Capitulo10 PDF

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GENTICA
MEDICINA
E
FETAL
WALTER PINTO JNIOR

BERNARDO BEIGUELMAN
500 CAPTULO 10 - GENTICA E MEDICINA FETAL
GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

CAPTULO 10 - GENTICA E MEDICINA FETAL 501
Captulo 10
GENTICA E MEDICINA FETAL

WALTER PINTO JNIOR
BERNARDO BEIGUELMAN
IDENTIFICAO DE FAMLIAS E GESTANTES SOB RISCO DE GERAR

CRIANAS COM ALTERAES GENTICAS
Apesar de existirem algumas doenas genticas que j podem ser tratadas

com grande eficincia, como o caso de vrias aminoacidopatias (fenilcetonria,
acidria metilmalnica etc.), de alteraes do metabolismo dos carboidratos
(galactosemia, diabetes etc.) ou de enzimopenias (sndrome adrenogenital, doena
de Gaucher etc.), a maioria das doenas genticas carece, ainda, de teraputica
especfica. Por esse motivo a Gentica, mais do que outras especialidades mdicas,
tem uma ao predominantemente preventiva.
A identificao de problemas genticos pode ser estabelecida pelos
antecedentes familiais, nos quais, geralmente, j existe um relato anterior de
pacientes com doenas de origem gentica. Assim, as seguintes situaes
anamnsticas podem ter peso importante para suspeitar que estamos frente a
um casal merecedor de um estudo gentico.
1) Parente prximo ou filho anterior do casal com anomalias congnitas e(ou)

comprometimento intelectual.
2) Casal que possui parentes com doena seguramente de origem gentica.
3) Casal em que pelo menos um dos cnjuges portador de uma doena gentica
ou de um gene que possa causar uma doena gentica.
4) Casal que refere parentes portadores de doena semelhante, mas que tem
dvidas se ela herdada ou no.
5) Casal com algum grau de parentesco consangneo prximo.
6) Casal pertencente a um mesmo grupo racial de risco.
7) Casal com esterilidade sem causa aparente.
8) Casal ou genitores do casal com histria de abortamento habitual.
9) Casal em que o marido possui mais de 55 anos e (ou) esposa com mais de 35
anos.
10) Casal em que pelo menos um dos cnjuges foi ou est exposto a radiaes.
11) Casal em que pelo menos um dos cnjuges foi ou est exposto a produtos
qumicos diversos, inclusive o uso de drogas ou medicamentos para doenas
crnicas.
12) Casal com grande ansiedade por temer gerar criana malformada, com
comprometimento intelectual ou com cromossomopatia.

Antes de abordarmos esses tpicos, parece pertinente tecer algumas

consideraes,com finalidade didtica, a respeito dos diferentes tipos de doenas
genticas.
Por doena gentica entende-se qualquer alterao do patrimnio gentico,
o que abrange todas as alteraes gnicas presentes no indivduo que podem
ser transmitidas a geraes futuras, bem como o aumento ou diminuio da
quantidade de DNA, seja atravs de cromossomos inteiros ou por uma frao
dos mesmos, atravs de translocaes no equilibradas.
Embora o total do DNA humano possa albergar cerca de 3.000.000 de
genes, estima-se que o homem seja portador de apenas 100.000. Esses genes
esto distribudos em duas cpias, no obrigatoriamente idnticas nos 23 pares
de cromossomos, dois dos quais sexuais, representados pela notao 46,XX
(mulher) e 46,XY (homem) e ainda pelo DNA mitocondrial transmitido apenas
pela mulher. Os cromossomos foram convencionalmente numerados de 1 a 22
de acordo com o seu tamanho, do maior para o menor, e de acordo com a posio
de sua constrico primria chamada de centrmero sendo os cromossomos
sexuais distinguidos pelas letras X e Y (Figuras 10.1 e 10.2). A distino entre
cada par feita ainda, de acordo com a distribuio de bandas ao longo dos
cromossomos. O sexo feminino chamado homogamtico porque s pode produzir
gametas com cromossomo X e o sexo masculino heterogamtico porque produz
igualmente gametas com o cromossomo X e com o cromossomo Y.
Figura 10.1: Cariograma masculino normal com tcnica de bandamento G.

Figura 10.2: Cariograma feminino normal com tcnica de bandamento G.
A trissomia do cromossomo 21 (Figura 10.3) e a maior parte das trissomias

so causadas, geralmente, por uma falta de separao dos cromossomos na
primeira diviso da meiose (meiose reducional), fenmeno esse conhecido como
no-disjuno. Essa falta de disjuno tambm pode ocorrer, embora menos
frequentemente, na segunda diviso da meiose ou nas primeiras divises de um
zigoto normal. Essa ltima situao determina o aparecimento de mosaicismo,
isto , o aparecimento de duas ou mais linhagens celulares com nmero diferente
de cromossomos ou com morfologia cromossmica diferente.
Figura 10.3: Cariograma de uma criana do sexo feminino com sndrome de

Down e caritipo 47,XX,+21.

As no-disjunes que ocorrem na primeira diviso meitica so, talvez,

as alteraes genticas mais frequentes da espcie humana, sendo as perdas no
primeiro trimestre de gestao (cerca de 50% a 70%) causadas por aberraes
cromossmicas. Quando se leva em conta todas as concepes, a frequncia de
alteraes citogenticas alta e com estimativas que variam de 20,6% nos
primeiros 15 dias a 10,5% entre as detectveis aps o atraso menstrual. Isso
no de se estranhar, uma vez que alteraes citogenticas ovulares ocorrem
em 32% desses gametas e em 8% dos espermatozides.
Se admitirmos que a falta de disjuno afeta, com igual frequncia, todos
os pares cromossmicos e tomarmos a monossomia do X como exemplo, pode-
se estimar que a frequncia de aberraes cromossmicas so responsveis pela
eliminao de cerca de 60% de todas as concepes, clinicamente reconhecidas
ou no. Aqui interessante relembrar os dados de Hertig, o qual estima que
cerca de 15% dos ocitos no so fertilizados, 10 a 15% so segmentados, mas
no implantam, 70 a 75% implantam (pelo menos 58%), mas apenas 42% tem
viabilidade suficiente para serem percebidas pela paciente atravs do atraso
menstrual. A dados muito similares chegaram Edmonds et al. (1982) com
dosagens precisas de HCG capaz de estabelecer o diagnstico de gravidez em
perodo to precoce quanto 8 a 9 dias.
Figura 10.4: Cariograma representativo de uma mulher com translocao

recproca equilibrada 46,XX, t(11q-;21q+) (q14;q22).
Outro tipo importante de aberrao cromossmica a translocao, isto

, a troca de um pedao de um cromossomo com o de outro (Figuras 10.4 e
10.5), ou a transposio de ,praticamente , todo um cromossomo para outro
(Figuras 10.6 e 10.7). A Figura 10.4 apresenta o caritipo de uma mulher com
uma translocao equilibrada entre o brao inferior de um dos cromossomos do
par 11 e o brao inferior de um dos cromossomos do par 21. Essa senhora foi
descoberta a partir de sua filha, com trissomia do brao inferior do cromossomo
11, a qual herdou dela um gameta com o cromossomo 21 apresentando material
adicional do cromossomo 11 e um cromossomo 11 normal. Essa senhora teve,
ainda, tres abortos , sendo um deles estudado. Ele apresentava um dos
cromossomos do par 11 com deficincia da parte distal inferior porque essa
senhora lhe transmitira um cromossomo 21 normal e um cromossomo 11 com
material cromossmico deficitrio (monossomia do brao inferior do cromossomo
11). Essa mesma senhora gerou uma criana cromossomicamente normal porque
lhe transmitiu os cromossomos 11 e 21 normais. Se ela tivesse transmitido os
cromossomos 11 e 21 com a translocao recproca ela tambm teria gerado
uma criana normal (Figura 10.5). Como se pode notar, nesse exemplo, as
translocaes recprocas do origem a quatro tipos de gametas, cada qual com
probabilidade de 25%.
Figura 10.5: Esquema representativo da gamatognese em um indivduo com caritipo 45,XX

ou XY, t(11q-;21q+) e do resultado da unio dos gametas desse invidvuo com os de um indivduo
normal. A. os cromossomos das gnias; B. os cromossomos dos gametas; C. os cromossomos dos
zigotos: 1. com caritipo normal; 2. com a translocao recproca presente em um dos genitores;
3. com o cromossomo 11 apresentando deficincia do brao inferior; 4. com a trissomia 11q.
A Figura 10.6 mostra uma translocao de todo um cromossomo 21 sobre

o 14. Esta a origem mais frequente da sndrome de Down herdada e representa
uma em cada trinta crianas com essa sndrome.
Figura 10.6: Cariograma representativo do caritipo de uma mulher com

fuso cntrica equilibrada entre o cromossomo 14 e 21 (45,XX,-14,-21,
+t(14q21q)).
Um casal em que um dos cnjuges possui essa translocao poder gerar

crianas cromossomicamente normais, crianas com a mesma translocao 14/
21 herdada de um dos cnjuges e crianas que, alm da translocao, tm dois
cromossomos 21 livres. Essa ltima situao determinar um quadro completo
de sndrome de Down, indistingvel daquele em que existe trissomia livre do 21
(Figura 10.7). Nesses casos importante averiguar os parentes consangneos
colaterais dos portadores da translocao equilibrada, uma vez que poder haver
recorrncia dessa sndrome em outros membros da famlia. Por esse motivo,
sempre que um casal referir a presena de sndrome de Down na famlia
importante saber se esse afetado realizou o exame de caritipo e qual foi o
resultado. Se tal resultado mostrar trissomia livre (Figura 10.3) os familiares
podero ficar tranquilos, pois tero um risco de recorrncia considerado baixo,
acrescido do risco similar ao da populao da sua faixa etria de gerar crianas
com essa cromossomopatia. Se desconhecermos o seu caritipo, dever-se- indicar
o exame cromossmico do afetado, ou dos seus genitores ou, em ltimo caso, do
cnjuge que procura o obstetra e que parente consangneo do afetado, a fim
de afastar a hiptese de existncia de uma eventual translocao.
Figura 10.7: Esquema representativo da gamatognese em um indivduo com caritipo 45,XX ou XY, t(Dq21q)
e do resultado da unio dos gametas desse invidvuo com os de um indivduo normal. A. os cromossomos das
gnias; B. os cromossomos dos gametas; C. os cromossomos dos zigotos: 1. com caritipo normal; 2.com a
translocao robertsoniana; 3. com a trissomia funcional do cromossomo 21, que determina a sndrome de
Down; 4. com monossomia do cromossomo 21 que, regra geral, determina inviabilidade.
Apesar de menos frequentes existem situaes em que a criana com
sndrome de Down apresenta trissomia livre do 21 e um dos genitores possui
uma linhagem celular com a mesma trissomia, isto , ao lado de uma maioria de
clulas com caritipo normal esse genitor ou genitora possui clulas com a
trissomia igual a de seu filho.O encontro de duas linhagens cromossmicas
chamado mosaicismo e pode ser responsvel pela recorrncia de sndromes em
outros filhos desse casal, mas no em seus familiares. Como o tecido estudado
geralmente o sangue perifrico, nunca se pode afirmar a um casal jovem com
uma criana com sndrome de Down que ele est isento de risco de gerar outra,
uma vez que, ao nvel de gnadas, poder existir uma linhagem trissmica. Por
esse motivo que, nesses casos, se recomenda o diagnstico pr-natal em futuras
gestaes.
DOENAS GNICAS
O levantamento de um heredograma facilita enormemente ao clnico

reconhecer se ele est frente a uma doena gnica.
Os heredogramas, tambm denominados cartas genealgicas, so representaes
diagramticas das genealogias, que permitem constatar, rapidamente, o
parentesco entre os diferentes membros que as constituem (Figura 10.8). Nos
heredogramas, os indivduos do sexo masculino geralmente so representados
por um pequeno quadrado e os do sexo feminino por um pequeno crculo. O
smbolo com a forma de losango serve para indicar que o geneticista que levantou
a genealogia no tem informaes sobre o sexo do elemento, ou que no h
interesse na especificao do sexo. Os mesmos smbolos, com tamanho menor
so usados, geralmente, para representar os casos de abortos, prematuros e
natimortos.
Figura 10.8: Heredograma de uma genealogia hipottica levantada por intermdio do propositus IV.15. Os
quadrados simbolizam os indivduos do sexo masculino e os crculos os do sexo feminino (escuros = anmalos;
claros = normais). Os smbolos maiores com um nmero inscrito representam a reunio de diversos indivduos.
O losango significa a no assinalao do sexo. Os casais III-12 X III-13 e III-14 X III-15 so consangneos. O
casal III-1 X III-2 no deixou descendentes. Os indivduos IV-25 e IV-26 so gmeos dizigticos e os indivduos
IV-27 e IV-28 so gmeos mas desconhecemos a zigosidade. Os abortos IV-11,IV-12 e IV-13 so representados
por smbolos menores (Adaptado de Beiguelman, 1981).
O indivduo anmalo que procurou a clnica e por intermdio do qual foi

levantada a genealogia denominado propsito, caso-probante ou caso-ndice.
Esse indivduo assinalado por uma seta no heredograma. Todos os elementos
da genealogia que exibirem a anomalia em estudo so representados por smbolos
escuros e os indivduos normais por smbolos claros.
Os cnjuges so representados ligados por um trao horizontal (linha
matrimonial) e os descendentes do casal so dispostos horizontalmente abaixo
da linha matrimonial, por ordem de idade, cada qual ligado a uma linha (linha
da irmandade) por um pequeno trao vertical. A linha da irmandade ligada
linha matrimonial, tambm por um trao vertical, constituindo o casal e os filhos
a famlia. Quando a genealogia contm casais consangneos, costuma-se usar
uma linha matrimonial dupla para indicar a consanginidade.
Os gmeos monozigticos so geralmente representados por smbolos iguais

ligados a uma pequena linha vertical, presa linha da irmandade. Se os gmeos
forem dizigticos, sero representados por smbolos diretamente ligados ao mesmo
ponto da linha da irmandade.
No heredograma as geraes da genealogia so numeradas por algarismos
romanos enquanto que os indivduos de cada gerao so numerados por
algarismos arbicos. A numerao dos indivduos da genealogia pode ser
consecutiva, isto , desde o primeiro indivduo da genealogia at o ltimo, mas,
geralmente, feita por gerao. Vrios indivduos do mesmo sexo e da mesma
irmandade podem, se forem consecutivos, ser representados por um s smbolo
grande contendo um nmero no interior, o qual representar o nmero de
indivduos que foram reunidos. Nas genealogias extensas costuma-se representar
apenas um dos cnjuges, subentendendo-se que o cnjuge no simbolizado no
heredograma normal (ver captulo Modelos Didticos Clssicos de Herana).
HERANA AUTOSSMICA MONOGNICA DOMINANTE SIMPLES
Os critrios para a identificao de transmisso hereditria dominante

autossmica podem ser exemplificados atravs da genealogia abaixo que
representa um heredograma tpico desse padro.
1) Na prole de casais em que apenas um dos cnjuges tem a anomalia, encontra-
se, aproximadamente, o mesmo nmero de filhos com e sem a anomalia. Em
outras palavras, a proporo de normais: anmalos semelhante a 1:1.
Aqui deve-se lembrar que, sendo raro o gene condicionador da anomalia,
ser bastante improvvel o encontro de indivduos homozigotos em relao a ele.
Se chamarmos o gene dominante de A e o alelo recessivo de a, os casais anmalos
x normal devero ser do tipo Aa x aa, o que explica a proporo de anmalos
para normais semelhante a 1:1 em seus filhos.
2) Nas irmandades que incluem indivduos anmalos existe, em mdia, a mesma

proporo de mulheres e de homens anmalos. Essa situao decorre do fato de
ser autossmico o gene condicionador da anomalia.
3) A proporo de filhos anmalos e normais, bem como a razo de sexo entre os

filhos anmalos, independe de ser o pai ou a me o transmissor da anomalia.
Alis, bastar o pai transmitir a anomalia para filhos de ambos os sexos para
afirmarmos que no se trata de herana ligada ao sexo.
4) Os filhos normais de casais em que um dos cnjuges tem a anomalia, casando

com pessoas normais, tero prole sem a anomalia em questo, ao passo que os
descendentes com a anomalia tero probabilidade 1/2, ou seja, 50% de transmitir
o fentipo sua prole. Por isso, nas genealogias nas quais a anomalia decorre de
um gene completamente dominante autossmico, observa-se que o fentipo
anmalo no salta geraes.
A Figura 10.9 apresenta um heredograma tpico de uma genealogia em
que ocorre uma anomalia com transmisso hereditria autossmica dominante.

Figura 10.9: Heredograma de uma genealogia com ocorrncia de eritroceratodermia simtrica (FREITAS E
PINTO JR., 1993).
HERANA AUTOSSMICA MONOGNICA RECESSIVA SIMPLES
Os critrios para reconhecimento de herana autossmica monognica

recessiva simples so os seguintes:
1) Tanto os genitores quanto os ancestrais mais remotos de um indivduo anmalo
so, geralmente, normais. O gene raro passa, pois, despercebido atravs de muitas
geraes e os indivduos anmalos so, geralmente, filhos de heterozigotos.
2) Os indivduos de ambos os sexos so igualmente afetados pela anomalia, pois

que o gene autossmico.
3) A maioria dos casais que geram os indivduos anormais so heterozigotos (Aa

x Aa) e a probabilidade de nascer um anmalo (aa) nessas famlias 1/4. Por
esse motivo, entre os irmos de anmalos a distribuio de normais em relao
a anmalos ocorre na proporo de 3 para 1.
4) Do casamento de dois indivduos com a anomalia nascem apenas indivduos

anmalos, pois os pais so homozigotos. Isso era relativamente comum entre
casais com surdo-mudez recessiva, visto que os surdo-mudos tinham maior
probabilidade de casar entre si por injunes sociais.
5) Do casamento entre um indivduo anmalo com um normal no consangneo

nascem, geralmente, indivduos normais, pois a probabilidade de o cnjuge normal
ser heterozigoto, quando o gene raro, muito pequena.
6) A incidncia de casamentos consangneos entre os genitores de indivduos
com a anomalia mais alta do que a existente na populao geral, pois os parentes
consangneos prximos tm maior probabilidade de serem portadores dos
mesmos alelos do que os os indivduos no consangneos.
A Figura 10.10 mostra um heredograma tpico de genealogia que envolve
uma anomalia recessiva autossmica.
Figura 10.10: Heredograma de parte de uma genealogia com ocorrncia de glaucoma juvenil recessivo
(BEIGUELMAN E PRADO,1963).
HERANA LIGADA AO SEXO
Embora exista um emparelhamento de partes homlogas entre as regies

distais superiores dos cromossomos X e Y, tal emparelhamento parece no permitir
que haja trocas importantes de material gentico entre esses dois cromossomos
durante a meiose. Por esse motivo os caracteres condicionados por genes dos
cromossomos X e Y so considerados completamente ligados ao sexo.
HERANA LIGADA AO SEXO MONOGNICA DOMINANTE SIMPLES
Podem-se enumerar da seguinte maneira os critrios para reconhecimento

de herana completamente dominante das anomalias ligadas ao sexo:
1) Da mesma maneira que nos casos de herana dominante autossmica, o
fentipo dominante transmitido de anmalo para anmalo sem saltar geraes.
2) A proporo de filhos anmalos e normais, bem como a razo de sexo entre os

filhos anmalos, depende de ser o pai ou a me o transmissor da anomalia:
2.a) Mulheres com o fentipo anmalo, casadas com homens normais, podero
ter filhos e filhas com a anomalia. A proporo, em cada sexo, de anmalos e
normais, ser de 1:1, como nos casos de herana autossmica dominante.
2.b) Diferentemente do que ocorre nos casos de herana autossmica dominante,
mulheres com fentipo normal, casadas com homens anmalos, tero todas as
filhas anmalas, sendo os filhos sempre normais, visto que s a elas o homem
transmite o cromossomo X.
3) Na populao encontrar-se-o, aproximadamente, duas vezes mais mulheres

do que homens com o fentipo anormal. A frequncia p do gene A estimada a
partir dos homens com a anomalia permitir estimar a frequncia das mulheres
com a mesma anomalia, a partir de p2 + 2pq. Sendo o gene A raro, p2 tem valor
praticamente nulo e, assim, a frequncia de mulheres anmalas poder ser
estimada em 2pq, isto , o dobro da dos homens.
Na Figura 10.11. tem-se representado um heredograma de uma genealogia
envolvendo a transmisso de um carter ligado ao sexo com padro de herana
dominante.
Figura 10.11: Heredograma de uma genealogia com ocorrncia de raquitismo hipofosfatmico: as mulheres
afetadas podem apresentar raquitismo ou apenas niveis sricos baixos de fosfato (adaptado de Winters et al.,
1958)
HERANA LIGADA AO SEXO MONOGNICA RECESSIVA SIMPLES
Os critrios para o reconhecimento de herana ligada ao sexo monognica

recessiva simples so os seguintes:
1) O fentipo anmalo salta geraes.
2) Os homens com a anomalia geralmente no tm filhos anmalos. A presena

de filhos anmalos de pai anmalo somente ocorre quando a mulher heterozigota
(portadora do gene da anomalia).
3) Os homens com a anomalia geralmente so filhos de mulheres sem a anomalia,

as quais se supe serem heterozigotas. Os homens afetados transmitem o gene
responsvel pela anomalia a seus netos por intermdio de suas filhas e so
sempre consangneos entre si por intermdio das mulheres portadoras, mas
nunca atravs de homens normais.
4) Nas irmandades de um homem anmalo, a proporo de irmos do sexo

masculino com e sem a anomalia de 1:1.
5) As mulheres anmalas, quando ocorrem, so filhas de um casal onde o homem

tem a anomalia e a mulher pode ou no t-la, mas neste ltimo caso ser
heterozigota.
6) Na populao haver mais homens do que mulheres anmalas, pois, se a

frequncia do gene a for q, tendo q valor muito pequeno, a probabilidade de
encontrarmos mulheres com a anomalia (q2) ser extremamente baixa.
A Figura 10.12 mostra um heredograma de genealogia tpica em que h

ocorrncia de hemofilia A (recessiva ligada ao sexo).
Figura 10.12: Heredograma da genealogia dos descendentes da rainha Vitria da Inglaterra

(I-1), com ocorrncia de hemofilia A. (Adaptado de Beiguelman, 1981).
DOENAS MULTIFATORIAIS
Doena multifatorial aquela em que so necessrios vrios fatores para

sua determinao, seja mais que um par de alelos (determinao polignica),
vrios fatores do ambiente ou a interao de vrios genes com vrios fatores do
meio ambiente. Sabe-se que so geneticamente determinadas porque o risco de
recorrncia na irmandade aprecivel, mas nunca atinge a frequncia de 25%.
Um dos melhores exemplos desse grupo so os assim chamados defeitos de
fuso do tubo neural. A probabilidade de um casal originar uma criana com
esse defeito da ordem de 1% entre os irlandeses e da ordem de 1/700 entre os
brasileiros. Tanto um casal irlands, quanto um brasileiro que j tiveram uma
criana com defeito de fuso do tubo neural, tero um risco de recorrncia em
seus filhos da ordem de 4%. Se j tiveram dois filhos afetados, o risco de
recorrncia passar a ser 15%. A ministrao de cido flico a essas famlias
diminui em 72% a probabilidade de sua recorrncia, indicando a interferncia
de fatores do meio ambiente,alm dos genticos (ver captulo 11 cido Flico
na Preveno dos Defeitos de Fechamento de Tubo Neural).
ANAMNESE FAMILIAL
Um casal que tem um filho anterior ou sobrinho com malformaes ou

comprometimento intelectual tomado de profunda ansiedade frente a uma nova
gravidez. Essa ansiedade , geralmente, decorrente da falta de informaes a
respeito da etiologia e do risco de repetio da anomalia em questo. O
fornecimento de informaes superficiais do tipo nunca atendi casais com
repetio desse problema, um raio nunca cai duas vezes no mesmo lugar etc.,
deve ser evitado, porque gera maior insegurana e leva, frequentemente, o casal
a procurar outro obstetra. Uma anamnese pormenorizada sobre esse filho ou
parente com a anomalia far com que se estreite a relao mdico-paciente,
porque demonstrar a preocupao do obstetra com o problema e permitir que
seja feita a investigao e(ou) preveno do problema.
Pode parecer ao obstetra que a frequncia de afluxo desses casais
seja baixa , ou que o risco de recorrncia daquela anomalia seja praticamente
nulo, mas, estatsticas recentes chegam a citar 16% de recm-nascidos
com algum defeito ao nascimento sendo que 7% apresentam alteraes de
rgos ou funes que necessitam de cuidados especiais. Tais valores
permitem concluir que um em cada sete nascimentos pode apresentar alguma
alterao digna de nota. Outra concluso no menos importante a de que
a anamnese familial da maioria das pacientes mostrar um ou mais casos
de doenas geneticamente determinadas, que tero maior importncia quanto
mais prximo for o grau de parentesco consangneo com a paciente da qual
estamos tomando a histria.
Se um casal j tem uma criana com alguma alterao fsica e(ou) mental,
dever-se- exaurir todas as hipteses de herana e risco de recorrncia antes de
atribuir-se risco praticamente zero de repetio. Deve-se lembrar que as crianas
que j so portadoras de grave deficincia ao nascimento apresentam mais
frequentemente sofrimento peri-natal. No se pode permitir, nos dias atuais,
que um comprometimento intelectual grave seja atribudo simplesmente a um
sofrimento perinatal, sem um estudo mais profundo da criana, tanto do ponto
de vista neurolgico quanto gentico (bioqumico e/ou cromossmico).
No raras so as situaes em que o casal teve uma criana sindrmica
a respeito da qual um bom geneticista ou pediatra fez uma determinada hiptese
diagnstica j no seu primeiro ms de vida. Essa hiptese para a famlia passa
a ser, frequentemente, uma afirmao taxativa de certa sndrome, esquecendo-
se tanto os familiares quanto o obstetra de que existe no final do relatrio a
observao de que deve haver um retorno para reavaliao. De fato, inmeros
so os exemplos de que, durante a evoluo, o diagnstico anterior pode ser
mudado. Exemplos dessa situao so aquelas sndromes que deveriam estar
associadas a retardamento mental e que, aps o primeiro ou segundo ano de
vida, constata-se normalidade mental e do desenvolvimento neuropsicomotor.
Outro argumento extremamente importante para que se faa nova avaliao da
criana com alguma alterao a de que novos subgrupos de cada sndrome e
novas metodologias diagnsticas so incrementadas a cada dia na gentica
moderna, custa de novos aparelhos e da rpida expanso da biologia molecular.
Se um filho anterior do casal apresentar sinais caractersticos de uma
anomalia gentica ou se surgirem novas tcnicas bioqumicas, imunolgicas ou
citogenticas para estabelecimento do diagnstico de uma doena especfica, o
mdico dever estar atento pesquisa desses sinais em fases iniciais da gestao,
utilizando uma propedutica armada que envolve no somente a ultrassonografia,
o eletrocardiograma fetal e at mesmo a ressonncia magntica, alm,
naturalmente, das reaes sorolgicas e bioqumicas maternas ou em material
procedente do feto.
Um casal que j tenha uma criana com fenilcetonria (doena recessiva
autossmica) est sob risco de 25% de ter outra criana afetada, enquanto que
na populao geral esse risco em torno de 1/15600. Um irmo de uma criana
com essa aminoacidopatia casado com uma mulher no aparentada tem
probabilidade 1/360 de gerar um filho com fenilcetonria. Deve-se lembrar que
os parentes consangneos em primeiro grau do casal como o caso de seus
irmos ou de seus pais tm cerca de 25% de genes em comum com os filhos
desse casal. Isso serve para reforar o conceito de que a informao sobre a
existncia de uma criana com malformao ou com comprometimento

intelectual ter uma importncia tanto maior quanto mais prximo for o seu
grau de parentesco consangneo com o casal que est sendo consultado.
Pacientes afetadas com certas doenas genticas podem causar srios
problemas aos seus fetos ou alterar o decurso de uma gravidez, razo pela qual
o obstetra dever estar ciente de suas implicaes. A fenilcetonria , novamente,
um bom exemplo dessa situao. Com o diagnstico obrigatrio ao nascimento
por lei nacional, esto sendo detectados vrios pacientes com essa doena, os
quais usufruem dos benefcios de seu tratamento com dieta pobre em fenilalanina
at a idade de seis a oito anos. Aps essa idade o tratamento pode ser
descontinuado, uma vez que no haver mais risco de leso cerebral por
hiperfenilalaninemia. Por outro lado, as mulheres fenilcetonricas, quando
engravidarem, devero ser submetidas novamente dieta restritiva daquele
aminocido porque o seu acmulo afetar o feto, que, nesse caso, apresentar
um comprometimento intelectual.
Outro exemplo, agora de doena com herana dominante autossmica,
a distrofia miotnica. Esta doena pode, alm de causar problemas de fertilidade,
causar complicaes obsttricas como poli-hidramnia, parto prematuro, atonia
uterina e hemorragia ps-parto. Se o feto for portador do gene poder ter morte
neonatal por miotonia congnita. Hoje, felizmente, j existem exames de DNA
para diagnstico precoce do feto portador dessa doena. Os estados heterozigticos
da beta-talassemia constituem mais um exemplo de mulheres heterozigotas que,
durante a gestao, necessitam de cuidados especiais, pois apresentam uma
descompensao dessa branda anemia. At h bem pouco tempo, vrios obstetras
indicavam a transfuso sangnea como teraputica dessa anemia durante a
gravidez. Atualmente, tem sido preconizada a teraputica com cido flico, se
no houver deficincia de ferro concomitante.
Algumas doenas dominantes transmitidas pelo genitor podem ter
implicaes srias para a deciso do tipo de parto. Exemplos disso so as
disostoses cranianas que podem causar desproporo cfalo-plvica e a
osteognese imperfeita, cujo parto normal pode acarretar srias fraturas.
Esses exemplos servem para demonstrar que a anamnese familial feita
pelo obstetra dever abranger perguntas sobre o casal e seus familiares portadores
de anomalias congnitas, retardamento mental, doenas gnicas ou aqueles em
que se suspeita haver um componente gentico. Se houver a presena de qualquer
suspeita nesse sentido, esse casal deve ser encaminhado a um servio de Gentica
para Aconselhamento Gentico Clnico.
ACONSELHAMENTO GENTICO
O aconselhamento gentico pode ser definido como um processo de

comunicao sobre o risco de ocorrncia ou recorrncia familial de anomalias
genticas, com as finalidades de fornecer a indivduos ou famlias:
1. Ampla compreenso de todas as implicaes relacionadas s doenas genticas
em discusso;
2. As opes que a medicina atual oferece para a teraputica ou para a diminuio
dos riscos de ocorrncia ou recorrncia da doena gentica em questo, isto ,
para a sua profilaxia;
3. Eventual apoio psicoteraputico.
Nessa definio fcil vislumbrar que uma das metas prioritrias do
aconselhamento gentico ajudar famlias que esto ou que supe estar sob
risco de ocorrncia ou recorrncia de defeitos genticos, a tomar decises racionais
quanto procriao. O aconselhamento gentico feito de modo no diretivo
com a finalidade de defender o bem-estar de indivduos ou de famlias, ajudando-
os a resolver problemas de natureza gentica, tentando esclarecer-lhe dvidas e
diminuindo ou evitando sofrimentos e preocupaes. Ao contrrio dos princpios
eugnicos, os do aconselhamento gentico visam, pois, primordialmente, a defesa
dos interesses dos indivduos e famlias, e no os da sociedade.
Para tornar bem clara essa diferena de princpios, consideremos o exemplo
de dois casais igualmente jovens, com educao universitria, constitudos por
mulheres normais e maridos cegos, em decorrncia de uma heredopatia impossvel
de ser tratada e com transmisso autossmica dominante. Consideremos, ainda,
que durante o processo de aconselhamento gentico que esses casais procuraram,
cada um deles ficou perfeitamente consciente de que ocorre um risco de 50% de
gerar uma criana com a mesma deficincia visual do marido e que, no momento,
no existem possibilidades teraputicas para a mesma.
Um dos casais pode tomar a deciso de no ter filhos porque julga que
essa conduta lhe evitar, e sua prole, sofrimento e preocupaes. O outro pode
decidir-se a ter filhos porque o marido se considera uma pessoa feliz e til, o
mesmo ocorrendo com sua esposa, e desdenham o alto risco de gerar uma criana
cega, achando que ela poder ser to feliz e til quanto o marido.
evidente que o aconselhamento gentico dos dois casais atingiu seu
objetivo, apesar de o primeiro optar por uma medida eugnica e o segundo por
uma medida disgnica, pois ambos tiveram ampla compreenso de todas as
implicaes relacionadas ao defeito gentico em questo, e a sua deciso a respeito
da procriao foi tomada de modo racional (ver captulo 3 Anamnese, Exame
Clnico Dirigido, Parmetros Antropomtrico dos Desvios Fentipicos).
A biologia molecular vem trazendo um enorme benefcio para o
aconselhamento gentico pela preciso diagnstica que ela propicia. Com o
mapeamento do genoma humano, previsto para estar completo no final do sculo,
ser possvel diagnosticar qualquer uma das 6000 doenas citadas por McKusick
(1992). Por esse motivo, nenhum casal sob risco de gerar uma criana com
alguma anomalia gentica dever ser aconselhado, no momento, a mtodos
contraceptivos irreversveis. Se esse casal j tiver algum afetado na famlia,
ser importante que se tenha algum material desse caso ndice, para que se
possa determinar a mutao e tornar vivel e mais fcil o diagnstico pr-natal
ou pr-implantao.
Quando estamos frente a uma gestao cujo produto conceptual faleceu
no perodo perinatal, seja por prematuridade ou no, com ou sem malformaes,
extremamente importante o estabelecimento do diagnstico da doena causadora
do bito, para que se estabelea um correto aconselhamento gentico. Raras so
as situaes em que o feto chega a viver algumas horas e que pode ser atendido
por um berarista com boa experincia em sindromologia. Mesmo os casos com
diagnstico de certeza, devero ter uma amostra de seu material colhido e
conservado para diagnstico molecular. Por esse motivo, enumeramos, a seguir,
algumas condutas que so de grande ajuda para um diagnstico posterior.

1) Obteno de sangue fetal com seringa heparinizada. Esse sangue pode

ser obtido por puno do seio venoso ou cardaco, logo aps ou decorridas
algumas horas do bito fetal, e deve ser enviado na prpria seringa que
serviu para a coleta para evitar contaminao. Tal sangue deve chegar ao
laboratrio de citogentica em at 48 horas. Manter refrigerado, mas no
congelar;
2) No caso de diagnstico molecular (DNA) o material deve ser coletado com

EDTA (tubo de vacumtainer de tampa roxa ).Esse material se conserva vrios
dias temperatura ambiente , ou vrios anos se congelado. O mesmo verdadeiro
para bipsia de tecido ou rgo. O material no deve ser colocado em formol
para evitar a degradao do DNA ou heparina, que interfere com a reao em
cadeia da polimerase(PCR);
3) Bipsia de rim ou pulmo ( 1 cm3 em frasco estril sem nenhum conservante)

ou de fascia lata da musculatura abdominal ou da coxa. Manter refrigerado,
mas no congelar se for para cultura de clulas ou citogentica;
4) Amostra de plasma ou soro. Centrifugar em tubo descartvel, e transferir o

soro para um frasco limpo, de preferncia estril. O soro pode e deve ser congelado
para conservao;
5) Fotos de corpo inteiro de frente, costas e perfil, alm de foto detalhada do

rosto;
6) Rx do esqueleto;
7) Necrpsia macroscpica e microscpica de rgos internos, com descrio

pormenorizada.
Se no hospital onde ocorreu o bito perinatal houver o concurso de um

geneticista ou de um berarista especializado em sindromologia, ele deve ser
consultado. Se no for possvel a pesquisa de todos os itens acima discriminados,
deve-se tentar obter a maior parte deles para que num futuro prximo os genitores
possam receber o aconselhamento gentico mais apropriado.
CONSANGUINIDADE
Pela prpria estrutura social da espcie humana, a consanginidade foi e

ainda um dos fatores que favorecem indiretamente a evoluo de nossa espcie.
Em tempos antigos as crianas deficientes, resultantes de genes recessivos
presentes em um ancestral comum a dois cnjuges, estavam sujeitas a rpida
eliminao por seleo natural. Hoje, com os novos recursos mdicos, bioqumicos
e biofsicos, essas crianas passaram a ter sobrevida mais longa e, por vezes,
normal. Mas, resta ainda um grande nmero que acarreta enorme desgaste
financeiro e psicolgico para sua famlia, mormente quando no se tem mo
uma teraputica corretiva ou curativa.
Quando estamos frente a um casal consangneo, qual ser nossa conduta?
O que se pode fazer? O que deve ser explicado e quais os recursos disposio?
Qual o aconselhamento a ser dado?
Para responder a essas perguntas, existe a necessidade de se explicar
ao casal alguns conceitos simples, mas importantes sobre a origem comum de
seus genes. Cada um de ns portador de 3 a 5 equivalentes letais, isto ,
genes com efeito letal quando em homozigoze ou um conjunto de genes que
podem, cada qual, determinar a morte de uma certa proporo de homozigotos
e que, se distribudos em homozigoze em diferentes indivduos, teriam o efeito
global de um letal. Alm dos equivalentes letais, cada ser humano ainda
possui, em mdia, trs equivalentes detrimentais, isto , genes que produzem
anomalias, mas que no so avaliados pela mortalidade. Empiricamente j se
observa que entre casais consangneos existe uma alta probabilidade de
gerar doenas recessivas autossmicas, probabilidade essa tanto maior
quanto mais prximo for o grau de parentesco. A Tabela 10.1 fornece os riscos
calculados pela frmula de Morton a respeito dos riscos adicionais de
aparecimento de doenas recessivas autossmicas, de acordo com o grau de
consanginidade, em comparao com o risco corrido por filhos de casais no-
consangneos. Estes riscos correspondem muito aproximadamente ao que
observado na prtica.
Tomemos, novamente, por exemplo a fenilcetonria, cuja frequncia na cidade

de So Paulo da ordem de 1/15600. Sua frequncia em filhos de primos em
primeiro grau pode ser estimada em 1/2000, ou seja 7,5 vezes superior (Figura
10.13) observada na populao geral.
aa = q2 =1/15600 q= q2 = 1/125 frequncia do gene a

Aa=2pq= 2 x 1/125 x 124/125 = 1/62,5 = probabilidade de qualquer
pessoa ser heterozigota

Figura 10.13: A. Probabilidade de um casal no-consangneo gerar uma criana com fenilcetonria;
B. Probabilidade de primos em primeiro grau gerarem filhos com fenilcetonria.
Pela figura acima fica fcil perceber que sendo o marido (primo)
heterozigoto (probabilidade = 1/62,5) ele pode ter herdado o gene de seu pai
ou de sua me com igual probabilidade (1/2). Se ele o herdou de seu pai
seguramente um dos avs o possui. Para transmit-lo sua neta (esposa do
primo) esse av() ter que transmitir ao filho (probabilidade 1/2) e neta
(probabilidade 1/2). Assim, a probabilidade de ambos herdarem o gene da
fenilcetonria por origem comum ser 1/62,5 x 1/2 x 1/2 x 1/2 = 1/500 e de
ambos transmitirem o gene recessivo ao filho ser 1/4 x 1/500 ou seja 1/
2000.
Mas, diante de cerca de 1700 genes causadores de doenas recessivas
autossmicas, como poderemos conhecer aqueles com potencial de causar alguma
deficincia importante? No existe, at o momento, um mtodo de triagem para
todas as doenas recessivas. Existem apenas para algumas doenas de maior
prevalncia em certos grupos raciais, como veremos adiante. O que poderemos
fazer para ajudar um casal consangneo que busca aconselhamento? Essas
1700 doenas podem ser juntadas em dois grandes grupos: aquelas que causam
malformaes (graves ou no) detectveis no primeiro ou segundo trimestre de
gestao atravs do perfil anatmico-funcional fetal, com a utilizao dos novos
aparelhos de ultrassonografia (vide adiante) e aquelas que causam alteraes
fisiolgicas, metablicas ou hormonais fetais e cujo diagnstico s pode ser
estabelecido aps o nascimento. Com isso, poderamos, atravs desse perfil,
feito na dcima quinta, dcima nona e vigsima terceira semanas de gestao,
detectar numerosas malformaes oriundas de genes recessivos herdados de
um ancestral comum. Quanto s alteraes metablicas, elas devem ser
pesquisadas no recm-nascido aos 40 dias atravs de bateria de triagem de
erros inatos do metabolismo na urina e(ou) cromatografia de aminocidos e

acares na urina e(ou) sangue alm, naturalmente, de bateria para doenas
de depsito, quando a criana apresentar hepatomegalia ou grande involuo
neuropsicomotora.
Contudo, se um casal consangneo j tiver uma criana com doena
gnica recessiva autossmica, seja ela uma malformao ou alguma deficincia
enzimtica, o risco de recorrncia passar a ser 25% para essa doena. Deve-se
assinalar a importncia do diagnstico correto para que, com o uso dos
diagnsticos precisos oferecidos pela biologia molecular, se possa oferecer a
preveno atravs do diagnstico pr-natal especfico.
Muitos casais consangneos so encaminhados ao geneticista para
diagnstico pr-natal com o objetivo de se obter o caritipo fetal. Essa indicao
carece de fundamento clnico, embora o casal consangneo, diante do risco j
grande de alteraes devido a consanginidade, possa, pelo menos, afastar aquelas
para as quais existe um mtodo geral de triagem, que a cariotipagem do feto.
Com isso, eles poderiam afastar o risco de 0,56% de aberraes cromossmicas
a que todo casal est sujeito. Nessa situao, dever-se- indicar a coleta de
clulas fetais por volta da dcima quinta semana. Se no conhecermos
especificamente os genes recessivos aos quais o casal est sujeito, est contra-
indicada a puno de vilosidades corinicas porque, sendo maior o risco para
genes recessivos do que para aberraes cromossmicas,ser muito constrangedor
o diagnstico de normalidade citogentica e, mais tarde, diagnosticar pelo
ultrassom uma sria malformao congnita.
Finalmente, em relao consanginidade, deve-se assinalar a importncia
de, na anamnese obsttrica de qualquer casal, obtermos informao sobre a
cidade de nascimento tanto dos cnjuges, quanto de seus pais. Isso porque
muito frequente encontrarmos casais em que seus ascendentes viveram em uma
mesma pequena cidade isolada geograficamente ou com pequeno nmero de
habitantes, o que aumenta o coeficiente mdio de endocruzamento da populao.
Muitas vezes o prprio casal desconhece a existncia de consanginidade por
viverem afastados do pequeno local de origem, mas o mdico deve considerar
essa possibilidade e abordar sua gestao com todos os cuidados como se o
casal fosse consangneo.
GRUPOS RACIAIS
A Tabela 10.2 mostra que certos grupos humanos pertencentes a isolados

raciais, geogrficos ou religiosos tm uma frequncia maior de determinados
genes. Assim o gene da anemia falciforme muito comum entre os negrides
entre os quais, no Brasil, a frequncia de heterozigotos da ordem de 8%. A
probabilidade de dois indivduos negrides, no aparentados, possuirem esse
gene ser, pois, igual a 0,08 x 0,08 = 0,0064 ou 6,4 por mil, ou seja, um entre
cada 150 casais de negrides ter um risco de 25% de gerar uma criana com
homozigose desse gene. Embora tal situao no Brasil tenda a diminuir pela
crescente miscigenao, alguns grupos raciais ainda mantm uma tradio de
casamento somente entre seus pares. A tabela abaixo chama a ateno sobre

alguns desses grupos relacionando-os com as alteraes gnicas mais

frequentemente observadas e cujo diagnstico de heterozigose pode ser, na maior
parte das vezes, realizado.
CASAIS COM PROBLEMAS DE FERTILIDADE
Como j assinalamos anteriormente, as aberraes cromossmicas so,

sem dvida, as alteraes patolgicas mais frequentes nos abortos humanos e
muito comuns nos recm-nascidos. A ocorrncia de um aborto espontneo gera,
frequentemente, grande ansiedade no casal e uma explicao para esse fato,
pelo seu mdico, capaz de amenizar mas no exaurir a angstia decorrente do
mesmo. Por ser acontecimento corriqueiro dentro da obstetrcia, uma grande
parte dos mdicos no se atm a uma explicao detalhada ao casal, razo pela
qual, no segundo aborto, as pacientes frequentemente mudam de facultativo.
Cremos ser de suma importncia, j no primeiro aborto, que seja explicado
ao casal a alta porcentagem dessa perda na espcie humana (da ordem de 15%)
e que o risco de recorrncia de um segundo aborto estaria em torno de 23% e
que para um terceiro aborto tal risco cresceria para 26%, aumentando muito
pouco dali por diante. Essa observao emprica deve vir acompanhada da
explicao de que os abortos, em sua maior parte (60%), so portadores de uma
aberrao cromossmica e que a seleo natural opera de modo a propiciar o
nascimento predominante de crianas sadias. Deve-se lembrar que de cada cinco
crianas concebidas com a sndrome de Down, apenas uma nasce e que apenas
uma em 1000 meninas concebidas com a sndrome de Turner atinge o nascimento.
A maior parte dos abortos com aberraes cromossmicas ocorre no primeiro
trimestre da gestao, enquanto os cromossomicamente normais predominam
no segundo trimestre. Isto no exclui o estudo cromossmico aps o primeiro
trimestre, uma vez que as perdas gestacionais superiores a 20 semanas mostram

Figura 10.14: Distribuio de 1794 abortos
cromossomicamente anormais de acordo com as
alteraes cromossmicas encontradas (onde enfatiza-
se as trissomias com 47 cromossomos na frequncia dos
seus grupos de A a G) (Bou et al., 1975; Creasy et al.,
1976, Kajii et al., 1980 e Hassold et al., 1980).
12% de aberraes cromossmicas.

A Figura 10.14 mostra a distribuio de aberraes cromossmicas em
1794 abortos.
Por ela pode-se notar que medida que os cromossomos se tornam

menores, maior a frequncia das trissomias. Nota-se, ainda, que o grupo
cromossmico F tem baixa frequncia talvez devido importncia de genes que
atuam no perodo pr-embrionrio, devendo o mesmo ser verdadeiro para os
cromossomos grandes, que tm maior probabilidade de cont-los. De fato, a
trissomia 1 no estava presente na amostra desses autores e sua descrio s
foi possvel aps os estudos de fertilizao assistida.
A trissomia do cromossomo 16 a que tem maior frequncia dentre as
detectadas na espcie humana e responsvel pela prevalncia do grupo E. em
grande parte responsvel pelos assim chamados ovos anembrionados, cujo
embrio quando detectado, nunca atinge tamanho superior a 1 mm. As triploidias
devem ser lembradas no s por terem uma frequncia superior a 1% de todas
as gestaes como, tambm, porque podem ocorrer como pseudo-mola por
mostrarem dilatao em grande parte das vilosidades. Distingem-se da mola
verdadeira por possuirem feto e terem caritipo triplide ao passo que a mola
verdadeira, alm de no possuir feto tem, na maioria das vezes, constituio
46,XX, sendo ambos complementos cromossmicos de origem paterna.
A altssima frequncia de monossomia X, cerca de 2% de todas as
gravidezes, deve ser explicada pela baixa influncia que esse cromossomo deve
exercer na embriognese. Apesar de ter uma seleo extremamente alta (99,7%,
segundo Schinzel, 1984), ela encontrada com grande frequncia nos
acompanhamentos ultrassonogrficos gestacionais por permitir uma sobrevida
fetal relativamente longa.
interessante assinalar que o aumento da taxa de abortos est
positivamente correlacionado idade materna, sendo tanto maior quanto

mais precoce for a idade gestacional. Os dados de Gustavii (1984) permitem
estabelecer, a partir de abortos clinicamente detectados, o grfico da Figura
10.15. Tal grfico mostra, por coeficiente de correlao semelhante a 1, que
no momento da fecundao a porcentagem de abortos espontneos pode atingir
at 70% em mulheres com mais de 40 anos. Este dado de suma importncia
para explicar o porqu do relativo insucesso de gestantes idosas, bem como
os poucos resultados de fertilizao assistida em mulheres de faixa etria
beirando a menopausa, alm, claro, da baixa resposta hormonal induo
da ovulao.
Figura 10.15: Correlao entre a idade materna e perda

fetal em diferentes semanas da gestao de acordo com os
dados extrados de Gustavii, 1984.
Esse aumento da taxa de abortos com a idade est, tambm, positivamente

correlacionado ao aumento das trissomias, cuja frequncia pode aumentar cerca
de vinte vezes aps os 40 anos.
A importncia da cariotipagem em abortos espontneos recorrentes
assinalada no trabalho de Jacobs (1977), que demonstrou uma alta correlao
entre a constituio cromossmica de dois abortos consecutivos: se o primeiro
for cromossomicamente normal, o segundo ter grande probabilidade de tambm
o ser e se o primeiro for cromossomicamente anormal ocorre, muito
frequentemente, o mesmo com o segundo aborto espontneo. Alm disso, se de
um casal resultarem abortos cromossomicamente anormais, no se deve atribuir
a fatores imunolgicos a origem de sua infertilidade.
Diferentemente dos casais com um ou dois abortos, torna-se importante
o estudo do caritipo de casais com abortamento habitual. Isso porque se sabe
que esses casais tm alta probabilidade de serem portadores de translocaes
equilibradas estando sujeitos a risco da ordem de 75% de transmitir essa
translocao. Um exemplo dessa situao pode ser documentado pelos casos de
translocao de todo um cromossomo 14 sobre um cromossomo 15, possuindo
portanto o portador dessa translocao apenas 45 cromossomos. Do mesmo
modo que a translocao D/G vista anteriormente, esse portador pode transmitir
gametas com os 23 cromossomos normais, gametas com 22 cromossomos o
qual contm a translocao 14/15 em equilbrio, gametas com 22 cromossomos
em que falta o cromossomo 14 e gametas com 23 cromossomos com o
cromossomo 14 translocado sobre o 15 alm do cromossomos 14 normal. Nas
duas primeiras situaes haver o nascimento de crianas normais e nas
duas ltimas apenas abortos.
Como, dentre os casais com abortamento habitual, existe probabilidade
de 7,2% do encontro de uma translocao equilibrada em um dos genitores,
translocao essa que pode envolver qualquer par cromossmico, a indicao do
caritipo do casal se faz mandatria. Se o casal tiver, alm dos abortos, algum
feto malformado, ou que faleceu nas primeiras semanas de vida devido a
malformaes, a probabilidade de se detectar uma translocao cromossmica
equilibrada em um dos genitores passa a 16,7%. O encontro de uma translocao
em um dos genitores no implica que, obrigatoriamente, o casal tem um risco de
gerar nascituros com translocao desequilibrada (e portanto com quadro clnico
grave). Pelo contrrio, quando se tria a aberrao a partir de casais com
abortamento habitual, o risco bem mais baixo do que quando tais casais so
triados a partir de um feto malformado com translocao cromossmica em
desequilbrio. Isso porque, nos casais triados por abortos, o material translocado
possui genes mais importantes ou em maior nmero, que no permitem que o
feto se desenvolva at o nascimento.
De qualquer modo, nos casais com abortos recorrentes com translocaes
deve-se tomar a cautela de analisar se tal translocao em desequilbrio permite
o nascimento do feto com desequilbrio cromossmico. Se permitir deve-se indicar
o diagnstico pr-natal o mais precocemente possvel, por clulas de vilosidades
corinicas ou por amnicitos obtidos por puno precoce de lquido amnitico.
Nos casais com aberraes cromossmicas que, provavelmente, no
permitem continuidade natural da gravidez e naqueles com caritipo normal,
deve-se sugerir a puno amnitica porque, se passar o perodo crtico em que o
casal abortou anteriormente, o feto dever ter normalidade funcional dos
cromossomos. Nos casais com caritipo normal deve-se evitar os exames precoces
para evitar que o mtodo de puno seja um fator codeterminante do aborto.
FERTILIZAO ASSISTIDA
Com a crescente expanso dos servios de fertilizao assistida, as

indicaes de um estudo cromossmico dos cnjuges passou a ser aplicada para
vrias situaes.
A primeira delas referente aos casais com esterilidade sem causa aparente,
os quais podem ser encarados como se tivessem repetio de abortamento em
perodos bem precoces, abortos esses, to precoces, que no seriam clinicamente
detectados por ocorrerem antes da prxima menstruao.
Uma segunda situao diz respeito aos casos em que a mulher j se
submeteu transferncia de vrios pr-embries e na qual no houve implantao
de embries clinicamente detectveis. Essa falta de nidao poder ser equivalente
ao abortamento habitual.
Uma terceira indicao de cariotipagem inerente a casais que foram
submetidos a vrios ciclos de fertilizao assistida para fecundao in vitro de
vulos maduros por espermatozides classificados como bons,mas que
apresentaram baixo ndice de formao de pr-embries.
Os maridos com azoospermia, oligospermia e(ou) que referem repetio de

abortamento em sua famlia tambm merecem a indicao de cariotipagem.
Apesar de a frequncia dos portadores de translocao equilibrada na
espcie humana ser baixa e da ordem de 1/500, deve-se recomendar a
cariotipagem de todo(a) doador(a) de gametas. Isso porque um servio que tenha
um banco de esperma poder fornecer o smen de um mesmo doador a vrias
receptoras de diferentes localidades. Alm de tal smen propiciar a ocorrncia de
abortos, poder determinar o nascimento de crianas com malformaes
decorrente dessa translocao desequilibrada.
Com o advento da micromanipulao de gametas e da inseminao do
espermatozide dentro do citoplasma do vulo (ICSI), est sendo possvel a
reproduo de indivduos com oligospermia grave. Nessa situao se encontra a
hipoplasia ou agenesia do conduto deferente. Sabe-se que um bom percentual
desses indivduos so heterozigotos ou mesmo homozigotos de uma ou duas
mutaes do gene da fibrose cstica (mucoviscidose).Como a frequncia de
heterozigotos na populao caucaside relativamente alta (1/25) deve-se realizar
a pesquisa de mutaes desse gene no marido e sendo encontrada uma mutao
, a pesquisa deve ser estendida a esposa. Se ambos forem portadores de mutaes,
podero realizar o diagnstico pr-implantao com a bipsia de embrio, isto ,
poder-se- estabelecer o diagnstico com uma nica clula!
DIAGNSTICO PR-NATAL DE DOENAS GENTICAS
O diagnstico pr-natal de doenas genticas ainda um procedimento

relativamente caro e cresceu rapidamente devido interao estreita do uso da
ultrassonografia e dos mtodos laboratoriais bsicos da Gentica. Ambos
propiciaram a invaso do ninho fetal, por meio da qual tornou-se possvel obter
material do produto gestacional e, assim, proceder a diagnsticos cada vez mais
precisos. Com o aprimoramento dessas tcnicas, a Medicina pde desenvolver
mtodos de tratamento intra-tero e de correes fetais, conduzindo a esse novo
e promissor campo, que foi denominado Medicina Fetal.
As tcnicas utilizadas para o diagnstico pr-natal podem ser reunidas
em seis grandes grupos:
1- Diagnstico ultra-sonogrfico;
2- Estudos atravs do sangue materno;
3- Rastreamento bioqumico e biofsico e translucncia nucal;
4- Puno de vilosidades corinicas;
5- Puno amnitica;
6- Cordocentese;
7- Fetoscopia.
DIAGNSTICO ULTRA-SONOGRFICO
O avano tcnico dos aparelhos de ultrassonografia fornece hoje uma

resoluo extremamente refinada para o diagnstico de anomalias fetais. Essa
resoluo permite que as medidas anatmicas fetais sejam determinadas a cada
semana de gestao e, conseqentemente, que se estime a idade fetal e se pesquise
a presena de todas as estruturas anatmicas. Qualquer desarmonia de
crescimento de rgos, regies fetais ou mesmo atraso no seu desenvolvimento
facilmente visualizado. As malformaes fetais passaram a ter os seus sinais
especficos e, em menos de uma dcada, a ultrassonografia fetal ficou to
minuciosa que passou a demandar do mdico que a executa uma sistemtica
extremamente rigorosa. Vrios aspectos fisiolgicos so hoje parte dessa rotina,
como a presena de lquido no estmago e na bexiga, que atestam a higidez do
trato gastro-esofgico e o funcionamento renal, respectivamente. A quantidade
de lquido amnitico tambm faz parte dessa avaliao, por estar aumentado em
leses do trato gastro-esofgico e diminudo no mau funcionamento do aparelho
gnito-urinrio.
A visualizao fetal considerada outrora, por alguns, como um luxo
obsttrico, hoje parte da rotina com que o mdico conta para assegurar sua
paciente o bem estar fetal. Para que essa segurana seja transmitida, necessrio
que tal exame seja feito em vrios perodos da gravidez, de modo a permitir
diferentes diagnsticos de acordo com a poca do aparecimento de seus primeiros
sinais. Por exemplo, os defeitos de fuso do tubo neural podero ser detectados
a partir da dcima primeira semana de gestao, se for utilizado um transdutor
vaginal; o funcionamento da bexiga entre dezoito e vinte semanas; o perfil dos
lbios, que possibilitam o diagnstico de fendas labiais, a partir da vigsima
semana; a defasagem do crescimento do fmur nos diferentes nanismos, atravs
de exames seqenciais, a partir de doze semanas; a hidrocefalia, a partir das
quatorze semanas, e a microcefalia, por diferentes avaliaes, dependendo da
poca e da etiologia para ela se manifestar.
No se pode admitir nos dias de hoje que somente aps o nascimento se
diagnostiquem malformaes que poderiam ser detectadas durante a gestao
pelo ultrassom, como, por exemplo, a ausncia de dedos, de mos ou at de
membros. Exames ultrassonogrficos bem feitos so capazes de diagnosticar
grande parte das malformaes e, por esse motivo, no de estranhar que os
programas de monitorizao de malformaes congnitas devam assinalar nos
prximos anos decrscimo acentuado de nascimento de fetos com malformaes
mltiplas. Isto porque a ultrassonografia que mais diagnostica malformaes
congnitas. Crianas com anomalias graves como a anencefalia, grandes
mielomeningoceles e alteraes srias da anatomia fetal no chegaro, pois, a
nascer porque gestaes com essas alteraes sero interrompidas eticamente
em fases precoces.
A ultrassonografia obsttrica , indiscutivelmente, aquela que mais
diagnostica, em frequncia e em nmero, tanto doenas genticas quanto no-
genticas e, por esse motivo, aliado ao seu baixo custo e sua caracterstica no
invasiva, deve ser incentivada e priorizada no diagnstico pr-natal. Se bem feita
e rotineiramente indicada ela capaz de detectar alteraes em um de cada vinte
ou vinte e cinco fetos, durante a gravidez. Do ponto de vista gentico-clnico, em
que vrios casais so encaminhados por terem um filho anterior, nativivo ou
natimorto possuidor de uma ou vrias malformaes indicadoras ou no de
uma sndrome especfica, o uso de minuciosos exames de ultrassonografia pode
representar o nico meio para assegurar que o filho seguinte no ser malformado.
Uma outra grande aplicao da ultrassonografia diz respeito investigao
do efeito de agentes teratognicos, como certos agentes qumicos, que so
causadores de reduo de membros, ou fsicos, como a radiao, que pode causar
microcefalia, ou, ainda, biolgicos, capazes de acarretar retardamento do

crescimento intra-uterino, alm de microcefalia. Muitas pacientes se esquecem
da poca exata da ltima menstruao, mas tm documentada a poca da
radiao ou da ingesto de certo medicamento. A ultrassonografia ajuda a decifrar
essa data e se o agente for clastognico (como a radiao e determinadas
drogas), e tiver atuado no perodo peri-concepcional, estar tambm indicado
o estudo cromossmico fetal.
Deve-se assinalar, ainda, que, a deteco de qualquer alterao ultra-
sonogrfica do ninho fetal, em qualquer poca da gestao, merece a indicao
do caritipo fetal, tendo em vista que 15 a 30% desses casos mostram alguma
alterao cromossmica. A tabela 10.3 referente a 52 pacientes submetidas a
amniocentese por apresentar alguma alterao ultra-sonogrfica. A indicao
do mtodo invasivo a ser utilizado (bipsia de vilosidades corinicas, amniocentese
ou cordocentese) depender da fase da gestao em que foi detectada a alterao.
Alguns sinais anatmicos ultrassonogrficos so suficientes, inclusive, para

diagnosticar sndromes. Exemplos bastante significativos se referem sndrome
de Turner. Assim, a presena do higroma cstico em feto do sexo feminino torna
altamente possvel esse diagnstico. Sinais importantes como lbio-leporino
associado diminuio das rbitas e presena de polidactilia impe que se avente
a hiptese da sndrome de Patau. Um espessamento da pele na nuca de fetos,
associado ou no a alteraes da relao entre dimetro biparietal e tamanho do
fmur constitui associao sugestiva de que o feto pode ser possuidor da sndrome
de Down. Deve-se chamar a ateno para o fato de que as sndromes que cursam
com aumento do lquido amnitico so mais fceis de diagnosticar, quando
comparadas quelas em que o lquido amnitico est diminudo, porque as
imagens pela ultrassonografia so muito mais ntidas na primeira e de difcil
visualizao na segunda.

A Tabela 10.4 modificada de Weaver (1988) apenas um exemplo de
alteraes que podem fazer um ultra-sonografista suspeitar de uma sndrome
gentica. Esse aperfeioamento da visualizao da anatomia fetal e suas alteraes
far com que os ultra-sonografistas se voltem cada vez mais para a sindromologia
ou que trabalhem estreitamente com grupos de medicina fetal, desenvolvendo
refinamentos da avaliao ultra-sonogrfica de sinais importantes para o
diagnstico de sndromes especficas.
Finalmente, no podemos deixar de mencionar, novamente, as aplicaes
do ultrassom na deteco de alteraes anatmicas em fetos oriundos de
casamentos consangneos, uma vez que tais casais devero ser considerados
como de risco de gerar filhos com alteraes anatmicas (vide tpico sobre
consanguinidade, bem como a Tabela 10.1)
ESTUDO DO SANGUE MATERNO
Antes de abordarmos a metodologia invasiva de diagnstico pr-natal de

alteraes fetais, teceremos algumas consideraes a respeito do diagnstico
pr-natal com o uso do sangue materno. As vantagens que adviro do
desenvolvimento de tcnicas que sirvam para o diagnstico de alteraes fetais a
partir do estudo do sangue materno so indiscutveis, pois propiciaro a triagem
em massa de inmeras doenas genticas.
Sabe-se que clulas fetais atravessam a placenta e podem ser encontradas
na circulao materna e que tais clulas podero ser concentradas ou separadas
por mtodos imunolgicos, com o uso, por exemplo, de anti-I fetal. A aplicao
dos cicladores de temperatura para a multiplicao de genes com o uso da reao
em cadeia da polimerase (PCR) capaz de multiplicar milhes de vezes genes ou
regies especficas de genes no intervalo de algumas horas. Com isso, de se
esperar que em futuro bem prximo ser possvel o diagnstico bioqumico de

alteraes de vrias doenas genticas e mesmo de doenas infecto-

contagiosas com o uso de clulas fetais obtidas por simples puno venosa
da gestante.
Cremos, tambm, que o maior obstculo para a obteno de clulas fetais
ser a incompatibilidade materno-fetal no sistema ABO, uma vez que os antgenos
desse sistemas so encontrados no apenas nas hemcias, mas tambm
nas clulas de outros tecidos incluindo os leuccitos. Mesmo assim, ser
considervel o nmero de fetos compatveis com sua me no sistema ABO e
que permitiro a existncia de clulas fetais na circulao sangnea
materna. Diga-se de passagem, que os grupos sangneos constituem o
primeiro exemplo, no qual a dosagem de anticorpos sricos no sangue materno
permitiu o diagnstico da constituio gentica do grupo sanguneo fetal,
tanto no sistema ABO, quanto no sistema Rh ou Kell. Ao lado disso, vrios
marcadores proticos e enzimticos podem ser constatados no soro materno
em micro-quantidades, mas suficientes para serem detectados por mtodos
bioqumicos.
A dosagem da alfa-fetoprotena no soro materno (AFPSM) para a deteco
dos defeitos de fuso do tubo neural constitui o melhor exemplo dessa situao.
O fechamento do tubo neural ocorre nas primeiras semanas de gestao, mais
precisamente at a terceira e quarta semanas. Fatores do meio ambiente
associados a uma predisposio gentica so capazes de alterar o seu
desenvolvimento podendo originar uma srie de malformaes denominadas,
genericamente, como defeitos de fuso do tubo neural. De acordo com a poca,
a intensidade e as caractersticas de tais fatores, essas malformaes podero
ser traduzidas em anomalias compatveis com a vida como as meningo e
mielomeningoceles, ou mais graves como as encefaloceles e at anomalias
invariavelmente letais, como a anencefalia. Aquelas compatveis com a vida
podero condicionar debilidade e incapacidade fsica e(ou) mental para a criana
e um grande dispndio emocional, social e econmico para a famlia.
Em nosso meio o conjunto de defeitos de fuso do tubo neural apresenta-
se numa frequncia de 1 em cada 700 nascidos vivos, sendo importante assinalar
que os casais que j tiveram uma criana com defeito de fuso do tubo neural
tm um risco de recorrncia de 3 a 5% em uma nova gravidez. Caso tenham
duas crianas afetadas, o risco de uma nova ocorrncia atinge 15%. Apesar de o
cido flico ministrado a partir da concepo reduzir em trs quartos o risco de
recorrncia dessa alterao tais casais devem ser submetidos a dosagem da
AFPSM para o diagnstico de eventual recorrncia. O mesmo verdadeiro para
casais de isolados genticos ou de populaes com alto ndice dessa doena,
como ocorre na Irlanda do Norte (1%), na Alexandria (0,55%) e em Bombay
(0,55%).
Como a AFPSM aumenta progressivamente no sangue materno a partir
da stima semana de gestao, os valores obtidos devem ser relacionados ao
tempo de gestao. A poca ideal para a realizao da dosagem de AFPSM situa-
se entre a dcima-sexta e dcima-oitava semanas de gestao e antes de realiz-
la no pode ter havido manipulao uterina por puno ou qualquer procedimento
invasivo. Se a AFPSM for alta, esse casal deve ter a indicao da realizao de
ultrassonografia fetal dirigida coluna vertebral fetal (vrtebra por vrtebra) e,
mesmo que normal ou duvidosa (dependendo da preciso do aparelho empregado),
se submeter dosagem de alfa-fetoprotena no lquido amnitico (AFPLA).
Vrias situaes podem causar um aumento do valor da AFPSM, tais
como sub-estimativa da idade gestacional, gestao mltipla, onfalocele, pr-
eclampsia, infeces maternas etc., mas no devem excluir a pesquisa de
alteraes de fuso do tubo neural ou a dosagem da AFPLA. Outra associao
interessante diz respeito a baixos valores de AFPSM assinalados na sndrome de
Down.
TESTES DE RASTREAMENTO
A despeito de ser sobejamento conhecida a relao entre idade e aberraes

cromossmicas, a realizao de mtodos invasivos em gestantes com mais de
trinta e cinco anos, foi capaz de detectar apenas 20 a 30% das crianas que
nascem com sndrome de Down. Isto porque o percentual relativo de sndrome
de Down em mulheres jovens multiplicado pelo nmero de mulheres sob risco
suplantam aquele obtido em mulheres com mais de trinta e cinco anos.
A dosagem de alfa-fetoprotena em gestantes com fetos portadores de
sndrome de Down permitiu ver que havia uma associao dos baixos valores
dessa substncia nessas gestantes ,permitindo que se fizesse uma triagem das
gestantes sob maior risco. Em seguida, com um grande banco de soros de
pacientes que estavam gerando crianas normais e crianas com sndrome de
Down pde-se associar tambm os valores altos de HCG com a gerao de
sndrome de Down. A partir dessas observaes e da pesquisa de outras
substncias produzidas pelo feto ou decorrentes deste, incorporou-se tambm o
Estriol livre como outra substncia associada e que constitui o chamado Triteste.
O triteste (realizado entre quinze e vinte semanas detecta cerca de 65%
das gestaes com sndrome de Down. Segundo experincia internacional, sero
considerados fetos de risco para Sndrome de Down ou seja como rastreamento
positivo, aqueles que na anlise do soro materno mostrarem valores de AFPSM
menores que 0,5 MoM (mltiplos da mediana), de estriol livre menores que 2,5
MoM e de gonadotrofina corinica maiores que 2,0 MoM. Alm disso, este teste
ajuda a rastrear 98% das gestantes com defeitos abertos do tubo neural e 60%
dos defeitos abertos da parede abdominal.
O triteste capaz, tambm, de rastrear outras aberraes cromossmicas,
como trissomia do cromossomo 18 (aproximadamente 80%), trissomia do
cromossomo 13 (cerca de 30%) e monossomia do cromossomo X (45,X) em 44%.
Um triteste positivo no significa que foi diagnosticada uma aberrao
cromossmica. O obstetra ou o geneticista clnico dever discutir com o paciente
os testes adicionais para determinar se a criana tem realmente uma doena e
as outras explicaes referentes ao teste positivo. A gestante pode ter uma idade
gestacional maior do que pensava, pode estar gerando gmeos ou, mais
frequentemente, os nveis dessas protenas sricas so simples variaes da
normalidade. Os testes adicionais incluem um ultrassom morfolgico, e um teste
cromossmico (bipsia de vilo corial ou amniocentese), que pode diagnosticar
com preciso e segurana se a criana cromossomicamente normal.
A procura de um teste mais precoce, levou os pesquisadores a desenvolver
um teste aplicado no primeiro trimestre e as substncias mais especficas
relacionadas a ele foram o PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein-A) e o
HCG livre .As mulheres gestando uma criana com sndrome de Down
apresentam niveis mais baixos de PAPP-A e mais elevados de HCG livre. Para
que esse teste atinja uma triagem de cerca de 68% das gestaes com sndrome
de Down, ele foi considerado positivo quando o risco igual ou superior a 1/

400. Se os valores desses dois testes forem associados a medida ultra-
sonogrfica da regio nucal conhecida como translucncia nucal, os valores
combinados podem aumentar o poder de triagem para 80 a 95%.
Ainda assim sobraria um percentual de aberraes cromossmicas no
detectado pela triagem e que inclui a prpria sndrome de Down .Somente um
procedimento invasivo, geralmente a amniocentese ,pode diagnosticar todas as
aberraes cromossmicas.
Apesar de esses testes de triagem serem bastante promissores, deve-se
tomar cuidado na interpretao de seus valores, uma vez que essas dosagens
devem ser corrigidas com relao ao tempo de gravidez, idade da gestante, ao
grupo racial, ao peso da paciente, a doenas crnicas como diabetes materno,
gestao gemelar etc. Deve-se ainda chamar a ateno para a confuso que
muitas pessoas fazem ao realizar esses testes, pois pensam que eles so uma
alternativa que substitui a amniocentese para pesquisa de alteraes
cromossmicas associadas com a idade dos genitores ou com a histria familial
de aberrao cromossmica.
TRANSLUCNCIA NUCAL
Nicolaides et al. (1992) chamaram a ateno para a medida da translucncia

nucal (TN) em fetos de gestaes entre 10-14 semanas, que poderia ser usada
como triagem de aberraes cromossmicas. A partir desse trabalho seguiram
vrios outros na prpria Inglaterra, Italia, Espanha, Brasil, etc. Desses trabalhos
ficou claro que quanto maior a medida da TN, maior seria a probabilidade de a
paciente estar gerando uma criana com uma cromossomopatia .Como as
cromossomopatias tambm aumentam com a idade materna, uma frequncia
de medidas maiores de TN so encontradas em mulheres com mais de 35 anos.
Com o feto em posio sagital (como na medida cabea- ndegas), a medida da
TN feita medindo-se a mxima espessura da translucncia entre a pele e o
tecido mole que cobre a espinha cervical.A medida de 2,5mm diferencia as
mulheres de risco maior daquelas com menor risco de estarem gerando uma
criana com cromossomopatia. Medidas entre 2,5 e 3,9mm aumentam o risco
em 3 vezes ; medidas entre 4,0 e 4,9mm aumentam 18 vezes; entre 5,0 e 5,9mm
aumentam 28 vezes ; e igual ou maior que 6,0mm aumenta 36 vezes o risco
esperado de acordo com a idade materna. claro tambm que quanto maior a
translucncia ,maior a probabilidade de aborto espontneo; medidas acima de
5,0mm esto relacionadas a uma taxa de 13% de aborto. Neste tipo de
rastreamento tambm mister chamar a ateno que cerca de 3-4% das gestantes
em geral podem ser triadas como estando sob risco aumentado, mas no
significar que o feto seguramente anormal. O mesmo se deve dizer em relao
s gestantes com medidas inferiores a 2,5mm que, embora com menor risco
aps a triagem, no esto isentas de estar gerando uma criana com
cromossomopatia. Assim, pacientes com mais de 35 anos podero mostrar a TN
normal e assim tero um maior sossego para realizar a amniocentese aps duas
a quatro semanas. Cabe ainda lembrar que a TN no especfica de
cromossomopatia, podendo ser encontrada em sndromes como a de Noonam

,higroma cstico e cardiopatias. O uso da TN capaz de detectar cerca de
50% das cardiopatias congnitas, sendo assim usado como rotina para
tranquilizar casais que j tiveram uma criana afetada (ver captulo
Ultrassonografia no Diagnstico das Mstiplas Malformaes Fetais).
PUNO DE VILOSIDADES CORINICAS
Apesar de a amniocentese ter sido a tcnica mais amplamente utilizada

para o diagnstico pr-natal de anomalias genticas, tanto ela quanto a bipsia
fetal transvaginal comearam a ser desenvolvidas na mesma dcada de 60. Mohr
(1968) iniciou essas bipsias em 63 pacientes utilizando um endoscpio. Nessa
primeira amostra, obteve 32 bipsias contendo vilosidades corinicas, mas no
conseguiu os caritipos pelo insucesso das culturas. J nessa poca, relatavam
poucas complicaes maternas. Num trabalho cooperativo feito por esse grupo
em 1974, os autores referem que, aps a dcima-segunda semana, obtinham
alm do crion, o mnion e havia muita perfurao de bolsa amnitica. Em
1975, um grupo do Hospital Tietung da China relatou o primeiro estudo de
determinao do sexo em uma amostra de 100 pacientes. Tanto esse estudo
quanto os posteriores tiveram uma grande margem de erro no diagnstico de
sexo, o que desestimulou a aplicao da puno de vilosidades corinicas em
larga escala, a despeito da precocidade de sua realizao e, conseqentemente,
das menores implicaes psicolgicas de seus resultados para as mes.
Posteriormente, Simoni et al. (1983) descreveram as primeiras amostras
em que o ndice de sucesso era relativamente alto, o que estimulou inmeros
centros a utilizar a puno de vilosidades corinicas no diagnstico pr-natal de
anomalias genticas.
essa poca, a amniocentese era realizada entre a dcima-quarta e dcima-
sexta semanas, sendo necessrias, ainda, mais duas a trs semanas para que se
conclusse ou no pela normalidade fetal. Isso porque a maior parte do tempo
era dispendida no cultivo de clulas, tanto para a cariotipagem quanto para o
diagnstico enzimtico ou mesmo para estudos de biologia molecular. A
padronizao de uma tcnica que podia ser aplicada a partir da stima semana
de gestao veio ao encontro da ansiedade natural de mdicos e pacientes, pois
um resultado em fase to precoce tornaria, nos casos alterados, mais fcil e
menos agressiva a interrupo da gestao, tanto do ponto de vista tcnico,
quanto psicolgico.
A tcnica de bipsia aspirativa transcervical consiste basicamente na
insero intra-uterina de um catter que tenha em seu interior um mandril que
possa lhe dar a direo. O uso da ultrassonografia para orientao do catter
facilita sobremaneira o ndice de sucesso. Esses cateteres medem 21-25 cm,
com dimetro variando entre 1 a 2,3 mm. Em gestaes de at 12 semanas, a
bolsa amnitica no preenche ainda a luz do tero. O crion comeou a diferenciar
o crion frondoso, que ir constituir o local da placenta. a regio de maior
ndice mittico e, portanto, a rea da qual ser coletado o material.
O passo inicial um estudo detalhado pela ultrassonografia. Deve-se obter
o mximo possvel de detalhes. Deve-se medir o tamanho da bolsa amnitica e a
distncia cabea-ndega. A rea da placenta deve ser bem delimitada. Antes da

stima semana, o crion frondoso cobre uniformemente o feto e pode haver

dificuldade de reconhecimento da rea a ser puncionada (A puno antes da
nona semana raramente feita, como veremos adiante). A insero do cordo
umbilical pode no ser visualizada nessa fase. Se o for, ser melhor. As posies
do tero e do cervix podem tambm ser identificadas. Se o tero encontrar-se
em ante-verso-flexo, recomenda-se o enchimento da bexiga para facilidade da
insero do catter. Nunca demais recomendar um exame bacterioscpico
na semana que antecede a puno para evitar possvel infeco intra-uterina.
Se houver incompatibilidade no sistema Rh, recomendvel a preveno
pelo uso da globulina especfica. Se a paciente j estiver imunizada, contra-
indica-se a puno de vilosidades corinicas.
Aps o enchimento da bexiga, e estando o tero visualizado
adequadamente, a paciente colocada em posio ginecolgica. Adapta-se o
espculo estril, fazendo-se a assepsia da vulva, da vagina e do cervix com
Povidine. A poro anterior do colo pinada, o que pode produzir uma leve
clica. a nica sensao de desconforto. Dependendo da posio do colo e
corpo do tero, pode no ser necessrio o pinamento do colo. A posio uterina
reavaliada pelo ultrassom pois, com uma leve trao do colo, o tero se torna
mais retificado e o catter encurvado de maneira a se dirigir ao ponto onde ser
obtida a amostra. O catter introduzido lentamente de modo a evitar a perfurao
da bolsa amnitica. Quando sentirmos uma leve resistncia, deveremos chamar
a ateno do ultra-sonografista para visualizar melhor a ponta do catter, uma
vez que no crion frondoso no h resistncia. Quando a ponta do catter estiver
no meio do crion frondoso, o mandril retirado do catter com uma leve presso
para dentro deste ltimo, de modo que sua ponta toque mais o crion. Aps a
retirada do mandril, adapta-se uma seringa que contm 5 ml de meio sem soro
e aplica-se uma presso negativa de 10 a 15 cc. Se o ultrassom estiver focalizando
a parte distal do catter, ser possvel ver a aspirao com essa presso negativa.
Puxa-se todo o conjunto para fora at sentir a aspirao do material puncionado
para dentro da seringa. Nesse momento a ponta do catter j estar na altura do
cervix.
A puno de vilosidades por via transabdominal tem algumas vantagens
em relao transvaginal, quais sejam:
a) Ela pode ser feita entre a nona e a dcima-quinta semana de gestao;
b) Supe-se que seja de menor risco quando comparada transvaginal;
c) No necessita de bacterioscopia prvia.
No dia da puno, com a gestante de bexiga cheia, deve-se fazer uma

minuciosa pesquisa da regio do crion frondoso e da implantao do cordo
umbilical. Esta regio , geralmente, onde o crion frondoso mais espesso. A
regio do crion a ser puncionada deve apresentar-se como a mais espessa em
um corte longitudinal da placenta. Nesse ponto, observar que esta regio deve
estar no meio do corte setorial do vdeo. A posio e inclinao do transdutor
que ditar a inclinao da agulha a ser introduzida. Essa agulha dever penetrar
no crion frondoso longitudinalmente de modo a no perfurar a cavidade amnitica
(se a placenta for anterior, geralmente o exame feito de bexiga cheia; se posterior,
geralmente manda-se esvaziar a bexiga).
Aps exaustiva assepsia do abdmen com lcool a 70% ou Povidine,
anestesiar o local onde ser introduzida a agulha com xilocana sem
vasoconstritor, tomando-se o cuidado de no anestesiar regies prximas ao
crion frondoso. O ultrassom, envolto em plstico estril ajudar essa fase, bem
como determinar se houve alguma contrao uterina que prejudique a introduo
da agulha no sentido longitudinal do crion frondoso. Aps a introduo da
agulha heparinizada no crion frondoso, retiramos o mandril, acoplamos uma
seringa com 4 ml de meio e provocamos uma presso negativa de 10 a 15 cc de
ar. Com essa presso negativa e com cerca de 20 movimentos de vai-e-vem
dentro do crion frondoso, retiramos o conjunto de seringa mais agulha, mantendo
a presso negativa at a retirada da agulha da pele. Se a agulha estiver bem
locada no crion frondoso e, dependendo de seu calibre (18 a 20 G, 8-10 cm de
comprimento), bastar uma ou duas aspiraes para a obteno de material
suficiente para anlise.
O material aspirado na seringa, que composto de pequenos pedaos
filamentosos esbranquiados, pode ser fortemente agitado na seringa, sendo
uma metade do mesmo vertida para uma placa de Petri que contm 3-4 gotas de
colquicina 10-6 M (para preparao cromossmica direta). O contedo dessa
placa conferido em qualquer microscpio ou lupa ou mesmo viso direta,
colocando-se abaixo um foco de luz (as vilosidades tm uma refringncia especial)
e anota-se a quantidade aspirada de vilosidades. O exame das vilosidades a olho
nu mostra uma estrutura caracterstica semelhante a ramos de rvore. Em
contraste, o tecido decidual no tem uma estrutura bem delimitada e tem uma
aparncia de nuvem ou de membranas, sendo facilmente distingvel. Esse tecido
contaminante pode ser facilmente separado das vilosidades e as vilosidades
atpicas so simplesmente jogadas fora.
A amostra original geralmente acompanhada de hemcias em quantidades
variadas, mas a remoo das vilosidades para outra placa de Petri contendo
novo meio (com o auxlio de uma pina) suficiente para que os eritrcitos sejam
eliminados. Uma boa aspirao trar cerca de 20 desses pedaos (10-25 mg de
tecido mido). Para o estudo enzimtico e citogentico bastam 10-20 mg e para
os ensaios com enzimas de restrio cerca de 20-40 mg. Se a amostra for
adequada, pra-se a o procedimento da coleta. Caso contrrio poder-se- fazer
mais duas tentativas sem complicaes relacionadas gravidez. Geralmente, a
paciente no apresenta problemas posteriores ou apenas um leve sangramento.
CONTRA-INDICAES
Existem algumas recomendaes prvias para a realizao da bipsia

aspirativa de vilosidades corinicas (BVC) por via transvaginal (BVC). Uma delas,de
grande importncia, o exame bacteriolgico do contedo vaginal prvio ao exame,
que deve ser realizado cerca de 10 a 14 dias antes, a fim de propiciar seu
tratamento caso algum agente adventcio seja constatado. A presena de herpes
simples tambm constitui um obstculo sua realizao. Outro impedimento
dessa via encontrado nas pacientes que foram submetidas conizao pregressa.
Essas situaes podem ser contornadas pela realizao de BVC por via abdominal,
cujo risco de infeco semelhante quele da amniocentese. Uma outra contra-
indicao existe quando a paciente refere sangramentos anteriores ao exame ou
quando a paciente j possui pelo menos dois abortamentos cuja etiologia
desconhecida. Isso porque, se desconhecemos a sua origem, poderemos estar
facilitando a sua recorrncia. Antes da ultrassonografia, que monitorizar

a puno (qualquer que seja a via), deve-se ter o cuidado de informar a
paciente sobre a alta incidncia de abortos espontneos nessa fase, a qual
aumenta muito com a idade materna (verificar a Figura 10.13). Alm disso,
a puno de vilosidades corinicas e sua anlise permite detectar algumas
trissomias que no seriam observadas algumas semanas mais tarde. Com
isso, poderemos estar realizando um exame que no seria necessrio se
aguardssemos algumas semanas, uma vez que tais aberraes no
permitiriam a sobrevivncia fetal. claro que a ultrassonografia prvia
esclareceria se existe um aborto iminente, mas o impacto psicolgico seria
muito maior.
A imunizao prvia no sistema Rh tambm outro fator para a contra-
indicao da BVC porque, indubitavelmente, essa bipsia induz mistura de
sangue materno e fetal. Para casais com filhos anteriores portadores de
malformaes no devidas a alteraes cromossmicas, mas para as quais h
suspeita de que possa haver recorrncia (por exemplo malformaes de membros,
malformaes cranianas, malformaes mltiplas etc.) ou em relao s quais
se tem a certeza da participao de um componente gentico (por exemplo, defeitos
de fuso do tubo neural, nanismo etc.) no existe razo para indicar a puno de
vilosidades corinicas, porque o risco de recorrncia dessas entidades , em
geral, superior quele das aberraes cromossmicas, a no ser, claro, que
estejamos fazendo o exame para pesquisa com determinada sonda de DNA. Deve
ser explicado gestante as limitaes desse mtodo e que, em certas situaes,
essa punes podero alterar exames posteriores, como, por exemplo, a dosagem
de alfa-fetoprotena.
Os casos de gemelaridade em que existe um feto vivo ao lado de outro em
reabsoro ou ovo cego, situao essa que pode ocorrer em cerca de uma de
cada cinquenta gestaes, devem ser vistos com muita cautela, pois, diante de
um resultado anormal, nunca seremos capazes de garantir que o resultado diz
respeito ao feto vivo. Um feto sem batimentos crdio-fetais pode manter por
semanas vilosidades corinicas vivas e dificilmente teremos a certeza de que no
houve uma contaminao com clulas do aborto retido (como j vimos, a taxa
de aberraes cromossmicas em abortos muito alta). No caso de gmeos,
com placentas muito prximas ou unidas, valido o mesmo raciocnio e no
devemos nos esquecer que o risco de duas punes deve, possivelmente, dobrar.
O risco de abortamento inerente BVC foi estabelecido com o mnimo de
vis por um estudo colaborativo do Canad e sua estimativa de 0,6 a 1,6%. Tal
risco implica na perda do concepto por infeco, por ruptura de membranas, ou
por outras causas. Deve-se assinalar que em nossa casustica pessoal a ruptura
de membranas ocorreu com uma frequncia de cinco em mil, predominando
esse acidente nas primeiras centenas coletadas. A maioria delas, porm,
prosseguiu sem intercorrncias e sem seqelas para os fetos, devido ausncia
de infeco concomitante. Nas primeiras semanas, houve perda de quase todo
lquido que se reconstituiu nas semanas subseqentes. Duas delas, em que
houve aspirao indesejada de lquido amnitico, permitiram o cultivo,com
sucesso, de clulas amniticas.
Foi descrito recentemente que a BVC realizada antes da nona semana
pode provocar reduo de crescimento de membros, em cerca de 0,5% dos casos.
Apesar de tal assunto ainda suscitar controvrsias, recomendvel no realizar
a bipsia antes da dcima semana. Tambm nunca demais reforar a indicao
da globulina anti-D nas pacientes Rh negativo que tm a possibilidade de gerar
crianas Rh positivo, a fim de assegurar o potencial reprodutivo dessas mulheres.
Quanto aos resultados, do ponto de vista tcnico, cremos ser aconselhvel
esclarecer alguns pontos bsicos s pacientes, antes da opo da BVC, a fim de
que seu consentimento seja consciente por ter conhecimento da preciso do
mtodo. No raro que na fase de mrula possam ocorrer no-disjunes
cromossmicas que provoquem o aparecimento de mosaicismo. Tal mosaicismo
encontrado com certa frequncia a nvel placentrio e pode implicar em
cromossomos compatveis com o nascimento do feto, como ocorre com os
cromossomos sexuais, o 13, o 18 e o 21. As alteraes cromossmicas que no
permitem a sobrevida causam menos preocupao, mas tambm so indicadores
de uma futura puno amnitica a fim de assegurar a normalidade cromossmica
fetal. A maioria desses mosaicismos est associada gestaes de crianas
normais, mas isso somente pode ser assegurado aps a comprovao dos
resultados pela puno amnitica e(ou) cordocentese.
Outro esclarecimento que tambm deve ser dado s gestantes para que
elas dem consentimento consciente diz respeito a possibilidade de haver
resultados falsos. Esses resultados falsos podem ser divididos em falsamente
positivos e falsamente negativos. No caso de resultados falsamente positivos, o
laboratrio constatar uma trissomia ou outra aberrao nas clulas analisadas,
mas que no esto presentes no feto, o qual normal. Isso ocorre em cerca de
um por cento das vezes e, mesmo que o casal permita conferir o resultado em
clulas de tecido fetal, raramente esse casal deseja que lhes seja transmitido o
resultado. Quando a indicao da bipsia de vilosidades corinicas for devida a
translucncia nucal aumentada, esses falsos resultados devem ser
desconsiderados porque existe um sinal biofsico de peso associado ao resultado.
A situao mais conflitante a do falso negativo, em que as clulas
analisadas se apresentam citogeneticamente normais, mas, ao nascimento,
constatamos uma aberrao cromossmica. Esta situao ocorre em um de cada
mil diagnsticos. Outras situaes intermedirias so facilmente contornveis,
como ocorre, por exemplo, nos falsos positivos, em que a aberrao encontrada
incompatvel com a sobrevida fetal at aquela semana gestacional. Uma
aberrao dessa ordem foi por ns detectada, j tendo sido descrita, em relao
trissomia 16. O casal tinha sido puncionado na dcima-segunda semana de
gestao com um feto vivo e ativo e ao laboratrio foi constatado tratar-se,
indubitavelmente, de trissomia do cromossomo 16. Como essa trissomia
incompatvel com fetos maiores que 1 mm, e ocorre mais frequentemente em
ovos anembrionados, suspeitamos de mosaicismo confinado placenta. A
amniocentese confirmou a presena de feto normal com 46 cromossomos.
O cultivo das clulas das vilosidades corinicas tambm deve ser encarado
com restrio quando apresentar um resultado diferente daquele que encontramos
na preparao direta ou na cultura de curta durao. Isso porque nessas ltimas
o caritipo que analisamos o de clulas que j se encontram na fase natural e
final de diviso celular, devendo corresponder ao caritipo do tecido in situ, ao
passo que no cultivo poderemos ter a diferenciao de clulas de determinada
classe celular. Desse modo, a presena de resultados diferentes oriundos de dois
mtodos aplicados coleta de um mesmo material por BVC deve,
obrigatoriamente, ser inconclusivo e indicativo de punco amnitica.
Ao leitor poderia parecer que, com tantos cuidados tcnicos, a bipsia

aspirativa de vilosidades corinicas poderia ou deveria ser colocada em segundo
plano. No essa nossa opinio. Achamos que ela tem as suas vantagens e
indicaes de excelncia comparados aos outros mtodos de obteno de material
fetal. Assim, no se discute sua indicao nos casais de alto risco de gerar crianas
com cromossomopatia, como ocorre nos fetos com translucncia nucal
aumentada, nas translocaes, ou nos casais heterozigotos com risco de gestao
de crianas com determinado erro inato do metabolismo ou outras doenas
genticas recessivas ou dominantes em que j se tenha um diagnstico por
sondas de DNA. Nessas situaes, o risco de recorrncia ou do aparecimento da
alterao gentica ultrapassa, geralmente, os 25% e o custo/benefcio, ao lado
da enorme diminuio da ansiedade, plenamente justificvel. Como, a cada
dia, a ultrassonografia e os mtodos de biologia molecular se tornam mais
simplificados e mais abrangentes, a bipsia aspirativa de vilosidades corinicas
veio para ficar.
AMNIOCENTESE
A amniocentese realizada a partir da dcima quarta semana um dos

mtodos mais difundidos para a obteno de material fetal com finalidade de
diagnstico pr-natal de alteraes genticas, embora, historicamente, ela tenha
surgido na mesma poca que se desenvolveram os primeiros trabalhos de coleta
de vilosidades corinicas. Isso deveu-se, provavelmente, m visualizao da
rea para sua obteno, em uma poca em que a resoluo dos aparelhos de
ultrassonografia era muito inferior quando comparada de nossos dias. Alm
disso, a segurana e o baixo ndice de complicaes decorrentes da amniocentese
fizeram com que ela se tornasse rotina na maioria dos servios.
O risco de srias complicaes, incluindo perda fetal, varia nos diferentes
centros de 0,2% a 0,5%. Essa variao deve ser decorrente do mtodo de
monitoragem aplicado puno. Os bons servios s executam o procedimento
de puno se realizado com toda a assepsia de um teatro operatrio, incluindo o
uso de material esterilizado e o revestimento da sonda de ultrassom com invlucro
estril uma vez que ela acompanhar a introduo da agulha at o lago amnitico
escolhido. Parece desnecessrio acentuar que, previamente puno, o feto deve
ser minuciosamente avaliado em sua proporcionalidade atravs das medidas
dos dimetros biparietal, occpito- frontal, torcico e abdominal, bem como o
tamanho do fmur. Deve-se, tambm, analisar seus movimentos, os membros, a
coluna vertebral, o crebro, corao, rins, estmago e, eventualmente, bexiga,
nmero de vasos e implantao do cordo, alm da hidramnia.
Esse minucioso exame tem a inteno de detectar qualquer anormalidade
fetal prvia amniocentese, a qual, se presente, dever ser comunicada ao casal
antes do procedimento. Ao lado disso, esse exame prvio poder determinar o
local ou os locais de maior facilidade para puno por possurem o maior lago
amnitico, serem mais distantes do plo ceflico e, preferencialmente, longe dos
ncleos placentrios. Se para realizar a puno houver necessidade de transpassar
a placenta, isto no implica em riscos maiores. O mais importante , realmente,
essa monitorizao de modo a dar a certeza do caminho a ser percorrido pela
agulha, o que implica em menos probabilidade de obter lquido com sangue ao
evitar que a agulha atravesse a cavidade amnitica e puncione vasos ou a placenta
localizados posteriormente. A monitorizao evita, tambm, que a agulha seja
introduzida mais de uma vez , o que diminui a possibilidade de leses fetais.
Mesmo tomando todos esses cuidados poder ocorrer a perda de lquido
amnitico, aborto ou, ainda, amnionite. Fica muito difcil explicar a amnionite
como decorrente de uma falha mdica quando se tomam todos esses cuidados,
a no ser que as luvas no estejam estreis e a agulha seja tocada por elas
previamente puno. Por esse motivo, a agulha s deve vir mo do puncionador
atravs de seu canho quando j se conhecer exatamente o ponto em que ela
ser introduzida. Aps a aspirao de uma a trs seringas de lquido amnitico,
o mandril no deve ser reintroduzido para retirada da agulha, uma vez que o
mesmo ficou exposto ao ar por alguns minutos. Se houver necessidade de se
locar a agulha por uma segunda vez, esta deve ser trocada. As seringas devem
ser numeradas em ordem crescente a fim de que o laboratrio possa diagnosticar
mais facilmente o crescimento de clulas maternas misturadas s fetais. Quando
isso ocorre, esse acontecimento mais provvel nos tubos de cultivo oriundos
da primeira seringa. Procedendo com todo esse cuidado, acreditamos que, se
ocorrer amnionite, ela pode ser decorrente de bactrias oriundas do organismo
materno e localizadas entre a pele e a bolsa amnitica.
A perda de lquido amnitico, que em nossa casustica ocorreu em cerca
de 1 em cada 1000 punes, merece uma considerao especial. Se a puno foi
alta e a perda, visualizada pelo ultrassom, oriunda de um rompimento baixo,
porque deve tratar-se de uma gravidez que j tinha algum comprometimento
anterior, geralmente por infeco ascendente e que, devido introduo da agulha,
houve um estmulo que provocou a contrao uterina. Essa contrao pressiona
a bolsa em todos os sentidos e, naquele local onde j est acontecendo uma
leso por infeco, tem-se a ocorrncia de perda aguda de lquido nas primeiras
horas aps a puno, muito frequentemente acompanhada de amnionite.
Se, entretanto, a puno for alta e a perda se der pelo orifcio puncionado,
ocorrer perda crnica, discreta ou em jatos, e com tendncia a parar com o
repouso da paciente, a qual no apresentar febre. Ela deve ser seguida com
controles contnuos de temperatura, pesquisa de odor vaginal e leucograma,
podendo ainda sofrer cobertura antibitica. Essas pacientes com perda de lquido
asstico geralmente prosseguem a gravidez e o fludo amnitico se recupera aps
duas ou trs semanas, coincidente com maior funcionamento renal. Outras
complicaes menores so as leses fetais que aparecem ao nascimento como
pequenas covinhas na regio tocada pela agulha. Se no monitorizadas pelo
ultrassom, podero ocorrer leses graves, dependendo da regio atingida pela
agulha, tendo j sido descrita gangrena de membro e leso de articulao de
joelho.
Alguns autores referem que a puno amnitica no provoca aumento da
taxa de imunizao no sistema Rh, ao contrrio de outros, que mostram frequncia
aumentada de mulheres imunizadas quando submetidas puno amnitica.
Esses ltimos autores assinalam uma taxa de imunizao da ordem de 2,1-
5,2% maior que a observada nas mulheres no submetidas a esse procedimento.
A conduta mais precavida parece ser a ministrao de gamaglobulina Rho a toda
paciente Rh negativo com potencial de gerar feto Rh positivo.
A puno com sangue , em grande parte das vezes, decorrente das

dificuldades de se atingir o lago amnitico desejado. Ela mais frequente

quando se introduz por duas vezes a agulha. Quando for um vaso da parede
anterior do tero, geralmente somente a primeira seringa que se contamina
com o mesmo. Quando da parede posterior, resultante da perfurao de
vasos dessa regio, pode-se notar pelo ultrassom o borbulhar para a cavidade
amnitica. A perfeita monitorizao da posio da ponta da agulha pode
diminuir muito esse acontecimento.
No raro, aps a introduo da agulha, visualizarmos sua ponta no
lago amnitico e no obtermos lquido. Se nos detivermos mais visualizao
ultra-sonogrfica, poderemos notar que a agulha est empurrando a
membrana amnitica sem perfur-la . Com uma simples retrao da agulha
e nova introduo mais abrupta ou com um movimento de rotao da mesma
obter-se- o lquido desejado sem necessidade de nova locao. A seringa
deixada repousada por alguns minutos nos esclarecer se o sangue foi um
resultado da puno ou se j se encontrava no lquido amnitico. Quando ele
for devido puno, o sangue se sedimentar rapidamente e o sobrenadante
ser amarelo lmpido. Se o sangramento for antigo, o sobrenadante continuar
vermelho. Deve-se sempre adicionar algumas gotas de heparina para evitar
sua coagulao na seringa, que s ocorre se o sangue for devido puno.
Como a probabilidade de crescimento celular diminui nos lquidos com
sangue, pode haver necessidade de nova puno, o que deve ser avisado
paciente. Na repetio o lquido ainda estar sanguinolento mas, seguramente,
com menos hemcias para atrapalhar o crescimento celular. Cerca de 95% das
vezes o sangue contaminante de origem materna e, se devido puno, no
trar conseqncias ao prognstico da gestao. Em nossa experincia, os lquidos
sanginolentos em que no houve puno anterior so de pior diagnstico e
podem ser conseqncia de aberraes cromossmicas ou da ingesto de
medicamentos adversos como a prostaglandina ou mesmos citostticos, para
tratamento de cncer.
O lquido meconial, que ocorreu em cerca de 1,91 % de nossa casustica,
associado a sangramentos vaginais anteriores puno ou puno anterior
de vilosidades corinicas. Sua cor , geralmente, marrom claro ou, mais
raramente, marrom esverdeado. Seu reconhecimento muito fcil a nvel
laboratorial por apresentar um grande sedimento. Quando tal lquido posto em
cultura, as micropartculas do mecnio aderem fortemente ao fundo do tubo e
no permitem a adeso de clulas vivas, que normalmente j so poucas (o
lquido amnitico na dcima-sexta semana contm cerca de 12000 clulas por
ml, sendo em mdia apenas 6 vivas por ml. Se tal lquido apresentar nveis
elevados de alfa-fetoprotena, o prognstico menos favorvel e deve ser explicado
paciente. Por outro lado, a continuidade da gestao no implica para seus
nascituros prognstico diferente das outras gestaes, uma vez que essas crianas
no apresentaro sequelas neuro-psico-motoras como foi demonstrado por Carla
Franchi-Pinto.
Do ponto de vista laboratorial, os erros diagnsticos so bem mais raros
quando comparados ao exame das vilosidades corinicas. As raras falhas descritas
se referem contaminao com clulas maternas por laboratrios que no tiveram
o cuidado de separar as diferentes seringas nem de analisar tais clulas
empregando polimorfismos de bandas Q e C. Outra tcnica que tambm deve ser

aplicada a anlise in situ que discrimina se um mosaicismo encontrado
originou-se in vitro ou se um mosaicismo que ocorre no feto.
Se o mosaicismo tem potencial de viabilidade como ocorre com clulas
trissmicas do cromossomo 21 (ou dos cromossomos 13, 18 e sexuais), a
apreenso pode ser tanto maior quanto maior a sua frequncia. Essa situao
pode ser contornada pela indicao da cordocentese nos mosaicismos viveis e
de alta frequncia relativa. Uma das situaes mais embaraosas a presena
de translocaes aparentemente equilibradas. Se presentes nos pais,
geralmente se atribui risco praticamente zero de o feto ser anormal. No caso
de cromossomos marcadores, presentes ou no nos genitores, a situao
pode ser bem mais complicada, necessitando uma detalhada explanao aos
genitores para uma deciso definitiva.
AMNIOCENTESE PRECOCE
A amniocentese precoce, definida como aquela realizada com quatorze

semanas ou menos de gestao, passou a ser desenvolvida nestes ltimos anos
devido a vrios fatores. Entre eles pode-se citar a melhoria tcnica e dos aparelhos
de ultrassonografia, a proporo relativamente alta de lquido em relao ao feto
nessa fase de gestao, a obteno de resultado mais precoce e, principalmente,
devido a maior fidedignidade que seus resultados apresentam quando comparados
puno de vilosidades corinicas. Os problemas que ela apresenta so o maior
risco de comprometimento fetal, semelhante puno de vilosidades corinicas
e as dificuldades tcnicas de crescimento celular na maioria dos laboratrios,
devido menor quantidade de lquido retirado, com menor quantidade de clulas.
Esse ltimo obstculo pode ser contornado por uma filtrao das clulas durante
a puno, concentrando-as em pequenos volumes. A puno amnitica precoce
pode ser realizada a partir da nona semana mas, preferencialmente, a partir da
dcima-primeira semana e um dos critrios muito importante para que haja
sucesso no cultivo celular que o feto possua a distncia cabea-ndegas superior
a 37 mm.
CORDOCENTESE
A cordocentese foi desenvolvida por Daffos na Frana em 1983. Esse autor

tinha como maior preocupao o diagnstico de doenas infectocontagiosas e,
dada liberdade de aborto nesse pas, em qualquer fase da gestao, o treinamento
para obteno de sangue de fetos comprometidos pde ser rapidamente adquirido.
essa poca, a obteno de sangue fetal por fetoscopia e visualizao direta do
cordo era difcil e trazia grande risco. Com a melhoria dos aparelhos de
ultrassonografia e as facilidades teraputicas de transfuso de fetos imunizados,
nos quais era possvel controlar rapidamente a volemia e o hematcrito, a
cordocentese passou a ser um mtodo invasivo de relativo baixo risco (1% em
mos experientes) e de ampla utilizao. Desse modo, ela serve no apenas para
as situaes acima, como tambm para esclarecer os casos em que o resultado
citogentico da amniocentese no foi suficiente e, ainda, para a obteno, em 72

horas, do diagnstico citogentico fetal das gestaes que apresentam alguma

anomalia congnita detectada ultrassonografia (Tabela 10.3).
A tcnica consiste em um minucioso exame ultra-sonogrfico para a
localizao da regio de implantao do cordo na placenta, sendo essa regio,
sempre que possvel, a eleita para a cordocentese. Deve-se sempre visualizar os
vasos do cordo no sentido longitudinal, o ponto em que a agulha deve penetrar
na pele perpendicularmente ao cordo, medir essa distncia e, aps, locar a
sonda do ultrassom de tal modo que se possa ver a ponta da agulha tocando
o cordo. Esse toque deve ser feito dentro da cavidade amnitica, de tal
modo que, se no vier sangue, haver a penetrao de lquido amnitico.
Alis, para a finalidade de diagnstico citogentico deve-se sempre,
antes da funiculocentese, coletar cerca de 20 ml de lquido para garantir a
obteno de cultura de clulas fetais. Quando a agulha tocar o cordo , faz-
se um rpido movimento de introduo da ponta da agulha no mesmo e
aspira-se para uma seringa heparinizada de 1 a 3 ml. Uma gota desse sangue
deve ser transferida para um tubo contendo NaOH a 1/12 N. Se essa soluo
adquirir um tom quase preto, porque se trata de sangue materno, uma vez
que o sangue fetal dever manter tom rseo. Se a regio funicular for de
difcil acesso, deve-se procurar outra, em que o cordo se apresente bem
visualizado e pouco mvel para realizar esse procedimento. Para fins de
transfuso intra-uterina, o feto deve ser curarizado, a agulha deve ser
firmemente localizada e a injeo de sangue deve ser acompanhada pelo
borbulhar dentro do vaso visto ao ultrassom.
FETOSCOPIA
A tcnica de fetoscopia consiste da introduo de um endoscpio

transabdominal, rgido ou flexvel, de 2 a 3 mm, com a finalidade de pesquisar a
anatomia fetal e de realizar uma bipsia de pele ou a puno do cordo umbilical.
Esse procedimento invasivo requer bastante experincia, pois implica em risco
de perda fetal que oscila de 3 a 5%, alm de complicaes, como amniorrexis
crnica, parto prematuro, infeces e descolamento de placenta. A fetoscopia
deve ser utilizada para investigao anatmica em doenas que no podem ser
pesquisadas pela ultrassonografia e cujo sinal anatmico fundamental para o
estabelecimento do diagnstico sndrmico.
A fetoscopia deve ser feita entre 15 e 18 semanas de gestao quando a
proporo entre o fludo amnitico e o feto maior, alm do que, nessa fase esse
fludo , ainda, bastante lmpido, permitindo melhor viso. Antes da introduo
da cordocentese com o auxlio do ultrassom por Daffos, a fetoscopia foi muito
utilizada para a obteno de sangue de cordo, tanto na placa corinica quanto
em outras regies do cordo umbilical. Nos tempos atuais, essa indicao tem
sido abandonada e, a nica que parece pertinente, aquela que visa ao diagnstico
de alteraes dermatolgicas ainda impossveis de deteco por tcnicas de
biologia molecular.

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10

WALTER PINTO JNIOR

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

GENTICA E MEDICINA FETAL

IDENTIFICAO DE FAMLIAS E GESTANTES SOB RISCO DE GERAR

Apesar de existirem algumas doenas genticas que j podem ser tratadas

1) Parente prximo ou filho anterior do casal com anomalias congnitas e(ou)

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

Antes de abordarmos esses tpicos, parece pertinente tecer algumas

Figura 10.1: Cariograma masculino normal com tcnica de bandamento G.

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

Figura 10.2: Cariograma feminino normal com tcnica de bandamento G.

A trissomia do cromossomo 21 (Figura 10.3) e a maior parte das trissomias

Figura 10.3: Cariograma de uma criana do sexo feminino com sndrome de

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

As no-disjunes que ocorrem na primeira diviso meitica so, talvez,

Figura 10.4: Cariograma representativo de uma mulher com translocao

Outro tipo importante de aberrao cromossmica a translocao, isto

Figura 10.5: Esquema representativo da gamatognese em um indivduo com caritipo 45,XX

A Figura 10.6 mostra uma translocao de todo um cromossomo 21 sobre

Figura 10.6: Cariograma representativo do caritipo de uma mulher com

Um casal em que um dos cnjuges possui essa translocao poder gerar

O levantamento de um heredograma facilita enormemente ao clnico

O indivduo anmalo que procurou a clnica e por intermdio do qual foi

Os gmeos monozigticos so geralmente representados por smbolos iguais

HERANA AUTOSSMICA MONOGNICA DOMINANTE SIMPLES

Os critrios para a identificao de transmisso hereditria dominante

2) Nas irmandades que incluem indivduos anmalos existe, em mdia, a mesma

3) A proporo de filhos anmalos e normais, bem como a razo de sexo entre os

4) Os filhos normais de casais em que um dos cnjuges tem a anomalia, casando

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

HERANA AUTOSSMICA MONOGNICA RECESSIVA SIMPLES

Os critrios para reconhecimento de herana autossmica monognica

2) Os indivduos de ambos os sexos so igualmente afetados pela anomalia, pois

3) A maioria dos casais que geram os indivduos anormais so heterozigotos (Aa

4) Do casamento de dois indivduos com a anomalia nascem apenas indivduos

5) Do casamento entre um indivduo anmalo com um normal no consangneo

HERANA LIGADA AO SEXO

Embora exista um emparelhamento de partes homlogas entre as regies

HERANA LIGADA AO SEXO MONOGNICA DOMINANTE SIMPLES

Podem-se enumerar da seguinte maneira os critrios para reconhecimento

2) A proporo de filhos anmalos e normais, bem como a razo de sexo entre os

3) Na populao encontrar-se-o, aproximadamente, duas vezes mais mulheres

HERANA LIGADA AO SEXO MONOGNICA RECESSIVA SIMPLES

Os critrios para o reconhecimento de herana ligada ao sexo monognica

2) Os homens com a anomalia geralmente no tm filhos anmalos. A presena

3) Os homens com a anomalia geralmente so filhos de mulheres sem a anomalia,

4) Nas irmandades de um homem anmalo, a proporo de irmos do sexo

5) As mulheres anmalas, quando ocorrem, so filhas de um casal onde o homem

6) Na populao haver mais homens do que mulheres anmalas, pois, se a

A Figura 10.12 mostra um heredograma de genealogia tpica em que h

Figura 10.12: Heredograma da genealogia dos descendentes da rainha Vitria da Inglaterra

Doena multifatorial aquela em que so necessrios vrios fatores para

Um casal que tem um filho anterior ou sobrinho com malformaes ou

existncia de uma criana com malformao ou com comprometimento

O aconselhamento gentico pode ser definido como um processo de

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

1) Obteno de sangue fetal com seringa heparinizada. Esse sangue pode

2) No caso de diagnstico molecular (DNA) o material deve ser coletado com

3) Bipsia de rim ou pulmo ( 1 cm3 em frasco estril sem nenhum conservante)

4) Amostra de plasma ou soro. Centrifugar em tubo descartvel, e transferir o

5) Fotos de corpo inteiro de frente, costas e perfil, alm de foto detalhada do