Validacin de Procesos

Nueva estrategia FDA para

Fernando Tazn lvarez
Gerente de ASINFARMA, Asesora
la Validacin de Procesos
Desde hace tiempo que la industria farmacutica internacional estaba
esperando una gua moderna y slida para poner en marcha las nuevas
estrategias y conceptos en GMP, orientada a la Validacin de Procesos.
La nueva Guidance para la industria que FDA ha editado en Noviembre
2008, viene a llenar ese vaco, describiendo el pensamiento actual de FDA
en este tema.

En este artculo, Fernando Tazn lvarez desarrolla los conceptos y

Industrial Farmacutica,

fundamentos de la nueva estrategia de FDA, junto con sus repercusiones

especializada en Sistemas de
Calidad, Validacin y Formacin

para la industria y la forma prctica de ponerlos en marcha

para Industria Farmacutica,
Qumica y Cosmtica

Introduccin y background
Hace unos aos plantebamos la reflexin
sobre que el fin de la validacin de proce-
sos, tal y como la habamos estado reali-
zando hasta ese momento, haba llegado.
Los principios generales que la industria far-
macutica ha estado aplicando para la vali-
dacin de procesos (Process Validation) tie-
nen ya ms de 20 aos, y estamos en el
punto, en el que la validacin tradicional ha
perdido importancia gradualmente, a
medida que los laboratorios avanzan en la
mejor comprensin de sus procesos.
Con el tiempo, la validacin de procesos se
ha ido convirtiendo en una actividad que
genera una cantidad enorme de documen-
tacin, en lugar de focalizarse en su objetivo
principal, que no es otro que el garantizar la
calidad de los productos. Se realizan enor-
mes esfuerzos orientados a obtener la docu-
mentacin necesaria y de todas maneras,
siguen existiendo procesos que no funcio-
nan correctamente.
En procesos en los que no se comprende a
fondo, tanto su comportamiento como sus
interrelaciones, las actividades de validacin
pierden mucho de su sentido inicial. El obje-
tivo terico de fabricar la calidad se hace
muy difcil de alcanzar, y por lo tanto, la
estrategia de calidad final termina siendo
una estrategia ineficiente: descartar los lotes
que hayan salido mal.
La comprensin de los procesos (Process
Understanding) ha pasado a ser la nueva
clave de la estrategia actual. Las compaas
estn cambiando su tctica (hacer una fase
de desarrollo lo ms corta posible para
poder poner en el mercado los productos
cuanto antes) y comienzan a invertir ms
tiempo en desarrollar y mejorar sus proce-
sos.
Los objetivos abarcan el espectro completo
de posibilidades, desde reducir desviacio-
nes, reprocesos o destrucciones, hasta bus-
car la liberacin a tiempo real. Las herra-
mientas que utilizan, sin embargo, son
bastante ms acotadas: ICH Q8, aplicacio-
nes de Tecnologa Analtica de Procesos
(PAT) y Diseo de Experimentos (Design of
Experiments DoE).
En los aos venideros, veremos cada vez
ms a la industria y las autoridades, concen-
trarse en las bases cientficas de los proce-
sos, ms que en la cantidad de documenta-
cin generada para demostrar que estn
bajo control.
Process validation: general principles
and practices
La validacin de procesos est ligada direc-
tamente al ciclo de vida del producto, por lo
que debe incluir, tanto el desarrollo de lo
que ser la produccin en rutina, como la
produccin en rutina en s misma.
Tambin se debe promover la implementa-
cin de los principios modernos de fabrica-
cin de medicamentos, mejora de procesos,
innovacin y ciencia farmacutica, conjunta-
mente con los conceptos referidos al ciclo
de vida de un producto, desarrollados en las
guas ICH Q8, Q9 y Q10.
La validacin de procesos, bajo la ptica de
FDA, incluye los medicamentos de uso
humano, veterinarios, biotecnolgicos, pro-
ductos combinados (medicamentos y pro-
ductos sanitarios) y principios activos farma-
cuticos.
La anterior gua de validacin de procesos
era de 1987 y haba perdido toda actualidad,
aunque sus principios bsicos se han conser-
vado en la nueva estrategia. Tambin se han
tenido en cuenta los criterios de la TGF (Glo-
bal Harmonization Task Force), relevantes en
productos sanitarios y que son muy tiles
para la fabricacin de medicamentos.

30 MAYO/JUNIO09 FARMESPAA INDUSTRIAL

El nuevo enfoque para la validacin de pro-
cesos se basa en la experiencia ganada por
la industria y la administracin durante estos
ltimos 20 aos, y desarrolla los nuevos con-
ceptos relacionados con la iniciativa de GMP
para el Siglo XXI (enfoque basado en el
riesgo, prevencin de riesgos y herramien-
tas de gestin de calidad).
Novedades en la definicin de
validacin de procesos
La validacin de procesos se define ahora
como la recoleccin y evaluacin de
datos, desde el estadio de diseo del pro-
ceso hasta la produccin, que consolida
evidencia cientfica de que el proceso es
capaz de proporcionar consistentemente,
productos de calidad.
Etapas de la validacin de procesos
La validacin de procesos se divide ahora en
tres etapas:
1. Etapa 1: Diseo del Proceso: El proceso
comercial se basa en la experiencia
ganada a partir del desarrollo y el scale-
up.
2. Etapa 2: Cualificacin del Proceso:
Durante esta etapa se confirma la repro-
ducibilidad de la escala comercial sobre
las bases del diseo del proceso.
3. Etapa 3: Verificacin Continua del Pro-
ceso: Esta etapa pretende demostrar que
el proceso se mantiene en estado de con-
trol durante la produccin de rutina.
Estas tres etapas no deben estar necesaria-
mente separadas sino que, dependiendo
del proceso, pueden solaparse. Lo impor-
tante es que seamos capaces de demostrar,
con un alto grado de garanta, que el pro-
ducto puede fabricarse de acuerdo con sus
atributos de calidad, antes de que el lote
sea puesto en el mercado.
Estos conceptos parten de la base de que
FARMESPAA INDUSTRIAL
los procesos no son invariables, sino todo lo
contrario y, como en la produccin diaria se
producen variaciones de diversos tipos, la
validacin de procesos debe conocer, com-
prender y valorar esas variaciones y contro-
lar las que puedan afectar al proceso o al
producto de manera significativa.
Para poder demostrar esto es necesario uti-
lizar datos de laboratorio, del escalado y de
la etapa industrial. Estos datos deben cubrir
todas condiciones de riesgo de variacin en
el proceso, por lo que debemos demostrar
los siguientes aspectos clave:
1. Conocer y comprender las fuentes de
variacin del proceso
2. Detectar esas variaciones y valorar su
extensin y significado
3. Comprender su impacto sobre el proceso
y el producto
4. Controlar esas variaciones, dependiendo
del riesgo que representen
Actividades de cualificacin carentes de una
slida comprensin del proceso, no dan
como resultado, como podran pretender,
un producto cualitativamente seguro.
Como requisito final podemos concluir que
el proceso validado debe mantenerse
durante las operaciones de rutina, lo que
incluye materiales, equipos, condiciones
ambientales, personal y cambios en los pro-
cedimientos de fabricacin y control.
Validacin de procesos - Etapa 1:
Diseo Del Proceso
El Diseo del Proceso es la primera etapa de
la Validacin de Procesos segn la nueva
estrategia de FDA definida en la nueva Gui-
deline sobre Validacin de Procesos.
Esta etapa de Diseo del Proceso se divide
en dos partes:
1. Construir y recopilar conocimiento y com-
prensin del proceso
2. Establecer la estrategia para el Control
del Proceso
Construir y recopilar conocimiento y com-
prensin del proceso
En esta etapa debe definirse el proceso de
fabricacin que se pretende validar y que
luego ser reflejado en la documentacin de
fabricacin y de control.
Teniendo en cuenta las recomendaciones de
ICH Q10, no se espera que las etapas tem-
pranas de desarrollo sean realizadas bajo
condiciones GMP, sin embargo, aqu tam-
bin debemos basarnos en mtodos y prin-
cipios cientficos que incluyan buenas prc-
ticas de documentacin.
Tampoco se espera, desde un punto de
vista regulatorio, que deba desarrollarse y
ensayarse el proceso hasta sus lmites de
fallo, pero s debe conocerse la combinacin
de condiciones que puedan presentar un
riesgo alto para el proceso.
Para alcanzar este nivel de comprensin del
proceso es recomendable, entre otras cosas,
la implementacin y uso de tcnicas de
diseo de experimentos (DOE Design of
Experiments) junto con herramientas de an-
lisis de riesgos. De todas formas, los mto-
dos clsicos de ensayos de laboratorio tam-
bin son aceptables.
Lo que se considera esencial es: obtener
una documentacin adecuada de todo el
conocimiento y la comprensin del proceso
que hemos ganado en esta epata. Ese
conocimiento y comprensin, debe estar
basado en razones y fundamentos lgicos y
cientficos, y sobre todo, en la visin del
ciclo completo de vida del medicamento.
Establecer la estrategia para el Control del
Proceso
El conocimiento y la comprensin del pro-
ceso obtenidos en la etapa de desarrollo, se
consideran las bases para su adecuado con-
MAYO/JUNIO09 31
Validacin
trol posterior.
Adems de las tcnicas de control en pro-
ceso (IPC In Process Control), tambin
pueden utilizarse tecnologas analticas de
proceso (PAT Process Analytical Technolo-
gies) siguiendo las recomendaciones de ICH
Q8 Pharmaceutical Development y de la
Guidance for Industry: PAT - A Framework
for Innovative Pharmaceutical Development,
Manufacturing, and Quality Assurance.
Validacin de procesos - Etapa 2:
Cualificacin Del Proceso
El objetivo de esta etapa es demostrar que
el proceso, tal como se ha diseado, es ade-
cuado para fabricar lotes comerciales repro-
ducibles.
Esta etapa de Cualificacin del Proceso
tiene dos elementos:
1. Las Actividades de cualificacin relaciona-
das con locales y equipos
2. La PQ - Performance Qualification
Estrictamente hablando, esta Etapa 2 abarca
las actividades que hoy incluimos en la vali-
dacin del proceso: Sobre las bases de
equipos cualificados, se demuestra que el
proceso es capaz de generar un producto
que cumple con sus especificaciones.
El texto trata de las actividades de cualifica-
cin, que son los prerrequisitos de la PQ. Sin
mencionar los trminos DQ, IQ y OQ, se
describen estas actividades como constitu-
yentes de la cualificacin, junto con su nece-
saria documentacin. La descripcin de las
actividades de cualificacin puede hacerse
como planes individuales o como parte de
un plan de proyecto global.
La posibilidad de integrar la prevencin de
riesgos para determinar las prioridades y el
alcance de las funciones y documentacin,
solamente se menciona como una opcin
posible.
32 MAYO/JUNIO09
de Procesos
El contenido del plan debe ser:
1. Descripcin de los ensayos
2. Criterios de aceptacin
3. Planificacin
4. Responsabilidades
5. Informacin de la documentacin y libe-
racin de los resultados de cualificacin
6. Informacin sobre el procedimiento de
control de cambios
Los resultados deben resumirse en un
informe que haga referencia a los criterios
de aceptacin. Tanto el plan de validacin
como el informe deben ser revisado y apro-
bados por la Unidad de Calidad.
Validacin de procesos el protocolo de
PQ (Performance Qualification)
La PQ es el segundo elemento en la valida-
cin de procesos, y combina locales y equi-
pos cualificados, junto con personal bien for-
mado, con el proceso de fabricacin
comercial.
Una PQ exitosa debe confirmar el diseo
del proceso y demostrar que el proceso de
fabricacin comercial se comporta como se
espera de l. La PQ es un hito importante
dentro del ciclo de vida del producto y un
prerrequisito para la comercializacin.
Debe utilizarse un sentido cientfico como
estrategia para disear la PQ. La FDA reco-
mienda expresamente emplear medidas
objetivas (como por ejemplo mediciones
estadsticas) cada vez que sea posible y sig-
nificativo, para ganar confianza y seguridad
en el proceso.
El alcance de la PQ en cuanto a muestreos y
ensayos adicionales, es ms extenso que en
la produccin normal.
Un buen protocolo de PQ debe tener en
cuenta los siguientes puntos:
1. Las condiciones de fabricacin, inclu-
yendo los parmetros que deben estable-
cerse, los lmites y las materias primas uti-
lizadas
2. Los datos que se recolectarn y como
sern evaluados
3. Ensayos a realizar (Controles en proceso,
liberacin, caracterizacin) y el criterio de
aceptacin para cada paso significativo
del proceso
4. Plan de muestreo detallado, con bases
estadsticas, correspondiente a un anlisis
de riesgos
5. Mtodos estadsticos que se utilizarn
para el anlisis de los datos obtenidos y
gestin de las desviaciones
6. Aspectos que puedan ser relevantes de la
cualificacin de locales y equipos, certifi-
cados de formacin y verificacin de los
materiales utilizados
7. Validacin de los mtodos analticos utili-
zados en proceso y para producto final
8. Revisin y aprobacin de la Unidad de
Calidad
Un requisito importante es que no se deben
realizar nunca las actividades de cualifica-
cin, antes de que los protocolos hayan sido
revisados y aprobados.
Un punto muy importante es que los lotes
de PQ deben ser realizados por personal de
produccin en condiciones normales de tra-
bajo, lo que cierra definitivamente la discu-
sin sobre el uso del peor caso en la
estrategia de validacin.
Validacin de procesos - Etapa 3:
Verificacin Continua Del Proceso
El objetivo de esta etapa es mantener el
estado de validacin durante la produccin
de rutina. Para ello se necesita poner en
marcha un sistema continuo de deteccin
de variaciones no planificadas en los proce-
sos, que permita evaluar y controlar los posi-
bles cambios para evitar que el proceso
FARMESPAA INDUSTRIAL
quede fuera de control.
Los datos deben tratarse estadsticamente y deben ser anali-
zados por una persona con experiencia y formacin en tcni-
cas estadsticas, que desarrolle los planes de muestreo y eva-
le los resultados relacionados con la estabilidad y capacidad
del proceso.
Estas evaluaciones deben ser revisadas por la Unidad de Cali-
dad para detectar lo antes posible los cambios en los proce-
sos y poner en marcha las mejoras necesarias.
En el caso de cambios inesperados, que pueden ocurrir incluso
en procesos bien desarrollados y estables, se deben usar
mtodos estadsticos para identificarlos y caracterizarlos, e
investigas sus causas races, incluyendo las posibles variacio-
nes dentro del lote o entre lotes diferentes.
Una novedad interesante es que se plantea utilizar al inicio de
la produccin de rutina, las mismas estrategias de muestreo y
monitorizacin que en la etapa de PQ, hasta haber recolectado
suficiente cantidad de informacin que permita, con una segu-
ridad estadstica, ajustar su alcance.
Datos de reclamaciones, OOS, desviaciones, etc., tambin
pueden utilizarse para evaluar la variabilidad del proceso. Tam-
bin se enfatiza que los operarios de la lnea de produccin y
los tcnicos de Quality Assurance proporcionen feedback
sobre el comportamiento del proceso.
Tambin es importante llevar un control de los errores de ope-
rarios, para poder decidir si son necesarias nuevas medidas de
formacin y entrenamiento.
Todos estos datos, recogidos a lo largo del tiempo, deben ser
evaluados en reuniones peridicas conjuntas entre Produccin
y Quality Assurance, donde se analicen posibles tendencias y
variaciones descontroladas, y se decidan medidas apropiadas
para corregirlas y monitorizarlas, dentro del mbito de la
mejora de procesos.

Reflexiones sobre esta nueva estrategia

Realmente no es ninguna sorpresa que la nueva gua de FDA
sobre Validacin de Procesos no mencione un nmero fijo de
lotes a realizar para probar su validez.
La nueva gua se basa en un modelo de ciclo de vida para la
validacin de procesos desarrollado en 3 etapas; Etapa 1:
Diseo del Proceso, Etapa 2: Cualificacin del Proceso y Etapa
3: Verificacin continua del Proceso.
El nuevo paradigma es la comprensin del proceso. Las nue-
vas definiciones de Validacin de Procesos y PQ (Performance
Qualification) demuestran la fuerte conexin de la actual estra-
tegia con el concepto de conocimiento cientfico de procesos
y productos. Tambin se enfatiza mucho sobre el uso de herra-
mientas y mtodos estadsticos y se mencionan mtodos
como 6 sigma, DoE, Cpk y control estadstico de procesos.
Lo que realmente sorprende es que no se mencionen las eta-
pas de cualificacin DQ, IQ y OQ, aunque las actividades que
normalmente las componen se nombran expresamente como
las bases de la PQ.
La PQ pasa a ser el elemento clave del ciclo de vida de la Vali-
dacin de Procesos y se espera que se realice en condiciones
normales, con lo que quedan excluidos los estudios a escala
industrial de peor caso.
En el marco de la verificacin continua de procesos, adems
del tpico del anlisis de tendencias, se hace mucho nfasis en

FARMESPAA INDUSTRIAL MAYO/JUNIO09 33

Validacin
LA VALIDACIN DE
PROCESOS CONSOLIDA
EVIDENCIA CIENTFICA
DE QUE EL PROCESO ES
CAPAZ DE PROPORCIONAR
CONSISTENTEMENTE
PRODUCTOS DE CALIDAD
el mantenimiento. Y otro punto interesante
es que no se vuelven a nombrar ni la revali-
dacin ni la validacin retrospectiva.
Ahora hay que ver cmo reacciona la indus-
tria a esta nueva gua. La eliminacin del
nmero mgico 3, obligar a desarrollar
nuevos razonamientos para demostrar que
la validacin ha sido exitosa.
La nueva definicin de PQ puede causar
ms de una molestia, ya que hasta ahora se
la vea ms como una parte de la cualifica-
cin de equipos. Y tambin habr que ver
como los anlisis estadsticos se van
haciendo un sitio dentro de la validacin de
procesos.
El nuevo ciclo de vida de la validacin.
Luego de la publicacin de la nueva Gui-
dance de FDA sobre validacin de proce-
sos, los laboratorios farmacuticos debern
variar su estrategia de validacin. Los tres
lotes de validacin clsicos ya no sern ade-
cuados ni suficientes.
FDA plantea un nuevo concepto de valida-
cin. Ya no se indica ningn nmero de lotes
de validacin ni se habla de revalidacin. En
su lugar, el texto habla de verificacin conti-
nua del proceso. El concepto de compren-
sin del proceso, teniendo en cuenta consi-
deraciones estadsticas, pasa a ser el centro
de atencin. Tambin, en lugar de DQ, IQ y
OQ, el documento se refiere a verificacin.
Mientras tanto, la legislacin europea, an
incluye el modelo de validacin de 3 lotes,
la revalidacin y las etapas de cualificacin
(DQ, IQ, OQ y PQ).
Ser capaz de reconciliar estas contradiccio-
nes en una nueva estrategia de validacin
ser uno de los retos ms importantes para
las compaas farmacuticas que operan en
el mercado internacional.
Las preguntas de toda la industria en este
punto estn relacionadas con los cambios
concretos que deberemos hacer en la estra-
tegia de validacin actual.
1. Cuntos lotes de validacin?: 5, 10, n..?
34 MAYO/JUNIO09
de Procesos
2. Cmo gestionar el conflicto entre las
diferentes exigencias de FDA y UE?
3. Cmo demostrar comprensin del pro-
ceso?: Utilizando valores de Cpk..?
4. Cmo demostrar la seguridad del pro-
ceso? Utilizando controles estadsticos de
proceso..?
5. Cmo incrementar la seguridad del pro-
ceso? Utilizando Six Sigma..?
En los prximos meses podemos esperar
novedades en este importante asunto para
la industria farmacutica.
Reacciones a la nueva gua de FDA
sobre validacin de procesos
Las reacciones de la industria ante esta
nueva situacin, son variadas, aunque en
general, todas coinciden en el beneficio a
largo plazo que esto representa.
Life Cycle Approach:
En cuanto a la forma de implementacin de
la estrategia de ciclo de vida (Life Cycle
Approach), ser necesario un uso amplio de
las herramientas estadsticas, una fuerte inte-
gracin de las actividades de desarrollo con
las de produccin, mayor nfasis en el uso
de la valoracin de riesgos y ms activida-
des de calidad mediante el diseo (Quality-
by-Design - QbD).
En este sentido, los laboratorios farmacuti-
cos se decantan por enfatizar en el desarro-
llo para el futuro, aunque contina la sensa-
cin de que an quedan muchas preguntas
por resolver y de que la gua requiere mayor
clarificacin y detalle.
Cambios en el concepto de validacin
Muchos laboratorios farmacuticos an con-
sideran que no deben cambiar su concepto
de validacin, aunque muchos otros ya
estn pensando en cmo hacerlo, conside-
rando posibilidades como realizar diferentes
lotes de validacin, dependiendo de la com-
plejidad y conocimiento del proceso y pro-
ducto, o poner en marcha una monitoriza-
cin en continuo de parmetros y
tendencias.
Estrategias diferentes entre EMEA y FDA
Algunos laboratorios farmacuticos piensan
realizar 3 lotes de validacin como
mnimo o como punto de inicio. Una opi-
nin muy extendida es que quien tendr la
ltima palabra ser el rendimiento del pro-
ceso y deber basarse mucho en el anlisis
de tendencias justificado con un buen razo-
namiento cientfico. De todas formas, hay
quienes piensan mantener la actual estrate-
gia hasta que las cosas no estn ms claras
y se tenga una descripcin concreta de lo
que la FDA espera.
Verificacin continua del proceso
Las posiciones ms extendidas estn rela-
cionadas con el PQR/APR y con el trata-
miento estadstico, aunque tambin estn
los que piensan en la mejora continua. En
general se considera a este, un concepto
muy importante que puede ser fcilmente
implementado a travs del control de pro-
ceso, lo que adems redundara en un aho-
rro de costes.
En general, estn los que ya lo estn
haciendo de alguna manera, mediante con-
troles frecuentes y los que an no se ven
preparados para ponerlo en marcha.
Herramientas de medicin de procesos
Muchas compaas estn utilizando actual-
mente alguna de las herramientas de medi-
cin de procesos como los ndices de capa-
cidad de procesos (Cpk) o los controles
estadsticos de procesos (Statistical process
control - SPC).
Eliminacin de las Etapas DQ, IQ y OQ
A pesar de que muchos laboratorios farma-
cuticos querran mantener esta estrategia,
estn pensando en que debern adaptarse
a los nuevos conceptos aunque an no
estn claros. Una corriente de opinin man-
tiene la postura de que si no se menciona la
DQ, IQ ni OQ, los recursos debern
moverse hacia la mejora de procesos. Tam-
bin tienen en mente utilizar las estrategias
SD &V (Specification, Design & Verification).
Conclusiones, por el momento
La mayora de los laboratorios farmacuticos
est pensando en las posibilidades poten-
ciales de implementacin de los nuevos
conceptos de validacin de procesos de
FDA. Sobre todo se piensa en los controles
estadsticos de procesos, aunque el
PQR/APR y la valoracin de riesgos tambin
pueden llegar a tener un papel importante.
An hay puntos de incertidumbre, particu-
larmente relacionadas con la cantidad de
lotes de validacin dentro y fuera de USA.
La mayora probablemente continuar con
las etapas de DQ, IQ y OQ de la manera
habitual. En este punto, las diferencias entre
el Anexo 15 de las GMP EU, el documento
PIC/S PI 006 y la gua de FDA son claras.
Lo que s est claro para todo el mundo, es
que la industria farmacutica ha iniciado
hace unos aos, un camino de moderniza-
cin de criterios, conceptos y estndares
que la llevar a situarse a la delantera de las
tecnologas, alcanzando un aumento de ren-
dimientos y productividades unido a los ms
estrictos estndares de calidad y de protec-
cin del paciente.

FARMESPAA INDUSTRIAL