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Ictericia Neonatal

Dr. Arturo Vargas Origel

INTRODUCCION
La ictericia en el recin nacido (RN) es uno de los signos clnicos mas frecuentes
ya que se presenta en un 25 a 50 % de los neonatos a trmino y en un porcentaje
mucho mayor los RN pretrmino. Tiene algunas particularidades respecto a otras
edades que se deben resaltar: a) no se identifica sino hasta que la bilirrubina
srica (BS) llega a 5-7 mg/dL, mientras que un adulto se observa ictrico cuando
esta cifra es mayor de 2 mg/dL; b) dentro de ciertos lmites puede considerarse
fisiolgica o normal y quiz tenga algn papel protector de oxidacin; d) la ms
importante es que la elevacin de la BS puede lesionar al sistema nervioso central
y ocasionar la muerte o dejar secuelas permanentes.

Por lo anterior es importante identificar en forma oportuna a los RN con ictericia y,


ms an, a los que tienen peligro de lesin neurolgica. Para ello es necesario
conocer el metabolismo de la bilirrubina, diferenciar entre Ictericia fisiolgica y
patolgica, las posibles causas de su aumento excesivo, identificar los factores de
riesgo para dicho aumento, los signos de lesin del SNC, como prevenir su
aparicin y cmo tratar a los neonatos que lleguen a presentar hiperbilirrubinemia.

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA (Figura 1)


1. Origen. La bilirrubina deriva de la degradacin del Heme de las protenas que
lo contienen, fundamentalmente de la Hemoglobina (Hb) ya que un 75% del
pigmento proviene de la destruccin de los eritrocitos viejos. El 25% restante,
llamada bilirrubina temprana, es de la Hb liberada por la eritropoyesis ineficaz
en mdula sea, o bien de otras protenas que tienen Heme (mioglobina,
citocromos, catalasa, peroxidasa) o del Heme libre. El RN produce 6 a 10 mg
de bilirrubina por kilo por da, mientras que el adulto solo 3 a 4 mg/Kg/d.
2. Produccin. En el sistema retculo-endotelial el heme es oxidado a biliverdina
por la enzima microsomal heme-oxigenasa en una reaccin que libera hierro
que es reutilizado y monxido de carbono (CO) que se excreta por el pulmn.
La biliverdina es reducida a bilirrubina por la enzima biliverdin-reductasa. Esta
bilirrubina es del tipo indirecta (BI) o no conjugada, la cual es un pigmento no
polar, casi insoluble en agua y su forma isomrica mas comn es la IX Z,Z.

3. Transporte. La BI es transportada en el plasma unida a la albmina y este


complejo no es capaz de penetrar al SNC y se piensa que no es txico. Una
mnima parte de la BI no se une a la albmina y queda como bilirrubina libre, la
cual es capaz de atravesar las membranas lipdicas, como la barrera hemato-
enceflica y condicionar neurotoxicidad. La bilirrubina puede ser desplazada
de la albmina por medicamentos, como sulfonamidas, o por cidos grasos.

4. Captacin. El complejo albmina-BI se une a un receptor en el hepatocito. De


ah la BI, disociada de la albmina, se une a la ligandina para ser transportada
al interior de la clula, al retculo endoplasma. La captacin de BI aumenta a
una mayor concentracin de ligandina. Esta protena se encuentra disminuida
al nacer y aumenta en forma rpida en las primeras semanas de vida.

5. Conjugacin. La BI es convertida a bilirrubina directa (BD) por conjugacin,


mediada por la enzima uridin disfosfato glucuronosil transferasa (UDPG-T) que
la transforma en mono o di-glucurnidos. Esta conjugacin hace hidrosoluble a
la bilirrubina, lo que le permite ser eliminada al canalculo biliar, en contra de un
gradiente de concentracin. La actividad de la UDPG-T es baja al nacer y
aumenta a valores del adulto hacia las 4-8 semanas de edad.

6. Excrecin. Del canalculo biliar la BD pasa al intestino, la cual no se reabsorbe


y se elimina en las heces o bien es degradada por las bacterias intestinales a
urobilinoides. Sin embargo, la BD se puede reconvertir o deconjugar a BI por la
accin de la enzima beta glucuronidasa, localizada en el borde en cepillo de los
enterocitos. La BI as formada, puede regresar a la circulacin y al hgado para
su reconjugacin. Al ciclo de captacin, conjugacin, excrecin, deconjugacin
y reabsorcin se le denomina circulacin entero-heptica.
7. Metabolismo fetal. La BI formada por el feto es excretada, a travs de la
placenta, hacia la circulacin materna. La BD fetal no puede ser eliminada de
esta manera; sin embargo, su produccin es muy limitada en el feto y la poca
que se forma es reconvertida en el intestino a BI por la beta-glucuronidasa y es
reabsorbida. Cuando hay produccin anormal de BI, como en la hemlisis
intrauterina, se elevar en el plasma fetal y aparecer en el lquido amnitico.
Los fetos con lesin heptica y produccin aumentada de BD nacen ictricos.

ICTERICIA FISIOLOGICA
Despus de pinzar el cordn umbilical, el RN tiene que eliminar toda la bilirrubina
que previamente era descartada a travs de la placenta. En casi todos los RN hay
elevacin de la bilirrubina durante la primera semana de vida por lo que a este
aumento transitorio de la bilirrubina se le ha denominado ictericia fisiolgica. Los
factores responsables se muestran en el Cuadro 1. Bsicamente se debe tanto a
una mayor carga de bilirrubina al hepatocito, como a la disminucin heptica de la
captacin, por una menor cantidad de ligandina, y de la conjugacin, por actividad
disminuida de la UDPG-T.

En los RN a trmino la BI aumenta hasta 6-8 mg/dL hacia los tres das de edad,
con un descenso paulatino posterior; un 6% de ellos llega a una cifra de 12 mg/dL
y considerarse an como ictericia fisiolgica y un 3% llega a 15 mg/dL. En los
neonatos prematuros la cifra puede llegar hasta 10-12 mg/dL para el quinto da de
vida y alcanzar un nivel de 15 mg/dL.

ICTERICIA PATOLOGICA
En ocasiones es difcil distinguir entre una ictericia fisiolgica de una patolgica.
Adems de las cifras lmites sealadas para la ictericia fisiolgica, otros aspectos
que apoyan que la hiperbilirrubinemia es anormal, son: a) Ictericia en las primeras
24 h de edad; b) aumento de bilirrubina srica total (BST) mayor a 0.5 mg/dL/hora
o ms de 5 mg/dL/d; d) datos de enfermedad subyacente en el RN, como vmito,
letargia, rechazo al alimento, apnea, distermia, taquipnea, etc.; d) BD mayor de 2
mg/dL; e) Ictericia por ms de ocho das en un RN a trmino o ms de 14 das en
un pretrmino; f) cualquier elevacin de la BST que amerite fototerapia (FT).
Existen factores de riesgo para desarrollar hiperbilirrubinemia grave, entre los que
sobresalen el que el RN tenga: a) BST o transcutnea que caiga en la zona de
riesgo elevado de un nomograma que la relaciona con la edad en horas (Figura 2);
b) ictericia que aparece en las primeras 24 h; c) incompatibilidad de grupo, con
Coombs positivo; d) edad gestacional de 35 a 36 semanas; e) ictericia en un
hermano previo que hubiese requerido FT; f) ascendencia asitica o del
mediterrneo; g) presencia de cefalohematoma o equimosis mltiples; h)
alimentacin exclusiva al seno materno, en especial si es inadecuada; i)
deficiencia de Glucosa-6-Fosfato-deshidrogenasa (G6PD); j) infeccin.

En los Cuadros 2 y 3 se muestran las causas de hiperbilirrubinemia indirecta y de


la ictericia por bilirrubina directa y en la Figura 3 se observa un diagrama de flujo
diagnstico. Dada su importancia solo se discutirn la ictericia secundaria a
isoinmunizacin y la asociada a la alimentacin con leche materna.

Ictericia secundaria a Isoinmunizacin

De los ms de 100 antgenos eritrocitarios conocidos, solo algunos condicionan


anemia hemoltica e ictericia. Debido al xito de la inmunoglobulina anti Rh en
disminuir la frecuencia de isoinmunizacin a este factor, el papel de los grupos o
antgenos menores ha adquirido ms relevancia.

Factor Rh. Las protenas de este grupo son muy antignicas y pueden causar
isoinmunizacin grave con riesgo de hidrops fetal y muerte. La nomenclatura mas
empleada es la CDE, cada uno de los cuales tiene dos alelos (C,c; D,d; E,e) y el
ms importante es el D. El antgeno Du es un antgeno dbil que puede no
detectarse en una tipificacin normal; algunas de las pacientes con este antgeno
pueden sensibilizarse al antgeno D cuando se transfunden con sangre Rh
positivo; asimismo, la sangre con Du estimula la produccin de anticuerpos cuando
se usa para transfundir pacientes que son Rh negativo. El problema inicia desde el
tero y el RN puede nacer con anemia, sin ictericia y aparecer sta desde las
primeras horas. En general no se ve en el primer embarazo y su gravedad
aumenta en cada gestacin.

Grupo ABO. En un 15% de los embarazos la madre es grupo O y el feto A o B; en


esos casos la madre puede transferir anticuerpos anti A o anti B a su producto.
Esto produce, con gran variabilidad en su presentacin, hemlisis, ictericia y una
prueba de Coombs positiva (puede ser dbil positiva o incluso negativa). El
problema puede ocurrir desde el primer embarazo, su gravedad no es previsible y,
aunque es ms leve que el del Rh, tambin puede producir Kernicterus. En el
momento actual es la principal causa de ictericia por hemlisis de tipo inmune.

Ictericia asociada a la alimentacin con leche materna

Antes se pensaba que no haba Kernicterus en nios con ictericia asociada a


leche materna; sin embargo, en los ltimos aos se ha observado este problema
porque ha aumentado la frecuencia de ictericia, en especial la asociada a la
alimentacin al seno materno. Esto se puede observar en tres situaciones: a)
Neonatos sanos que son alimentados de manera adecuada al seno materno
durante la primera semana de vida, cuyas cifras de bilirrubina son ms altas que
las de los RN alimentados con leche industrializada y que entre el tercero y
sptimo da pueden llegar a 8-12 mg/dL. En general son RN a trmino que no
pierden mas del 5% del peso corporal; b) Alimentacin inadecuada al seno
materno, asociada con cifras altas de bilirrubina indirecta durante la primera
semana, a lo que se ha llamado ictericia por no alimentacin al seno; estos
pacientes tienen cifras de BST aun mas altas y son los de mas riesgo para
presentar Kernicterus. Se ve en RN a trmino o casi a trmino, de 35 semanas o
ms, egresados antes de las 48 de edad del hospital y que tienen prdida
importante de peso (5 a 8%); c) Hiperbilirrubinemia no conjugada prolongada,
llamada ictericia por leche materna que equivale a la denominada previamente
ictericia tarda; en estos RN la ictericia puede durar semanas con cifras variables
de BST. En general son RN o lactantes sanos con buen aumento ponderal y sin
otro dato anormal fuera de la ictericia.

No est clara la causa de esta asociacin y puede ser diferente para cada uno de
los tres tipos sealados. Se ha sugerido la presencia en la leche de un inhibidor de
la UDPG-T, de betaglucuronidasa o un factor, no identificado an, que inhiba la
excrecin de bilirrubina. Tambin puede influir un bajo aporte de caloras por la
alimentacin inadecuada y una mayor circulacin enteroheptica de la bilirrubina.

KERNICTERUS
La bilirrubina puede daar al SNC por varios mecanismos como necrosis,
hiperexcitabilidad o apoptosis neuronal, alteracin de homeostasis intracelular del
calcio y por alteracin en la respiracin mitocondrial y la produccin de energa.
En la actualidad, el trmino Kernicterus se usa tanto para describir la lesin
neuropatolgica ocasionada por la bilirrubina, as como los hallazgos clnicos
asociados. El Kernicterus clsico est bien definido pero se empiezan a describir
formas ms sutiles de dao al cerebro.

Kernicterus clsico. La expresin clnica clsica del Kernicterus se puede dividir


en encefalopata bilirrubnica aguda (EBA) y crnica (EBC). La aguda se
manifiesta en tres fases o etapas: a) Inicial que cursa con letargo, hipotona y
succin dbil; b) Intermedia con irritabilidad, hipertona, llanto agudo, fiebre,
succin mnima o nula y c) Tarda en la que se observa retrcolis u opisttonos,
llanto ms agudo, fiebre, convulsiones, apnea, coma y muerte. En caso de llegar
a esta ltima etapa un 10% o ms de los RN fallecen y un 70% puede quedar con
secuelas. Por gabinete hay alteraciones en los potenciales evocados auditivos
(PEA) y en la resonancia magntica. Con la exsanguinotransfusin pueden
mejorar o desaparecer las alteraciones de los PEA. Es importante la identificacin
temprana de los datos de lesin neurolgica tanto por la posibilidad de revertir el
dao inicial como para evitar un dao mayor.

La EBC se manifiesta por: a) Alteracin en los movimientos tipo atetosis o distona


que puede acompaarse de espasticidad, hipotona o parlisis cerebral atetoide;
b) sordera o disminucin de la audicin con o sin neuropata o dis-sincrona
auditiva (esta ltima es la alteracin de los PEA con pruebas normales de la
funcin del odo interno); c) alteraciones oculomotoras en especial de la visin
hacia arriba o estrabismo; d) hipoplasia del esmalte en los dientes deciduales.

Kerniterus sutil. A esto se le ha llamado disfuncin neurolgica inducida por


bilirrubina (BIND por sus siglas en ingls). En este problema no hay los datos
caractersticos referidos de la EBC pero si hay dficits neurolgicos, cognitivos, de
aprendizaje y quiz de movimientos, prdida aislada de la audicin o disfuncin
auditiva tipo neuropata. Es importante su identificacin temprana ya que algunos
pueden responder a implantes auditivos cocleares.

Se ha sugerido, sin comprobarlo, alguna asociacin entre hiperilirrubinemia


moderada y el desarrollo de otros problemas como Trastorno de hiperactividad
con dficit de atencin, enfermedad de Parkinson o Autismo.
PREVENCION
En los ltimos aos ha resurgido el Kernicterus lo cual se ha atribuido a distintos
factores como al alta temprana del hospital, mayor frecuencia de alimentacin al
seno materno. En muchos casos es posible prevenir la hiperbilirrubinemia y el
dao neurolgico secundario, al corregir las fallas que se pueden tener en alguno
de los cuatro procesos de atencin del paciente:

a) Evaluacin. Se debe saber antes del nacimiento el grupo y Rh de la madre y


el padre y, al nacer, del producto. Si se observa a un nio ictrico, no se debe
confiar en la estimacin clnica, en especial si pasa la zona II de Kramer, se
debe medir la BST ya sea transcutnea o por laboratorio. En muchos sitios es
obligatorio medirla bilirrubina antes del egreso del hospital del RN y graficar su
resultado, de acuerdo a las horas de vida, en el nomograma de riesgo ideado
por Bhutani (Figura 2). Segn la zona de riesgo en que quede se decidir la
conducta. si un nio tiene una BST cerca del percentil 95 se debe valorar
continuar su estudio para determinar la causa de la ictericia y decidir continuar
su hospitalizacin y necesidad de un control de BST en las siguientes horas.

b) Seguimiento. Si un RN es dado de alta antes de las 24 a 48 h de edad, se


debe evaluar en las prximas 24 a 48 h, ms an si el nio tiene ictericia a su
egreso; en esta visita se debe evaluar el peso, la hidratacin, lo adecuado de la
ingesta y la necesidad de un nuevo control de BST.

c) Orientacin a la familia. Aqu se incluir informacin acerca de la mejor


manera de alimentar al seno materno, de la aparicin de ictericia y los signos
de riesgo. Se debe insistir en que la madre se pegue al nio lo ms frecuente
posible, 10-14 veces al da, y que no se den suplementos de agua o frmula.

d) Tratamiento. Este se instituir lo ms rpido posible en funcin de los criterios


que se sealarn en el siguiente apartado.

TRATAMIENTO
La hiperbilirrubinemia puede tratarse con: 1) Fototerapia (FT) que convierte a la
bilirrubina en productos que pueden ser eliminados por la bilis sin necesitad de
conjugacin, o por la orina; 2) Exsanguinotransfusin (ET), la cual remueve la
bilirrubina en forma mecnica; 3) Medicamentos que actan de distintas formas.
La FT se puede usar de manera profilctica o teraputica. La primera se emplea
en RN pretrmino o en neonatos con un proceso hemoltico, para evitar un
aumento significativo de la bilirrubina. De manera teraputica se usa cuando ya el
paciente tiene una cifra elevada de bilirrubina, para disminuirla de manera
inmediata y evitar el dao neurolgico secundario. Los lineamientos para el uso de
la FT en neonatos de 35 o ms semanas de gestacin se muestran en la Figura 4
y en el Cuadro 4 se muestran los de los neonatos pretrmino.

FOTOTERAPIA

La luz transforma a la bilirrubina que est presente en los capilares superficiales o


en el espacio intersticial, piel y tejido subcutneo, en ismeros y productos de
degradacin. Esto es por reacciones fotoqumicas que transforman las molculas
de bilirrubina a nuevos ismeros que son mas polares e hidrosolubles, por lo que
se eliminan a la bilis sin necesidad de conjugacin o de otro mecanismo especial
de transporte; adems, pueden ser excretados por la orina. (Figura 5). A diferencia
de la BI, estos ismeros o fotoproductos no son txicos al SNC ya que no pueden
atravesar la BHE. Las tres reacciones fotoqumicas que condiciona la FT sobre la
bilirrubina son:

a) Isomerizacin configuracional. Este es un proceso muy rpido y hace que en


la bilirrubina original (ismero 4Z, 15Z) se abran puentes intramoleculares y
queden como 4E,15Z; 4Z,15E; o 4E,15E. A estos ismeros, en conjunto, se les
ha denominado fotobilirrubina (FB). En los neonatos bajo FT predomina el
ismero 4Z,15E que constituye un 20% de la bilirrubina circulante pocas horas
despus del inicio de FT. Esta proporcin no se ve influida por la intensidad de
la luz. Estos ismeros pueden revertir al original, tanto en sangre como en bilis.

b) Isomerizacin estructural. En este proceso se forman anillos en el interior de


la molcula de bilirrubina; el ismero as formado se llama lumirrubina (LR) y
constituye 2 a 6% de la bilirrubina. Este proceso s depende de la intensidad de
la luz. La vida media de la LR es mucho ms corta que la FB o los ismeros E
descritos en a), adems es el pigmento primario que se encuentra en la bilis
durante la FT y no puede revertirse al ismero original de bilirrubina. Por lo
tanto, aunque los ismeros E predominen en la sangre, la lumirrubina es la
principal responsable del efecto benfico de la FT.
c) Foto-oxidacin. Al inicio se crea que esta reaccin era la responsable
principal del efecto benfico de la FT. Sin embargo, es un proceso lento y
contribuye en mnima medida al efecto final de la FT. Estos productos se
pueden eliminar por la orina

La FT debe ser vista como un medicamento y existe una relacin entre su dosis y
la velocidad de descenso de la bilirrubina. Dicha dosis depende de los siguientes
factores:

1. Cualidades espectrales de la fuente de luz. La luz ms efectiva se encuentra


en un rango estrecho de longitud de onda, 400 a 520 nanmetros (nm) con un
pico mximo a 460 + 10 nm. En estas cifras, la luz penetra bien la piel y es
absorbida al mximo por la bilirrubina. La luz del espectro azul-verde, esto es
color azul, verde y turquesa, son consideradas las mas efectivas. Los sistemas
actuales de FT usados en el RN ya no emiten cantidades significativas de
radiacin ultravioleta y no tienen sus efectos indeseables.

2. Intensidad de la luz o irradiacin. Es la cantidad de fotones por centmetro


cuadrado de superficie corporal expuesta. Se mide en W/cm2/nm y a mayor
irradiacin el descenso de la bilirrubina ser ms rpido. Depende del tipo de
luz y la distancia a la que est el paciente. Se puede medir con un radimetro
espectral sensible a la longitud de onda efectiva de la luz; sin embargo, esto es
poco prctico ya que cada tipo de luz requiere un radimetro especial y debe
medirse tanto en el centro como en la periferia y tomar una cifra promedio. La
FT intensiva requiere una irradiacin de 30 W/cm2/nm o mayor.

3. Distancia de la fuente de luz. Hay una relacin inversa entre la intensidad de


la luz y la distancia entre ella y la superficie corporal, por lo que una forma
simple de aumentar la irradiacin, y por tanto la efectividad de la FT, es acercar
la fuente de luz al neonato, algunos autores sugieren 10-15 cm. Debe hacerse
con cuidado y nunca con las lmparas de halgeno ya que son muy calientes y
pueden ocasionar quemaduras al RN.

4. rea expuesta de superficie corporal. A mayor rea expuesta a la luz, ms


rpido ser el descenso de la bilirrubina. Muchos sistemas de luz actuales no
exponen una suficiente rea de piel a la luz; la fuente puede brindar una buena
irradiacin en el centro de la luz pero caer en forma significativa en la periferia.
Esto se resuelve usando varias fuentes de luz para cubrir una mayor rea.
Sistemas de fototerapia

En la actualidad se dispone de varias fuentes de luz y equipos comerciales de FT,


los cuales varan en sus niveles de irradiacin y, por lo tanto en su utilidad clnica.
Se ha observado que la FT nica o aislada es menos efectiva que la combinada.
Esta se realiza con una unidad de luz arriba del neonato y un dispositivo tipo
colchn o sbana de FT debajo del nio. Hay equipos comerciales que combinan
unidades de tubos de luz fluorescente para la parte superior con un colchn
transparente que contiene tambin tubos fluorescentes con un sistema de
enfriamiento. En forma breve se comentan algunas de las unidades de FT.

1. Diodos emisores de luz (LED por sus siglas en ingls). Los LED de galio son
una innovacin reciente. Estos dispositivos dan una gran irradiacin en el
espectro azul o azul-verde sin generar calor excesivo. Las unidades LED son
eficientes, de larga duracin y buena relacin costo-efectividad. Algunos
modelos tienen LED color mbar para contrarrestar el efecto adverso del color
azul entre el equipo de salud. Hay LED como lmparas para la parte superior y
colchones que se colocan debajo del recin nacido.

2. Lmparas de halgeno. Estas usan al menos un foco de cuarzo de halgeno.


Se puede lograr una irradiacin suficiente con estas lmparas; sin embargo los
equipos con una lmpara dan un crculo de luz con irradiacin adecuada solo
en el centro. Estos sistemas son compactos, fciles de manejar pero tienen la
desventaja de que generan mucho calor; deben mantenerse a 40-50 cm del
neonato para evitar quemaduras.

3. Lmparas fluorescentes. Son las ms antiguas y se usan en dispositivos o


cajas con varias lmparas. Hay distintos tipos como los llamados luz de da,
blanca-fra, azul y azul especial que es la ms efectiva, o una combinacin de
estos. Tienen grandes diferencias en irradiacin aunque su longitud de onda
est entre 425 a 475 nm. En un inicio se colocaban muy lejos del neonato con
lo que disminua su efectividad. Se deben colocar lo ms cerca del neonato;
Maisels las recomienda a 10 cm en los RN a trmino con lo que se logra una
irradiacin hasta de 50 W/cm2/nm.
4. Sbanas de fibra ptica. Estos sistemas tienen un bulbo de halgeno-
tungsteno que da la luz a travs de un cable de fibra ptica a un cojn o sabana
de. El cojn permanece frio y se puede colocar directamente debajo del RN o
envolver el tronco del nio, cuando se tenga que cargar, para aumentar el rea
de piel expuesta a la luz. Tiene un poder espectral bajo por lo que, en general,
se usa con otros sistemas de luz en la parte superior para una FT doble.

La eficiencia de la FT as como la disminucin de sus posibles efectos colaterales


y complicaciones depende del manejo de enfermera que incluye: a) asegurar una
irradiacin efectiva: La FT debe estar lo ms cerca posible del neonato, con la
excepcin de las lmparas de halgeno. En pocas unidades se mide la intensidad
de la luz; b) brindar proteccin ocular con parches opacos para evitar el dao a la
retina por la luz; vigilar que no estn muy apretados y quitarlos con cierta
periodicidad para evitar infeccin, dar estimulacin visual y favorecer la relacin
padres/hijo. Puede haber apneas por desplazamiento de los parches a las narinas,
abrasin de crnea, conjuntivitis; c) evaluar la exposicin de la piel; el tronco, que
es el rea de superficie ms grande del cuerpo, debe quedar en el centro de la luz
donde la irradiacin es mayor. Hay duda si se debe retirar el paal para aumentar
el efecto de la FT pero se acepta que se haga cuando la BST est cerca del
criterio de exsanguinotransfusin. Se ha sugerido, con poca evidencia, que se
cubran los genitales para evitar posibles efectos sobre DNA, as como el rea de
trax donde se proyecta el conducto arterioso por un posible aumento de la
persistencia del conducto arterioso por la FT; en general no se realiza; d) posicin
adecuada: los cambios frecuentes de posicin para exponer distintas reas de piel
no han mostrado que mejore la efectividad de la FT nica o convencional; de
hecho un estudio ha mostrado que es ms efectiva cuando se mantiene al
neonato en posicin supina que cuando se alternan la posicin prona y la supina
cada 2-3 horas; e) vigilar la temperatura y ajustar sensores de termorregulacin, f)
hidratacin; en especial en los neonatos muy prematuros, se debe vigilar ya que
hay aumento de prdidas insensibles, aunque esto ocurre con lmparas
fluorescentes y de halgeno pero no con las sbanas de fibra ptica o con la luz
tipo LED. En los RN a trmino se ha observado que un mayor aporte de lquidos
acorta la duracin de la FT; sin embargo no se hace de manera rutinaria. Para los
nios alimentados al seno materno con evidencia de deshidratacin si se debe
realizar, adems de suplementar con frmula lctea que inhibe la circulacin
enteroheptica y puede mejorar la eficacia de la FT.
Aun hay algunos trminos de la FT no bien definidos; cuando se habla de FT
nica, doble o triple lo que indica es que se usen uno, dos o tres equipos de luz
para aumentar la superficie iluminada y, por tanto, su eficacia. Cuando se habla de
FT intensiva implica que se use con una irradiacin de 30 W/cm2/nm o ms, en
la banda de 430 a 490 nm, lo ms cerca posible del RN. Se ha sugerido, sin ser
definitivo, que se puede aumentar la efectividad de la FT si se rodea al nio con
algn material que refleje la luz, tal como papel aluminio o sbanas blancas, a los
lados de la cuna, incubadora o cuna radiante.

EXSANGUINOTRANSFUSION

Este fue el primer tratamiento exitoso para la ictericia neonatal. Los criterios para
su indicacin han variado a lo largo del tiempo y en el momento actual se acepta
lo sealado en la Figura 6, para RN de 35 o ms semanas de gestacin, y en el
Cuadro 4 que es para RN de peso bajo.

Elimina en forma rpida de la circulacin a la bilirrubina y los anticuerpos contra


eritrocitos. Es til en particular para la ictericia secundaria a hemlisis. La sangre
para la ET es sangre entera modificada (paquete globular y plasma) cruzada con
la sangre de la madre y compatible con la del RN. Para isoinmunizacin a Rh se
utiliza sangre Rh negativa y del mismo grupo ABO del neonato. En caso de
incompatibilidad ABO se utiliza, en forma ideal, paquete globular O con plasma del
mismo grupo del recin nacido (A o B).

Se instalan uno o dos catteres centrales y se extraen pequeas alcuotas, 10 a


20 ml, de sangre del RN y se reemplazan con cantidades similares de sangre
fresca del donador compatible. Se recambia dos veces el volumen circulante del
RN, en total 170-180 ml/kg, con lo que disminuye en 50 a 60% el nivel de
bilirrubina ya que durante el proceso hay un equilibrio de la bilirrubina tisular con
la sangunea. En ocasiones se requiere ms de un procedimiento y se puede usar
albmina previo al mismo, como se seala en medicamentos.

Hasta en un 12% puede haber complicaciones graves de tipo: a) vasculares:


trombosis, enterocolitis necrosante; b) infecciosas: septicemia; c) hematolgicas:
plaquetopenia, anemia; d) metablicas: hipoglucemia, hipocalcemia; e) cardiacas:
arritmias, sobrecarga; f) inmunolgicas: enfermedad injerto contra husped. El
procedimiento conlleva un riesgo variable de muerte de (0.3 a 2 %).
La frecuencia con la que se realiza ha disminuido en todo el mundo y pudiera
haber ms complicaciones por una menor experiencia en su realizacin.

TRATAMIENTO MEDICO

En el Cuadro 5 se muestran los medicamentos que han sido evaluados para el


tratamiento de la ictericia neonatal, agrupados de acuerdo al mecanismo de
accin, de los que se comentarn algunos. En trminos generales se puede
sealar que aunque hay mltiples terapias potenciales, hasta ahora, la FT y la ET
las que tienen una utilidad real para la ictericia del recin nacido.

1. Inhibicin de la degradacin del heme

a) Metaloporfirinas (MPF). Estos compuestos recuerdan al heme pero tienen un


metal (Zn, Cr, etc.) que substituye al hierro central. Compiten con el heme para
su degradacin por la heme-oxigenasa e impiden la produccin de bilirrubina.
La Zn-protoporfirina es una MPF endgena y el resto son sintticas. Se han
evaluado en la ictericia del pretrmino, en la ictericia asociada a alimentacin al
pecho y en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
(G6PD) con buenos resultados. En los humanos no se han reportado efectos
colaterales a corto plazo o en el seguimiento a 18 meses, aunque en animales,
a dosis elevadas, son foto-activas y se han asociado a una mayor mortalidad.
Aun no se aprueban para su uso rutinario.

b) D-Penicilamina. Este medicamento se ha evaluado en Europa. Parece inhibir


la heme-oxigenasa. Se ha usado en ictericia por incompatibilidad ABO donde
ha disminuido la necesidad de exsanguinotransfusin. En adultos se han
descrito efectos colaterales importantes. Se requieren ms estudios antes de
recomendar su uso.

c) Pptidos inhibidores de la heme-oxigenasa. Se han evaluado solo en


animales de experimentacin

2. Aumento de la conjugacin de la bilirrubina

a) Fenobarbital. Acta por aumentar el nivel de Ligandina y, en especial, la


actividad de la enzima conjugante UDPG-T. Se ha usado en forma prenatal,
administrado a la madre, y postnatal, con resultados favorables. Tiene efectos
adversos sobre SNC y contribuye a dependencia del ventilador.
Tarda dos o ms das en iniciar su efecto, de tal manera que se puede usar solo
en forma temprana y profilctica y no cuando ya exista hiperbilirrubinemia.

b) Clofibrato. Se ha empleado en adultos para disminuir triglicridos y colesterol.


Tambin aumenta la conjugacin y excrecin de la bilirrubina. En adultos hay
efectos colaterales que pueden ser importantes, mientras que no se han visto
en los RN, si bien hay dudas de su efecto a largo plazo sobre el metabolismo
de lpidos. La experiencia es escasa y se necesitan estudios de seguimiento.

c) Remedios herbales. En China se han empleado por muchos aos distintas


hierbas que promueven la excrecin de bilirrubina; ahora se usan en conjunto
con fototerapia. Adems de ser difcil determinar la cantidad y tipo de los
ingredientes activos, pueden tener riesgo de neurotoxicidad, hemlisis o de
contaminacin con plomo o mercurio.

3. Disminucin de la circulacin entero-heptica

a) Alimentacin oral. El inicio temprano de la va oral es la mejor forma para


evitar la acumulacin de bilirrubina en el tubo digestivo y su circulacin entero-
heptica. Esto al favorecer, entre otros aspectos, la colonizacin bacteriana, la
peristalsis y la evacuacin de meconio.

b) Carbn activado y Agar. Parecen fijar la bilirrubina en el intestino y evitar su


deconjugacin y reabsorcin. Tienen el inconveniente de que requieren de
administracin por sonda y es difcil su empleo en neonatos con insuficiencia
respiratoria o problema digestivo El carbn slo se ha valorado en animales y
el Agar si se ha usado en RN con resultados aceptables, si bien la experiencia
es escasa. El Agar puede provocar constipacin o sub-oclusin intestinal por
formacin de bezoares.

c) Inhibidores de la Beta-glucuronidasa. En fecha reciente se han evaluado el


L-cido asprtico y un hidrolizado enzimtico de casena que inhiben la accin
de esta enzima y evitan la deconjugacin de la bilirrubina y, por tanto, su
circulacin enteroheptica. Los resultados iniciales son prometedores. Hace
falta mas experiencia
4. Otros medicamentos

a) Bilirrubina-oxidasa. Esta enzima permite la oxidacin de la bilirrubina que la


hace hidrosoluble y de fcil excrecin. Aun est en fase experimental.

b) Albmina. En teora, la administracin de albmina podra fijar bilirrubina libre


y evitar que penetre al cerebro y lo dae, aunque los resultados no son
definitivos. Es probable que funcione si el nivel de albmina srica es bajo.
Tambin son conflictivos los datos en cuanto a si su aplicacin antes de
realizar una exsanguinotransfusin aumenta la cantidad de bilirrubina que se
pueda extraer. En general no se emplea con este fin.

c) Gamaglobulina endovenosa. Este medicamento tiene una indicacin


especfica que es la ictericia secundaria a incompatibilidad ABO o
isoinmunizacin al factor Rh. En estos pacientes disminuye la bilirrubina srica
y la necesidad de exsanguinotransfusin al evitar la destruccin de los
eritrocitos cubiertos por los anticuerpos maternos. Se administra en dosis de
0.5 - 1 g/kg, a pasar en 2-4 h; pocas veces requiere una nueva dosis 12 a 24h
despus. No se han descrito efectos adversos. Es una terapia adjunta y no
substituye a la FT o a la exsanguinotransfusin.
BIBLIOGRAFIA
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CUADRO 1. MECANISMOS DE LA ICTERICIA NEONATAL FISIOLOGICA

A) Aumento de la carga de bilirrubina al hepatocito

1. Mayor volumen/kilogramo, de los eritrocitos

2. Menor vida media de los eritrocitos (90 das vs 120 das del adulto)

3. Aumento de la bilirrubina temprana

a. Eritropoyesis ineficaz

b. Mayor recambio de protenas, no hemoglobina, con Heme

4. Mayor circulacin enteroheptica de la bilirrubina

a. Niveles elevados de la beta-glucuronidasa

b. Mas mono que diglucurnidos de bilirrubina

c. Menos bacterias intestinales

d. Motilidad intestinal disminuida

B) Captacin heptica defectuosa de la BI del plasma

1. Menor concentracin de ligandina

2. Fijacin de ligandina por otros aniones

C) Disminucin de la conjugacin heptica de la bilirrubina

1. Disminucin de la actividad de la Uridin difosfoclucuronosil transferasa

D) Menor excrecin de la bilirrubina por el hgado

Modificado de Maisels MJ. Neonatal Jaundice. Pediatr Rev. 2006; 27:443-54.


CUADRO 2. CAUSAS DE HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRECTA

- Ictericia fisiolgica

- Ictericia secundaria a hemlisis

a) Congnita: Defectos de la membrana eritrocitaria: esferocitosis,


picnocitosis, eliptocitosis, estomatocitosis. Deficiencias enzimticas del
eritrocito: glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, piruvatokinasa.

b) Adquirida: Incompatibilidad a ABO, Rh u otros grupos menores. Infeccin


o medicamentos (por ejem. Vitamina K)

- Policitemia

- Extravasacin de sangre: cefalohematoma, equimosis mltiples

- Defectos de la conjugacin: Sndromes de Crigler-Najjar (tipos I y II), de Gilbert


y Lucey Driscoll

- Ictericia asociada a la alimentacin al seno materno

- Alteraciones metablicas: Galactosemia, hipotiroidismo

- Circulacin enteroheptica aumentada: obstruccin intestinal, tapn meconial,


fibrosis qustica, leo, etc.
CUADRO 3. CAUSAS DE HIPERBILIRRUBINEMIA DIRECTA

Enfermedad biliar

Extraheptica: Atresia biliar, Quiste coldoco, Estenosis de conductos


biliares, Colelitiasis, Neoplasias, Perforacin espontnea del conducto biliar.

Intraheptica: Escasez intraheptica de conductos biliares, Colestasis


progresiva, Sndrome de bilis espesa

Enfermedad hepatocelular

Metablica y por defectos genticos: Deficiencia de alfa-1-antitrpsina,


Fibrosis qustica, Galactosemia, Tirosinemia, Fructosemia, Sndromes de
Zellweger, Dubin-Johnson y Rotor, Enfermedades por almacenamiento de
glucgeno (tipo IV) o lpidos.

Infecciones

Virales: Citomegalovirus, Hepatitis B, Herpes, Coxsackie, Epstein


Barr, Rubeola, Adenovirus, Echovirus

Bacteriana: Sfilis, Tuberculosis, Listeria, Estreptococo grupo B, etc.

Otras: Toxoplasma

Nutricin parenteral total

Hepatitis Neonatal idioptica (Hepatitis de clulas gigantes)

Hemocromatosis neonatal

Miscelneos: Estado de hipoperfusin por choque, ECMO


CUADRO 4. CRITERIO PARA FOTOTERAPIA O EXSANGUINOTRANSFUSION
EN RN DE BAJO PESO, DE ACUERDO A PESO O EDAD GESTACIONAL Y
CIFRA DE BILIRRUBINA SERICA TOTAL*

PESO AL FT** ET*** EDAD FT ET, CON ET, SIN


NACER GESTACIONAL FR**** FR
(SEMANAS)

< 1500 g 5-8 13 16 36 14.6 17.5 20.5

1500 -1999 8 - 12 16 18 32 8.8 14.6 17.5

2000-2499 11- 14 18 20 28 5.8 11.7 14.6

24 4.7 8.8 11.7

*Bilirrubina total en mg/dL, **FT= Fototerapia, ***ET= Exsanguinotransfusion,


****FR = Factores de riesgo como enfermedad hemoltica por Rh, asfixia perinatal,
hipoxia, acidosis, hipercapnia.
Nota. Estas guas reflejan rangos usados en distintas unidades. No toman en cuenta todas las
posibles situaciones. Las concentraciones mas bajas se usan para nios que tienen los factores de
riesgo o estn enfermos, por ejem. sepsis, acidosis, hipoalbuminemia o enfermedad hemoltica.
Las cifras se refieren al total de la bilirrubina. No se debe restar la bilirrubina directa.
Usada a estos niveles, la fototerapia intensiva debe eliminar, con pocas excepciones, la necesidad
de exsanguinotransfusin.
Modificado de Maisels MJ. Cita 10.
CUADRO 5. MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE ICTERICIA EN EL
RECIEN NACIDO

1. Inhibicin de la degradacin del Heme

a) Metaloporfirinas

b) D-penicilamina

c) Pptidos inhibidores de la Heme-oxigenasa

2. Aumento de la conjugacin de la bilirrubina

a) Fenobarbital

b) Clofibrato

c) Remedios herbales chinos

3. Disminucin de la circulacin enteroheptica

a) Alimentacin oral

b) Carbn activado oral

c) Agar

d) Inhibidores de la beta-glucuronidasa

4. Otros medicamentos

a) Bilirrubina-oxidasa

b) Albmina

c) Gamaglobulina endovenosa
Sistema Reticuloendotelial

Eritropoyesis
Heme
Ineficaz y
Proteinas no
Heme
Heme
oxigenasa

Fe + CO
Biliverdin
a Biliverdin
rreductasa

Bilirrubina B

Suero
Cerebro

B-albumina B Organismo
Placenta materno

Albumina + B (eliminacin fetal) B-albumina

Receptor
Albumina Hepatocito
Metabolismo Heptico

B-ligandina

UDPGT
Circulacin
B Conjugada
enteroheptica

Bilis
Intestino

B conjugada Deconjugacin

Bacterias
B

Urobilinoides

Excrecin fecal
Figura 1. Metabolismo de la bilirrubina. UDPGT:Uridin disfosfoglucuronosil transferasa.
Modificado de Hansen TWR (Cita 6)
B
I
L
I
R
R ZONA DE RIESGO 95 percentil
U ELEVADO
B 75 percentil
I
N 40
A

E
N

M ZONA DE
G
RIESGO BAJO
/
D
L

EDAD POST NATAL (HORAS)

Figura 2. Nomograma para establecer las zonas de riesgo de hiperbilirrubinemia


en los recin nacidos. Tomado de Buthani VK, Cita 2.
Se realiz basado en valores de bilirrubina, tomadas en horas especficas, de 2840 RN sanos, de >
36 semanas de gestacin con peso al nacer > 2000g, o > 35 semanas y peso > 2500 g. La
muestra se tom antes del alta y la zona de riesgo en la cual cay predijo la probabilidad de que
una nueva determinacin de bilirrubina excediera el percentil 95.
ICTERICIA CLINICA

MEDIR BILIRRUBINA

-BILIRRUBINA 12mg/Dl EN BILIRRUBINA 12mg/dL


RNT Y > 15 mg/dL EN RN
PRETERMINO. -RN < 24
RN >24 horas edad
horas edad

SEGUIR
PRUEBA COOMBS

COOMBS POSITIVO COOMBS NEGATIVO

ESTIMAR
ANTICUERPOS
- Rh
- ABO
BILIRRUBINA DIRECTA

BD < 2 mg/dL.
BD > 2 mg/dL; CUADRO 3.
PENSAR:
- INFECCIONES INTRAUTERINAS,
BACTERIANA VIRAL O POR HEMATOCRIT
TOXOPLASMA
- OBSTRUCCION BILIAR
INTRA/EXTRAHEPATICA
- SEPTICEMIA
- HEPATITIS DE CELULAS GIGANTES
- GALACTOSEMIA
- DEFICIENCIA DE ALFA-1-ANTITRIPSINA NORMAL O
- FIBROSIS QUISTICA BAJO
- TIROSINOSIS
- COLESTASIS
ELEVADO:
- ALIMENTACION PARENTERAL
POLICITEMIA

MORFOLOGIA
ERITROCITOS CUENTA
RETICULOCITOS

ANORMAL: NORMAL:
- ESFEROCITOSIS - HEMORRAGIA OCULTA
- ELIPTOCITOSIS
- MAYOR CICRCULACION
- ESTOMATOCITOSIS
ENTEROHEPATICA
- PICNOCITOSIS
- LECHE MATERNA
- INCOMPATIBILIDAD ABO - HIPOTIROIDISMO
- DEFICIENCIA ENZIMATICA
- SINDROME CRIGLER-NAJJAR
ERITROCITOS
- HIJO DE MADRE DIABETICA
- ALFA TALASEMIA
- SDR
- MEDICAMENTOS - ASFIXIA
- COAGULACION INTRAVASCULAR
- INFECCION
- SINDROME DE GILBERT
- MEDICAMENTOS
B
I
L
I
R
R
U
B
I
N
A

m
g
/
d
L
NIOS DE RIESGO BAJO (> 38 semanas, sin otro problema)
NIOS DE RIESGO MEDIO (> 38 sem, ms FR* o de 35-37 6/7 sem sin
problemas)
NIOS DE RIESGO ELEVADO (35-37 6/7 semanas ms FR*)

Nacimien Das Das Das


to
EDAD

Figura 4. Lineamientos para fototerapia en nios hospitalizados de > 35 semanas.


Tomado de Bhutani VK. Cita 3.
*FR: Factores de riesgo: Enfermedad hemoltica isoinmune, Deficiencia de G6PD, asfixia, letargia,
inestabilidad trmica, sepsis, acidosis o albmina < 3.0 g/dL
Notas:.
-Se debe usar la bilirrubina srica total (BST), sin restar la bilirrubina directa
.Para nios sanos de 35-37 6/7 semanas se pueden ajustar los niveles de BST para intervencin,
alrededor de la lnea de riesgo medio. Se puede optar por intervenir a niveles ms bajos de BST
para nios cercanos a las 35 sem y a niveles altos de BST para los cercanos a las 37 6/7 sem.
.Una opcin es dar FT convencional en el hospital o domicilio a niveles de BST 2-3 mg/dL por
debajo de los que se muestran. Nunca se debe usar FT en casa, en un nio con factores de riesgo.
-Estas guas se basan en evidencia limitada. Se refieren al uso FT intensiva la que se indicar para
la definicin de FT intensiva e informacin adicional.
-Se denominan de riesgo elevado a los neonatos cuyas condiciones implican efectos negativos
potenciales sobre la fijacin de la bilirrubina por la albmina, la barrera hematoenceflica o bien la
susceptibilidad de las neuronas al dao por bilirrubina.
-Si la cifra de BST est cerca o excede el criterio de exsanguinotransfusin (Figura 5), los lados de
la cuna o de la incubadora se pueden cubrir con papel aluminio o algn material blanco. Esto
aumentar el rea de superficie expuesta del nio y aumentar la eficacia de la FT (ver texto).
-Si la BST no disminuye, o aumenta a pesar de la FT, sugiere la presencia de hemlisis.
-Los nios que reciben FT y tienen elevada la bilirrubina directa pueden desarrollar el sndrome de
nio bronceado.
Piel Sangre Hgado Bilis

FB FB-Albmina FB FB B

B
Luz B B - Albmina B Intestino

LR -Albmina LR LR
LR
Rin Orina
O2
OxB OxB OxB OxB
BOx
O

Figura 5. Mecanismo de accin de la Fototerapia. Modificado de Maisels MJ (Cita 9).


FB: Fotobilirrubina, B: Bilirrubina, LR: Lumirrubina, OxB: Productos de oxidacin de la
bilirrubina
B
I NIOS DE RIESGO BAJO (> 38 SEM, SIN OTRO PROBLEMA)

L NIOS DE RIESGO MEDIO (> 38 SEM + FACTORES DE RIESGO O DE 35-37 6/7 SEM, SIN OTRO PROBLEMA
I
NIOS DE RIESGO ELEVADO (35 37 6/7 SEM + FACTORES DE RIESGO)
R
R
R
U
B
I
N
A

m
g
/
d
L

Nacimien Das Das Das


to
EDAD

FIGURA 6. Gua para indicar exsanguinotransfusion en nios de 35 o mas


semanas de gestacin. Tomado de Bhutani VK. Cita 3.
Notas:
*Factores de riesgo: Enfermedad hemoltica isoinmune, Deficiencia de G6PD, asfixia, letargia
significativa, inestabilidad trmica, sepsis, acidosis
-Los lmites para las primeras 24 horas son inciertos por un rango muy amplio de circunstancias
clnicas y de respuesta a la fototerapia (FT)
-Se recomienda exsanguinotransfusin (ET) inmediata si el nio muestra signos de Kernicterus
(Ver Texto) o si la BST est > 5 mg/dL de los lmites sealados para las distintas edades.
-Usar la bilirrubina total. No restar la Bilirrubina directa
-Se puede medir la albmina srica y calcular la relacin Bilirrubina/Albmina como ayuda extra
para decidir la exsanguinotransfusin.
-Si el nio est bien y tiene 35-37 6/7 semanas (riesgo medio) se pueden individualizar los niveles
de BST basados en la edad gestacional actual
-Estos niveles sugeridos representan un consenso de la mayora del Comit pero estn basadas
en evidencia limitada.
-Ver el texto para los riesgos y complicaciones de la exsanguinotransfusin (ET)
-Si el neonato est hospitalizado desde el nacimiento, se recomienda ET si la bilirrubina sube a
estos niveles a pesar de FT intensiva. Para RN que reingresen al hospital, si la bilirrubina est por
arriba del nivel de ET, se repite su medicin cada 3 h y considerar la ET si la bilirrubina permanece
arriba de estos niveles a pesar de FT intensiva por 6 horas y una hidratacin adecuada.

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