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l. Definicin:
La informacin procedente del medio externo o interno es administrada por los receptores
nerviosos hacia el Sistema Nervioso Central; el cual se encargara de elaborar una respuesta
especifica ante el estimulo. Estos receptores nerviosos se encuentran ubicados a lo largo de
todo el organismo; pero de preferencia en los rganos sensoriales como son: la lengua, la
piel, los ojos, los odos y nariz; adems de ubicarse en rganos internos que brindan
informacin para que gracias a esta puedan ser reguladas las condiciones internas en un
individuo, pese a los cambios producidos en el exterior (ambiente). Esta informacin al
ingresar al receptor hace un recorrido hasta llegar al sistema nervioso central en donde se
genera una respuesta apropiada ante este estimulo; en resumidas cuentas los receptores se
encargan de convertir seales fisicoqumicas a seales electrnicas estas son transportadas
al sistema nervioso central y relacionadas con cada rea correspondiente de la corteza
cerebral, y es en donde se genera una respuesta a este estimulo determinado.
2. Caractersticas:
V
Unin reversible, con una afinidad ("apetencia" del receptor por su ligando) elevada.
Concentracin sujeta a regulacin por distintos factores.
Especificidad para el ligando natural.
Especificidad en su distribucin tisular.
Localizacin celular acorde con las caractersticas del mediador.
Utilizacin de mecanismos de transduccin de seales.
H + R H HR
Donde H es el ligando, R el receptor y HR el complejo ligando-receptor. La
elevada afinidad del receptor por su ligando permite que este actu, a pesar de estar
presente en concentraciones muy bajas.
Dentro de una nica modalidad podemos identificar diferentes cualidades: la luz consiste en
colores; el olfato, en olores; el gusto, en sabores; el sonido, en tonos; las sensaciones
cutneas, en tacto, presin, calidez, frio, dolor. No podemos describir las cualidades de la
sensacin si no es por comparacin con alguna otra cualidad; son esencialmente
psicolgicas. En algunos casos, sin embargo, la diferenciacin de las cualidades tiene una
base anatmica o fisiolgica, como la especializacin de los receptores. Algunos ejemplos
son los tres tipos de conos en la retina, los diferentes tipos de bulbos gustativos y las
manchas y ampollas del laberinto. Otras bases pueden implicar el solapamiento de reas
receptoras, o ciertas combinaciones de neuronas aferentes de receptores separados
espacialmente. Nuestros conocimientos aunque extensos para explicar en su totalidad todas
las cualidades de la sensacin.
4. Clasificacin:
Por su anatoma:
a) Encapsulados: hallamos,
- Corpsculos de Pacini
- Corpsculos de Meissner
- Bulbos terminales de Krause (frio)
- Bulbos terminales de Ruffini (calor)
b) No encapsulados: hallamos,
- Terminaciones libres amielinicas
- Discos de Merkel
Por su funcin:
b) Asociados a TK: estos actan a travs de una enzima, la tirosincinasa (TK), la cual es
activada al unirse el ligando al receptor. La actividad de TK no es propia, sino
"prestada" por cinasas asociadas al receptor, denominadas JAK (Janus associated
kinase), este es el caso de los receptores para GH, prolactina, distintas citocinas,
eritropoyetina y leptina.
Receptores con actividad tirosincinasa pueden tener una cadena nica o estar formados
por 2 "hemirreceptores" (para receptores de insulina e IGFl), compuestos por 2
cadenas a(con dominio extracelular exclusivo) y (con los 3 dominios). Ligando se
une
a un "bolsillo" formado por las subunidades a.
Unin produce un cambio conformacional en las subunidades , que activa la TK (esta
en el dominio citoslico de estas subunidades). Primera respuesta es la autofosforilacin
de este dominio en sus residuos tirosina. Receptor fosforilado, fosforila una o ms
protenas, llamadas protenas de anclaje [IRS-l, la mas estudiada, su fosforilacin lleva
La cinasa JAK tambin fosforila protenas de anclaje, como IRS, y Citocinas como
MAPK. La activacin del sistema IRS-1/P13K mediara el efecto insulinosmil tras
agregar GH a clulas adiposas en cultivo. La MAPK interviene en respuestas de
crecimiento celular y proliferacin iniciadas por la GH.
importante
en la transduccin de seales del sistema endocrino, sistema nervioso y otros procesos
locales mediados (prostaglandinas).
Las protenas G son protenas reguladoras que tienen la propiedad de unir GTP para
luego hidrolizarlo a GDP. Son heterodimeros, tres subunidades: una subunidad a, tiene el
sitio de unin para el nucletido (GTP o GDP) y brinda especificidad a la protena; y las
subunidades y y, son similares en todas la protenas G y se asocian para formar una
unidad funciona. En estado de reposo los componentes estn ensamblados y el sitio de
unin est ocupado por GDP. La unin ligando - receptor produce un cambio
conformacional, en una regin formada por la tercera asa intracelular y el extremo
carboxiterminal. La unin del heterodimero-GDP al receptor activado provoca el
reemplazo de GDP por GTP, en la subunidad a, y la separacin de esta unidad del
complejo / y. La protena G se une a la adenilciclasa y la activa, con la consiguiente
formacin de AMPc. Esta activacin se mantiene mientras las subunidades estn
separadas y mantener la presencia de GTP. Una GTPasa presente en la subunidad a
hidroliza el GTP a GDP, las subunidades vuelven a unirse y cesa la activacin de la
adenilciclasa y formacin de AMPc..
Receptores intracelulares
Existen diferencias estructurales entre sustancias, como cortisol, triyodotironina, acido
retinoico y frmacos, como fenofibrato o rosiglitazona; tienen un mecanismo de accin muy
similar. Tras difundirse por la membrana celular se unen a protenas especificas del citosol o
del ncleo celular, forman el complejo ligando-receptor, que se une al DNA nuclear e induce
(o reprime) la transcripcin de genes, con la consiguiente modificacin de la sntesis de
protenas efectoras (enzimas, transportadores, etc.). Estos reguladores funcionan como
reguladores de la transcripcin activados por ligandos (hormonas, vitaminas, prostaglandinas
y cidos grasos modificados). Sus acciones biolgicas son lentas, pueden tardar 30 minutos o
algunas horas, pero tambin pueden requerir varios das.
Receptores para hormonas esteroideas y triyodotironina tiene mas de 150 receptores, todos
descienden de un mismo oncogn (v-erb A o virus de la eritroblastocis aviaria); los
"parientes" son parecidos entre si, con tres porciones fundamentales:
Las hormonas esteroideas actan por medio de receptores de clase I, mientras que la
triyodotironina, el calcitrol y el acido retinoico usan receptores de clase II.
) Receptores de clase 11 "libres"; para T3, acido retinoico, calcitriol y otros factores
reguladores de la transcripcin (acidos grasos, prostaglandinas), no se asocian con
protenas hsp. Se hallan unidos a su HRE en el DNA, ya sea como homodimeros o
formando heterodimeros con un receptor para acido retinoico (RXR). En este estado se
asocian a protenas correpresoras de la transcripcin, mantiene "silenciado" el gen
especifico en ausencia del ligando. Este se une a su receptor, el homodimero o
heterodimero se estabilizan, complejo correpresor se disocia. Se produce el
recl t ient e coacti adores y de la poli erasa, se da la transcripci n del gen
espec ico.
a. E a:
Todos los receptores tienen en comn un dominio muy conservado, rico en cistena
y
que se une al DNA; un dominio que se une al ligando ubicado en la terminal C
del
receptor o cerca de ella y una regi n cercana a la terminal N, poco conservada y
relativamente variable. La uni n con el DNA se produce a travs de dedos de cinc.
b. Mecani de acci n:
Si hablamos de mecanismo de acci n nos referiremos a la "tra sdu i ", que se halla
a nivel del receptor, donde la energa del estimulo (electromagntica, trmica, qumica
o mecnica) es convertida en seales neurales electroqumicas. Caso de los
mecanorreceptores, al deformarse la membrana, se abren los canales de
Na , K y ea que la despolari an; en los quimiorreceptores una sustancia acta
+ + 2+
sobre una molcula receptora de la membrana del receptor para abrir el canal y generar
un potencial del receptor.
Modifiicacio Apertura o cierre Movimientos de car Despolarizacion,
Aplicacion n de apareciendo un
as y
del fiisicouuimi canales aparicion de potencial
estimulo ca ionicos enerador
corriente
enerado
ra
6. Propi dades:
7. Neuroreceptores:
8. Receptores Postsinapticos:
Es una variacin del potencial de membrana en reposo generada por cualquier estimulo.
Los distintos modos de provocar un potencial de receptor: 1) por deformacin mecnica del
receptor, que estire su membrana y abra los canales inicos; 2) por la aplicacin de un
producto qumico a la membrana, que tambin abra los canales inicos; 3) por un cambio
de la temperatura de la membrana, que modifique su permeabilidad; 4) por los efectos de la
radiacin electromagntica, como la luz que incide sobre un receptor visual de la retina, al
modificar directa o indirectamente las caractersticas de la membrana del receptor y
permitir el flujo de iones a travs de sus canales. En todos los casos, la causa bsica del
cambio en el potencial de membrana es una modificacin en la permeabilidad de la
membrana del receptor, que permite la difusin inica con mayor o menor facilidad a
travs de la membrana y variar as el potencial transmembrana.
Cuando el potencial de receptor sube por encima del umbral necesario para desencadenar
potenciales de accin en la fibra nerviosa adscrita al receptor, se produce su aparicin.
10. Autorreceptores:
) Si el receptor es inotrpico slo abre o cierra canales. Hay receptores que ponen en
marcha protenas G. El neurotransmisor acta sobre el receptor, que activa una
protena G, que activa la adenil ciclasa y que transforma el ATP en AMPcclico. Este
AMPcclico puede actuar sobre el canal de membrana, abrindolo. Son canales inicos
operados por vas metablicas activadas por protena G. Cuando se fosforila el canal,
se abre.
) El neurotransmisor y el receptor provocan que la protena G active+2 la PLC y active el
fosfatidil inositol dando (IP3 y diacilglicerol), que libera el Ca y la proteinquinasa
fosforila la protena del canal y se abre. 3. El neurotransmisor estimula el receptor,
que provoca que la protena G abra el canal. Los recientes avances sobre el
conocimiento de la farmacologa de los receptores de los aminocidos excitatorios
permiten la aplicacin del conocimiento fino de su papel en la etiologa de las
enfermedades neurodegenerativas y su tratamiento. Los receptores ionotrpicos de los
aminocidos excitatorios pueden ser divididos en dos largas familias: la familia del
receptor NMDA y la familia de los receptores AMPA y KAINATO. Los estudios de
clonaje de receptores han mostrado que hay un largo nmero de potenciales subtipos de
receptores en ambas familias. Han sido desarrollados antagonistas para los
receptores NMDA los cuales pueden interactuar como mnimo con cuatro sitios del
receptor, reconocidos como drogas independientes. Para los receptores AMPA y
KAINATO, dos clases de antagonistas han sido bien identificados. Razonable
potencia, selectividad y penetracin cerebral son las propiedades fundamentales que
presentan los antagonistas que se conocen actualmente para stos sitios y comprenden
tambin la inhibicin de la liberacin del cido glutmico presinptico, como puede
ser el Riluzole. La capacidad del cido glutmico para matar neuronas por su
excitotoxicidad ha sido ampliamente demostrada.
V
V
V
Se pueden clasificar utilizando muchos criterios: energia que los estimula, origen del
estimulo. La mas utilizada es siguiendo la naturaleza del estimulo:
- Mecanoceptores: energia mecanica (presion, tacto)
- Quimioceptores: estimulos quimicos (gusto, olfato, pH, presion de oxigeno)
- Termoceptores: estimulos tericos (frio y calor)
- Fotoceptores: estimulos luminosos (luz)
Otras
clasificaciones:
- Exteroceptores: detectan informacion del exterior del organmismo
- Interoceptores: detectan informacion del interior del organismo
"Los receptores de hormonas son selectivos tejidos formados por clulas que reaccionan a
ciertas sustancias como las hormonas y se aceleran o cambian en alguna forma segn la
instruccin y el trabajo que desempean".( Esta definicin es dada por conclusin de que
las hormonas son sustancias que sirven como catalizadores y solo algunas clulas son
sensibles a estos).
La accin selectiva de las hormonas en tejidos especficos depende de la distribucin entre
los tejidos de los receptores especficos y varias protenas efectoras que median las
respuestas celulares inducidas por hormonas.
Los receptores tienen dos componentes clave:
a) Dominio especfico de unin a ligando donde se une estereoespecficamente la
hormona correcta para ese receptor.
b) Dominio efector que reconoce la presencia de la hormona unida al domino del ligando y
que inicia la generacin de la respuesta biolgicaLa unin de la hormona al ligando
produce cambios finos pero crticos en el ambiente del sitio efector, de manera que se
inicia la transduccin, puede haber interaccin con otros componentes celulares para
completar la seal del proceso de transduccin.
Los receptores estn compuestos principalmente por protenas, pero tienen
modificaciones secundarias de carbohidratos y pueden estar selectivamente inmersos
en la membrana lipdica, tambin pueden estar fosforilados, o formar oligmeros por
puentes de disulfuro o interacciones covalentes.
Para ejercer su accin, todas las hormonas deben unirse a su receptor especfico, estas
uniones inician mecanismos intracelulares que conllevan las respuestas celulares. Las
hormonas esteroideas y tiroideas son liposolubles y entran a las clulas libremente y se
unen a las protenas del citosol. Los complejos resultantes translocan al ncleo donde
se unen a elementos regulatorios en el DNA estimulando o inhibiendo la transcripcin de
genes especficos. Todas las dems hormonas se unen a los receptores celulares
localizados en la membrana de las clulas diana. Esta unin disipara uno o ms de las
vas de transduccin que llevan a las respuestas celulares.
Internali
acin:
La interaccin hormonareceptor y la transmisin de la informacin hacia el interior de la
clula, para muchas hormonas peptdicas se representa por el esquema dado en la
figura 1, que tambin es vlido para muchos neurotransmisores.
Figura l. Esquema de
Internalizacin de la
Informacin Hormonal Va
Adenilato Ciclasa.
Al unirse la hormona a su receptor, este sufre un cambio conformacional que sirve para
iniciar la respuesta celular, al permitir su interaccin con una protena transductora,
conocida como protena G N (que se une a nucleotidos guanidlicos), cuya misin es
traducir la actividad de unin del receptor, a travs de la membrana celular hacia
molculas amplificadoras de naturaleza enzimtica localizadas en la parte interna de la
membrana celular, como es el caso de la enzima adenilato ciclasa.
Se ha observado que en esta cadena de informacin, la protena G juega un rol cada vez
mayor. As se han descrito diferentes tipos de protenas G, las que se denominan de
acuerdo a su funcin, como Gs (efecto estimulador de la adenilato ciclasa), Gi (efecto
inhibidor de la adenilato ciclasa), Go (de funcin an poco conocida) y Gt
transducina (que se activa cuando la luz estimula los fotoreceptores de la retina).
Todas estas protenas G muestran una estructura similar, estn constituidas por 3
subunidades designadas como a, B, L en orden decreciente de su masa molecular. La
figura 2 representa un esquema posible del mecanismo de transduccin. El estado
inactivo de una protena G individual corres-ponde al oligmero (a, B, L) unido a GDP
a travs de la subunidad a encontrndose por lo tanto como GDP-a BL. Cuando la
hormona se une al receptor, el cambio conformacional de ste promueve la disociacin
de GDP desde la subunidad a , la que se une a GTP. Esta interaccin con GTP
promovera la disociacin de GTP del complejo BL. Esta forma disociada de la protena
G modulara la actividad de la adenilato ciclasa. Como mecanismo de control de esta
seal, se ha propuesto una actividad GTPasica asociada a la subunidad a, que
removera el fosfato desde GTP, formndose nuevamente GDP y permitindose as la
reasociacin del oligmero a B L, unido a G D P, que corresponde a la protena G
inactiva.
Figura 2. Mecanismo de
Traduccin de la informacin
Hormonal.
Al parecer, los receptores, la protena G y la adenilato ciclasa se ponen en contacto
entre s, por su movilidad en la matriz lipdica de la membrana celular. De este modo
es posible que los receptores para distintas hormonas, o los receptores para
neurotransmisores, puedan activar a la misma ciclasa, siendo as numerosas las
sustancias que al interactuar con sus receptores especficos, promueven un aumento
intracelular de AMP cclico (cAMP). Se describen con este efecto a los receptores para
glucagn, 8-adrenrgicos, H2 para histamina (estmago), D1 para dopamina, V, para
vasopresina (rin), HT2 para serotonina.La activacin de otros receptores se
manifiesta como una disminucin en la actividad de la adenilato ciclasa, con el
consiguiente descenso en los niveles de cAMP intracelular. Tal es el caso de los
receptores oadrenrgicos, el M2 muscarnico para acetilcolina, etc.
El cAMP descrito tanto en microorganismo como en organismos superiores constituira
un segundo mensajero universal, asociado en general a un aumento del aporte
energtico celular. As, por ejemplo en mamferos, el aumento de cAMP intracelular
inducido por adrenalina y glucagn produce un aumento en el desdoblamiento de
polmeros de reserva energtica como el glicgeno y los triglicridos.
El cAMP activara enzimas del tipo de las quinasas, las que por un mecanismo en
cascada permiten finalmente la activacin o bien la inhibicin, de ciertas vas
metablicas que se encuentran asociadas a la respuesta celular especfica al estmulo
hormonal.
Como una forma de regular los efectos metablicos del cAMP, se describe una enzima,
+2
la fosfodiesterasa dependiente de Mg , que degrada al cAMP. Esta enzima es inhibida
por teofilina, cafena y papaverina (figura 3).
Las mutaciones en los genes codificadores de los receptores. Las mutaciones en los
receptores que causan enfermedades se han publicado para los receptores del 1,25-
dihidroxicolecalciferol, los de insulina y receptores de hormona tiroidea.
Los receptores mutantes pueden ganar como perder funciones:
a. Perdida de funcin, en un receptor es el tipo de diabetes inspida nefrogenica, que
es debida a la perdida de la capacidad de los receptores mutados de la vasopresina V2
para favorecer la concentracin de orina.
b. Ganancia de funcin, por la mutacin del receptor de ea , ocasiona exceso de
2+
inhibicin de la secrecin de hormona paratiroidea e hipoparatiroidismo familiar.
c. Ganancia y perdida, sufren las protenas G mutaciones de prdida o de ganancia de
funcin ocasionando as enfermedades. Una forma de seudohipoparatiroidismo una Gs
alfa no responde a la hormona paratiroidea, apareciendo sntomas de
hipoparatiroidismo sin ninguna disminucin de la hormona paratiroidea circulante. La
testotoxicosis esta enfermedad combina perdida y ganancia de funcin, es una
mutacin activarte de la Gs alfa ocasiona exceso de secrecin de testosterona y
maduracin sexual prepuberal. Una mutacin diferente, relacionada con la activacin
en la Gs alfa, se relaciona con las zonas de pigmentacin cutnea de bordes speros y
con el hipercortisolismo en el sndrome de McCune-Albright. Una tercera mutacin en
Gs alfa reduce su actividad intrnseca de GTPasa, resulta mucho ms activa en las
clulas somatotropas de la hipfisis, que desarrollan concentraciones constantemente
elevadas de AMP cclico, esto hace que ellas se vuelvan neoplasicas y produzcan
adenomas hipofisiarios que causan acromegalia.
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