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www.elsevier.es/hipertension
EDITORIAL
Marcadores biolgicos: qu aportan los pptidos natriurticos?
Biological markers: What do the natriuretic peptides contribute?
X. Garca-Moll Marimon
Unitat Hospitalitzaci, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Espa
Disponible en Internet el 7 de julio de 2012
Introduccin: biomarcadores en enfermedad
cardiovascular
Durante los ltimos 20 a nos se han publicado muchos datos
sobre el uso de biomarcadores en el mbito de las enferme-
dades cardiovasculares (en prevencin primaria y en preven-
cin secundaria, en diferentes especialidades como Neurolo-
ga, Nefrologa, Cardiologa, o Medicina Interna). En Cardio-
loga se han sugerido decenas de biomarcadores para mejo-
rar la estraticacin pronstica en cardiopata isqumica, en
insuciencia cardiaca, en valvulopatas, en arritmias, o en
miocardiopatas (tabla 1). Es ms, alguno de los marcadores
se ha utilizado en diferentes enfermedades cardiovascula-
res, en general siempre con gran signicacin estadstica.
Sin embargo, antes de generalizar la aplicacin de alguno
de estos biomarcadores en la prctica clnica habitual sur-
gen algunas cuestiones, mostradas en la tabla 2. En primer
lugar, la plausibilidad biolgica de la asociacin entre el
biomarcador y la enfermedad asociada; en segundo lugar,
la signicacin clnica (que no estadstica) de dicha aso-
ciacin. En tercer lugar, la aplicabilidad y estandarizacin
de la determinacin del biomarcador. Finalmente, si todo
ello fuera favorable, existira una limitacin que en nuestros
tiempos actuales de crisis profunda obliga a que tengamos
muy en cuenta: la relacin coste-efectividad. En la pre-
sente revisin me centrar en estos aspectos en relacin
con el pptido cerebral natriurtico (BNP, del ingls brain
natriuretic peptide).
Pptido cerebral natriurtico
El BNP se describi por primera vez en 19882 . La familia
de los pptidos natriurticos (PN) est constituida bsica-
Correo electrnico: xgarcia-moll@santpau.cat
1889-1837/$ see front matter 2012 SEHLELHA. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.hipert.2012.03.003
na
mente por 3 molculas: pptido auricular natriurtico (ANP,
del ingls atrial natriuretic peptide), BNP, y pptido natriu-
rtico C (CNP, del ingls C-natriuretic peptide). Son pptidos
sintetizados en forma de precursores inactivos (pro-ANP,
pro-BNP), que requieren una segmentacin enzimtica para
pasar a la forma activa de 28 aminocidos (ANP) y 32 amino-
cidos (BNP). De ellos, nos centraremos en BNP y NT-proBNP,
pptido y fragmento resultante de su clivaje sobre los que
se ha centrado la atencin en mltiples aspectos de inves-
tigacin y en la prctica clnica habitual. En la actualidad
existen mtodos analticos automatizados y validados para
su uso generalizado.
El BNP se sintetiza y libera predominantemente en el mio-
cardio ventricular en respuesta a la dilatacin ventricular y
sobrecarga de presin3 . Sus funciones incluyen la vasodi-
latacin, la natriuresis y la inhibicin del sistema nervioso
simptico y del eje renina-angiotensina-aldosterona4 . Los
biomarcadores tienen variabilidad biolgica, algo que siem-
pre tiene que ser tomado en consideracin. En el caso de los
PN dicha variabilidad se debe a los cambios subclnicos en la
funcin cardiaca. En personas sanas existe una variabilidad
elevada, de forma que concentraciones muy bajas de BNP
y NT-proBNP pueden cambiar de forma importante sin que
implique relevancia clnica. En pacientes con insuciencia
cardiaca la variabilidad de los niveles de BNP y NT-proBNP
son del 40 y del 25% respectivamente5,6 . Por tanto, la varia-
bilidad de los niveles de PN marcar la magnitud de cambio
en los niveles que marcaremos para considerar signicativa
una variacin de dichos niveles. Variaciones de NT-proBNP
superiores al 25% (o de BNP superiores al 40%) pueden tener
signicacin clnica. Este es un concepto importante que
se debe tener en cuenta al tomar decisiones teraputicas
basndonos en los niveles de BNP o de NT-proBNP.
Parte de esta variabilidad puede explicarse con una serie
(larga) de variables (tabla 3), de forma que los niveles de
BNP no siempre son directamente traducibles en diagnstico
58 X. Garca-Moll Marimon

Tabla 1 Algunos biomarcadores sugeridos como marcado- Tabla 3 Factores modicadores de los niveles de pptidos
res/factores de riesgo cardiovasculares natriurticos
Protena C reactiva Interleucinas (p.e., IL-6) Incrementan
Protena amiloide srica A Molculas de adhesin Edad avanzada
celular y vascular Sexo femenino
Ligando soluble de CD40 Recuento leucocitario Enfermedad cardiovascular
Fibringeno Inhibidor del activador Hipertroa ventricular izquierda
de plasmingeno 1 Insuciencia cardiaca
Dmero D Activador del Infarto agudo de miocardio (primeros 2 a 5 das)
plasmingeno tisular Hipertroa ventricular izquierda
Factores v, vii, viii LDL peque nas y densas Taquicardias (p.e. FA)
Lipoprotena(a) Apolipoprotenas A1 y B Sobrecarga ventricular derecha
Subtipos LDL y HDL LDL oxidada Enfermedad pulmonar
Homocistena Fosfolipasa A2 asociada Enfermedades pulmonares que puedan incrementar
a lipoprotena la carga de trabajo ventricular derecho
Microalbuminuria Creatinina (tasa de Disnea aguda
ltrado glomerular) Embolia pulmonar
Cistatina C Algunos grmenes Enfermedades que causen hipoxemia
Genotipo ApoE Fibrinopptido A MPOC
Pptidos natriurticos Albmina Factores metablicos y endocrinolgicos
Lipoprotenas remanentes Antgeno al factor Von Hipertiroidismo
Willebrand Sndrome de Cushing (PN normales o incrementados)
Hiperaldosteronismo primario
Diabetes mellitus
Otras
Tabla 2 Respuestas que deben ofrecer los biomarcadores Cirrosis heptica y ascitis
antes de utilizarlos en la prctica clnica habitual Insuciencia renal (aguda o crnica)
Sepsis
Se ha estandarizado su mtodo analtico? Insuciencia renal
El mtodo analtico es reproducible, preciso y Sndromes paraneoplsicos
disponible? Hemorragias subaracnoideas
Se conoce bien la distribucin de los niveles del
biomarcador en la poblacin general y en los Disminuyen
subgrupos de inters? Obesidad
Cules son los niveles alterados? (lmites de Tratamiento de la insuciencia cardiaca
referencia y lmites de discriminacin) Hipotiroidismo
Los niveles del biomarcador se correlacionan con
factores de riesgo cardiovasculares conocidos?
El nuevo biomarcador revela nuevos aspectos de afectacin cardiaca o peor pronstico cardiolgico, sino
mecansticos de inicio o progresin de enfermedad que todas estas variables deben tenerse en consideracin7 .
cardiovascular?
El biomarcador predice algn evento de inters? Utilidad en enfermedad cardiolgica:
Se han excluido variables de confusin como insuciencia cardiaca, cardiopata isqumica
explicacin de la asociacin entre el biomarcador y el
riesgo cardiovascular? La BNP se asoci inicialmente a disfuncin ventricular
El nuevo biomarcador es mejor o aporta utilidad izquierda y se ha sugerido que es un potente predictor
sobre los biomarcadores conocidos? pronstico en pacientes con insuciencia cardiaca. Sin
El uso de una estrategia multimarcador con el nuevo embargo, posteriormente se ha observado que en insu-
biomarcador combinado con otros conocidos mejora ciencia cardiaca hay elevados niveles de pro-BNP, mientras
la estraticacin pronstica cardiovascular? que los niveles de BNP activo varan mucho entre pacientes.
El biomarcador a nade valor a los algoritmos de As, el aumento de las formas inmaduras no activas de
prediccin de riesgo establecidos? BNP sugieren que dichos pptidos no se procesan de forma
El tratamiento o la probabilidad de respuesta a un adecuada en los corazones insucientes8 .
tratamiento puede calcularse con el nuevo Desde entonces la familia de los diferentes fragmen-
biomarcador? tos de BNP ha ganado mucha evidencia a favor de su uso
La prctica clnica cambiar como resultado del uso en la prctica clnica, siendo adoptado ya en los primeros
del nuevo biomarcador en el cribado, diagnstico, anos de este siglo por las guas de prctica clnica ameri-
pronstico o tratamiento? canas y europeas, sobre todo como marcador diagnstico
El uso del biomarcador es coste-ecaz? y pronstico en el mbito de la insuciencia cardiaca9---11 .
Fuente: modicado de Vasan1 . Sus niveles sricos se incrementan con la insuciencia car-
diaca congestiva en relacin directa al grado de disfuncin
Marcadores biolgicos: qu aportan los pptidos natriurticos?
ventricular y a la severidad de su sintomatologa12 . En
pacientes con fraccin de eyeccin deprimida son buenos
marcadores pronsticos13 , algo que no est tan claro en
pacientes con insuciencia cardiaca con funcin ventricular
conservada14 .
De hecho, en las guas europeas se recomienda el uso
de BNP como marcador diagnstico de insuciencia car-
diaca, justo por detrs de la anamnesis, exploracin fsica,
ECG, radiografa de trax y ecocardiografa12 , y para el
manejo de la ICC establecida15 . En las guas tambin se
comenta que existen datos que apoyan su uso para reali-
zar decisiones teraputicas, de estraticacin pronstica,
diagnsticas, pero no para monitorizar el tratamiento. Sin
embargo, posteriormente se han publicado algunos metaa-
nlisis que dieren de esta opinin, apoyando la utilidad de
emplear los niveles seriados de PN para guiar y titular el tra-
tamiento de la insuciencia cardiaca crnica, sobre todo en
pacientes menores de 75 a nos de edad16,17 .Las concentra-
ciones normales de BNP tienen un elevado valor predictivo
negativo, haciendo altamente improbable el diagnstico de
insuciencia cardiaca. Por el contrario, niveles elevados en
pacientes con insuciencia cardiaca conocida y bajo tra-
tamiento ptimo son indicadores de mal pronstico. Los
pptidos natriurticos tambin han demostrado utilidad pro-
nstica al determinarse antes del alta hospitalaria, y en la
monitorizacin de la efectividad del tratamiento de la insu-
ciencia cardiaca, aunque este es un tema en el que existen
datos discordantes18---20 .
Es importante destacar que no existe un punto de corte
claro para denir valores elevados de BNP. Generalmente se
dan niveles por debajo de los cuales se consideran BNP bajos
(con baja probabilidad de insuciencia cardiaca), niveles
elevados (alta posibilidad de insuciencia cardiaca), y en
medio una zona de grises en las que el diagnstico depende
de las caractersticas individuales de cada paciente.
En cardiopata isqumica tambin se ha observado que
los PN tienen utilidad pronstica independiente, ya sea en
sndrome coronario agudo (infarto de miocardio con eleva-
cin del segmento ST, infarto de miocardio sin elevacin
del segmento ST y angina inestable, y con o sin evidencia
clnica de insuciencia cardiaca)21 ; en la primera anal-
tica en un ingreso por infarto agudo de miocardio o angina
inestable22 ; o al tercer da del ingreso hospitalario23 . Tam-
bin se ha publicado que los niveles de BNP, en ausencia
de semiologa de insuciencia cardiaca y con funcin ventri-
cular conservada, puede identicar la carga aterosclertica
en personas con tendencia subclnica a romper placas de
aterosclerosis. Se ha observado que los niveles de PN se
incrementan a medida que aumenta el nmero de vasos
enfermos probablemente como consecuencia de la presen-
cia de isquemia miocrdica24,25 . Otros estudios en los que se
han medido las concentraciones de PN durante intervencio-
nismo coronario, observando aumentos transitorios durante
el procedimiento26,27 . El incremento de los niveles de BNP
puede identicar isquemia inducible de forma similar a las
pruebas de esfuerzo no invasivas. En un metaanlisis se
determin que BNP tena una sensibilidad para la deteccin
de isquemia inducida por estrs del 71% y una especicidad
del 52%, con una odds ratio diagnstica de 3,5 (IC95% entre
2,46 y 5,04), con un rea bajo la curva ROC de 0,71. Por
tanto, BNP podra tener un papel relevante en el diagnstico
y manejo de la isquemia miocrdica28 .
59
Finalmente, se han descrito niveles elevados de PN
en hipertroa ventricular izquierda, algunas arritmias (por
ejemplo brilacin auricular), sobrecarga ventricular dere-
cha, as como en otras enfermedades que se muestran en la
tabla 3. En valvulopatas los PN se utilizan sobre todo para
ayudar a indicar con mayor precisin un recambio valvular
en pacientes con valvulopatas importantes (estenosis y/o
insuciencia artica y/o mitral) con poca clnica asociada a
la valvulopata.
A partir de las variables que modican los niveles de BNP
se puede deducir que las personas de edad avanzada cons-
tituyen un grupo de poblacin en el que estas molculas
no siempre son un buen indicador pronstico, ya que son
tambin ms proclives a tener efectos indeseables del tra-
tamiento (insuciencia renal, hiperpotasemia, anemia) que
pueden modicar sus niveles.
Utilidad en prevencin primaria: poblacin
general, pacientes con factores de riesgo
cardiovascular
La relacin coste-efectividad del cribado con cualquier tc-
nica depende bsicamente de las caractersticas del ensayo,
de su precio, y de la prevalencia de la enfermedad estu-
diada. Por tanto, el cribado de poblaciones de riesgo elevado
(pacientes con insuciencia cardiaca, pacientes con cardio-
pata isqumica) es ms coste-ecaz que en la poblacin
general. De hecho, en el caso de los PN, debido a su propia
variabilidad y a que en pacientes de prevencin primaria
los niveles de PN son inferiores, probablemente se necesi-
tara un tamano de muestra muy importante para detectar
diferencias en cuanto a asociacin con pronstico. Si exis-
tieran diferencias, el siguiente paso sera establecer el
coste-efectividad de dicha medicin a efectos de su gene-
ralizacin dentro del algoritmo pronstico de pacientes sin
factores de riesgo ni cardiopata conocida o de pacientes
con factores de riesgo (por ejemplo hipertensin arterial)
sin cardiopata conocida. Por tanto, la variabilidad de los
niveles de PN marcar la magnitud de cambio en los niveles
que marcaremos para considerar signicativa una variacin
de dichos niveles. Si tenemos en cuenta que los niveles son
ms elevados cuanto mayor sea la repercusin miocrdica,
en pacientes de la poblacin general dichos niveles sern
bajos, y los cambios que podamos medir pueden ser secun-
darios nicamente a la variabilidad biolgica. Por tanto, los
niveles algo ms elevados no tienen por qu tener implica-
cin pronstica a nivel de cada paciente individualmente,
aunque en grandes cohortes de pacientes s que se podra
realizar una lectura en este sentido. Por esta razn los
ensayos de PN pueden tener una limitada utilidad como
herramienta de cribado en la poblacin general dado su baja
sensibilidad y bajo valor predictivo positivo. De hecho, en
pacientes de prevencin primaria se ha observado que los
nuevos biomarcadores a naden poca informacin pronstica
a la obtenida a partir de los factores de riesgo clsicos29 . Sin
embargo, como tienen una elevada especicidad y un ele-
vado valor predictivo negativo, pueden servir para descartar
insuciencia cardiaca incipiente en personas asintomticas
(o paucisintomticas)30 .
En pacientes de la poblacin general con posibilidad de
desarrollar hipertensin arterial se puede hipotetizar que
60
el incremento de estrs pari en el ventrculo izquierdo al
inicio de la enfermedad puede incrementar los niveles de
PN. En este sentido se dispone de datos obtenidos en el
registro Framingham en los que se midi el BNP a 1.801
personas no hipertensas para determinar el riesgo de desa-
rrollar hipertensin arterial31 . Los autores observaron que
el incremento de BNP se asociaba de forma independiente
con el riesgo de incremento de la presin arterial en varo-
nes, pero no en mujeres. Dado que la capacidad diagnstica
(sobre todo los valores predictivos) de cualquier parmetro
analizado es una funcin de la prevalencia de la altera-
cin del parmetro estudiado (probabilidad pre-test) y del
rendimiento del mtodo diagnstico de referencia para la
enfermedad estudiada (que tambin puede ser diferente
segn sea la prevalencia de dicha enfermedad), en varo-
nes de edad media con factores de riesgo cardiovascular
podra tener utilidad la determinacin de PN. Por el contra-
rio, un ejemplo de la baja sensibilidad de los PN sera en
la deteccin de disfuncin sistlica en mujeres asintomti-
cas de bajo riesgo en la poblacin general. La elevada tasa
de falsos positivos que encontraramos podra tener rela-
cin con las diferentes entidades enumeradas en la tabla
3 que incrementan PN y en la propia variabilidad biolgica
de la molcula. Una lectura opuesta es que cualquiera de
dichas enfermedades puede empeorar el pronstico y, por
tanto, los PN pueden ser buenos marcadores, mejores que
una ecocardiografa que en este estadio de la enfermedad
es estrictamente normal. Adems se debe tener en cuenta
que se podran tener falsos negativos en pacientes tratados
con frmacos anti-hipertensivos que reducen los niveles de
PN (por ejemplo, betabloqueantes o IECA).
Un metaanlisis publicado en 2009 puso de maniesto que
los PN explican una magnitud de riesgo de presentar even-
tos cardiovasculares similar al colesterol o el bringeno,
por ejemplo. Sin embargo, la valoracin de BNP o NT-proBNP
sumada a la valoracin de los factores de riesgo cardiovas-
culares clsicos en prevencin primaria aportan muy poca
mejora en la discriminacin de riesgo de eventos cardiovas-
culares en el futuro32 . En este metaanlisis nicamente se
pudieron reunir unos 2.000 eventos en personas con presen-
cia de FRCV y unos 1.000 eventos en personas de la poblacin
general, lo que denota una falta de datos en estas poblacio-
nes. En sentido contrario, un trabajo reciente realizado con
pacientes de prevencin primaria y secundaria observa que
NT-proBNP es mejor predictor de eventos cardiovasculares
que PCR33 .
Durante el ltimo ano se han hecho pblicos varios tra-
bajos sobre el papel de PN en la estraticacin pronstica
de pacientes hipertensos sin cardiopata conocida. En una
comunicacin presentada el pasado a no en el congreso de
la sociedad europea de HTA, los autores del estudio ASCOT
presentaron datos en los que los pacientes con niveles ele-
vados de NT-proBNP tienen un mayor riesgo cardiovascular
que los pacientes con niveles bajos (todava no publicados).
La introduccin de NT-proBNP en el modelo de estratica-
cin de riesgo de Framingham mejoraba el rendimiento. Se
tratara de una senal precoz de afectacin cardiolgica por
parte de un factor de riesgo cardiovascular. Sin embargo, los
propios autores son cautos a la hora de utilizar sus conclusio-
nes en una generalizacin del uso pronstico de NT-proBNP
en pacientes hipertensos sin cardiopata conocida, ya que
X. Garca-Moll Marimon
al tratarse de un anlisis estadstico anidado (se aparean
casos con controles ajustados por edad y sexo) la prevalen-
cia/incidencia de endpoints queda artefactada por el propio
diseno. Otro estudio que genera las mismas dudas es el publi-
cado por un grupo francs el pasado a no en el que se vio
que NT-proBNP es un potente (estadsticamente) predictor
de mortalidad en pacientes hipertensos sin cardiopata pre-
via conocida34 . El estudio se basa en el seguimiento de 684
pacientes durante casi 6 anos. Se registraron 40 fallecimien-
tos. El riesgo de mortalidad ajustado se duplicaba por cada
aumento de una unidad logartmica de NT-proBNP. El riesgo
de muerte de los pacientes en el tercil alto de NT-proBNP
era ms de 3 veces superior a los del tercil inferior, resultado
que fue estadsticamente superior al obtenido por criterios
ECG de hipertroa ventricular izquierda, y que se mante-
na estadsticamente signicativo incluso ajustando por los
criterios ECG. Sin embargo, como suele pasar en el mbito
de las publicaciones sobre biomarcadores, los autores pre-
sentan los datos de forma que es imposible conocer, por
ejemplo, cuntos pacientes en el tercil ms alto siguen vivos
al nal del seguimiento, o cuntos del tercil inferior falle-
cen durante el seguimiento. Por tanto, el problema sigue
siendo el mismo, como tambin pasa con otros biomarcado-
res: cuntos falsos positivos se generaran? cuntos falsos
negativos? Y por ende, qu valor predictivo negativo y qu
valor predictivo positivo aporta BNP en estos pacientes?35
En un entorno en el que la ecocardiografa es ampliamente
disponible, qu aporta BNP sobre la ecocardiografa? Con
estos datos en el momento actual se hace difcil recomendar
alguna aplicacin de PN en estas poblaciones de preven-
cin primaria, a pesar que constituyen un primer paso en
el estudio para su eventual generalizacin en la prctica
clnica.
Conclusiones
Como conclusiones y retomando las condiciones a exigir a un
biomarcador que se destacaba en la Introduccin, se puede
armar que existe plausibilidad biolgica entre los niveles
de BNP y su asociacin con el diagnstico y pronstico de
enfermedad cardiaca. BNP/NT-proBNP tienen una biologa
conocida, con unas respuestas conocidas, e implicaciones
pronsticas tambin conocidas. Se han obtenido resultados
estadstica y clnicamente relevantes sobre BNP/NT-proBNP
en enfermedad cardiovascular, y existen mtodos de labo-
ratorio estandarizados para determinarlos. Sin embargo, la
aplicabilidad est limitada por las diferentes variables que
modican las concentraciones de PN en sangre. Los valores
de PN deben interpretarse siempre en el contexto clnico
del paciente, y no deberan usarse como nico marcador.
Actualmente se acepta el papel de PN en el diagnstico
y estraticacin de enfermedades como ICC o cardiopata
isqumica. Sin embargo, su aplicacin a personas con un
riesgo cardiovascular claramente inferior no est tan clara,
ya que la elevacin de BNP en estas personas no implica
necesariamente un incremento del riesgo cardiovascular. Por
tanto, parecera que la determinacin de PN en pacientes
de alto riesgo cardiovascular podra ser coste-ecaz, mien-
tras que en pacientes de prevencin primaria (sobre todo en
la poblacin general), no lo sera36 . Se necesita ms investi-
gacin en el entorno de la prevencin primaria (personas de
Marcadores biolgicos: qu aportan los pptidos natriurticos?
bajo riesgo sin factores de riesgo cardiovascular y de mayor
riesgo, con presencia de dichos factores) para establecer
si la determinacin de PN puede mejorar la estraticacin
pronstica ms all de la que disponemos actualmente en la
prctica clnica habitual.
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