desprendimiento asintomtico. Sin embargo, la deteccin de ADN de VZV en saliva o
sangre en individuos inmunocompetentes con sntomas mnimos puede permitir la sospecha diagnstica de zoster
temprano antes del inicio de la erupcin y el inicio de terapia antiviral lo suficientemente temprano para detener la
infeccin ganglionar antes de que el dao responsable de PHN haya ocurrido.
Actualmente no se recomienda la deteccin sistemtica de individuos asintomticos para la infeccin por

VZV.
PREVENCION
Vacuna contra la varicela. Una vacuna de varicela atenuada viva fue Desarrollado en Japn por Takahashi y sus
colegas en 1974 (REF 119) .VZV fue aislado de un nio con varicela, Y el virus se atenu mediante cultivo de 33 pases en
serie en fibroblastos humanos y de cobayo, con algunos pasajes a baja temperatura (34 C) 119 .La vOka viva y atenuada
consiste en una mezcla de distintos genotipos VZV, con 42 polimorfismos de un solo nucletido que distinguen
VOka de la cepa de origen salvaje Oka 120.121 .Los mecanismos exactos para la atenuacin del VZV en las vacunas vivas permanecen
desconocidos; Mutaciones en ORF62 se identificaron en vOka 122 y mutaciones en las posiciones 106262, 107252 y 108111 en ORF62
son importantes 112 , como es una mutacin de codn de parada en la posicin 560 en ORF0 (REF.123) .Estas mutaciones, particularmente
las mutaciones nicas en las posiciones 106262 y 108111 en ORF62 , se pueden utilizar para diferenciar la Oka parental y otras cepas de
tipo salvaje de VZV de vOka 104,112 .
Inicialmente, la vacuna fue muy controvertida debido al temor de la vOka latente, la posibilidad de que el virus pudiera ser oncognico y la
posibilidad de que la inmunidad de la vacunacin no fuera duradera. La vacuna fue probada en Japn durante ~ 5 aos antes de llegar al resto del
mundo 124.125 .En 1979, haba mucho inters en la vacuna en los Estados Unidos porque muchos nios pequeos que haban sido curados de
leucemia murieron de infeccin por varicela. En un gran ensayo colaborativo, 500 nios con leucemia en remisin que todava estaban recibiendo
quimioterapia de mantenimiento fueron vacunados con vOka. La vacuna fue considerablemente ms segura que la infeccin con VZV de tipo
salvaje y protegi al 85% de los receptores de la varicela 126 .Los estudios en nios sanos tambin demostraron un alto grado de seguridad y
proteccin contra la varicela 127-129 .En 1995, esta vacuna viva atenuada vari-cella fue autorizada en los Estados Unidos y la inmunizacin rou-tine
recomendada para los nios americanos sanos a la edad de 1 ao 9 .En 2007, cuando se demostr que una segunda dosis ofreca una proteccin
an mayor que una dosis 130 , se recomend un esquema de dos dosis, con la segunda dosis administrada a los 4 6 aos de edad o al menos 3
meses despus de la primera dosis. CDC 9 .Dos dosis de la vacuna de vari-cella tambin se recomiendan para nios mayores, adolescentes y
adultos sin evidencia de inmunidad contra la varicela, incluyendo trabajadores de la salud. Actualmente, la vacuna contra la varicela, con una o
dos dosis, tambin tiene licencia en Australia, Brasil, Canad, China, Alemania, Grecia, Israel, Italia, Japn, Qatar, Corea del Sur, Espaa, Taiwn
y Uruguay.
En pases sin vacunacin contra la varicela, podra estar disponible la prevencin mediante inmunizacin pasiva (inyeccin de anticuerpos
especficos de VZV), lo que proporciona proteccin temporal durante varias semanas 131 .La terapia antiviral se ha utilizado para la prevencin de
la varicela 132.133 y del zster 134.135 en pacientes inmunocomprometidos, pero no se acepta uniformemente como til.El VZV resistente al aciclovir
raramente se desarrolla en un pequeo nmero de pacientes inmunocomprometidos 136-138 .
Inmunidad despus de la vacunacin. La vacuna contra la varicela Es muy eficaz en la prevencin de la varicela, con una pequea disminucin
de la inmunidad en el tiempo 139,140 .Entre 1995 y 2003, la incidencia de varicela disminuy en un 80% en algunas zonas de los Estados Unidos 141
y el nmero de hospitalizaciones y muertes disminuy 19 .En un estudio con ms de 7.000 vacunados, se demostr una inmunidad duradera (15
aos), con un 90% de eficacia en la prevencin de la varicela, a pesar de que el 70% de los nios recibieron slo una dosis de la vacuna 139 .En la
actualidad, parece que no hay necesidad de dosis de refuerzo de la varicela

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Porque la inmunidad de Postul que la infeccin primaria
disminucin significativa no ha por VZV establece
Larga latencia de VZV en los
Se han observado 139.140 . ganglios sensoriales e induce
Reactivacin silenciosa
(reversiones contenidas) de Inmunidad al VZV que evita la
latentes reactivacin,
VZV (figura 5) puede aumentar la Cacin y diseminacin del VZV
inmunidad endgenamente 2 y latente y, por tanto, del zster.
Es probable que contribuya a una Propuso que esta inmunidad
inmunidad duradera a las disminuyera gradualmente,
Eventualmente permitiendo que
Cella y zoster 20 .Aumento exgeno el VZV latente reactive,
debido a la exposicin multiplique
A individuos con infecciones por Y vuelven a emerger como
VZV tambin ocurre 27,142 zoster. Adems, propuso que
Figura 9No apreciar el
papel potencialmente La exposicin exgena y
importante endgena al VZV estimulan
La inmunidad del husped
De la reactivacin asintomtica en (figura 5) .Observando que los
el mantenimiento de la inmunidad segundos episodios
VZV, los epidemilogos predijeron De zoster eran poco frecuentes,
que la vacu- propuso que una epi-
Sodo de zoster tambin
Cacin y la consiguiente falta de estimula la inmunidad al VZV,
propiedades inmunitarias ex- esen-
Estimulacin resultara en una Inmunizacin del husped
mayor incidencia de zos- contra otro episodio de
TER Esta ha sido la Zoster Las investigaciones
justificacin para no subsiguientes han validado
Componente de la hiptesis
La vacuna contra la varicela en presciente de Hope-Simpson
3,150
nios de varias .
Pases de Europa. La incidencia de En el estudio de prevencin de
zoster ha sido herpes zster (SPS), un doble-
Aumentando en los Estados Unidos Ciego, controlado con placebo,
desde los aos 50, 38.546 adultos sanos
Antes de que se dispusiera de la Edad 60 aos (mediana 69
vacuna contra la varicela y aos) fueron aleatoriamente
Tambin se notifican en otros pases Asignado para recibir una sola
sin vacunacin dosis de vOka de alta potencia
Programas 145 .Por lo tanto, parece (14 veces mayor que la vacuna
que la vacuna contra la varicela contra la varicela) o
crtico"Dos puntos
Es probable que contribuya finales co-primarios
sustancialmente a un aumento fueron investi-
La incidencia de zoster. El papel de La carga de la enfermedad
la subclnica (o leve) debido al zster (una severidad-
Reactivacin endgena de VZV Medida por duracin que
latente en el mantenimiento representa el dolor total y
Malestar) y la incidencia de
Inmunidad se evidencia en un efectos clnicamente
estudio realizado en Francia: significativos
PHN. Tambin se determin la
La tasa de zoster (15-16%) en incidencia de zster. El nmero
poblaciones aisladas sobre msico
Se requiri una vacuna de
~ 30 aos no era mayor que en el mayor potencia para aumentar
pub- la VZV-
Inmunidad especfica mediada
Lic 146 .En consecuencia, la latencia por clulas en pacientes con
(con la posibilidad de infeccin latente
O reactivacin viral mnima) podra
ser un activo ms bien Adultos mayores 22,151 .
Que un pasivo para la vacuna contra Un total de 19.270 personas que
la varicela 146 . recibieron la vacuna
Cine y 19.276 que recibieron
placebo fueron seguidos
Seguridad de la vacuna. La vacuna En promedio durante 3,13 aos
22,152
contra la varicela es segura y .Se han confirmado 957
Tolerado. Los eventos adversos
graves despus de la vacunacin Casos evaluables de zoster (315
son en receptores de vacunas y
raro; ~ 100 millones de nios y 642 en receptores de placebo).
adultos han sido En ambos grupos,> 93% de los
Los sujetos con zoster fueron
Vacunados y eventos adversos positivos para el VZV de tipo
graves relacionados con la vacuna salvaje
Raramente se han notificado y se ADN por PCR y ninguno tena ADN
han notificado vOka 22,104 .
Casi exclusivamente en receptores La vacuna redujo la carga de la
que enfermedad en un 61,1%
Inmunocomprometidos pero no (65,5% en personas de 60 a 69
reconocidos como tales 3,138 . aos y 55,4% en personas
Mayores de 70 aos). La
El desarrollo de la varicela en duracin del dolor y la
receptores de vacunas incomodidad
(Varicela avanza) es inusual, y Entre los sujetos con zoster fue
cuando ocurre ms corta en vacunados
Candidatos comparados con los
que recibieron placebo 22,152 .
3
Es casi invariablemente suave . El nmero msico
Los nios vacunados que
desarrollan una erupcin en el Vacuna redujo la incidencia de
primer zoster en un 51,3% (63,9%
Mes despus de la inmunizacin En personas de 60 a 69 aos,
rara vez transmiten vOka para pero slo el 37,6% en personas
cerrar de edad avanzada
Contactos; Aquellos que desarrollan aos? La incidencia de NPH
varicela debido al tipo salvaje clnicamente significativo
VZV son ms propensos a Se redujo en ms del 65% para
transmitir el virus a otros 3 . ambos grupos de edad.
La transmisin se correlaciona Adems, la vacuna contra el
positivamente con el nmero de zster redujo el porcentaje-
Lesiones cutneas 4,147 .El Edad de las personas con zster
sarpullido causado por vOka es un que desarrollaron PHN por>
seguimiento inusual 31%,
Vacunacin en nios e incluso si Con mayor beneficio en el
ocurre, la vacunacin grupo de edad 70 aos, que
Los nios con cncer de pulmn Tenan el mayor riesgo de
generalmente desarrollan pocas desarrollar esta complicacin
22,152
lesiones cutneas. Cundo? .
El VZV de tipo salvaje infecta a los El SPS tambin demostr que la
nios vacunados, vacuna
Desarrollar una erupcin extensa. El impacto adverso del zster
Transmisin del tipo de vacuna sobre la capacidad de
Tipo VZV de individuos vacunados Formaciones de la vida diaria y
es raro. El riesgo? calidad relacionada con la salud
Del zster en desarrollo despus de
la vacunacin es menor que despus de la Vida
La vacuna contra el zster es
Varicela causada por VZV de tipo segura. Tasas de efectos
salvaje; En la actualidad, 30-50% adversos graves
De los casos de zoster en nios Acontecimientos adversos
vacunados son atribuibles sistmicos, hospitalizaciones y
Las muertes en el SPS fueron
A VZV de tipo salvaje 148.149 . bajas en receptores de vacunas
Y comparable con aquellos en
los receptores placebo 22,151,154 .
Durante los primeros 42 das
Vacuna de Zoster. Desarrollo de la despus de la vacunacin, 24
vacuna contra la varicela casos de
Allan el camino para el desarrollo Zoster en receptores de placebo
de una vacuna para pre- y 7 casos
En el grupo de vacunacin,
Vent zoster y sus complicaciones 119 ninguno de los cuales fue
.OBSERVACIONES CLNICAS causado por
104
Por Hope-Simpson, inform en una VOka .En contraste con las
publicacin histrica vacunas profilcticas, como
En 1965 ( REF.20 ) , siempre que la Contra la varicela y el
justificacin del desarrollo sarampin, la vacuna contra el
Es una vacuna teraputica
Una vacuna teraputica contra el destinada a prevenir la
zster. Esperanza-Simpson reactivacin
RESEAS DE NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDADES cantidad

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Y la replicacin del VZV latente con el que el receptor ya est infectado antes de la vacunacin y al cual el receptor ya tiene inmunidad
sustancial.
La vacuna contra el zster fue autorizada por la FDA en 2006 y recomendada por el CDC en 2008 para la inmunizacin en rutina de adultos
sanos mayores de 60 aos para la prevencin del zster y sus complicaciones, principalmente NPH 155 .Estudios post-licenciatura han confirmado
la seguridad y la eficacia de la vacuna 151,156,157 .Desafortunadamente, la captacin de la vacuna contra el zster ha sido baja, lo que se debe
probablemente al alto costo ya la falta general de apreciacin de la importancia de prevenir las enfermedades infecciosas en los adultos mayores
121
.La vacuna ha demostrado ser segura y eficaz en personas sanas de 50 a 59 aos 158 .En la actualidad, la vacuna contra el zster puede
utilizarse en este grupo de edad, pero an no se recomienda oficialmente.
El SPS demostr una eficacia persistente 4 aos despus de la vacunacin. En otros subestudios 159,160 , la eficacia para la carga de la
enfermedad persisti durante 10 aos despus de la vacunacin, pero la eficacia para la incidencia de zoster persisti slo durante 8 aos
160
.El CDC actualmente no recomienda dosis de refuerzo de la vacuna de zoster, pero podra hacerlo en el futuro.
Nueva vacuna de subunidad. El desarrollo de GlaxoSmithKline de una vacuna de subunidad a base de liposomas (HZ / su), que contiene la
glicoprotena E de VZV y el adyuvante ASO1B, promete cambiar las perspectivas de inmunizacin contra el zster y sus complicaciones.Los
estudios de Fase I y II establecieron que dos dosis de HZ / su que contenan 50 \ mu g de glicoprotena E de VZV recombinante administrada con
1 o 2 meses de separacin fueron bien toleradas e indujeron glicoprotena E especfica de VZV y glicoprotena E especfica de VZV ms
especficas CD4 + T y respuestas de anticuerpos que vOka 161,162 .Dos grandes ensayos de eficacia controlados con placebo de fase III se han
completado recientemente en individuos de 50 aos y en individuos de 70 aos 163,164 .La eficacia contra el zster en el grupo de estudio ms
joven fue ~ 97%. HZ / su no ha sido probado para su eficacia en la prevencin de la varicela, en parte porque vOka es extremadamente eficaz para
este propsito. La vacuna de glicoprotena E con adyuvante no es replicante y, por lo tanto, puede ser utilizada en pacientes inmunosuprimidos
que actualmente estn excluidos de recibir la vacuna vOka zoster viva atenuada 155 .
Administracin
Varicela y sus complicaciones
La mayora de la varicela en nios sanos es leve, autolimitada y sin complicaciones. Por consiguiente, y aunque la terapia antiviral temprana
puede reducir la duracin de la enfermedad 165 , el tratamiento de la varicela sin complicaciones en los nios suele limitarse al alivio
sintomtico.El acetaminofeno (paracetamol) es el agente antipirtico preferido debido a la asociacin entre la aspirina y el sndrome de Reye
(encefalopata de inicio sbito y disfuncin heptica) 166 y debido a un vnculo epidemiolgico entre el ibuprofeno y un riesgo aumentado de
enfermedad estreptoccica invasiva del grupo A en la poblacin Contexto de vari-cella, aunque no necesariamente causal 167 .Los agentes
antiprurticos tpicos tienen un beneficio anecdtico. Antiviral
La terapia est reservada para aquellos con varicela grave o que se consideran con mayor riesgo de desarrollar complicaciones debido a la
edad, inmunidad comprometida o enfermedades crnicas de la piel o los pulmones 9,168 (Figura 6a) .
La varicela severa se caracteriza por una replicacin viral extensa y prolongada, a menudo asociada con fiebre, desarrollo continuo de nuevas
vesculas cutneas durante ms de 5 das y / o afectacin de los pulmones, hgado y / o cerebro (figura 3) Una erupcin vesicular densa en un beb
febril el da 5).La varicela grave es una complicacin temida que fue un importante impulso para el desarrollo de la vacuna. La varicela severa ha
causado muchas muertes en individuos con deterioro congnito o adquirido de la inmunidad celular, incluso despus del desarrollo de la terapia
antiviral 169 .Los nios con inmunidad innata deteriorada, por ejemplo, aquellos con anormalidades de clulas asesinas naturales, tambin estn en
riesgo de varicela severa, incluyendo la causada por vOka 170 .Por lo tanto, deben adoptarse medidas estrictas para prevenir la infeccin por VZV
en este grupo, incluida la profilaxis post exposicin 9.171 .Desde la dcada de 1980, el tratamiento principal ha sido la terapia antiviral con altas
dosis de aciclovir intravenoso 172 junto con la terapia intensiva de apoyo.El aciclovir es un anlogo de la guanosina que inhibe la sntesis del ADN
viral (Figura 7) y el tratamiento con aciclovir reduce la diseminacin visceral del virus.Normalmente se administra durante 7-10 das y se puede
cambiar a la terapia oral 48 horas despus de que las ltimas lesiones aparezcan o continen hasta que todas las lesiones estn con costra.El
aciclovir oral tiene una biodisponibilidad baja; Por lo tanto, los frmacos relacionados valaciclovir y famciclovir, que tienen una excelente
absorcin del tracto intestinal, producen alta actividad antiviral en la sangre y tienen una larga vida media, deben ser utilizados para la terapia oral
en su lugar. El valaciclovir y el famciclovir son profrmacos, que se convierten en anlogos activos de guanosina in vivo .Como ambos frmacos
necesitan administracin menos frecuente que el aciclovir, el cumplimiento del paciente mejora y se usan frecuentemente en nios mayores de 2
aos y en adultos. Los pacientes inmunocomprometidos con infecciones severas de VZV siguen recibiendo aciclovir por va intravenosa, lo que
resulta en niveles sanguneos ms altos que la terapia oral. Alternativamente, puede usarse foscarnet intravenoso y cidofo-vir. Sin embargo,
debido a la toxicidad, estos frmacos slo deben usarse en individuos inmunocomprometidos con VZV resistente a aciclovir. En particular, los
antivirales intravenosos, incluyendo el aciclovir, pueden ser nefrotxicos; Tanto el aciclovir como el foscarnet requieren un ajuste de la dosis en
pacientes con insuficiencia renal.
La infeccin por VZV en individuos mayores de 13 aos est asociada con un mayor riesgo de resultado grave o fatal, y se recomienda
la terapia antiviral oral, incluso en adolescentes y adultos sanos 3 (Figura 6) .En los pacientes inmunocompetentes, el aciclovir oral, o
preferentemente el famciclovir, o el valaciclovir deben iniciarse dentro de las 24 h de las primeras lesiones cutneas para acortar la
duracin de la fiebre y el sarpullido 173 ; 5 das y 7 das de tratamiento tienen una eficacia comparable 174 .
La varicela en mujeres embarazadas tambin es problemtica: el embarazo aumenta el riesgo de enfermedad grave en la madre y el
VZV puede daar al feto y provocar anomalas congnitas (sndrome de varicela congnita) 17,175 .Por lo tanto, las mujeres embarazadas
con varicela suelen ser tratadas con aciclovir intravenoso,

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unu Inmunocomprometido o
neonato?
S No.
Enferma ALTO
o en RIESGO
Piel crnica o
S No S No
S
Tratar 5 - 7 das
Admitir, monitorear PO
ACV / VACV / Edad
7 das; tratar con FCV
Dosis alta IV ACV aos?
Ms atencin de
apoyo
No.
{0}C{/0} {1}omplic{/1}
{2}a{/2} {1}las{/1}
S No.
Tratar las Ninguna terapia

complicaciones especfica
| Inmunocomprometi
do?
S No.
Enferma ALTO Sarpullido

o en RIESGO severo o
S No S No
S
Tratar 5 - 7 das
Admitir, monitorear PO
ACV / VACV /
7 das; tratar con FCV /
Dosis alta IV ACV (BVDU), analgesia
Ms apoyo
cuidado
y analgesia
No.
Complicaciones neurolgicas u
oculares?
S No.
IV / PO terapia antiviral, tratar

Complicaciones ms
analgesia
Figura 6 | Tratamiento antiviral en la enfermedad VZV. A | El tratamiento antiviral de la varicela est indicado en individuos inmunocomprometidos,
neonatos, pacientes con enfermedades crnicas de la piel o del pulmn y en individuos mayores de 13 aos.Los pacientes reciben aciclovir oral
(ACV), valaciclovir (VACV) o famciclovir (FCV, no aprobado por la FDA para su uso en nios) a menos que estn clnicamente enfermos o de alto
riesgo (la mayora de los pacientes inmunocomprometidos son considerados de alto riesgo, excepto aquellos Que reciben terapia de reemplazo de
inmunoglobulina eficaz a largo plazo o aquellos que recibieron slo frmacos suavemente inmunosupresores hace mucho tiempo). Los pacientes
enfermos y de alto riesgo reciben ACV intravenoso (IV) o foscarnet si la infeccin es causada por
VZV resistente al ACV. El tratamiento intravenoso siempre necesita una cuidadosa consideracin de la funcin renal. B | El tratamiento de
zoster sigue un algoritmo similar; Aqu inmunidad comprometida, enfermedad, erupcin severa, la participacin de los ojos o la cara, y otras
complicaciones son indicaciones para el tratamiento antiviral.Adems de ACV, VACV y FCV, podra usarse brivudina (BVDU, no aprobada
por la FDA). Los pacientes que desarrollan varicela o zoster en el hospital generalmente reciben terapia antiviral como parte de una
estrategia de control de la infeccin. PO, per os (administracin oral).
Este es un frmaco de la categora B (es decir, los estudios en animales no han demostrado un riesgo para el feto, pero no se han realizado
estudios bien controlados en mujeres embarazadas) y no se ha autorizado durante el embarazo. Se desconoce el efecto del tratamiento sobre el
desarrollo del sndrome de la varicela congnita. El inicio maternal de la varicela entre 5 das antes y 2 das despus del parto est asociado con un
alto riesgo de varicela grave en el recin nacido, que debe recibir profilaxis con inmunoglobulina especfica de VZV 175 .Los recin nacidos con
sndrome de varicela congnita deben recibir altas dosis de aciclovir intravenoso cada 8 h debido a un mayor aclaramiento del frmaco en este
grupo de edad. El aciclovir oral est mal absorbido y debe utilizarse con precaucin, si es que lo hace.
La superinfeccin bacteriana es la complicacin ms frecuente de la varicela; La varicela es un factor de riesgo importante para la
enfermedad estreptoccica invasiva del grupo A 176 .La superinfeccin se presenta con recurrencia de fiebre con o sin signos localizados
de celulitis (infeccin de la piel y tejido adiposo subcutneo), infeccin sea o articular o neumona. Las caractersticas celulticas
acompaadas de dolor desproporcionado, fatiga y signos y sntomas sistmicos pueden indicar fascitis necrotizante, incluso en ausencia
de fiebre, y deben provocar tratamiento antibacteriano inmediato junto con medidas de resucitacin, analgesia y consideracin urgente de
desbridamiento quirrgico. Otras posibles complicaciones de la varicela son la ataxia cerebelosa, el ictus isqumico y la deficiencia
adquirida de pro-tena S con prpura fulminante y venosa
Trombosis 3,177,178 .El efecto de la terapia antiviral en las complicaciones individuales no est claro, pero un enfoque pragmtico es tratar
si hay evidencia de una repeticin viral continua (como continuar la nueva formacin de vesculas y / o PCR persistente en sangre o
lquido cefalorraqudeo en un paciente sintomtico ).
Zoster y PHN
Se recomienda la terapia antiviral en los pacientes con zster, en particular los inmunocomprometidos, de 50 aos, con lesiones en la cara o en
los ojos, erupciones cutneas graves u otras complicaciones del zster (revisado en REFS 179 , 180 ) (figura 6b) .El aciclovir oral, el valaciclovir o el
famciclovir se usan para tratar pacientes inmunocompetentes en los Estados Unidos. La brivudina oral est disponible en algunos pases europeos
y VZV es ms sensible a brivu-din que a otros antivirales. Como se mencion anteriormente, se prefieren valaci-clovir o famciclovir, en lugar de
aciclovir, debido a su mayor biodisponibilidad y rgimen de dosificacin ms fcil; Adems, pueden ser ms eficaces que el aciclovir para reducir
el dolor agudo de zoster 181,182 .El tratamiento se suele administrar durante 7-10 das y reduce el tiempo hasta el cese de la formacin de nuevas
lesiones, la formacin de costras de las lesiones y el cese del dolor agudo 183 .Pacientes inmunocomprometidos, pacientes hospitalizados o con
complicaciones neurolgicas son tratados durante 7-10 das con aciclovir intravenoso, que se ha demostrado que reduce el riesgo de enfermedad
visceral y la diseminacin cutnea 3 .Foscarnet se utiliza para pacientes con VZV resistente al aciclovir. Antivirulento

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ADN
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"ADN?"
Figura 7 | Modo de accin del aciclovir. En las clulas infectadas con el virus de la varicela zoster
(VZV), el aciclovir (ACV) es convertido por la timidina quinasa viral (TK) en ACV-monofosfato (ACV-MP).
Las enzimas celulares guanilato (GMP) quinasa y nuclesido-difosfato (NDP) quinasa catalizan adems
la produccin de ACV-difosfato (ACV-DP) y ACV-trifosfato (ACV-TP). Cuando la DNA polimerasa viral
utiliza ACV-TP, el alargamiento de la cadena de ADN se termina. Adaptado de REF. 211 , Nature
Publishing Group.
La terapia debe iniciarse dentro de los 3 das posteriores a la aparicin de la erupcin cutnea, si es posible, pero todava debe iniciarse si los
pacientes son vistos ms tarde con la formacin de nuevas lesiones. Aunque la terapia antiviral reduce el dolor agudo asociado con el zster, no se
ha demostrado que reduzca de forma fiable el riesgo de PHN, ni se recomienda tratar el PHN establecido 74 .La prednisona reduce el dolor agudo
y mejora la capacidad de los pacientes con zoster para realizar actividades de la vida diaria 184 ; Sin embargo, la prednisona no reduce el riesgo de
PHN 185 y muchos pacientes ancianos tienen condiciones tales como hipertensin, diabetes mellitus o osteoporosis, lo que puede impedir el uso de
este frmaco.La terapia antiviral debe administrarse siempre que se use prednisona.
El dolor leve asociado con el zoster puede tratarse con AINE o con acetaminofeno. Los parches de lidocana pueden reducir el dolor local,
aunque slo deben usarse en piel intacta y pueden causar irritacin local. Para el dolor ms intenso, se han utilizado los opioides o agonistas
opioides (oxicodona o tramadol), anticonvulsivos (gabapentina o pregabalina) o antidepresivos tricclicos (nortriptilina) 180,186 .La oxicodona fue
ms eficaz que la gabapentina en un ensayo controlado con asignacin al azar 186 .Las terapias sistmicas deben ser gradualmente aumentadas
segn lo tolerado, y tituladas especficamente para cada paciente. Las terapias sistmicas a menudo se asocian con somnolencia y / o mareos;
Estos efectos adversos pueden ser problemticos, particularmente en los ancianos. La gabapentina y la pregabalina pueden causar ataxia y edema
perifrico mientras que la nortriptilina se ha asociado con sequedad bucal, retencin urinaria y aumento de peso.
Pacientes inmunocompetentes con sndrome de Ramsay Hunt (debilidad facial perifrica, erupcin cutnea y dolor en el zoster
Dentro del odo y prdida del gusto en la parte anterior de la lengua) deben ser tratados con antivirales orales y prednisona. Los pacientes
con zster que afectan al ojo deben ser evaluados por un oftalmlogo; Podra ser necesaria una terapia adicional para reducir la presin
intraocular, reducir el riesgo de formacin de cicatrices en el ojo o para tratar queratitis, iritis o episcleritis. La terapia antiviral temprana
se ha correlacionado con un mejor resultado en pacientes con zoster oftlmico 187 .Los pacientes con vasculopata deben ser tratados con
aciclovir intravenoso y prednisona 86 .
PHN es a menudo muy difcil de tratar y menos de la mitad de los pacientes tienen una reduccin sustancial en el dolor. Adems, los
medicamentos actualmente disponibles slo tratan los sntomas y no la causa subyacente del dolor. Los tratamientos incluyen lidocana tpica (a
menudo considerada terapia de primera lnea), capsaicina tpica, gabapentina, prega-balin y antidepresivos tricclicos 75 .La capsaicina tpica es a
menudo difcil de tolerar debido al dolor y al eritema. Los tratamientos combinados, como la gabapentina y nortrip-tyline 188 , pueden ser ms
eficaces, pero los efectos adversos a menudo aumentan.Como se ha indicado anteriormente, estos frmacos sistmicos tienen efectos adversos que
pueden ser desafiantes para pacientes ancianos y la dosis debe ser titulada para cada paciente. Aunque a veces se utilizan los opiceos, se
consideran frmacos de tercera lnea debido al potencial de abuso ya la incertidumbre acerca de sus beneficios a largo plazo 189 .La remisin a un
especialista en dolor es a menudo til. Otras terapias, incluyendo la acupuntura, la inyeccin intratecal de corticosteroides, la inyeccin de
anestsicos locales y los bloqueos nerviosos no han mostrado beneficios consistentes.

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Cuadro 2 | Beneficios de la vacuna y la terapia antiviral
Menos casos de varicela y zoster en nios y adultos
Menos complicaciones de la varicela como neumona, encefalitis, infecciones congnitas, zster y muertes
Es innecesario. Esta ha sido la actitud de otros virus como el sarampin y la rubola para los que se dispone de vacunas. De hecho, lo contrario es
cierto: queda mucho por aprender acerca del VZV, que, debido a la latencia, es un patgeno humano complicado y persistente.
Posiblemente menor nmero de complicaciones de zoster como vasculopata y accidente cerebrovascular, neuralgia
postherptica, meningitis y parlisis
Comodidad para las familias (menos ausencias en la escuela, ms fcil para padres solteros o trabajadores)
Disminucin de la transmisin de la varicela en los hospitales
Calidad de Vida
A principios del siglo XX, la varicela y el zoster parecan ser enfermedades de escasa importancia en comparacin con otras infecciones comunes
como la gripe, el sarampin y la poliomielitis, que con frecuencia eran mortales. Haba poca demanda para el tratamiento porque ambas
infecciones eran usualmente leves y autolimitantes. La esperanza de vida fue ms corta de lo que es hoy, lo que limit el nmero de casos de
zster. La enfermedad por Varicela dur slo unos das, y signific unos das de descanso de la escuela. Los currculos escolares permitan faltar
algunos das sin consecuencias y la mayora de las familias tenan un padre en casa que poda cuidar a sus hijos enfermos.
A continuacin, los avances tecnolgicos, los nuevos procedimientos, como el trasplante y los medicamentos para tratar el cncer, la mejora de la
atencin mdica y el aumento de la esperanza de vida, pero tambin aument el nmero de personas susceptibles a la infeccin grave por VZV. Por
ejemplo, la curacin de los nios con leucemia se hizo posible, pero al mismo tiempo, el dao al sistema inmunolgico por la quimioterapia y otros
frmacos curativos dio como resultado una severa varicela 169 y las infecciones bacterianas subsiguientes 176 convirtindose en amenazas.Ahora bien, los
nios sanos y los que padecen leucemia pueden ser protegidos contra la varicela mediante la vacunacin, estos ltimos por inmunidad de los rebaos. La
vacuna contra la varicela tambin protege un poco a los nios del zster 31,148,190,191 .
Hoy en da, las vacunas contra la varicela y el zoster han mejorado drsticamente la calidad de vida en los Estados Unidos. Los nios rara vez
faltan a la escuela debido a la varicela, y menos padres que trabajan necesitan quedarse en casa para cuidar a sus hijos enfermos. A medida que
aumenta la esperanza de vida, las vacunas contra el zoster se han vuelto cada vez ms importantes. La terapia antiviral y los mtodos de
diagnstico mejorados tambin han disminuido el dao que el VZV puede infligir. La investigacin bsica ha hecho una enorme diferencia en el
control de las infecciones por VZV y en la mejora de la calidad de vida ( CASA 2) .
El PHN es una consecuencia temida del zster, particularmente en los ancianos e inmunocomprometidos. El dolor de PHN puede ser tan
severo que puede conducir al suicidio, ya menudo es un azote de los aos de jubilacin. Zoster afecta las actividades de la vida diaria y disminuye
la calidad de vida 192 .El PHN es difcil de tratar y, por lo tanto, la prevencin, por ejemplo, mediante la prevencin del zster por vacunacin con
vOka y, en el futuro, con la nueva vacuna de subunidad, sigue siendo crucial para la preservacin de la calidad de vida en los ancianos.
Panorama general
Dado el considerable xito de las vacunas VZV, se podra suponer que la investigacin adicional sobre este virus
Latencia y reactivacin
La forma en que se logra y mantiene la latencia de VZV es una pregunta desafiante. No est claro si la latencia VZV es un perodo de relativa
quiescencia viral debido a un bloque transitorio en la expresin gnica completa o si el virus est frecuentemente o constantemente en un estado
de reactivacin abortada. Los estudios de extraccin quirrgica de ganglios entricos sugieren un bloqueo en la expresin gnica 43,44 , aunque
estudios recientes de autopsia apoyan la hiptesis de reactivacin abortiva, pero se necesitan ms investigaciones 42 .La reactivacin asintomtica
de VZV es tambin de gran inters. Por ejemplo, si algunos genes virales se traducen con o sin sntesis de partculas de virus, y si estos son
entregados a la piel por transporte axonal con o sin propagacin a las clulas satlites que rodean a la neurona, siguen siendo poco claras. La
administracin de viriones a la piel puede no necesariamente causar lesiones si la replicacin es controlada rpidamente por inmunidad innata y
por respuestas inmunes adaptativas. Es importante realizar ms investigaciones en este mbito.
El reconocimiento de que el VZV es un patgeno en el intestino humano fue un hallazgo no anticipado porque las infecciones por VZV se
asociaron durante mucho tiempo con manifestaciones cutneas, lo que puede no ocurrir cuando el VZV se reactiva en las neuronas entricas. La
naturaleza del zster entrico es, por lo tanto, otra cuestin que requiere ms estudio.
Autofagia y herpesvirus
La autofagia es uno de los mecanismos bsicos necesarios para la homeostasis celular y la supervivencia. Un papel importante de la autofagia es
la eliminacin de organelas a travs de autofagosomas y lisosomas. La autofagia, sin embargo, tambin est relacionada con procesos
degenerativos y muerte celular. Los virus tambin pueden verse afectados por la autofagia. Muchos herpesvirus, como el virus del herpes simple,
codifican inhibidores de la autofagia, incluyendo ICP34.5 y US11 ( REFS 193-195 ) .Por el contrario , VZV - el herpesvirus humano con el
genoma ms pequeo - no codifica tales inhibidores 196-198 .
Quizs la pregunta ms intrigante es por qu VZV carece de ICP34.5, un homlogo de la PPP1R15A humana (pro-tein fosfatasa 1 subunidad
reguladora 15A, una protena que participa en la recuperacin del estrs celular) 199 .Debido a que ICP34.5 est presente en el virus herpes
simplex 1 y 2, pero carece de VZV y betaherpesvirus, el gen puede haber sido adquirido por virus herpes simplex hace ms de 30 millones de
aos (ante el antecesor comn de todos estos virus) 200.201 .Alternativamente, VZV podra haber perdido el gen en un momento posterior. En
cualquier caso, por lo tanto, en un sentido evolutivo, VZV es un herpesvirus minimalista que adopt una estrategia de supervivencia intracelular
completamente diferente que el virus del herpes simple. En lugar de inhibir la autofagia, el VZV podra depender realmente de la autofagia para
prolongar la vida de la clula infectada durante la infeccin primaria y la reactivacin 194,195 (Figura 8) .Sin embargo, esta dependencia de la autofagia
necesita confirmacin.

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Figura 8 | Autofagosomas en clulas infectadas con VZV.
Los autofagosomas estn presentes en las vesculas cutneas durante la varicela y el zster. La autofagia es necesaria para la replicacin del virus
de la varicela zoster (VZV), y la replicacin se potencia cuando se induce la autofagia. La autofagia puede ser cuantificada por enumeracin de
autofagosomas 194 .
La figura ilustra una monocapa de clulas infectadas con VZV marcadas con anticuerpos contra una protena VZV (protena IE62, roja) y
autofagosomas (protena LC3-II, verde); Los ncleos se tieron de azul con Hoechst 33342. La monocapa se form una imagen por
microscopa confocal, despus de lo cual las imgenes confocales se convirtieron en una
Animacin 3D por el software Imaris. En la figura 195 se muestra un nico fotograma de la animacin .Los autofagosomas (~ 100) aparecen como
puntos verdes contra el fondo de los ncleos azules (~ 70). Muchos de los ncleos se agrupan dentro de un sincitio de clulas infectadas con VZV
(citoplasma rojo). Por el contrario, slo los ncleos de clulas no infectadas son visibles
En esta imagen, ya que el citoplasma de las clulas no infectadas no est manchado.
Asma y zoster
Zoster ocurre en nios pero mucho menos a menudo que en adultos 20 .La reactivacin del VZV es ms comn en los nios altamente
inmunosuprimidos que estn recibiendo terapia para el cncer o enfermedades reumatolgicas 202 .El asma, una enfermedad comn en los
nios, tambin podra aumentar la tasa de zoster 203 .El asma es un trastorno inflamatorio de las vas respiratorias con una respuesta de
clulas T sesgada, una mayor produccin de IgE y alteraciones en la inmunidad innata, incluida la desregulacin de las citoquinas 203 .Un
estudio de control de casos basado en la poblacin en Minnesota, EE.UU., mostr una mayor incidencia de zster en nios con asma
que en aquellos sin asma; Los corticoesteroides inhalados o sistmicos fueron excluidos como causa de esta diferencia 204
.Posteriormente, se realiz un anlisis similar en una cohorte de estudio de adultos mucho mayor en Espaa, con resultados similares 205
.Por lo tanto, el asma podra ser una causa que contribuye a la reactivacin del VZV en nios y adultos, lo que sugiere que la inmunidad
innata intacta, un equilibrio normal de las respuestas de los ayudantes T 1 y 2 o la ausencia de inflamacin crnica por asma pueden estar
implicados en el mantenimiento de estado latente. Es necesario realizar ms investigaciones sobre este tema.
Preguntas y necesidades de investigacin
Aunque hay progreso, la erradicacin de VZV sigue siendo un desafo. La reactivacin del VZV despus de una infeccin o vacunacin natural es un
problema mundial para personas mayores e inmunosuprimidas. El Zoster se considera una consecuencia de la disminucin de la inmunidad celular
adaptativa 2,20 .Sin embargo, una publicacin reciente sobre ttulos de anticuerpos especficos para VZV despus de la vacunacin con zoster plantea un
viejo argumento de dcadas sobre si una inmunidad humoral adaptativa ms alta puede predecir la proteccin contra el zster.Ms exploracin de este
concepto podra ser til porque el desarrollo de una prueba de anticuerpos para predecir la susceptibilidad a la varicela y el zster sera extremadamente til
clnicamente.
Una cuestin pendiente con respecto a VZV incluye cmo similar VZV es a su estrecha herpesvirus parientes herpes simplex virus 1 y 2.
Durante aos se afirm que los tres virus son muy similares, pero con la investigacin molecular moderna este concepto ha sido cuestionado 206
.Por ejemplo, se ha afirmado que la reactivacin de los virus del herpes simple es comn, mientras que la reactivacin del VZV es infrecuente.
Ms recientemente, se ha reconocido que VZV reactiva frecuentemente asintomticamente. Una diferencia obvia y hasta ahora inexplicada entre
el virus VZV y el virus del herpes simple es por qu el desarrollo de vacunas preventivas y teraputicas con VZV ha sido posible, mientras que las
vacunas exitosas contra el virus del herpes simple siguen siendo esquivas. Se necesita ms investigacin comparativa entre estos virus.
Un desafo para la vacunacin con VZV es cmo ampliar la aceptacin de la vacuna contra la varicela en todo el mundo y posiblemente
mejorarla mediante el desarrollo de una vacuna ms estable. La OMS recomienda ahora el uso de vOka en pases donde la varicela tiene un
impacto sustancial en la salud pblica. Los pases deberan considerar la posibilidad de vacunar a los trabajadores sanitarios potencialmente
susceptibles (es decir, personas sin vacunar sin antecedentes de varicela) con dos dosis de la vacuna contra la varicela, incluso si no se incluyen en
el programa de vacunacin de rutina, De varicela severa en la poblacin en contacto directo con los trabajadores de la salud es alta. En el futuro,
la vacuna de subunidad zoster parece particularmente til para una amplia distribucin debido a su estabilidad, probable relativamente bajo costo,
y la posibilidad de usarlo en individuos inmunocomprometidos que no pueden recibir vOka en vivo, replicando. Sin embargo, no est claro si la
vacuna de subunidad tambin puede utilizarse para inducir inmunidad primaria estable a la varicela. Las amplias respuestas inmunes estimuladas
por la vacuna viva atenuada pueden ser necesarias para producir una inmunidad robusta a la varicela. De hecho, la inmunidad duradera, que es
esencial, podra depender de la capacidad de vOka para establecer latencia y reactivar subclnicamente. Por lo tanto, la incapacidad de la vacuna
de subunidades para establecer una infeccin latente puede resultar desventajosa. A pesar de los xitos actuales de las vacunas VZV, es probable
que la investigacin en esta rea sea productiva.
En conclusin, los autores desean reconocer y conmemorar las contribuciones fundamentales a nuestra comprensin de la varicela y el
zoster por los siguientes pioneros en este campo: Premio Nobel Thomas Huckle Weller, MD 207,208 , Robert Edgar Hope-Simpson, MD 20 ,
Y Michiaki Takahashi, MD 119 .

Imprimador
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RESEAS DE NATURALEZA |
PRIMERS DE ENFERMEDADES cantidad

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Imprimador
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Agradecimientos
JB recibe fondos del Instituto Nacional de Investigacin en Salud (NIHR) del Colegio Universitario de Londres (UCL) / University College de Londres Hospitales Fundacin NHS Centro de Investigacin
Biomdica (UCLH), Reino Unido. JIC es apoyado por el programa de investigacin intramural del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas, EE.UU. RJC es apoyado por las subvenciones
NS082228 y AG032958 de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH). DG es apoyado por las subvenciones AG006127 y AG032958 del NIH. CG es apoyado por la subvencin AI89716
del NIH. SH recibe fondos del Sir Jules Thorn Charitable Trust. Los ODM y AAG reciben fondos de NIH R01 Grant DK 09394. El trabajo de MNO es apoyado parcialmente por James R. y el fondo de Jesse
V. Scott para la investigacin de las tejas en la fundacin de la investigacin mdica de los veteranos.PGEK recibe financiamiento para la investigacin del Wellcome Trust.
Contribuciones de autor
Introduccin (AAG); Epidemiologa (JFS y JB); Mecanismos y fisiopatologa (DG, RJC, PGEK y MG); Diagnstico, deteccin y prevencin (AAG, MNO y KY), Gestin (JIC y SH); Calidad de vida
(AAG); Outlook (CG); Y visin general de Primer (AAG).
Conflicto de intereses
JB, JIC, RJC, MDG, DG, CG, SH, MNO y JFS no declaran ningn inters en competencia. AAG declara los contratos de servicios de Merck para investigar la seguridad de las vacunas VZV (identificando
VZV en muestras de pacientes con posibles reacciones adversas), preside un comit independiente de monitoreo de datos para la prueba de vacuna contra glicoprotena E Zoster de la fase III de
GlaxoSmithKline, , Y ha participado en un programa educativo (apoyado por una concesin educativa sin restricciones) en zoster para GlaxoSmithKline.PGEK ha servido en un comit asesor cientfico sobre
la vacunacin zoster para Sanofi Pasteur MSD. YK es Directora General de la Fundacin BIKEN (Fundacin de Investigacin para Enfermedades Microbianas de la Universidad de Osaka), que produce
vacunas contra la varicela.

Varicela Patogenesis 2015 (1) Quispe

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Infeccin por el virus de la varicela zoster

Nmero de artculo: 15016 doi: 10.1038 / nrdp.2015.16 Publicado en lnea

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Direcciones de los autores

Massachusetts, Estados Unidos.

Varicell Latenc Zost

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Cuadro 1 | Preguntas para reflexionar mientras lee este Primer

Cmo VZV se vuelve latente, y por qu slo en las neuronas?

Qu explica la neuralgia postherptica?

Cmo el estrs y la inmunosupresin conducen a la reactivacin del virus?

Cmo las vacunas VZV confieren control del husped al virus?

En los pases donde la vacunacin contra la varicela se recomienda habitualmente en la niez, la

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ORF29p (rojo) y glicoprotena E (verde). Las neuronas se analizaron 2 semanas despus de la

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extirpacin quirrgica del intestino 37,45

Complicaciones neurolgicas del zster

6 | 2015 | VOLMEN 1 Www.nature.com/nrdp

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Diagnstico, deteccin y prevencin

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Varicella Varicela (viral Contactar con Zoster

Exposicin exgena al VZV

Enfermedad clnicamente aparente

Actualmente no se recomienda la deteccin sistemtica de individuos asintomticos para la infeccin por

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Tratar las Ninguna terapia

Enferma ALTO Sarpullido

IV / PO terapia antiviral, tratar

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12 | 2015 | VOLMEN 1 Www.nature.com/nrdp

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Cuadro 2 | Beneficios de la vacuna y la terapia antiviral

Menos casos de varicela y zoster en nios y adultos

Disminucin de la transmisin de la varicela en los hospitales

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Figura 8 | Autofagosomas en clulas infectadas con VZV.

En esta imagen, ya que el citoplasma de las clulas no infectadas no est manchado.

Preguntas y necesidades de investigacin

14 | 2015 | VOLMEN 1 Www.nature.com/nrdp

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