Rev. Bras. Farm.

93(4): 487-492, 2012

PESQUISA/RESEARCH

Estudo comparativo de preparaes orais slidas contendo carbamazepina: teste e

perfil de dissoluo
Comparative study of solid oral preparations containing carbamazepine: test and dissolution profile
Recebido em 10/04/2012
Aceito em 03/10/2012
Michele Campos Alves , Hudson Caetano Polonini , Urias Pardcimo Vaz , Anderson de Oliveira Ferreira2 & Marcos
1 1 1

Antnio Fernandes Brando1*

1
Faculdade de Farmcia, Universidade Federal de Juiz de Fora, 36036-900, Juiz de Fora, MG, Brasil
2
Ortofarma - Laboratrio de Controle de Qualidade, 36120-000, Matias Barbosa, MG, Brasil

RESUMO
O presente trabalho teve como principal objetivo comparar a qualidade de preparaes orais slidas contendo carbamazepina
na dosagem de 200 mg, atravs do Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo. Foram includos no estudo dois lotes de cada
fabricante para os medicamentos de referncia (R1 e R2), genrico (G1 e G2) e similar (S1 e S2) e dois lotes de cpsulas
manipuladas (M1 e M2). As propriedades fsico-qumicas foram avaliadas quanto ao peso mdio, teor de frmaco, teste de
dissoluo, perfil de dissoluo e eficincia de dissoluo. Em seguida, foram considerados os valores calculados do fator de
semelhana (f2) para o perfil de dissoluo comparativo da forma farmacutica comprimido. De acordo com os resultados
obtidos, verificou-se que lotes testados esto em conformidade com as especificaes estabelecidas pela Farmacopeia
Brasileira 5 edio. Todos os lotes testados, exceto G2, apresentaram maior eficincia de dissoluo que os lotes do
medicamento de referncia. Pelos resultados obtidos, o lote G2 no apresentou equivalncia farmacutica ao medicamento de
referncia.
Palavras-chave: Carbamazepina, Controle de Qualidade, Dissoluo

ABSTRACT
This study aimed to compare the quality of solid oral preparations containing carbamazepine in the dosage of 200 mg, using
the Study of Comparative Dissolution Profile. The study included two lots of each manufacturer for the reference drug (R1 and
R2), generic (G1 and G2) and similar (S1 and S2) and two lots of compounded capsules (M1 and M2). The physicochemical
properties were evaluated for the mean weight, drug content, dissolution test, dissolution profile and dissolution efficiency.
After that, values of similarity factor (f2) were calculated and considered for the comparative dissolution profile of the tablet
dosage form. Results showed that the tested lots were in accordance with specifications established by Brazilian
Pharmacopoeia 5th edition. All tested lots, except G2, showed higher dissolution efficiency than the lots of the reference
product. Results showed that the lot G2 was not pharmaceutically equivalent to the reference drug.
Keywords: Carbamazepine, Quality Control, Dissolution

INTRODUO
A carbamazepina (CZP) (Figura 1) um frmaco que
comeou a ser comercializado na dcada de 60.
Atualmente, utilizada no tratamento da epilepsia e no
auxlio do tratamento da depresso, do transtorno bipolar e
da neuralgia do trigmio (Pearce et al., 2008), sendo
comercializada no Brasil por vrios fabricantes,
apresentando-se nas formas de genricos e/ou similares.
A CZP pertence classe II do Sistema de Classificao
Biofarmacutica, apresentando baixa solubilidade e alta
permeabilidade, sendo praticamente insolvel em gua

* Contato: Marcos Antnio Fernandes Brando, Ncleo de Pesquisa e Inovao em Cincias da Sade (NUPICS), Faculdade de Farmcia, Universidade
Federal de Juiz de Fora, Rua Jos Loureno Kelmer, s/n, Campus Universitrio, CEP: 36036-900, Juiz de Fora, MG, Brasil, Telefone: +55 (32) 2102 3105,
fax: +55 (32) 2102-3809, E-mail: marcosbrand2012@gmail.com

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Alves et al.

(~ 113 mg mL-1 a 25C), com uma biodisponibilidade oral
dependente de sua dissoluo. Sua absoro
gastrointestinal lenta e irregular (Dong et al., 2007),
podendo diferir significativamente entre diferentes
formulaes. H relatos de perda do controle das crises
convulsivas e ocorrncia de efeitos adversos quando um
produto de liberao imediata trocado por outro
(Mittapalli et al., 2008).
Figura 1. Estrutura qumica da carbamazepina (CZP,
C15H12N2O)
Alm disso, a CZP tambm apresenta baixo ndice
teraputico, dificultando o ajuste de doses para os
pacientes. Isto particularmente importante para a
farmcia magistral, uma vez que, de acordo com o anexo II
da Resoluo da Diretoria Colegiada (RDC) n. 67, de 8 de
outubro de 2007, a manipulao das substncias de baixo
ndice teraputico, em todas as formas farmacuticas de
uso interno, deve ser realizada apenas aps a solicitao de
inspeo Vigilncia Sanitria local. Esta deve avaliar se a
farmcia atende aos requisitos das Boas Prticas de
Manipulao de Substncias de Baixo ndice Teraputico e
deve exigir da farmcia a comprovao da qualidade da
formulao por meio do perfil de dissoluo (Brasil,
2007).
Diversos fatores podem influenciar na biodisponibilidade
oral de um frmaco. Para que este atinja a circulao
sistmica, um nmero de processos deve ocorrer, incluindo
sua desintegrao e dissoluo atravs da difuso nos
fluidos gastrointestinais, permeao na membrana mucosa
e absoro para o sangue ou linfa. Dentre todos os fatores,
a solubilidade em gua o mais importante, podendo ser
avaliado pelos ensaios de dissoluo (Gidal, 2009).
O estudo de dissoluo considerado uma etapa crtica
para a avaliao da qualidade do medicamento. No
aceitvel que qualquer forma de dosagem oral slida seja
desenvolvida, fabricada ou controlada sem o mesmo
(Hanson & Gray, 2005). O teste de dissoluo determina a
porcentagem da quantidade de princpio ativo liberado no
meio de dissoluo, dentro do perodo de tempo
especificado na monografia do frmaco, quando o mesmo
submetido ao de aparelhagem especfica, sob
algumas condies experimentais descritas (Farmacopeia
Brasileira, 2010). J o perfil de dissoluo obtido atravs
da quantificao de frmaco dissolvido em vrias amostras
do meio de dissoluo, coletadas em intervalos de tempo
previamente estabelecidos. O perfil permite a
determinao da eficincia do processo, sendo considerada
uma tcnica rpida e barata quando comparada avaliao
de formas slidas em testes clnicos. Assim, as
caractersticas biofarmacotcnicas in vitro de determinada
formulao podem ser avaliadas (Aguiar et al., 2005;
Kohler et al., 2009).
Alves et al.
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Para se realizar estudos in vitro, utiliza-se o Estudo de
Equivalncia Farmacutica, termo utilizado em casos de
pr-registro, no qual so avaliados os mesmos lotes que
sero analisados pela bioequivalncia. Em casos de ps-
registro aplicado o termo Estudo de Perfil de Dissoluo
Comparativo. Neste, so avaliados os parmetros fsico-
qumicos farmacopeicos e os clculos do fator de
semelhana (f2) entre as curvas dos perfis do medicamento
de referncia e do medicamento teste (Brasil, 2010). O
estudo permite: obter a aprovao de registro do
medicamento, selecionar formulaes durante o
desenvolvimento farmacotcnico e avaliar a estabilidade e
o efeito de algumas alteraes em produtos j presentes no
mercado. Pode ser usado tambm como ferramenta no
controle de qualidade lote a lote e para estabelecer
semelhana entre formulaes (Bortoluzi & Laporta,
2008).
Desta forma, o estudo de dissoluo mostra-se como
ferramenta indispensvel para avaliar a qualidade de
preparaes presentes no mercado contendo CZP,
considerando-se as caractersticas anteriormente descritas
deste frmaco. Sendo assim, o presente trabalho teve como
principal objetivo comparar a qualidade de preparaes
orais slidas contendo CZP na dosagem de 200 mg,
utilizando o Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo.
MATERIAL E MTODOS
Todas as etapas analticas foram realizadas na
Ortofarma, Laboratrio de Controle de Qualidade, Matias
Barbosa, Minas Gerais, Brasil, e no laboratrio do Ncleo
de Identificao e Quantificao Analtica, NIQUA -
UFJF.
Reagentes e equipamentos
Os seguintes reagentes foram utilizados: laurilsulfato de
sdio grau analtico (Deg, So Paulo, Brasil) e metanol
grau UV (Neon, So Paulo, Brasil). Os ensaios foram
realizados utilizando-se CZP (Deg, So Paulo, Brasil),
com pureza calculada de 99,58% (n = 6, utilizando padro
primrio da Farmacopeia Brasileira de potncia = 99,60%)
Os comprimidos de CZP 200 mg utilizados foram
adquiridos em farmcias e drogarias da cidade de Juiz de
Fora MG, e foram designados como lotes R1 e R2
(referncia Tegretol), G1 e G2 (genricos) e S1 e S2
(similares). As cpsulas foram manipuladas utilizando-se a
mesma concentrao de frmaco, cpsulas nmero 0
branca/ branca (Deg, So Paulo, Brasil) e a seguinte
preparao de excipientes, segundo Ferreira (2010):
laurilsulfato de sdio (Deg, So Paulo, Brasil), 2,0%;
glicolato sdico de amido (Henrifarma, So Paulo, Brasil),
8,0%; dixido de silcio coloidal (Henrifarma, So Paulo,
Brasil), 0,8%; lactose mono-hidratada malha 200 (Deg,
So Paulo, Brasil): celulose microcristalina (Deg, So
Paulo, Brasil) (3:1 p/p), quantidade suficiente para (qsp)
100,0%. Os lotes magistrais foram designados de M1 e
M2.
Os espectros de absoro na regio do ultravioleta foram
obtidos em espectrofotmetro Cary 50 Probe (Varian, Palo
Alto, EUA), com espectro de absoro de 190-1100 nm,
equipado com sonda de fibra ptica e clulas de quartzo de
caminho ptico igual a 1,0 cm. Os ensaios de dissoluo
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foram realizados em um dissolutor modelo 299 (Nova
tica, So Paulo, Brasil). Outros equipamentos utilizados
foram: balana analtica eletrnica modelo AY 220
(Shimadzu, Kyoto, Japo) e banho ultrassnico (Cristfoli,
Campo Mouro, Brasil). Todas as vidrarias utilizadas
foram calibradas segundo a Rede Brasileira de Calibrao.
Mtodos
Determinao do peso mdio
Utilizaram-se mtodo e critrios da Farmacopeia
Brasileira (2010) (critrios de aceitao: variao de peso
de 5% para comprimidos e de 7,5% para cpsulas).
Doseamento
O contedo de 20 comprimidos ou 20 cpsulas
magistrais foi utilizado. Estas foram abertas e os
comprimidos foram triturados em gral e homogeneizados.
A partir de uma quantidade de p equivalente a 50 mg de
CZP, foram realizadas sucessivas diluies em metanol,
obtendo-se uma soluo com concentrao final de 10 g
mL-1. A absorvncia desta soluo foi lida em 285 nm,
utilizando-se metanol como branco. O teor foi calculado
utilizando-se a absorvncia especfica A (1%, 1 cm) = 490.
Utilizou-se como critrio de aceitao a faixa entre 92,0%
e 108,0% da quantidade de CZP declarada (Farmacopeia
Brasileira, 2010).
Teste de dissoluo
O teste de dissoluo foi realizado com seis unidades de
cada lote, seguindo os critrios descritos na Farmacopeia
Brasileira (2010): meio de dissoluo laurilsulfato de sdio
1% (900 mL/ cuba), temperatura (37 0,5C), aparato de
agitao de ps a 75 rpm, tempos de 15 e 60 minutos para
coleta e comprimento de onda de 285 nm para a leitura das
amostras. A cada tempo especificado, uma alquota de 10
mL foi coletada, filtrada em papel de filtro quantitativo e
diluda em meio de dissoluo at a concentrao de
trabalho (20 g mL-1). A concentrao de CZP foi
determinada por espectrofotometria, utilizando-se o meio
de dissoluo como branco.
O procedimento para a avaliao das cpsulas foi o
mesmo empregado nos ensaios com os comprimidos, salvo
a utilizao de ncoras de ao inoxidvel durante a
dissoluo. A presena de ncoras permite envolver as
unidades na presena do aparato p para que no flutuem
no meio (Hanson & Gray, 2005). Dessa forma, o mtodo
farmacopeico foi adaptado para sua anlise, uma vez que
no existe mtodo especfico para a forma farmacutica
cpsula.
Segundo a Farmacopeia Brasileira (2010), devem estar
dissolvidos no menos que 45% e no mais que 75% da
quantidade de CZP declarada no tempo de 15 minutos e
no menos que 75% (Q) no tempo de 60 minutos.
Para clculo da quantidade de frmaco dissolvida,
utilizou-se a equao da reta gerada a partir da curva
analtica construda. Para tanto, uma soluo estoque foi
preparada na concentrao de 250 g mL-1, diluindo-se
uma quantidade adequada de padro em laurilsulfato de
sdio a 1% (p/v), com adio prvia de metanol (1% do
volume), garantindo assim a sua solubilizao. A partir
desta, foram obtidas solues nas concentraes de 10, 15,
Alves et al.
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20, 25 e 30 g mL-1, sendo realizadas em triplicata,
preparadas em dias e horrios diferentes. A aplicabilidade
da curva e a linearidade do mtodo foram avaliadas
estatisticamente atravs de anlise de varincia (ANOVA).
Perfil de dissoluo
Na realizao dos perfis foram adotados os mesmos
parmetros descritos no teste de dissoluo. Os tempos
utilizados para a coleta das alquotas foram de 5, 10, 15,
30, 45 e 60 minutos (n = 12 comprimidos ou cpsulas/
lote). Durante toda a dissoluo o volume do meio foi
reposto, temperatura controlada.
Anlise comparativa do perfil de dissoluo
Os resultados dos perfis foram avaliados pelo Mtodo
Modelo Independente Simples, calculando-se o fator de
semelhana (f2) entre as curvas dos perfis atravs da
equao 1:
eq. 1
na qual, n = nmero de tempos de coleta considerados para
fins de clculo; Rt = valor de porcentagem dissolvida no
tempo t, obtido com o medicamento de referncia; e Tt =
valor de porcentagem dissolvida do medicamento teste no
tempo t. A semelhana ou equivalncia de dois perfis
observada quando os valores de f2 se apresentarem entre
50 e 100 (Brasil, 2010).
A eficincia de dissoluo (ED %) foi calculada a partir
do perfil de dissoluo, atravs do mtodo dos trapezides
(soma da rea de todos os trapzios), utilizando a equao
2.
eq. 2
A equao considera a razo entre a rea sob a curva de
dissoluo no intervalo de tempo compreendido entre zero
e 60 minutos (ASC0-60minutos) e a rea total do retngulo
(ASCTR), definido pela ordenada (100% de dissoluo) e
pela abscissa (tempo igual a 60 minutos).
RESULTADOS
A determinao do peso mdio no apresentou nenhum
lote com valores acima ou abaixo dos limites de variao
permitidos (Tabela 1). Portanto, as variaes nas unidades
de cada amostra atenderam s especificaes da
Farmacopeia Brasileira e esto em conformidade com as
mesmas. Os valores do coeficiente de variao so baixos,
indicando pouca variabilidade dos dados em relao
mdia, mostrando lotes homogneos.
A Tabela 2 apresenta os resultados da anlise de teor de
CZP nas amostras, assim como a diferena de teor entre os
lotes de referncia e os lotes dos medicamentos genrico,
similar e magistral. Os resultados dos produtos analisados
encontram-se em conformidade com o preconizado em sua
monografia. A diferena de teor da substncia ativa entre
os medicamentos testados e os de referncia no foi
superior a 5%. Dessa forma, os medicamentos de mesma
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forma farmacutica (comprimidos) esto de acordo com o
critrio exigido para o estudo de equivalncia farmacutica
e de perfil de dissoluo comparativo, recomendado pela
RDC n. 31.
A curva analtica construda gerou a equao da reta y (
0,0146) = 0,0480 ( 0,0005)x + 0,0124 (0,0113). A
anlise da regresso linear demonstrou um coeficiente de
determinao (R2) muito prximo da unidade (0,9984), o
que sugere a linearidade do mtodo.
A anlise dos dados pela anlise de varincia (ANOVA)
(Tabela 3) permite afirmar, com 95% de confiana, que o
modelo linear e est bem ajustado na faixa de
concentrao estudada. Isso garante a eficincia e a
confiabilidade da curva com relao aos clculos de
dissoluo, sendo estes aplicados de modo seguro e
confivel analiticamente.
Tabela 1. Variao de peso dos lotes de CZP testados
CV= coeficiente de variao
Tabela 2. Teores de CZP obtidos atravs de
espectrofotometria de absoro no UV em cada uma das
especialidades farmacuticas
PA = Princpio Ativo
A curva analtica construda gerou a equao da reta y (
0,0146) = 0,0480 ( 0,0005)x + 0,0124 (0,0113). A
anlise da regresso linear demonstrou um coeficiente de
determinao (R2) muito prximo da unidade (0,9984), o
que sugere a linearidade do mtodo.
A anlise dos dados pela anlise de varincia (ANOVA)
(Tabela 3) permite afirmar, com 95% de confiana, que o
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modelo linear e est bem ajustado na faixa de
concentrao estudada. Isso garante a eficincia e a
confiabilidade da curva com relao aos clculos de
dissoluo, sendo estes aplicados de modo seguro e
confivel analiticamente.
A qualidade das formas farmacuticas slidas e sua
performance in vitro foram avaliadas atravs do teste de
dissoluo. Foram considerados critrios de aceitao, no
tempo de coleta de 60 minutos: Estgio E1 foram
testadas seis unidades. Se cada unidade individualmente
apresentasse resultado Q + 5%, o produto seria
aprovado, no sendo necessrio efetuar o segundo estgio;
Estgio E2 caso o critrio para estgio E1 no fosse
atendido, repetiria-se o teste com mais seis unidades. Se a
mdia das doze unidades testadas (E1+E2) fosse Q e se
nenhuma das unidades testadas apresentasse resultados
inferiores a Q-15%, o resultado do teste seria considerado
satisfatrio; Estgio E3 caso o critrio para o estgio E2
ainda no fosse satisfatrio, repetiria-se o teste com mais
12 unidades. Se a mdia das 24 unidades testadas
(E1+E2+E3) fosse Q, se no mximo duas unidades
apresentassem resultados inferiores a Q-15% e nenhuma
fosse inferior a Q-25%, o produto poderia ser aprovado. Se
a amostra no satisfizesse a este terceiro critrio, o produto
seria reprovado.
Tabela 3. Anlise de varincia da curva analtica.
Conforme ilustrado nos Grficos 1 e 2, no tempo de 60
minutos, todos os medicamentos analisados se encontram
em conformidade com as especificaes. Todos os lotes
foram aprovados no primeiro estgio (E1) de dissoluo,
no sendo necessrio refazer o teste para o estgio E2 e
E3. Entretanto, no tempo de 15 minutos, os lotes M1 e M2
apresentaram algumas unidades com valores um pouco
acima de 75% do princpio ativo dissolvido. Ainda assim,
seu resultado no deve ser avaliado como critrio de
reprovao do lote e sim como critrio informativo, uma
vez que o mtodo foi adaptado para a anlise de cpsulas,
sendo necessrio o estudo de novo mtodo ou a validao
do mtodo testado para esta forma farmacutica.
Nas Tabelas 4 e 5, encontram-se descritos os resultados
referentes ao princpio ativo dissolvido a cada tempo
considerado no perfil de dissoluo (mdia e coeficientes
de variao). Os coeficientes de variao foram avaliados
conforme os critrios da RDC n. 31. Nos tempos de 5, 10 e
15 minutos, os coeficientes no excederam 20% e nos
tempos de 30, 45 e 60 minutos, no excederam 10%.
Dessa forma, foi permitida a utilizao de mdias para a
construo dos perfis de dissoluo.
490

Grfico 1. Teste de dissoluo dos lotes de CZP testados,
com coletas em 15 minutos
Grfico 2. Teste de dissoluo dos lotes de CZP testados,
com coletas em 60 minutos
Tabela 4. Porcentagem dissolvida no perfil de dissoluo
para os lotes de CZP testados
Tabela 5. Coeficiente de variao obtido no perfil de
dissoluo para os lotes de CZP testados
n=12 unidades/ lote
Alves et al.
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Os perfis de dissoluo dos medicamentos analisados
esto representados no Grfico 3. Pode-se observar que,
embora as amostras tenham chegado a um valor de
dissoluo prximo no final do tempo investigado (60 mi-
nutos), o incio da liberao foi diferente. A amostra G2
apresentou dissoluo mais lenta que todas as outras. Os
lotes S1, S2, M1 e M2 apresentaram uma dissoluo muito
rpida no incio.
As curvas dos lotes de mesma origem, ou seja, de
mesmo fabricante (R1 e R2, S1 e S2, M1 e M2),
apresentaram proximidade entre si, exceto os lotes G1 e
G2. As curvas de R1 e R2 tendem sobreposio no
grfico, demonstrando homogeneidade no processo de
fabricao de um lote para o outro.
Grfico 3. Perfis de dissoluo dos lotes de CZP testados
A qualidade dos comprimidos foi comparada a partir da
anlise comparativa do perfil de dissoluo, com o auxlio
de parmetros como a eficincia de dissoluo (ED%) e o
fator de semelhana (f2), representados na Tabela 6. A
qualidade da formulao magistral foi avaliada pela
eficincia de dissoluo apresentada.
Tabela 6. Valores calculados da eficincia de dissoluo e
do fator de semelhana (f2) para os perfis de dissoluo
das amostras de CZP.
Valor de referncia = f2 entre 50 e 100
Dentre os lotes testados, todos, exceto G2, apresentaram
maior eficincia de dissoluo que os lotes do
medicamento de referncia. De acordo com os valores do
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fator de semelhana, o lote G2 foi o nico que no obteve
semelhana com os lotes dos medicamentos de referncia
testados, o que tambm foi demonstrado pela distncia das
curvas dos perfis (Grfico 3).
DISCUSSO
Dentre as propriedades fsico-qumicas testadas, a
qualidade das formas farmacuticas foi comprovada em
relao ao peso mdio e ao teor. Para o teste de dissoluo,
os medicamentos magistrais apresentaram valores um
pouco acima do especificado. Com relao ao perfil de
dissoluo e aos clculos de f2, o lote G2 no apresentou
equivalncia farmacutica ao medicamento de referncia.
As cpsulas dos lotes M1 e M2 foram manipuladas de
acordo com os critrios tcnicos para a escolha de
excipientes apresentados por Ferreira (2010), apropriados
formulao de frmacos de classe II, com doses de 100
mg a 1000 mg. A combinao de excipientes concedeu
formulao uma alta eficincia de dissoluo. A
formulao superestimou os resultados esperados, uma vez
que, venceu-se o desafio inicial do setor magistral, a baixa
solubilidade de um medicamento de classe II. Contudo,
refora-se a necessidade da validao do mtodo
modificado para a forma farmacutica cpsula, com o
intuito de comprovar a real eficincia da formulao
testada.
O medicamento magistral uma alternativa farmacutica
ao ajuste de doses durante o tratamento, possibilitando a
utilizao de concentraes no presentes no mercado.
Alm disso, oferece um preo mais acessvel populao.
Entretanto, a legislao no exige a sua equivalncia
farmacutica e a sua intercambialidade. Por outro lado, de
acordo com a legislao vigente, um medicamento
genrico deve ter equivalncia e ser intercambivel. A
diferena demonstrada entre dois lotes de um mesmo
fabricante do medicamento genrico (G1 e G2) demonstra
que, mesmo dentro de um sistema automatizado, podem
existir grandes diferenas entre um processo de fabricao
e outro.
A CZP um frmaco crtico para se trabalhar,
apresentando problemas relacionados com sua absoro,
solubilidade e toxicidade. Alm disso, temos fatores como
diferenas significativas entre lotes de mesmo fabricante.
Confirma-se assim, um srio problema que atinge tanto o
prescritor quanto a terapia direcionada a cada paciente. A
falha no tratamento, a ineficcia ou a possvel toxicidade
desse medicamento podem causar grandes impactos no s
para os pacientes como tambm para todo o setor de sade
pblica.
CONCLUSO
Com base nos resultados obtidos, pode-se notar a
relevncia de se realizar o estudo do perfil de dissoluo
lote-a-lote para verificar a qualidade da formulao. O
controle de qualidade tem de estar sempre atuante para
garantir a segurana do produto final. Porm, para
assegurar a bioequivalncia dos produtos testados,
necessria a realizao da prxima etapa, os ensaios in
vivo, garantindo a ausncia de uma diferena significativa
na absoro do princpio ativo de produtos farmacuticos
equivalentes.
Alves et al.
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AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem Ortofarma Laboratrio de
Controle de Qualidade, PROPESQ/UFJF e a Felipe
Martins, pela inestimvel ajuda.
REFERNCIAS
Aguiar G, Faria LG, Ferraz HG, Serra CHR, Porta V.
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