Captulo 5 Diseminacin neoplsica: bases moleculares

INTRODUCCIN

1. El cncer comienza con la ganancia en la funcin de oncogenes y la prdida de la

funcin de genes supresores de tumores.

2. La angiognesis resulta de una cascada de eventos desencadenados por el

desequilibrio local entre factores proangiognicos y antiangiognico

3. Cuando la neoplasia se ha formado, las clulas malignas se disocian de la masa

principal y viajan para instalarse en rganos distantes. Este proceso, conocido como
cascada de invasin-metstasis

4. La angiognesis no slo participa en el crecimiento del tumor primario, sino que es

crucial en el crecimiento y establecimiento de las colonias de clulas malignas en otros
rganos

5. El grupo de enfermedades denominado cncer tiene como comn denominador un

aumento en la tasa de proliferacin celular y la invasin de tejidos contiguos y
distantes.

6. En el decenio de 1970, Judah Fol man estableci que el crecimiento tumoral depende
de la generacin de nuevos vasos sanguneos, proceso que denomin angiognesis
tumoral.

7. A la fecha, se han descrito tres procesos mediante los cuales se generan nuevos vasos
sanguneos: 1) angiognesis, 2) vasculognesis, y 3) arteriognesis.

8. En la angiognesis se generan nuevos capilares a partir de la microvasculatura

preexistente y comprende diversas etapas.

9. La vasculognesis ocurre durante el desarrollo embrionario y se define como la

generacin de vasos sanguneos a partir de clulas troncales pluripotenciales.

10. El tercer tipo, la arteriognesis resulta de la maduracin de nuevas arterias a partir de

vasos sanguneos colaterales preexistentes.

11. Asimismo, la masa tumoral en crecimiento induce un fenotipo angiognico al

desequilibrar localmente la concentracin de factores proangiognicos y
antiangiognicos. El mecanismo que desencadena dicho desequilibrio se denomina s
itch angiognico o interruptor angiognico.

12. En el caso del cncer, se han definido dos mecanismos por los cuales el interruptor
angiognico se activa mediante:
1. Hipoxia.
2. Activacin constitutiva de oncogenes o prdida de la funcin de genes
. supresores.

13. Adems, se ha documentado que la activacin constitutiva de oncogenes (como Ras o

Raf) o la prdida de la funcin del gen supresor p53 incrementan la sntesis de factores
angiognicos.
FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULAR (VEGF)

1. VEGF-A es la clave reguladora del crecimiento y desarrollo de vasos

sanguneos,mientras que VEGF C y D regulan la linfangiognesis.

2. El VEGF tambin acta sobre la permeabilidad vascular y su secrecin continua causa

extravasacin de lquidos, la cual es parte de la fisiopatologa de la retinopata
diabtica y la degeneracin vascular.

3. El receptor VEGFR-2 parece ser de mayor importancia en procesos de angiognesis,

ya que induce mitognesis, motilidad endotelial y permeabilidad vascular,

4. Las clulas cancerosas son los mayores productores de VEGF, pero las del estroma
tambin lo producen, de tal manera que se tienen dos blancos para los tratamientos
antiangiognicos

FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE PLAQUETAS

1. El factor derivado de plaqueta (PDGF) tiene efectos angiognicos tanto in vitro como in
vivo.

2. Incrementa la expresin de VEGF en clulas endoteliales de msculo liso,

promoviendo la proliferacin y la supervivencia

ANGIOPOYETINAS

1. La sobreexpresin de Ang-1 result en la hipervascularizacin en la piel con un

incremento en el tamao de los vasos, muy al contrario de lo que genera VEGF, que es
el nmero de vasos sanguneos.
2. La combinacin de la sobreexpresin de VEGF y la de Ang-1 resulta en la produccin
de una hipervasculatura profunda. Otra funcin opuesta entre VEFG y Ang-1 es que
VEGF slo produce vasos muy permeados y necesita de Ang-1 para generar vasos
maduros. Es decir, se necesitan de ambas partes para una angiognesis normal.

INHIBIDORES ANGIOGNICOS

1. El primer frmaco antiangiognico aceptado por la Food and Drug Administration (FDA)
en el 2004, fue bevacizumab para cncer colorrectal, un anticuerpo contra VEGF.

2. De modo significativo, los tumores primarios invasivos causan slo el 10% de las
muertes, el 90 de los pacientes muere por crecimientos que se encuentran en lugares
lejanos al tumor primario o metstasis.

3. El cncer de mama se distribuye en varios lugares: cerebro, huesos y pulmones;

mientras que el de prstata se dirige principalmente a huesos.

4. En su experimento, aquellos ratones que mantenan el tumor primario no tenan

metstasis visibles, y los ratones a los que se les resecaba el primario, al poco tiempo,
desarrollaban metstasis en hgado. La explicacin es que el tumor primario secreta un
inhibidor de angiognesis, al que llamaron angiostatina en el momento en que el tumor
se extirpaba, la angiostatina dejaba de secretarse y las metstasis crecan.
CASCADA INVASINMETSTASIS

1. Los pasos ms representativos y son la prdida de

la capacidad de adhesin clula-clula,
la degradacin e invasin de la membrana basal,
la degradacinde la matriz extracelular,
la capacidad de entrar a los vasos sanguneos y sobrevivir a la circulacin,
la identificacin de un rgano para establecerse y, por ltimo, dejar la circulacin.

ADHESIN CLULA-CLULA

1. Las clulas neoplsicas malignas se caracterizan por la prdida de su adhesividad y

cambios secundarios en su polaridad

2. La familia de las caderinas y la de las integrinas, la superfamilia de las

inmunoglobulinas y otras (como selectinas y CD44). La prdida de estas molculas
resulta en un incremento en la invasividad y motilidad de las clulas.

DEGRADACIN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

1. La invasin de esta estructura es el resultado de una fuerza mecnica y de la

degradacin de sus componentes.

2. La invasin celular depende del balance entre los mecanismos de adhesin y los
proteolticos. Slo un tipo de receptor tiene la capacidad de regular ambos
mecanismos, llevando a la motilidad celular; el ejemplo de esto es la integrina v3,
que induce la activacin de la MMP-2, facilitando la degradacin del colgeno. Se ha
sealado que estas MMP(metaloproteasas) e integrinas se localizan en los vasos
sanguneos de los cnceres de piel (melanoma)

3. Se han desarrollado frmacos capaces de suprimir la funcin de estas proteasas. Los

ms conocidos son batimastat, marimastat y AG3340, inhibidores sintticos de las
MMP, que tienen diferente capacidad de inhibir una o varias MMP.

ADHESIN A LA MATRIZ EXTRACELULAR

1. Un fenmeno crucial de las clulas durante la invasin de la matriz extracelular es la
adhesin a ella.

INTERACCIN TUMOR-ENDOTELIO-INVASIN
1. La interaccin de las clulas tumorales con el endotelio es el principal mecanismo en la
extravasacin Durante este proceso, las clulas tumorales interaccionan con las zonas
de adhesin endotelial normal, y se ensamblan mediante uniones gap (o de
comunicacin).

2. La inhibicin de NF- B por agentes tan simples como el cido acetilsaliclico o las
molculas del t verde (EGCG), disminuye la formacin de metstasis por reducir la
expresin de las molculas de adhesin y de MMP
MOTILIDAD CELULAR

1. La motilidad celular es un proceso activo, controlado por agentes estimulantes de la

motilidad,
llamados motogenos.

2. La motilidad de las clulas tumorales es esencial para el proceso de metstasis, desde

la disociacin de la interaccin clula-clula, la invasin de la matriz, la intravasacin y
extravasacin, y al llegar al rgano hospedero, la motilidad es crucial en terminacin de
cada paso
.
3. Los miembros de esta familia, tales como rho y p160ROCK, son conocidos por dar
lugar a la formacin de metstasis intrahepticas y probablemente de dar las
propiedades motiles a las clulasmalignas.

ANGIOGNESIS

1. El crecimiento de un tumor slido y de uno metastsico puede dividirse en dos fases: la

durmiente y la del crecimiento rpido.

2. La fase durmiente es aquella de crecimiento lento, que puede llevar aos, alcanzando
tamaos menores a 2 mm. De este periodo al siguiente, la diferencia la hace
precisamente la generacin de vasos sanguneos a partir de ya existentes
(angiognesis)

3. El proceso es regulado por los siguientes factores:

1. Exceso de factores angiognicos disponibles para el crecimiento y proliferacin de las clulas

endoteliales (VEGF, HGF, bFGF, IL-8, entre otros).
2. Reduccin de los inhibidores ya sean endgenos o exgenos. stos precisamente mantienen el
balance del interruptor angiognico (angiostatina, endostatina, interfern , sFLT, y dems).

4. De tal manera, y como se menciona antes, los inhibidores de angiognesis tales como
avastin (un anticuerpo neutralizante de VEGF), y sunitinib (un inhibidor de tirosincinasa
de varios receptores a VEGF, EGF, PGDF y otros), disminuyen de manera significativa
el nmero de metstasis.
 CAPITULO 6 Latencia tumoral y metstasis

INTRODUCCIN
1. La reseccin de los tumores primarios ha sido considerada fundamental en el
tratamiento del paciente con cncer, pero se ha observado que, en ciertas
circunstancias, podra ser deletrea, porque parece desencadenar o acelerar el
desarrollo de metstasis.

2. Varios aos despus, Marie y Clunet encontraron que tumores implantados, al cabo de
un tiempo, desarrollaban metstasis, pero si el tumor primario era extirpado estas
metstasis ocurran ms rpido. Este fenmeno fue detalladamente descrito por
Tyzzer, quien observ que los ratones que generaban metstasis de mayor tamao
eran aquellos en los cuales el tumor primario haba sido resecado.

3. En el decenio de 1950, Hadfield public un artculo, The dormant cancer cell, basado
en los resultados de Ash orth, quien en 1869 encontr clulas tumorales en la sangre
de pacientes con cncer. Describi que las clulas malignas se encontraban en un
estado de quietud, o latentes, alojadas en los tejidos durante largos periodos, que
aunque no se duplicaban, si retenan su capacidad de multiplicarse.

4. En 1972, DeWys demostr que la cintica de crecimiento de las metstasis es igual

que la del tumor primario; es decir, independiente del lugar donde se ubiquen, crecen
de acuerdo al modelo gompertziano, en el cual alcanzan la asntota, pero cuando el
tumor primario se extirpa, el crecimiento de las metstasis parece acelerarse y se
vuelve independiente del tamao inicial. En fecha posterior, Prehn,plante que el tumor
es una coleccin de clulas atpicas independientes, pero de alguna forma integradas
al rgano donde se originaron.

5. Los estudios realizados por Simpson-Herren,demostraron que la escisin temprana de

los tumores subcutneos provocaba la desaparicin del tumor y aumento en la
supervivencia, en comparacin con los ratones control. Mientras que una escisin
tarda acortaba la supervivencia debido a la presencia de grandes metstasis

6. Los autores concluyeron que la ciruga podra deteriorar la esperanza de vida de los
ratone

7. Unos aos despus, Gunduz public sus investigaciones acerca de los parmetros de
crecimiento de tumores primarios y segundos tumores. Observ que la escisin
quirrgica de los tumores cambiaba en 24 h la cintica de proliferacin del tumor
residual, y que haba un incremento en la sntesis de DNA, con el subsecuente
crecimientotumoral.

EN BUSCA DE LOS MECANISMOS

1. Se demostr que el traumatismo de la ciruga sobre el tejido normal promueve la
implantacin y crecimiento de clulas tumorales circulantes y que estos cambios
influyen en la tasa de metstasis

2. Se ha confirmado que el tejido maligno responde a los factores que permiten la

cicatrizacin de la ciruga, como lo hace un tejido normal

3. Los aspectos bsicos de la relacin entre el tumor primario y las metstasis fueron
descritos detalladamente por el doctor Judah Fol man. Sus diseos experimentales
incluyeron la evaluacin de sntesis de DNA, apoptosis, estudios de angiognesis y
nuevas tcnicas de purificacin de protenas. Demostr que en los ratonescon un
tumor primario intacto subcutneo (melanoma)ya existan agrupaciones microscpicas
de clulas malignas perivasculares y pleurales. En el momento que el tumor primario
era escindido, exista un incremento en la neovascularizacin, haciendo crecer estas
 pequeas METASTASIS. As, descubri que el tumor primario secreta una serie de
inhibidores a las que llamo angiostatina y endostatina.

4. En conclusin, la angiognesis tiene un papel central en el proceso de metstasis, ya

que existe un equilibrio entre inductores e inhibidores

5. La angiognesis resulta de una cascada de eventos desencadenados por el

desequilibrio local entre factores proangiognicos y antiangiognicos. Los eventos
centrales comprenden: 1) la secrecin de factores proangiognicos por diversas
estirpes celulares (plaquetas, monocitos, linfocitos, clulas endoteliales, clulas
tumorales), 2) la entrada en mitosis de la clula endotelial, 3) la migracin de las
clulas endoteliales hacia el estmulo angiognico con la formacin de estructuras
tridimensionales tubulares, 4) la secrecin de enzimas degradadoras de matriz
extracelular, y 5) el reclutamientode clulas troncales pluripotenciales provenientes de
la mdula sea

ESTUDIOS CLNICOS
1. En pacientes con cncer gstrico y de pulmn se demostr que los niveles en suero de
VEGF aumentaron despus de la ciruga.

2. En personas con cncer de mama se encontr que los fluidos del drenaje de la herida
tenan altas concentracionesde factores de crecimiento como VEGF y EGF

Evidencia ms contundente fue la presentada por el Bee en(2009) en pacientes con

carcinomas de vejiga; l demostr que la expresin de factores antiangiognicos(como
endostatina y angiostatina) es caracterstica de los carcinomas de bajo grado y que la nula
presencia de estos inhibidores posterior a la cistectoma radical en los tumores de alto grado,
explicara la rpida progresin y las metstasis

Otro estudio muy interesante con cncer de pulmn de clulas no pequeas T2N0M0 demostr
que los tumores primarios mayores de 5 cm no operables y que expresaban angiostatina y
endostatina, tenan una supervivencia mayor que aquellos tumores que no las expresaban. De
tal manera que la expresin tumoral de angiostatina o endostatina podrn ser un marcador para
seleccionar aquellos pacientes que podran no beneficiarse de la ciruga

CONCLUSIONES
La reseccin quirrgica tiene efectos favorables que no estn en discusin, pero tambin, bajo
ciertas circunstancias, se observan efectos adversos en el crecimiento de las metstasis, como
en la modulacin de los tumores en latencia

Captulo 10 Diagnstico endoscpico e intervencionismo

A) INTRODUCCIN

1. La endoscopia es una tcnica diagnstica y teraputica.

2. La endoscopia convencional permite evaluar gran parte del tracto digestivo en

forma segura y confiable, proporcionado imgenes y recogiendo especmenes para
estudios citolgicos e histopatolgicos, lo que es primordial en el tratamiento
oncolgico de los tumores gastrointestinales.

3. En trminos generales, la endoscopia tiene una sensibilidad de 92 en el diagnstico

de lesiones malignas, pero al combinar muestras de citologa e histologa la certeza
diagnstica alcanza 98

4. En la actualidad, la endoscopia gastrointestinal es parte fundamental del diagnstico y

teraputica del cncer del tracto digestivo.

B) LESIONES PRECURSORAS

1. Los plipos adenomatosos son lesiones premalignas importantes debido al riesgo

significativo de degeneracin maligna.

2. EL FOCO DE CRIPTA ABERRANTE (FCA) ahora se considera un precursor de los

adenomas colorrectales y por su asociacin epidemiolgica y gentica con las
neoplasias colorrectales es un marcador de riesgo para cncer colorrectal

B.1 Plipos

1. Desde el punto de vista morfolgico, los plipos se clasifican en pediculados y ssiles.

2. Adems, de acuerdo al tamao y tipo histolgico, se reconocen los siguientes tipos:
- el plipo simple es un adenoma tubular 1 cm.
- El plipo avanzado corresponde a un adenoma velloso 1 cm o con
. displasia de alto grado;

3. Los plipos adenomatosos o simplemente adenomas, se consideran anomalas

premalignas

B.2 Cncer incipiente

1. El cncer incipiente se define como una lesin maligna menor de 2 cm, limitada a la
capa submucosa del tubo digestivo, con independencia del estado ganglionar.

C) LESIONES AVANZADAS

C .1 Evaluacin de la extensin de la enfermedad

1. El ultrasonido endoscpico (USE) es otra valiosa herramienta de la endoscopia

2. El USE tiene indicaciones precisas, y es muy til para definir lesiones superficiales
(mucosa), que son susceptibles a tratamiento endoscpico

3. Las complicaciones por USE son perforacin (0.07 ) y mortalidad (0.002 ); con el uso
de USE-BAAF ( Biopsia por aspiracin aguja fina) se observa bacteriemia (0.4-1 )
VIGILANCIA DE PACIENTES EN RIESGO
A) Colonoscopia

1. La colonoscopia se recomienda cada 10 aos para personas de riesgo promedio a

partir de los 50 aos de edad en ausencia de prueba de sangre oculta en heces.

2. En la actualidad, es la prueba ms sensible y especfica para la evaluacin del colon,

ofreciendo capacidades de diagnstico y teraputicas; cuenta con una sensibilidad de
90 para lesiones mayores de 10 mm de dimetro

3. La evidencia de la eficacia de la colonoscopia es proporcionada por estudios de sangre

oculta en heces

4. La colonografa por tomografa y la colonoscopia virtual (CV) son tcnicas de

exploracin no invasiva, que crean una imagen tridimensional del colon mediante la
combinacin de mltiples cortes con ayuda de un programade computo.

ENDOSCOPIA TERAPUTICA

1. 2002 se realizo una clasificaicon enPars para las lesiones neoplsicas del esfago,
estmago y colon, y en ella se defini como:

- neoplasia superficial la confinada a la mucosa y submucosa sin infiltrar .

. la lmina propia;
- cncer incipiente se refiere a un tumor localizado a la mucosa o . .
. submucosa que es susceptible de extirpacin endoscpica con fines
. curativos.

2. La reseccin endoscpica de la mucosa (REM), llamada tambin mucosectoma,

consiste en la ablacin completa de la mucosa y parte de la submucosa.

3. La mucosectoma tiene una clara indicacin en el esfago de Barrett, displasia de alto

grado, plipos colnicos y en el carcinoma incipiente;

Prtesis metlicas autoexpandibles (PMA)

1. La colocacin de una PMA restituye y mantiene la luz intestinal durante un tiempo

prolongado, los resultados se observan en las primeras 24 h luego de su colocacin.

2. Las indicaciones son el control de una obstruccin maligna en esfago, estmago o

rectosigmoides

Terapia fotodinmica

1. La tcnica fotoqumica est indicada en el tratamiento de lesiones incipientes (esfago

de Barrett y displasia de alto grado) y como mtodo paliativo en tumores esofgicos y
gstricos, Son efectos colaterales la fotosensibilizacin, dolor retroesternal, fiebre y
estenosis hasta en una tercera parte de los enfermos.

Atencin de los tumores de la encrucijada biliodigestiva

 1. la colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (CPRE) es de gran utilidad en el
diagnstico de pacientes con presentaciones atpicas de ictericia obstructiva

2. Hay que recordar que los tumores pancreticos se hallan con ms frecuencia en la
cabeza, y 80 de ellos corresponde a tumores de progresin local.

3. Las metstasis a distancia se encuentran casi siempre en el hgado, superficie

peritoneal, o pulmones y se reconocen mediante TC, IRM (imagen por resonancia
magntica) , laparoscopia y radiografas de trax.

4. Una alternativa a la IRM para evaluar la extensin de los colangiocarcinomas hiliares

es el ultrasonido Doppler, para valorar la afeccin vascular

5. En conclusin, el drenaje biliar preoperatorio en personas con ictericia es un

procedimiento indeseable

Paliacin de la obstruccin biliar

1. El drenaje biliar mediante endoscopia es el tratamiento paliativo de eleccin en la

ictericia obstructiva secundaria a tumores pancreatobiliares ( OJOOOOOOO XD)

2. La colocacin exitosa de una prtesis se define por el paso de sta a travs de la

estenosis; bajo control fluoroscpico se verifica que el extremo superior de la prtesis
rebasa el extremo proximal de la estenosis y se acompaa de drenaje inmediato de
bilis o medio de contraste a travs de la prtesis, alivio de la colangitis, ictericia y
prurito.

3. Las complicaciones tempranas se presentan en 15 de los casos e incluyen las

siguientes:

a) problemas consecutivos a la esfinterotoma (pancreatitis, perforacin, hemorragia).

b) inconvenientes vinculados con la instrumentacin con la gua o la prtesis (perforacin,
lesin traumtica retropancretica)
c) colangitis (inadecuada posicin de la prtesis, migracin temprana, obstruccin temprana),
d) colecistitis aguda (invasin tumoral del conducto cstico y dificultad para el vaciamiento del
medio de contraste por la vescula).

4. Las complicaciones tardas son sobre todo:

a) lesin traumtica del duodeno; b) obstruccin de la prtesis, y c) migracin tarda de la

prtesis.