Validación de Limpieza

Universidad Austral de Chile
Facultad de Ciencias
Escuela de Qumica y Farmacia
PROFESOR PATROCINANTE: Claudio Badilla M.

INSTITUCIN: Laboratorio Farmindustria S.A.
PROFESOR CO-PATROCINANTE: Alejandro Jerez M.

INSTITUTO: Farmacia
FACULTAD: Ciencias
VALIDACIN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA DE EQUIPOS DEL REA DE

GRANULADOS EN LA PLANTA FARMACUTICA FARMINDUSTRIA S.A.
Internado presentado como parte

de los requisitos para optar al
Ttulo de Qumico Farmacutico.
VICTORIA JULIETTA SEPLVEDA CANDIA
VALDIVIA-CHILE
2012
Dedicado a Gladys e Israel, quienes han sido un pilar fundamental en mi vida, los amo y
admiro mucho.
2
Agradecimientos
Agradezco a mi familia, mis padres y hermanos, y a todos quienes estuvieron junto a m
apoyndome durante todo este recorrido.
A Laboratorios FARMINDUSTRIA .S.A. por la oportunidad de realizar este trabajo y
darme las herramientas para crecer profesionalmente y dar mis primeros pasos en el
rea de la industria farmacutica. Al departamento de Aseguramiento de la Calidad por
el apoyo incondicional, a mi tutor Q.F. Claudio Badilla por la buena disposicin y la
preocupacin. A todo el cuerpo tcnico y al personal perteneciente a cada una de las
reas en donde pude poner en prctica las enseanzas adquiridas durante mi
formacin universitaria.
A mi casa de estudios, Universidad Austral de Chile y a la Escuela de Qumica y
Farmacia por ensearme valores y calidad humana. Tambin agradezco todos quienes
fueron parte de mi vida en alguna instancia durante la etapa universitaria, amigos y
colegas, que hasta el da de hoy estn en mi vida. Al cuerpo docente por los consejos
profesionales y las herramientas entregadas, y ms que conocimiento, el sentido social
de la profesin. Al profesor Q.F. Alejandro Jerez por la confianza y la comprensin que
siempre ha tenido con sus alumnos.
Y en especial a la persona que conoc durante mi carrera universitaria, quien es mi
colega, amigo y compaero, a ti Rodrigo te agradezco el apoyo, el cario y la paciencia.
Muchas Gracias a todos
3
CONTENIDOS
GLOSARIO DE TRMINOS Y ABREVIATURAS ............................................................. 7
RESUMEN ..................................................................................................................... 11
SUMMARY ..................................................................................................................... 12
1. INTRODUCCIN ..................................................................................................... 13
2. OBJETIVOS............................................................................................................. 17
2.1. GENERALES .................................................................................................... 17
2.2. ESPECFICOS .................................................................................................. 17
3. MATERIALES Y MTODOS.................................................................................... 18
3.1. MATERIALES ................................................................................................... 18
3.2. METODOLOGA ............................................................................................... 20
4. RESULTADOS ........................................................................................................ 36
5. DISCUSIN ............................................................................................................. 51
6. CONCLUSIONES .................................................................................................... 55
7. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS ........................................................................ 56
8. ANEXOS .................................................................................................................. 59
ANEXO N1: Especificaciones HPLC Perkin Elmer .................................................... 59
ANEXO N2: Control de calidad detergente Diverflow 156 ......................................... 60
ANEXO N3: Ejemplo para el clculo del rea de contacto ........................................ 61
4
ANEXO N4: Puntos de muestreo p.a. - control microbiolgico .................................. 63
ANEXO N5: Curva de calibracin y cromatogramas del estudio de recuperacin..... 64
ANEXO N6: Grfico linealidad del detergente. .......................................................... 72
ANEXO N7: Resultados anlisis de detergente ......................................................... 73
ANEXO N8: Resultados en la determinacin trazas de p.a. - cromatogramas .......... 76
ANEXO N9: Resultados del recuento microbiolgico ................................................ 89
ndice de Tablas
Tabla N1: Criterio para otorgar puntajes de solubilidad agua, toxicidad y rotacin..... ..21
Tabla N2: Criterio para seleccin de porcentaje de recuperacin para tcnicas de
muestreo ....................................................................................................................... .24
Tabla N3: Resultado de la evaluacin del p.a. peor caso ............................................. 37
Tabla N4: Resultado estudios de recuperacin para la tcnica de hisopado y cupn.. 39
Tabla N5: Resultados del control de calidad de las especificaciones del detergente ... 42
Tabla N6: Linealidad del detergente ............................................................................. 43
Tabla N7: Lmite de aceptacin para p.a. peor caso en cada equipo y punto
muestreado .................................................................................................................... 45
Tabla N8: Resultado tiempo mximo que el equipo puede permanecer sucio ............. 48
Tabla N9: Resultado tiempo mximo que dura el procedimiento de limpieza ............... 49
5
ndice de Figuras
Figura N1: Tcnica de muestreo por hisopado ............................................................. 26
Figura N2: Mtodo del cupn para muestreo en mangas del secador Glatt TF-6......... 27
Figura N3: Mezclador Hobart M-802 ensayo de enjuagues de detergente ................ 29
Figura N4: Diagrama del mezclador de tambor - Manesti ............................................. 34
Figura N5: Distribucin del rea de granulados ............................................................ 36
Figura N6: Diagrama resumen procesos productivos ................................................... 38
Figura N7: Resumen granulacin de Dolostat y equipos utilizados ............................ 40
Figura N8: Puntos de muestreo en paleta del mezclador Hobart M-802....................... 41
Figura N9: Cuchillos molino Fitzmill - D ........................................................................ 46
6
GLOSARIO DE TRMINOS Y ABREVIATURAS
Agua desionizada: Agua obtenida mediante un proceso de intercambio de iones en el
que los iones contaminantes se reemplazan con iones H+ u OH-, usada principalmente
como disolvente para preparacin de reactivos, limpieza de aparatos de prueba, etc.
Agar: Es un medio de cultivo utilizado para el crecimiento de bacterias y hongos,
compuesto de una mezcla heterognea de agarosa y agaropectina obtenida a partir de
algas del gnero Gelidium, Euchema y Gracilaria.
Calibracin: El conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones
especificadas, la relacin entre los valores indicados por un instrumento o sistema de
medicin (por ejemplo, peso, temperatura y pH), registros, y controles, o los valores
representados por una medicin de un material, y el correspondiente valor conocido de
un estndar de referencia. Deben ser establecidos los lmites para la aceptacin de los
resultados de medicin.
Calificacin: Accin de comprobar y documentar que cualquier instalacin, sistema y
equipo est instalado apropiadamente, funciona correctamente y conduce a los
resultados esperados.
Desorcin: Es la eliminacin de sustancias desde un medio adsorbente, usualmente
para recuperar dicha sustancia.
Dosis letal 50 (DL50): Es la dosis de un frmaco que produce una mortalidad del 50%
en una poblacin animal en estudio por una va de administracin determinada.
Factor de seguridad: Elemento extra agregado en una frmula que provee proteccin,
ya que el valor otorgado de los clculos teniendo en cuenta este criterio es considerado
como un valor seguro.
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Hisopo: Dispositivo empleado para obtener muestras de superficies irregulares o
regulares a fin de establecer un contenido determinado. Consiste generalmente en una
varilla con un extremo absorbente, que se humedece antes del muestreo, efectuado en
una superficie especfica.
Informe de Validacin: Documento en el cual se renen y sintetizan los registros,
resultados y la evaluacin de un programa de validacin finalizado. Puede contener
adems, propuestas para el mejoramiento de los procesos y equipamiento.
Lmite de cuantificacin (LC): Mnima cantidad de analto presente en la muestra que
se puede cuantificar, bajo las condiciones experimentales descritas, con una adecuada
precisin y exactitud.
Lmite de deteccin (LD): Mnima cantidad de analto en la muestra que se puede
detectar aunque no necesariamente cuantificar bajo dichas condiciones experimentales.
Peor caso: Condicin o conjunto de condiciones que abarca los lmites superiores e
inferiores de un proceso, para parmetros y circunstancias de operacin, incluidas en
los POE, que tienen la mayor probabilidad de fallar en un producto o proceso al ser
comparado con las condiciones ideales. Tales condiciones no incluyen necesariamente
fallas en el producto o en el proceso.
Placas RODAC: Placas de contacto de 55 - 60 mm de dimetro cubiertas con medio de
cultivo hasta obtener una superficie convexa que sobresale del borde de la placa.
Generalmente utilizadas para determinar la calidad microbiolgica de superficies
planas.
Plan Maestro de Validacin (PMV): Documento que establece un plan de validacin
global para el proyecto completo y resume la filosofa y el enfoque general a ser usado
8
por el laboratorio para establecer un desempeo adecuado. ste provee la informacin
del programa de trabajo de validacin y define los detalles y cronograma para el trabajo
de validacin a ser ejecutado, incluyendo una declaracin de responsabilidades de
aquellos que implementan el plan.
Procedimiento Operativo Estndar (POE, POS SOP, por sus siglas en ingls):
Documento escrito, autorizado, que otorga instrucciones para ejecutar operaciones no
necesariamente especficas para un producto o material, sino de una naturaleza ms
general (ej. operacin de equipo, mantenimiento y limpieza; validacin; limpieza de
instalaciones y control ambiental; muestreo e inspeccin). Algunos POE pueden ser
usados para complementar la documentacin de produccin de un lote maestro de un
producto especfico.
Proceso: Conjunto de recursos y actividades interrelacionados por los cuales los
insumos se transforman en productos.
Protocolo o Plan de Validacin: Documento que describe las actividades a ser
desarrolladas en una validacin, incluyendo el criterio de aceptacin para la aprobacin
de un proceso de fabricacin (o una parte de ste) para uso rutinario.
Validacin: Accin de comprobar y documentar que cualquier proceso, procedimiento o
mtodo, conduce efectiva y consistentemente a los resultados esperados.
Validacin de Limpieza: Evidencia documentada que establece que los POE de
limpieza, eliminan residuos hasta niveles predeterminados de aceptabilidad, tomando
en consideracin factores tales como tamao de lote, dosificacin, toxicologa y tamao
de equipo.
9
ABREVIATURAS
ASCAL: Aseguramiento de la Calidad.
FDA: Food and Drug Administration.
GMP: Good Manufacturing Practice (GMP) o Buenas Prcticas de Manufactura (BPM) o
Prcticas Adecuadas de Fabricacin (PAF).
HPLC: High Performance Liquid Chromatography o Cromatografa lquida de alta
eficacia.
ICH: International Conference on Harmonization; Comit internacional en Armonizacin.
ISPCh: Instituto de Salud Pblica de Chile.
OMS: Organizacin Mundial de la Salud; World Health Organization (WHO)
P.a.: Principio activo; active product ingredientm(API)
RODAC: Replicate Organism Direct Agar Contact
Rotacin A; B; M: alta; baja; moderada, respectivamente.
Solubilidad en agua I; L; MS: insoluble; levemente soluble; muy soluble,
respectivamente.
TmxL: Tiempo mximo de equipo limpio.
TmxS: Tiempo mximo de equipo sucio.
TSA: Tripticase Soja Agar; Agar tripticasa de soja.
UFC: Unidades Formadoras de Colonias; Colony Forming Units (CUF)
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RESUMEN
El objetivo de este trabajo fue validar el procedimiento de limpieza de equipos del rea
de granulados, fijndose para ello el p.a. peor caso de los activos que pasan por el
rea, evaluando toxicidad (DL50), solubilidad en agua (baja solubilidad) y rotacin (alta
frecuencia de fabricacin). El p.a. determinado fue Ketoprofeno. Tambin se revis
documentacin, se elabor un protocolo de validacin de limpieza y se capacit al
personal, para la correcta ejecucin del POE.
La limpieza se realiz en tres etapas, establecindose tcnicas de muestreo y lmites
para cada una. Etapa 1, aplicacin del detergente, en la cual se muestrearon aguas de
enjuague y se midi la conductividad. Etapa 2; se muestrearon trazas de p.a. por
hisopado para las superficies de acero inoxidable y por cupn para tela
(correspondiente a uno de los equipos). El solvente de desorcin utilizado fue el
indicado en la metodologa analtica (cido actico en agua 0,3% v/v: acetonitrilo (1:1)),
analizndose cada punto por HPLC. Para esta etapa tambin se estudi la recuperacin
de ambas tcnicas. Etapa 3; aplicacin del sanitizante (alcohol 70), el muestreo se
realiz por hisopado estril con NaCl 0,9% y por placas de contacto RODAC agar
neutralizante y TSA (para tela). La evaluacin fue efectuada mediante control
microbiolgico de la superficie interna del equipo. Los valores obtenidos para los
parmetros medidos en cada etapa fueron: 12,466 S/cm/20C etapa 1, 0,08 mg/25cm2
etapa 2 y 50 UFC/55mm etapa 3. La recuperacin para la tcnica utilizada fue mayor al
80%, considerada como buena. Finalmente se valid el POE de limpieza de los
equipos seleccionados del rea de granulados, analizndose la limpieza posterior a la
fabricacin de 3 lotes de fabricacin.
11
SUMMARY
The objective of this study was to validate the cleaning procedure in the selected
equipment on granular area, looking for the worst API case, evaluating toxicity (LD50),
water solubility (low solubility) and rotation (high frequency of manufacturing) passing
through the studying area. The selected API was Ketoprofen. Also reviewed the existing
documentation, developed a cleaning validation protocol and trained staff, to succeed in
the cleaning procedure.
Cleaning was performed in three stages, establishing itself sampling techniques and
limits for each one. Stage 1, application of the detergent, which was sampled in the rinse
water and the conductivity was measured. Stage 2; traces of API were sampled by
sampling swab on stainless steel surfaces and by coupon sampling (corresponding to
one of the equipment). The desorption solvent used was the indicated by analytical
methodology (acetic acid in water 0.3%v/v: acetonitrile (1:1)), each point analyzed by
HPLC. For this stage also studied the recovery of both techniques. Stage 3; application
of sanitizer (alcohol 70), sampling was conducted by sampling swab in sterile 0.9%
NaCl and RODAC plates neutralizing and TSA (for cloth). The evaluation was effected
by microbiological control of the internal surface of the equipment. The values obtained
for the measured parameters in each stage were: 12.466 S/cm/20C on stage 1, 0.08
mg/25cm2 on stage 2 and 50 CUF/55mm on stage 3. The technique used for the
recovery was more than 80%, considered good. Finally, after 3 manufacturing batches,
was validated the SOP for cleaning for selected equipment on granular area.
12
1. INTRODUCCIN
En la industria farmacutica existen normativas que buscan garantizar la obtencin de
un producto de calidad. Estas normativas son conocidas como las Prcticas
Adecuadas de Fabricacin (PAF) o Buenas Prcticas de Manufactura BPM (o GMP
por sus siglas en ingls). Las normas GMP son universales y decisivas en la calidad de
los medicamentos y se definen como el rea de garanta de calidad que asegura que
los productos se fabriquen de manera uniforme y controlada, de acuerdo con las
normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos y conforme a
las condiciones exigidas para su comercializacin (Chaloner-Larsson; Anderson, 1998).
El decreto supremo (D.S.) N435, promulgado en 1981 fue el primer texto legal que
exigi en Chile esta normativa. Este documento establece que los laboratorios
farmacuticos debern operar bajo las normas GMP. Finalmente en el ao 1995, el D.S.
N1876 estipula que el reglamento que se aplicar en nuestro pas, sern las normas
GMP de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS).
Para desarrollar procesos de calidad en la industria farmacutica, una de las prcticas
que se menciona en las guas de las normas, es la validacin, que constituye una
herramienta que da la certeza de tener un proceso ms eficiente (Gonzlez, 2005).
Es importante que dentro de un laboratorio se establezcan los procesos crticos, que
estos sean validados y se califique, a la vez, el equipamiento utilizado, lo cual, queda
establecido dentro de un programa de validaciones, que est definido y documentado
en un plan maestro de validaciones (PMV) (WHO, 2003).
El PMV es un documento elaborado por la empresa, y en l se describen los procesos
crticos, los equipos utilizados, sistemas, mtodos y procedimientos a ser validados,
13
adems, se fija un perodo de realizacin. La validacin es el proceso mediante el cual
se proporciona evidencia documentada, de que un proceso especifico genera
constantemente un producto que cumple con las especificaciones y atributos de calidad
declarados (Berry, 1993). Este concepto se remota a los aos 60, en donde las
prcticas de calidad se enfocaban al producto terminado, originando productos que no
cumplan con sus especificaciones de uniformidad de contenido, contaminacin cruzada
y confusin entre otros, lo cual, finalmente generaba problemas sanitarios.
Los productos farmacuticos e ingredientes farmacuticos activos pueden ser
contaminados por otros productos farmacuticos o principios activos, por agentes de
limpieza, microorganismos o por otro material (por ejemplo, partculas suspendidas en
el aire, polvo, lubricantes, materias primas excipientes, productos intermedios o de
degradacin, auxiliares, etc.). En muchos casos, el mismo equipo puede ser utilizado
para la fabricacin de diferentes productos. Por lo tanto, para evitar la contaminacin
del producto farmacutico siguiente, son esenciales los procedimientos adecuados de
limpieza (Health Sciences Authority, 2008).
Las GMP incluyen la prevencin de contaminacin y contaminacin cruzada de
materiales de partida (materias prima) y productos. De acuerdo a estas normas, los
equipos y utensilios deben ser limpiados, mantenidos y sanitizados a intervalos
adecuados, para prevenir mal funcionamiento o contaminacin que pudieran alterar la
seguridad, identidad, calidad y pureza del producto final (Berry, 1993).Por lo tanto, se
debe establecer mediante evidencia documentada, que el proceso de limpieza funciona
de manera efectiva y reproducible, fundamentado en mtodos de limpieza y criterios de
aceptacin previamente aprobados (Informe 40 OMS, 2006).
14
En el pasado, la deteccin de residuos de un producto anterior al siguiente producto en
torno a la fabricacin era prcticamente indetectable. Sin embargo esta situacin es
muy diferente hoy en da, ya que se han desarrollado tcnicas de anlisis que permiten
detectar pequeas cantidades de residuos, los cuales son observados, incluso luego de
procedimientos agresivos de limpieza. Por ello, es necesario establecer cantidades
mnimas permitidas en un lote subsecuente a la fabricacin de un determinado lote
(Mullen, 1993).
Los procedimientos de limpieza normalmente deben ser validados. En general, la
validacin de limpieza deber se dirigida a situaciones o pasos del proceso donde la
contaminacin o el arrastre de materiales presenta el mayor riesgo para la calidad del
p.a. La validacin de los procedimientos de limpieza deben reflejar los patrones de uso
real del equipo. En la industria farmacutica un equipo es usado para fabricar diferentes
productos, con diferentes p.a., por lo tanto, es necesaria la seleccin de el p.a. peor
caso para validar la limpieza (ICH, 2000).
Previo a ejecutar la validacin de limpieza se debe tener en cuenta que todos los
procedimientos involucrados estn por escrito, el mtodo analtico del activo,
seleccionado como peor caso, debe estar validado, el personal debe estar capacitado,
se deben determinar los criterios de aceptacin.
La correcta realizacin de la validacin de limpieza depende, en gran parte, de la
adecuada definicin y seleccin de: parmetros fsicos (como concentracin de
detergente, sanitizantes, nmeros de enjuague, etc.); posible contaminantes a
monitorizar (para demostrar la efectividad del procedimiento de limpieza: p.a. fabricado
previamente, tipo de detergente, contaminacin microbiolgica, humedad,
15
contaminantes fsicos ajenos al producto, etc.); procedimiento de muestreo (pueden
utilizarse uno o ms); muestreo para deteccin de contaminacin microbiolgica (ya sea
por mtodo de hisopado, contacto por placas RODAC, etc.); mtodos analticos (tanto
fsico y sensoriales, como la inspeccin visual, fisicoqumicos y qumicos, como lo son
los mtodos analticos); lmites de aceptacin (establecido en cada empresa, y basado
en la toxicidad del activo peor caso, eligiendo generalmente el lmite ms estricto);
seleccin del peor caso (segn toxicidad, solubilidad en agua, etc.) (Aulton, 2004)
El trabajo que se realiz en la planta farmacutica FARMINDUSTRIA S.A. consisti en
validar procedimientos de limpieza para equipos de produccin del rea de granulados,
que son: mezclador planetario Hobart M 802, secador de lecho fluido Glatt TF-6,
molino Fitzmill D y mezclador de pantaln Patterson-Kelley
16
2. OBJETIVOS
2.1. GENERALES
- Validar el procedimiento de limpieza de los equipos del rea de granulados
involucrados en la fabricacin de un determinado p.a., seleccionado como peor
caso, de la planta farmacutica FARMINDUSTRIA S.A.
2.2. ESPECFICOS
- Establecer el peor caso de los activos utilizados como materia prima para la
fabricacin en el rea de granulados.
- Comprender los POE de limpieza relacionados con los equipos a validar y
determinar si estos son correctos en relacin a lo ejecutado en el rea de
granulados.
- Capacitar al personal del rea para la correcta interpretacin y ejecucin de los
POE involucrados en la limpieza de los equipos, y por sobre todo, se concientiz
al operario sobre la importancia de cada etapa de la limpieza.
- Fijar los lmites aceptables y determinar los residuos para los diferentes
parmetros a analizar: residuos de detergente, trazas de p.a. peor caso y carga
microbiolgica.
- Conocer la documentacin relacionada con las validaciones y, especialmente, la
que atae a validaciones de procedimientos de limpieza, con el fin de
confeccionar un protocolo y, posteriormente, los informes de validacin de
limpieza de 3 lotes de fabricacin para los equipos implicados.
17
3. MATERIALES Y MTODOS
3.1. MATERIALES
3.1.1. EQUIPOS:
- Balanza analtica Mettler AE-163
- Medidor de pH Accumet, modelo Fisher 50
- Medidor de conductividad Accumet, modelo Fisher 50
- HPLC Perkin Elmer (ver Anexo N1: especificaciones HPLC)
- Columna Octadecilsilano, Empaque C18 (25 cm)
- Bao ultrasonido Branson modelo Bransonic 32.
3.1.2. MATERIAL DE LABORATORIO:
- Picnmetro.
- Termmetro.
- Matraces aforados.
- Atomizadores para alcohol.
- Varilla de agitacin.
- Hisopos.
- Tubos de ensayo.
- Viales.
- Vasos de precipitado.
- Esptula.
- Paos libres de pelusa.
- Frascos mbar de vidrio.
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- Filtro millipore 0,22m.
- Matraz Erlenmeyer.
- Bureta.
- Soporte universal.
3.1.3. SOLUCIONES Y REACTIVOS:
- Sanitizante: Alcohol 70 (Qumica Passol S.A.).
- cido actico (Merck)
- Acetonitrilo (Merck)
- Detergente alcalino: Diverflow 156.
- Indicador fenolftalena.
- cido clorhdrico 1,0N (Merck)
- Solucin salina estril (NaCl 0,9%) (preparada en la Unidad de Microbiologa)
- Medio de cultivo TSA y agar neutralizante en placas petri (preparado en la
Unidad de Microbiologa)
- Estndar secundario Ketoprofeno: lote 4803698001, potencia 99,23% (fabricante
Chemo S.A.).
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3.2. METODOLOGA
Es importante fijar un plan maestro de validacin (PMV) para otorgar la organizacin
necesaria y establecer todos los elementos involucrados en el proceso. Actualmente
existe un PMV el cual se utiliz, ya que, se encuentra dentro del perodo de vigencia.
Adems existen procedimientos de limpieza y sanitizacin los cuales se actualizaron, en
la medida que fue necesario.
3.2.1. SELECCIN DEL REA DE TRABAJO
La validacin de limpieza se realiz segn la necesidad de la empresa de documentar y
establecer un proceso de limpieza en un rea crtica. En el rea de granulados, hay una
gran rotacin de productos y se fabrican en promedio 3 productos diferentes por da,
por lo tanto, es necesaria una limpieza que asegure que las trazas del producto
elaborado se encuentran dentro de los lmites establecidos y que estos no son
potenciales riesgos para la salud en el medicamento fabricado subsecuentemente
(producto B).
3.2.2. ELECCIN DEL PRINCIPIO ACTIVO PEOR CASO
La seleccin del p.a. peor caso se hizo en base a lo establecido en el POE de
validacin de limpieza de FARMINDUSTRIA S.A. Por lo tanto, se revisaron y se
enlistaron todos los productos que se fabrican en el rea seleccionada. Para cada uno
de ellos se realiz una bsqueda de los siguientes parmetros:
Dosis txica: Basada en estudios de DL50, oral en ratas, ya que todos los
productos que se fabrican en esta rea son de administracin oral.
20
Solubilidad en agua (temperatura ambiente): P.a. con baja solubilidad en
agua.
Frecuencia de fabricacin: Este parmetro fue incluido para facilitar la
realizacin de la validacin, ya que, pueden haber productos que obtengan un
puntaje que amerite ser el peor caso, pero que su fabricacin sea de baja
rotacin y, por lo tanto, requerirn un tiempo de espera mayor.
Para evaluar la rotacin, se hizo una revisin de histricos de fabricacin del rea
dentro de un semestre.
Para el criterio solubilidad en agua, se pueden encontrar otras clasificaciones, las
cuales se encuentran establecidas dentro del procedimiento Matriz para definicin de
peor caso para validacin de limpieza (propiedad de FARMINDUSTRIA S.A.), y se
catalogan en uno de los tres grupos descrito en la tabla N 1 (por ejemplo escasamente
soluble y ligeramente soluble se clasifican dentro de levemente soluble, por otro lado
prcticamente soluble y libremente soluble se clasifican dentro de muy soluble).
Tabla N 1: Criterio para otorgar puntajes de solubilidad, toxicidad y rotacin.
Toxicidad (mg/Kg)
Solubilidad en agua (A) Rotacin (C) Puntajes
(B)
Muy soluble >2000 (Baja) <2 1
Levemente soluble 201-2000 (Leve) 3a5 2
Insoluble <200 (Alta) >6 3
21
3.2.3. TCNICA ANALTICA
Se utiliz la tcnica analtica validada para determinar las trazas de p.a. peor caso,
adems de ser la utilizada por control de calidad.
3.2.3.1. Condiciones cromatogrficas: El anlisis se realiz mediante la tcnica
que se especifica a continuacin:
Columna: Octadecilsilano.
Empaque: C18 (25 cm).
Tamao de partcula: 5m.
Fase mvil: cido actico 0,3%v/v en agua: acetonitrilo (1:1).
Flujo: 1,0 mL/min.
Detector: UV-Vis.
Longitud de Onda: 260 nm.
Volumen Inyeccin: 10 L.
En la etapa de muestreo se utiliz como solvente de desorcin cido actico 0,3% en
agua / acetonitrilo (1:1). No se realiz ensayo de solventes, ya que, la metodologa
analtica no utiliza otro solvente (como metanol) en la preparacin de la muestra. De
esta manera, se evita la manipulacin de las muestras (y posibles prdidas), debido a
que se trabaja con trazas de p.a.
Las muestras se obtuvieron en frascos mbar (rotulados para cada punto muestreado),
se filtraron, se incorporaron en los viales y se inyectaron al HPLC bajo las condiciones
indicadas para la determinacin del activo. Se analizaron las muestras por triplicado.
22
3.2.4. ESTUDIOS DE RECUPERACIN
Este estudio se realiz en las tcnicas de muestreo por hisopado y mtodo del cupn,
utilizando 3 volmenes iguales de muestras de concentracin conocida del producto
crtico o trazador (peor caso), las que fueron aplicadas sobre tres superficies con las
mismas caractersticas de los equipos a los cuales se les valid el procedimiento de
limpieza.
Solvente de extraccin: Con el fin de disminuir el nmero de manipulaciones, y evitar
la dilucin de la muestra se utiliz el solvente indicado en la metodologa analtica para
valoracin del producto, de este modo se evita realizar prueba de solventes.
Procedimiento:
Extender estas tres soluciones de concentracin conocida sobre la superficie de
estudio (acero inoxidable 316L y tela).
Esperar hasta evaporacin del solvente.
Muestrear la superficie mediante el mtodo de hisopado, utilizando como solvente de
desorcin cido actico en agua 0,3%v/v: acetonitrilo (1:1) (indicada en la
metodologa de analtica para cuantificacin del activo).
Analizar las muestras mediante tcnica de HPLC validada y correspondiente a lo
sealado en la metodologa analtica.
Analizar los resultados obtenidos y calcular el porcentaje de recuperacin.
23
Tabla N2: Criterio para seleccin de porcentaje de recuperacin para tcnicas de
muestreo, (Shiefflet, 2002).
Estudio de recuperacin
% de recuperacin Criterio
>80% Bueno
50% - 80% Aceptable
<50% Pobre
Aunque la OMS clasifica como buena una recuperacin sobre el 50%, la bibliografa
recomienda los porcentajes indicados (Tabla N2), con el fin de que la muestra obtenida
y analizada sea representativa.
Una vez obtenidos los resultados se analizaron para situarlos dentro de un rango de
aceptacin y establecer que tan representativa es la tcnica.
3.2.5. PUNTOS CRTICOS DEL EQUIPO Y ESTABLECIMIENTOS DE LAS
TCNICAS DE MUESTREO
Una vez obtenido el p.a. peor caso, se analizaron los equipos utilizados en la
fabricacin del producto que contiene dicho activo y se establecieron los puntos crticos,
que son aquellas zonas del equipo que estn en contacto directo con el peor caso y
pueden albergar la mayor cantidad de residuos. Para el muestreo de estos puntos se
defini un rea de 25 cm2. Las tcnicas de muestreo en funcin de la accesibilidad y
superficie del equipo se describen a continuacin:
24
3.2.5.1. Mtodo directo o hisopado
Esta tcnica permite la recuperacin del contaminante a partir de superficies irregulares
como bordes internos, esquinas, aspas, etc. El rea de muestreo es de 25 cm2,
delimitada por una plantilla de esa dimensin. Este mtodo tambin es utilizado para la
determinacin de carga microbiolgica para las superficies de los equipos, para ello, se
usa un tubo que contiene solucin salina estril (NaCl 0,9%) y un hisopo esterilizado.
A continuacin se describe un resumen del procedimiento de muestreo con hisopo:
i. Impregnar el hisopo con el solvente de extraccin para determinacin de p.a.; y
en solucin salina para control microbiolgico.
ii. Escurrir el exceso de lquido apretando la cabeza de algodn contra la pared del
frasco mbar o tubo.
iii. Mantener firmemente la plantilla que delimita el rea de muestreo sobre la
superficie.
iv. Frotar con la cabeza del hisopo en un ngulo de 30 toda la zona de muestreo
(Figura N1).
v. Una vez obtenida la muestra, se introduce el hisopo en el frasco con el solvente
de extraccin, y para el control microbiolgico se introduce en el tubo con
solucin salina; se deben llevar las muestras a la unidad de microbiologa para
ser sembrado e incubado.
vi. Para la determinacin del p.a., se traspasa, previamente filtrado con filtro
millipore 0,22 m, a un vial.
vii. Se inyecta esta solucin al HPLC segn lo indicado de la metodologa analtica.
25
Figura N1: Tcnica de muestro por hisopado.
3.2.5.2. Mtodo indirecto o enjuague
Este mtodo se utiliz para determinar residuos de detergente. Se tomaron muestras
del agua de cada enjuague, en un matraz Erlenmeyer limpio y seco, a medida que se
iba realizando el procedimiento de limpieza en cada uno de los equipos. Luego se midi
la conductividad para determinar el valor de sta, en comparacin a una solucin de
concentracin establecida como lmite aceptable.
3.2.5.3. Mtodo del cupn
Se utiliz esta tcnica para obtener las muestras desde las mangas del secador de
lecho fluido Glatt, ya que el material corresponde a gnero. Consisti en preparar una
pieza de 25 cm2 del mismo material que el equipo. Se fij en el equipo, dentro de las
mangas en los puntos crticos al momento del secado del granulado (Figura N2) una
vez finalizado el proceso, se sacaron estos cupones y se realiz la desorcin en el
26
solvente de extraccin, el cual fue analizado segn la metodologa analtica validada
para valoracin.
Figura N2: Mtodo del cupn para muestreo en mangas del secador Glatt TF-6.
3.2.5.4. Mtodo contacto por placas RODAC.
RODAC es un mtodo de muestreo microbiolgico por contacto con placas de agar de
55 mm de dimetro. Para las superficies de acero inoxidable se utiliz agar
neutralizante y para las mangas del secador de lecho fluido Glatt TF-6 se utiliz agar
TSA, esto ya que el agar neutralizante puede eventualmente teir azul la superficie de
la tela. Posteriormente, el recuento microbiolgico fue realizado en el rea de
microbiologa por personal capacitado.
27
3.2.6. LMITES DE ACEPTACIN
3.2.6.1. Controles y muestreo de detergente
El detergente utilizado en los procedimientos de limpieza es Diverflow 156, compuesto
alcalino, con alto poder limpiador y baja produccin de espuma.
Para realizar el muestreo del detergente se realiz en primer lugar un control de calidad
de las especificaciones tcnicas entregadas por el proveedor (JohnsonDiversey Ind. y
Com. de Chile Ltda.), con lo que se corrobor que la concentracin utilizada en los POE
de limpieza sea correcta, ya que, es preparada previamente y luego colocada en los
dispensadores de cada rea. La concentracin se determin mediante titulacin cido-
base (Anexo N2).
Se hizo una evaluacin de la linealidad del detergente, en donde mediante la
determinacin de pH y conductividad para soluciones detergentes de concentracin
conocida, se determin la conductividad de las soluciones ms diluidas en relacin a la
conductividad del agua desionizada utilizada para enjuagar los equipos posterior a un
proceso de limpieza. De esta manera se estableci un estndar de 10 ppm de
detergente (mayor dilucin) con el fin de asegurar que el procedimiento de limpieza es
efectivo, ya que, logra reducir a un nivel aceptable la concentracin de detergente en el
equipo posterior a la limpieza, siendo este lmite, de 10 ppm, el establecido como
mxima concentracin de detergente que puede haber en el equipo posterior a un
procedimiento de limpieza. Para ello se prepararon soluciones de detergente de
concentraciones de 10, 20, 30, 40 y 50 ppm, y para cada dilucin se determin la
conductividad y el pH.
28
Una vez establecidos los lmites aceptables de detergente,, se determin si la cantidad
de enjuagues indicados en el POE

POE, son adecuados para reducir
cir la cantidad de
detergente a este valor de 10 ppm. Se seleccion uno de los equipos involucrado en el
proceso de validacin de limpieza, que en este caso fue la paila N1

N del mezclador
Hobart (Figura N3) se lav con solucin detergente, se realizaron los enjuagues
establecidos en el POE de
e limpieza y se midi la conductividad y pH.
Figura N3: Mezclador

ezclador Hobart M-802 ensayo de enjuagues de detergente.
3.2.6.2. Principio activo peor caso
Los lmites de aceptacin se basan

basan, principalmente, en los estudios realizados en el
laboratorio farmacutico Elly Lilly

Lilly,, publicados por Fourman and Mullen (Fourman;
29
Mullen, 1993). Trabajo al cual hace referencia la gua de la FDA para determinar los
lmites de residuos en una validacin de limpieza (Leblanc, 1998).
Los criterios consisten en:
- Criterio de la dosis: no ms de 0,001 partes de cualquier producto (producto A)
aparecer en la dosis mxima de otro producto (al cual llamaremos producto B),
- Criterio de las 10 ppm: no ms de 10 ppm del p.a. peor caso puede estar
presente en el producto B,
- Criterio visual: el o los equipos deben estar visualmente limpios.
3.2.6.2.1. Criterio de la dosis: establece que no ms de 0,001 partes de la dosis de
cualquier producto aparecer en la dosis diaria mxima de otro producto B. Este valor
se fundamenta en la presencia de tres factores de 10 en la fraccin 0,001. El primero
est relacionado con la frecuente inactividad de los medicamentos en la fraccin 1/10
de la dosis prescrita normalmente, el segundo es un factor de seguridad y el tercero se
origina desde la necesidad de robustez en la validacin.
La frmula aplicada para el clculo de este lmite es:
,
(Ecuacin 1)

Donde:
Li: Cantidad en mg del p.a. peor caso permitido en el equipo despus de la limpieza.
I: Es la menor dosis del p.a. fabricado expresado como mg/da basado en el nmero de
ingredientes activos.
K: Nmero de unidades de dosis por lote de la mezcla final, del producto B.
30
J: Es el nmero mximo de unidades de dosis del producto B tomadas por da.
3.2.6.2.2. Criterio de las 10 ppm: este valor proviene de los criterios de regulacin
que se aplican a los productos alimenticios.
El lmite se calcula segn la siguiente frmula:
(Ecuacin 2)
En donde:
Lii: Cantidad en mg del p.a. peor caso permitido en el equipo posterior al procedimiento
de limpieza.
R: 10 mg del p.a. peor caso por cada Kg o L del producto B.
S: Es el nmero de Kg o L por lote de la mezcla final del producto B.
3.2.6.2.3. Criterio visual: Previo a realizar cualquier muestreo se realiz una
inspeccin visual, en la que se estableci que no debe haber contaminacin visible.
Est descrito que es posible detectar de 4 a 20 g de activo/cm2 visualmente. Adems
debe haber ausencia de olores extraos (Salazar, 1999). Cabe sealar que algunos
productos, an teniendo un nivel residual aceptable segn los dos primeros criterios
mencionados, pueden presentar residuos visibles sobre los equipos despus de la
limpieza. Sin embargo, no es apropiado que los residuos sean visibles en los equipos
con etiqueta de limpios. Por lo tanto, se recomienda realizar el procedimiento de
limpieza hasta que los residuos no sean visibles (Montalva, 2005)
31
3.2.6.3. Control Microbiolgico
Se determin el recuento total de aerobios presentes en los equipos posterior al
procedimiento de limpieza, con el fin de evaluar la efectividad del sanitizante (alcohol
70) empleado en el procedimiento de limpieza, al cual se le hizo el control de los
grados alcohlicos (EP; seccin 5.5, 2007) para verificar que estuviera dentro del rango
indicado como sanitizante (Aulton, 2004). Esta verificacin se realiz con un
picnmetro, para medir la densidad y ver si corresponde al alcohol de 70.
Se defini un rea de muestreo para el equipo, en el caso de superficies planas se
procedi mediante el muestreo por mtodo de contacto con placas RODAC y en el caso
de superficies irregulares se analiz un rea de 25 cm2 mediante la tcnica de hisopado
(Anexo N4). La toma de muestras se realiz segn lo especificado en el POE
Controles de superficie en rea estril de inyectables, propiedad intelectual de
FARMINDUSTRIA S.A.
El criterio de aceptacin, segn la OMS para cada punto muestreado, es decir, por cada
55 mm de dimetro la cantidad de UFC, debe ser menor a 50 UFC (OMS; Informe 36,
2002).
3.2.7. CAPACITACIN A OPERARIOS
Se realiz una capacitacin a los operarios del rea de granulados (segn POE-,
Programa de Capacitacin del Personal, propiedad de FARMINDUSTRIA S.A) con el
fin de reforzar y asegurar que el procedimiento de limpieza se est ejecutando
correctamente. Cada uno de ellos firm un registro de la capacitacin realizada.
32
3.2.8. REVISIN Y ACTUALIZACIN DE DOCUMENTACIN
Se hizo una revisin de toda la documentacin involucrada con el fin de corregirla y/o
actualizarla, esta documentacin se resume a continuacin:
POE Validacin de limpieza.
POE Programa de capacitacin del personal.
POE Control microbiolgico de superficies en reas no estriles.
POE Matriz para definicin de peor caso para validacin de limpieza.
POE Limpieza del mezclador Patterson Kelley.
POE Desmonte y limpieza secador lecho fluido Glatt TF 6.
POE Limpieza del mezclador Hobart M 802.
POE Desmonte y limpieza molino Fitzmill D.
POE Preparacin de soluciones detergentes y sanitizantes.
POE Protocolo validacin de limpieza proceso N2: granulacin va hmeda.
POE Informe validacin de limpieza proceso N2: granulacin va hmeda.
Es necesario destacar que estos procedimientos son de carcter confidencial, por lo
que no se presentan en este trabajo.
33
3.2.9. ESTABLECIMIENTO DEL TIEMPO MXIMO QUE PUEDE PERMANECER EL
EQUIPO SUCIO (Tm

mxs) Y TIEMPO MXIMO
XIMO QUE PERMANECE EL EQUIPO
LIMPIO (TmxL)
Finalmente, se establecieron los tiempos mximos que el equipo puede permanecer
sucio, antes de ser realizado el POE de limpieza (TmxS),, y el tiempo mximo que dura
el equipo limpio posterior a realizar el PO

POE de limpieza (TmxL). Se seleccion un
equipo del mismo material,, acero inoxidable 316L, que se encontraba

aba en la misma rea
y con puntos crticos similares a alguno de los equipos ya seleccionados,

seleccionados bajo este
criterio se eligi el mezclador de tambor Manesti, (Figura N4),, equipo que adems
cuenta
nta con calificacin vigente. Estas pruebas no se realizaron en los equipos a los
cuales se les valid la limpieza (Hobart

(Hobart-M, Fitzmill-D, Glatt TF o Patterson Kelley), ya
que, por motivos de produccin, todos ellos son utilizados a diario

diario.
En este equipo se hizo una mezcla de placebo y no se le realiz el procedimiento
limpieza, se fueron efectuando los controles microbiolgicos durante un perodo

per de
tiempo determinado o hasta que el desarrollo microbiolgico superara el lmite permitido
de 50 UFC por 55 mm.
Figura N4:
4: Diagrama del mezclador de tambor Manesti.
Manesti
34
Como se observa (Figura N4), se hizo un diagrama del mezclador y se dividi en 3
zonas, superior (S), media (M) e inferior (I). A la vez, se subdividi en 8 segmentos,
otorgando cada uno de ellos para un da de muestreo, es decir, para el segmento 1 se
realiz un muestreo de la parte superior, media e inferior. La finalidad de estas
divisiones es que el muestreo no se repita en un mismo punto. Para ambas
determinaciones, TmxS y TmxL, se designaron los mismos puntos y el muestreo se
realiz hasta que el desarrollo microbiolgico fuera igual o superior a 50 UFC / 55mm.
35
4. RESULTADOS
4.1. SELECCIN DEL REA DE TRABAJO
El rea en donde se llev a cabo la validacin de limpieza, corresponde al rea de
granulados (Figura N5)) de la planta farmacutica del laboratorio FARMINDUSTRIA
S.A. Aqu se realizan los p

procesos
rocesos de granulacin, secado, calibracin del tamao y
mezclado de polvos. Para ello existen mezcladores de pantaln, planetario

lanetario y tambor; el
uso de uno u otro va a dep

depender del tamao del lote a fabricar, adems cuenta con
secadores de bandeja
andeja y de lecho fluido, molinos
olinos para homogenizar el tamao del polvo
de la mezcla y mallas manuales para el proceso de granulado

granulado.
Figura N
N 5: Distribucin del rea de granulados.
36
4.2. SELECCIN DEL PRINCIPIO ACTIVO PEOR CASO
Los resultados de la evaluacin del p.a. peor caso se detallan en la siguiente tabla:
Tabla N3: Resultado de la evaluacin del p.a. peor caso.
Toxicidad Peor
Principio Solubilidad
A (DL50) B Rotacin C caso
activo en agua
mg/kg AxBxC
Aciclovir L 2 >10000 1 A 3 6
Alantona L 2 >5000 1 B 1 2
Carvedilol I 3 8000 1 M 2 6
Cetilpiridinio MS 1 108 3 M 2 6
Clorfenamina MS 1 118 3 A 3 9
Diclofenaco L 2 390 2 A 3 12
Ibuprofeno I 3 1255 2 A 3 18
Ketoprofeno I 3 62,4 3 A 3 27
Lovastatina I 3 >1000 2 M 2 12
Metformina MS 1 1450 2 B 1 2
Paracetamol L 2 338 2 A 3 12
Pseudoefedrina MS 1 371 2 A 3 6
Simeticona I 3 >5000 1 B 1 3
Venlafaxina MS 1 335 2 B 1 2
Como se puede inferir, segn el producto de los parmetros de seleccin (Tabla N3), el
p.a. seleccionado como peor caso fue Ketoprofeno. Este p.a. es usado como materia
37
prima en la elaboracin del producto Dolostat comprimidos con recubrimiento entrico
de 100 mg y cpsulas de 50 mg. Se seleccion la forma farmacutica comprimidos
recubiertos.
4.2.1. Proceso productivo Dolostat: En FARMINDUSTRIA S.A. el rea de
granulados comprende los procesos desde el N1 al N4, siendo los procesos N1 y N2
los correspondientes a mezclas hmedas, y los procesos N3 y N4 los
correspondientes a mezclas secas (propiedad intelectual FARMINDUSTRIA S.A.). El
proceso en que clasifica la fabricacin de Dolostat comprimidos recubiertos,
corresponde al N2 (Figura N6).
PRODUCCIN NO ESTRIL
Lquidos Semislidos Slidos
Granulados
Procesos
Mezcla Hmeda Mezcla Seca
1 3
Tamao del Lote < 80Kg Tamao del Lote < 80Kg
2 4
Tamao del Lote >80Kg Tamao del Lote >80Kg
Figura N6: Diagrama resumen procesos productivos.

38
4.3. ESTUDIOS DE RECUPERACIN
La finalidad del estudio de recuperacin fue comprobar la efectividad del mtodo
utilizado para la tcnica de hisopado y cupn en la determinacin de trazas de p.a., los
resultados se muestran en la tabla N4:
Tabla N4: Resultado estudios de recuperacin para la tcnica de hisopado y cupn.
Concentracin hallada
Tcnica Solucin (*) %recuperacin
(mg/ml)
Estndar 100% STD R 0,92 100%
REC-H1 0,81 81,5%
Hisopado REC-H2 0,83 82,8%
REC-H3 0,82 82,4%
REC-C1 0,86 86,2%
Cupn REC-C2 0,81 81,2%
REC-C3 0,84 84,3%
(*)STD R: estndar de referencia; REC-H= recuperacin hisopado; REC-C=
recuperacin cupn.
Los resultados fueron obtenido en base a una linealidad de r = 0,9998, ecuacin de la
recta y = 2 107x + 248.002 (Anexo N5).
4.4. PUNTOS CRTICOS DEL EQUIPO Y TCNICAS DE MUESTREO
Los equipos utilizados, en el proceso productivo N2, son el mezclador planetario
Hobart M-802, molino Fitzmill-D, secador de lecho fluido Glatt TF-6 y mezclador de
pantaln Patterson-Kelley (Figura N7), que son los utilizados en la fabricacin de la
39
gran mayora de los productos que pasan por esta rea y, por lo tanto, a los cuales se
les valid el procedimiento de limpieza.
Figura N7: Resumen granulacin de Dolostat y equipos utilizados.

40
Estos equipos cuentan con calificacin vigente. Para cada uno de ellos se establecieron
puntos de muestreo para determinar por mtodo directo la presencia de p.a. peor caso
y control microbiolgico (Figura N8).
Para determinar residuos de detergente se utiliz el mtodo indirecto por enjuague,
descrito anteriormente.
Los puntos crticos fueron fijados en base a criterios de facilidad de acceso, complejidad
de la limpieza, caractersticas de la superficie y material del equipo, tela (nicamente
para las mangas del secador de lecho fluido Glatt TF-6) y acero inoxidable 316L.
Punto de muestreo activo Punto de muestreo control microbiolgico
Figura N8: Puntos de muestreo en paleta del mezclador Hobart M-802.
41
4.5. LMITES DE ACEPTACIN
4.5.1. Resultados anlisis de enjuagues para determinacin de detergente
4.5.1.1. Control de calidad detergente: fue necesario asegurar que la concentracin
de trabajo del detergente correspondiera a lo indicado por el proveedor, de 0,8 al
3,0%p/p, los resultados se indican en la siguiente tabla N5:
Tabla N5: Resultados del control de calidad de las especificaciones del detergente.
mL de HCl 1N gastados mL de HCl 1N gastados

Muestra
(Volumen A) (Volumen B)
1 4,20 0,1
2 3,70 0,1
3 3,90 0,1
4 3,80 0,1
5 3,90 0,1
Promedio 3,90 0,1
Desviacin estndar 0,1871 0
Concentracin de uso detergente: 1,82% p/p
(Clculo basado en la frmula indicada en el Anexo N2)
4.5.1.2. Linealidad del detergente: como se observa en la tabla N6, se verifica que, a
medida que baja la concentracin de detergente, disminuye el pH y la conductividad, se
establece una linealidad en base a un r = 0,9995 (Anexo N6: grfico linealidad del
42
detergente). Tambin se mide la conductividad de una solucin de 10 ppm,
correspondiente al lmite aceptable para residuos de detergente
Es importante sealar que se realiz una correccin con la conductividad del blanco
utilizado de agua desionizada, como se observa en los resultados de conductividad del
detergente, una solucin de concentracin 10 ppm tiene una conductividad de
13,270S/cm/20C, y la correccin consiste en restar el valor de la conductividad del
blanco, para obtener el valor absoluto para el detergente, por lo tanto en el anlisis de
las aguas de enjuague para la limpieza de los equipos, el ltimo enjuague debe ser
menor a este valor corregido de 12,446S/cm/20C.
Tabla N6: Linealidad del Detergente.
Concentracin Conductividad Correccin

pH
(ppm) (s/cm/20C) (s/cm/20C)
Blanco 0,824 - 6,8
10 13,270 12,446 8,0
20 33,610 32,786 8,5
30 54,320 53,496 9,6
40 74,340 73,516 10,3
50 92,780 91,956 10,8
En el Anexo N7, se muestran los resultados obtenidos de conductividad para los 3
lotes analizados, a los cuales tambin se les resta el blanco promedio de agua
desionizada usada en los 3 ltimos enjuagues con el fin de obtener el valor de
conductividad correspondiente a residuos de detergente.
43
4.5.2. Lmites de aceptacin p.a. peor caso
Segn lo establecido para los parmetros a evaluar, punto 3.2.6.2., aplicando las
respectivas frmulas, se obtuvieron los siguientes resultados:
4.5.2.1. Criterio de la dosis
Los valores otorgados para cada componente de la frmula son:
I = 12,5 mg/da (menor dosis de p.a. peor caso fabricado)
K = 300.000 unidades/lote (unidades de producto B)
J = 6 unidades/da (mximo nmero de unidades de producto B, en este caso es
Naproxeno 550 mg, y su dosificacin es de 1 2 comprimidos cada 8 horas, es decir un
mximo diario de 3.300 mg/da (PR Vademcum, 2011)).
Aplicando el valor de cada componente en la ecuacin 1; Li = 625mg/lote
Por lo tanto, no ms de 625 mg de Ketoprofeno pueden ser encontrados en la superficie
total del equipamiento, que est en contacto con el producto, durante su fabricacin en
la etapa de granulados.
4.5.2.2. Criterio de las 10 ppm
Los valores encontrados para cada componente de la frmula son:
R= 10 mg/Kg (de p.a. peor caso por cada Kg del producto B).
S= 165 Kg/lote (Kg lote de la mezcla final del producto B).
Aplicando el valor de cada componente en la ecuacin 2; Lii = 1.650 mg/lote
44
Por lo tanto, no ms de 1.650 mg de Ketoprofeno pueden ser encontrados en la
superficie total del equipamiento que est en contacto con el producto durante su
fabricacin en la etapa de granulados
Los resultados para el lmite, utilizando el criterio de la dosis, en cada equipo o en cada
componente del equipo y en cada punto se resumen en la tabla N7:
Tabla N7: Lmite de aceptacin para p.a. peor caso en cada equipo y punto
muestreado.
rea total en
N de muestras
contacto con Lmite por componente
Equipo Componente por
p.a. (mg)
componente
(cm2)()
Paleta 1.560 62,4 5,20
Hobart
Paila N1 9.965 398,6 33,19
M-802
Paila N2 9.965 398,6 33,19
Paila 23.940 957,6 79,73

Glatt
TF-6
Mangas 65.735 2.629,4 218,92
Fitzmill-D Equipo total 21.885 875,4 72,88

Patterson
Equipo total 54.618 2.184,72 181,90
- Kelley
rea total fabricacin del
187.668 7.506,72 625,00
lote
Lmite terico por punto de muestreo (mg/25cm2) 0,08
()Ejemplo de clculo de rea en Anexo N3.
45
4.5.2.3. Criterio Visual
A partir de lo propuesto en el punto 3.2.6.2.3, luego de una inspeccin organolptica no
deben existir olores extraos ni debe haber ningn residuo visible en el equipo posterior
al procedimiento de limpieza.
4.5.2.4. Lmites
Los lmites de deteccin y cuantificacin otorgados por el documento de validacin del
mtodo analtico son:
LD: 9,40 x 10-5 mg/mL
LC: 1,00 x 10-4 mg/mL
4.5.2.5. Determinacin analtica p.a. peor caso
Se inyect cada muestra obtenida en el equipo HPLC y se ley por triplicado. En los
resultados obtenidos, que se muestran en el Anexo N8, no se obtuvo seal para
ningn punto muestreado, adems se muestran los cromatogramas de un punto
muestreado, correspondiente a uno de los puntos considerados como ms crtico, ya
que se trata de un equipo complejo, el molino Fitzmill (Figura N9).
Figura N9: Cuchillos molino Fitzmill D.
46
4.5.3. Control Microbiolgico
Los resultados obtenidos en el control microbiolgico se muestran en el Anexo N9. La
toma de muestras fue realizada posterior a la sanitizacin del equipo, segn el
procedimiento. El equipo debe ser rociado con un nebulizador de alcohol 70 y esperar
hasta la total evaporacin, finalmente, se pasa un pao limpio y seco, libre de pelusas y
desechable. Los puntos como bordes de difcil acceso fueron muestreados con hisopos
estriles impregnados en solucin salina al 0,9%, las superficies planas fueron
muestreadas con placas RODAC agar neutralizante, y las mangas del secador de lecho
fluido fueron muestreadas con agar TSA. Los resultados se muestran en el Anexo N9.
4.6. TIEMPO MXIMO QUE EL EQUIPO PUEDE PERMANECER SUCIO (TmxS) Y
LIMPIO (TmxL)
4.6.1. Equipo Sucio (TmxS)
Para establecer este tiempo se analiz el equipo mezclador de tambor Manesti, del
rea de granulados. El muestreo se realiz despus de la fabricacin de un placebo,
mediante va hmeda. Posteriormente se retira la mezcla y no se efecta el
procedimiento de limpieza. Se toman muestras en los puntos establecidos, punto 3.2.9.
(Figura N4).
Los resultados del muestreo se resumen en la tabla N8.
47
Tabla N8: Resultado tiempo mximo que el equipo puede permanecer sucio.
Tiempo
Punto de
Fecha muestreo (das Bacterias Hongos Total
muestreo()
transcurridos)
S-1 21 11 11 Inicial 0 0 0
M-1 21 11 11 Inicial 0 0 0
I-1 21 11 11 Inicial 0 0 0
S-2 22 11 11 1 1 0 1
M-2 22 11 11 1 0 0 0
I-2 22 11 11 1 0 0 0
S-3 23 11 11 2 5 0 5
M-3 23 11 11 2 2 0 2
I-3 23 11 11 2 1 1 2
S-4 24 11 11 3 480 5 485
M-4 24 11 11 3 428 4 432
I-4 24 11 11 3 5 7 12
()Codificacin: S= Superior; M= Medio; I= Inferior.
El primer da, inicial, se muestrearon 3 puntos correspondientes a la seccin 1, inferior
medio y superior. El segundo da, se muestre la seccin 2 en sus porciones inferior,
medio y superior, y as sucesivamente. A las muestras tomadas, se les determin el
recuento microbiolgico y fngico.
48
4.6.2. Equipo Limpio (TmxL)
Para establecer el tiempo mximo de duracin del procedimiento de limpieza, el
muestreo fue realizado luego de una limpieza rutinaria posterior a la elaboracin de
placebo. Los resultados se resumen a continuacin:
Tabla N9: Resultado tiempo mximo que dura el procedimiento de limpieza.
Tiempo
Punto de Fecha
(das Bacterias Hongos Total
muesteo() muestreo
transcurridos)
S-1 10 01 12 Inicial 0 0 0
M-1 10 01 12 Inicia 0 0 0
I-1 10 01 12 Inicial 0 0 0
S-2 11 01 12 1 0 0 0
M-2 11 01 12 1 0 0 0
I-2 11 01 12 1 0 0 0
S-3 12 01 12 2 7 0 7
M-3 12 01 12 2 3 0 3
I-3 12 01 12 2 5 0 5
S-4 13 01 12 3 50 0 50
M-4 13 01 12 3 40 1 41
I-4 13 01 12 3 47 0 47
()Codificacin: S= superior; M= Medio; I= Inferior.

49
4.7. ELABORACIN DE PROTOCOLO E INFORMES
Se prepar un protocolo que fue ejecutado durante la validacin que incluy los criterios
entregados en este trabajo, y los resultados obtenidos fueron entregados en tres
informes de validacin de limpieza, uno por cada lote ejecutado y la documentacin del
todo el trabajo de validacin fue entregada en una carpeta, en donde se incluan anexos
con la documentacin del lote fabricado, registros de limpieza, registros de anlisis,
certificados de calificacin de equipos, certificados de calibracin de instrumentos,
certificados de trazabilidad de estndar utilizado en las diferentes pruebas, registro de
capacitacin de operarios, entre otros (documento propiedad intelectual de
FARMINDUSTRIA S.A.)
50
5. DISCUSIN
Para validar el POE de limpieza fue importante establecer, en primer lugar, el rea en
donde se requiere validar dicho procedimiento. El lugar seleccionado fue el rea de
granulados. En esta rea se hizo una revisin de la documentacin de todos los
productos fabricados, estos fueron enlistados y se les compar solubilidad, toxicidad y
frecuencia de fabricacin, en base a esto se obtuvo el p.a. peor caso, correspondiente a
Ketoprofeno. Este activo es utilizado en la fabricacin del producto Dolostat
comprimidos con recubrimiento entrico. La eleccin de la forma farmacutica en
comprimidos y no en cpsulas, se basa en que esta ltima tiene un tren de fabricacin
ms corto, por ende hace uso de una menor cantidad de equipos, en cambio la
fabricacin de comprimidos recubiertos, adems de hacer uso de gran parte de los
equipos del rea de granulados, deja abierta la tarea de realizar validacin de limpieza
en el rea de recubrimiento.
Se fijaron los lmites para cada parmetro a evaluar en la validacin de limpieza, para el
detergente se acord tomar como referencia el lmite establecido por la OMS de 10
ppm, dado que, este tambin es considerando un contaminante. El lmite establecido
para el p.a. peor caso se bas en calcular el criterio de la dosis y el criterio de las 10
ppm y seleccionar el ms estricto, que fue el criterio de la dosis, seleccionado como
lmite de aceptacin. A este criterio, adems, se le agrega el lmite visual, que establece
que no puede haber residuos visibles. Como se observ, punto 4.5.2 (Tabla N7),
durante todo el proceso de fabricacin, que involucra un rea total de contacto con los
equipos de 187.668 cm2, la suma de todas las trazas de p.a. no deba ser ms de 625
mg, y el limite aceptable por punto muestreado no deba ser mayor a 0,08mg, cantidad
51
detectable y cuantificable por la tcnica analtica segn los limites de deteccin y
cuantificacin. Para el recuento microbiolgico se selecciona como lmite el
recomendado por la OMS; Informe 36 Anexo 6, que fija para un rea con aire clase D
no ms de 50 UFC/55mm de dimetro.
Una vez establecidos los lmites se realizaron estudios previos a la ejecucin del
muestreo. Como estudio previo se hizo un control de calidad al detergente mediante
titulacin, como lo indica el proveedor. Los resultados muestran que la concentracin de
uso de 1,82%p/p, a la salida del dispensador de detergente, est dentro de lo
recomendado (0,80 a 3,00%p/p). Adems, se determin la linealidad del detergente que
permiti corroborar que los nmeros de enjuagues, indicados en los procedimientos de
limpieza, son suficientes para disminuir residuos de detergente hasta los niveles
establecidos. En el segundo enjuague con agua desionizada se obtienen valores
menores al lmite establecido de 10 ppm, lo cual entrega la seguridad que con el tercer
enjuague los residuos son despreciables. Tambin se realiz un estudio de
recuperacin para verificar que la tcnica de muestreo del activo fuera representativa.
Los resultados obtenidos dan una recuperacin sobre el 80%, catalogado como buena.
Con esto adems se verifica que el solvente de extraccin es el adecuado para la
desorcin del p.a. peor caso, ya que, se utiliz directamente el solvente indicado en la
tcnica y no se hizo estudio de solventes, para evitar la manipulacin innecesaria de las
muestras.
Una vez puesta en marcha la validacin, previo a la toma de cualquier muestra, es
primordial realizar una inspeccin visual. En la validacin ningn equipo tena residuos
52
visibles de producto, detergente, polvo, etc. Al finalizar la inspeccin visual se procedi
a la toma de muestra para cada etapa.
Primero se procedi a determinar la conductividad de las aguas de enjuague, como se
observa en los resultados (Anexo N7), ya al segundo enjuague con agua desionizada
el valor de la conductividad estaba por debajo del lmite establecido para una solucin
de detergente de 10 ppm, lo cual asegura que, ya al tercer enjuague, la concentracin
de residuos del detergente est muy por debajo del lmite.
Para determinar la presencia de p.a. peor caso en las muestras, se analiz segn la
metodologa analtica validada del producto seleccionado. En el anlisis se obtiene que
en ningn punto se detect la seal al tiempo de retencin del Ketoprofeno (aprox. 5,5
minutos, cromatograma estndar de referencia Anexo N5), lo que no significa que no
existiera, ya que, se puede dar el caso de concentraciones muy bajas no detectables ni
cuantificables por la tcnica analtica, pero que sin embargo, no significan un riesgo
para la calidad ni para la seguridad del producto. La no deteccin de p.a. en las
muestras tambin pudo haber sido motivo de que trazas de p.a. se encontraban en
otros puntos no muestreados. Una vez concluida la toma de muestras de detergente y
p.a., se procedi a realizar la sanitizacin del equipo con alcohol 70. Cabe destacar
que se determin si el grado alcohlico del sanitizante era el correcto, y efectivamente
estaba dentro del rango establecido como sanitizante, de 60 a 70 (Aulton, 2004). Hay
autores que proponen lmites ms amplios de 60 a 90 de efectividad ptima
antimicrobiana (McDonnell, 1999), sin embargo, por motivos de seguridad se
seleccionan los lmites mas estrictos. Para el muestreo de las superficies, se utiliz el
hisopado con solucin salina al 0,9% estril para superficies de difcil acceso o bordes
53
de acero inoxidable, y con placas RODAC de agar-TSA, para las mangas del secador
Glatt y neutralizante para las superficies planas de acero inoxidable. Como se observa
en los resultados (Anexo N9) todos los puntos muestreados cumplen con el lmite
establecido de 50 UFC/55mm dimetro. A pesar de que, hubo puntos con desarrollo
microbiolgico, sin embargo, estos valores no superaron el lmite fijado.
Para determinar el perodo de eficacia de la limpieza, se propone determinar el tiempo
mximo que el equipo puede permanecer sucio, y el tiempo mximo que dura un
procedimiento de limpieza. Por normas GMP internas de la empresa un equipo no
puede permanecer ms de media jornada sin efectuarse el respectivo procedimiento de
limpieza, bajo este criterio en este estudio no se incluyeron las mangas del secador de
lecho fluido Glatt y el estudio slo fue realizado en superficies de acero inoxidable 316L.
Sin embargo, este tiempo debe quedar establecido por requerimientos de la autoridad
sanitaria. Se utiliz un equipo de baja necesidad productiva, pero con similitudes,
homologables a los otros equipos, diseo, material (acero 316L) y rea en que est
emplazado. Es por esto que se utiliz el mezclador de tambor Manesti. Este es un
equipo con puntos internos similares a las pailas del mezclador Hobart, con tapas y
reas crticas similares al mezclador de pantaln Patterson Kelley. Los resultados
obtenidos muestran que en el anlisis de TmxS, transcurrido 1 da, comienza a haber
desarrollo microbiolgico y al tercer da supera el lmite de 50 UFC por rea de
muestreo. Por lo tanto, el equipo puede permanecer no ms de 2 das sin efectuar el
procedimiento de limpieza. En el caso de TmxL, el equipo permanece limpio hasta 3
das, luego de este perodo se le debe efectuar una limpieza preventiva, que consiste
en sanitizar con alcohol 70 y secar con pao limpio, seco y libre de pelusas.
54
6. CONCLUSIONES
- Se valid el procedimiento de limpieza de los equipos implicados en la fabricacin
del peor caso seleccionado en el rea de granulados de la planta farmacutica
FARMINDUSTRIA S.A.
- Se estableci el peor caso de los activos que pasan por los equipos del rea de
granulados, correspondiente a Ketoprofeno en la presentacin de comprimidos
con recubrimiento entrico.
- Se analizaron y comprendieron los POE relacionados con los equipos a validar y
se determin que lo indicado por estos procedimientos se efectuaba
correctamente.
- Se capacit al personal del rea de granulados y se corrobor la interpretacin y
ejecucin de los POE involucrados en la limpieza de los equipos.
- Se fijaron los lmites de aceptacin para cada parmetro medido; residuos de
detergente, trazas de p.a. peor caso y carga microbiolgica.
- Finalmente, se revis y reconoci la documentacin relacionada a validaciones y,
especficamente, la correspondiente a validaciones de procedimientos de limpieza,
con lo que se confeccion un protocolo y, por ltimo, los respectivos informes de
cada uno de los tres lotes evaluados.
55
7. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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Farmacuticas, 2. Ed. Elsevier, Cap. 40, pg. 656.
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56
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15. Lodi, J., (2007) "Revalidacin de Procesos Crticos", Internado para Optar al Ttulo
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calificacin del equipamiento utilizado en su envasado" Unidad de Practica Optativa
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57
20. Validacin de Procedimientos Farmacopicos (2010). The United State
Pharmacopeical Convention, Capitulo 1225, pg. 802.
21. World Health Organization Technical Report Series (2006), N937, 2006, Annex 4,
Appendix 3
22. World Health Organization Technical Report Series (2002), N902, Annex 6,
Appendix 2.
58
8. ANEXOS
ANEXO N1: Especificaciones HPLC Perkin Elmer
Fecha de certificado de calificacin: Equipo HPLC serie 200, (Numero de serie
291n5010309), cuenta con certificado de calificacin con fecha de 22 de enero de 2010.
Autosample
Serie: 200 Autosample
Modelo: GA 0816
Bomba
Serie: 200 LC Pump
Modelo: GA 0815
Detector
Tipo: Diode Array Detector
Serie: 200 EP Perkin Elmer
Horno: Waters Temperature, Control Module
Modelo: GA 0856
Software: Total Chrom Workstation. Version 6.3.1. Copyright 2006 Perkin Elmer, Inc.
Columna CromatogrficaI nertsil ODS-3 de 250 mm de longitud, 4,6 de dimetro
interno, C 18 (5 m de tamao de partcula) interno.
59
ANEXO N2: Control de calidad detergente Diverflow 156
Procedimiento de control de calidad detergente Diverflow 156
1. Tomar 25 mL de muestra y se ponen en un matraz de Erlenmeyer.
2. Agregar 3 gotas de fenolftalena.
3. Titular con cido clorhdrico 1N hasta viraje del indicador fucsia a incoloro.
4. Se anotan los mL gastados como volumen A.
Realizar un blanco con el agua de uso. Anotar como volumen B.
Calculo %p/p Diverflow 156:

*
% ! #, $%
En donde,
A: Volumen gastado de HCl 1,0N en titulacin de solucin detergente.
B: Volumen gastado de HCl 1,0N en titulacin de solucin blanco.
0,48: Factor de conversin otorgado.
*Frmula otorgada por el proveedor.
60
ANEXO N3: Ejemplo para el clculo del rea de contacto
Mezclador Hobart
Pailas 1 y 2
&'()*(+,(*-(') 2/' 0
&12 2 / 260
5
4 $5$6, $7
&'()'(89:;<=> )?
&@ 35 163,4
5
66, 67
&EFGF &12 H &@
&EFGF 4247,4 H 5717,4
JKK $5$6, $ H 66, $
&EFGF 99658+0
5
JMJ5 NNO#, 57
61
Paleta
P('+(9'> 6
&R>9(+)) 26
P(',+(9'> )R>9(+)
&'()
2
20 6 26
&'()
2
5
JKTK #7
&'()U>9)=V(W8=)X>'Y>?)'9 &E H &E0 H &EFG2ZF
5
K[TK\]7K^_`KT 5$N#, 57
62
ANEXO N4: Puntos de muestreo p.a. - control microbiolgico
Puntos muestreo del principio activo: paleta y paila del mezclador planetario
Hobart
Puntos muestreo microbiolgico: paleta y paila del mezclador planetario Hobart
63
ANEXO N5: Curva de calibracin y cromatogramas del estudio de recuperacin
Concentracin (mg/ml) AUC (real) Concentracin hallada

9.383.212,81 0,4568
50% 0,5 9.388.832,21 0,4570
9.279.544,85 0,4516
18.759.438,38 0,9256
100% 1,0 18.692.502,00 0,9222
18.726.839,48 0,9239
27.919.875,52 1,3836
150% 1,5 27.056.642,22 1,3404
28.100.043,39 1,3926
3E+07
y = 2,0 x107X + 248002
r = 0,9998
3E+07
Area bajo la curva
2E+07
2E+07
1E+07
5E+06
0E+00
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6
Concentracin terica (mg/mL)
64
Cromatogramas del estudio de recuperacin
Estndar de referencia
65
Recuperacin para tcnica de hisopado
Muestreo N1 REC-H1
66
Muestreo N2 REC-H2
67
Muestreo N3 REC-H3
68
Recuperacin para tcnica de cupn
Muestreo N1 REC-C1
69
Muestreo N2 REC-C2
70
Muestreo N3 REC-C3
71
ANEXO N6: Grfico linealidad del detergente.
100
90 y = 1,9975x - 6,261
CONDUCTIVIDAD (S/cm/20C)
80 r = 0,9995
70
60
50
40
30
20
10
0
0 10 20 30 40 50 60
CONCENTRACIN (ppm)
72
ANEXO N7: Resultados anlisis de detergente
Tabla resultados determinacin detergente agua de enjuague primer lote
Enjuague
Equipo Componente Potable Desionizada 1 Desionizada 2 Desionizada 3
C C C C Correccin*
pH pH pH pH
(S/cm/20C) (S/cm/20C) (S/cm/20C) (S/cm/20C) (S/cm/20C)
Paleta 8,07 324 8,37 104 6,70 5,15 6,14 1,630 0,661
Hobart Paila 1 8,17 411 7,40 16,5 6,30 2,82 6,12 1,220 0,251
Paila 2 8,26 336 6,80 9,30 6,39 3,61 5,94 0,998 0,029
Paila 8,07 2,84 5,28 11,6 4,73 10,8 4,52 1,130 0,161
Glatt
Mangas 8,40 223 7,80 9,30 5,80 6,80 5,60 0,987 0,018
Tolva 7,93 3,58 6,58 10,5 6,13 1,82 5,65 1,420 0,451
Cmara de
Fitzmill-D 8,70 4,12 6,70 17,6 6,20 3,28 5,87 1,020 0,051
molienda
Cuchillos 7,60 362 6,90 12,1 6,10 2,61 5,98 1,790 0,821
Patterson Tambores 8,21 371 7,87 8,36 6,88 3,85 6,66 1,310 0,341
73
Tabla resultados determinacin detergente agua de enjuague segundo lote
Enjuague
C C C C Correccin*
pH pH pH pH
Paleta 6,32 723 5,84 52,8 5,76 2,89 5,48 1,27 0,301
Hobart Paila 1 6,24 783 6,03 60,2 5,53 2,79 5,23 1,23 0,261
Paila 2 6,33 643 5,91 33,1 5,32 2,84 5,29 1,32 0,351
Paila 6,3 857 5,9 53,0 5,5 2,53 5,23 1,39 0,421
Glatt
Mangas 6,67 892 6,12 182 5,9 5,93 5,67 1,21 0,241
Tolva 5,58 532 5,52 60,8 5,33 3,30 1,43 1,43 0,461
Cmara de
Fitzmill-D 6,74 634 6,27 265 5,93 5,64 5,33 1,47 0,501
molienda
Cuchillos 7,91 738 6,11 17,5 5,66 1,75 5,15 1,52 0,551
74
Tabla determinacin detergente agua de enjuague tercer lote
Enjuague
C C C C Correccin*
pH pH pH pH
Paleta 7,83 736 6,43 17,66 6,03 4,73 5,29 1,12 0,151
Hobart Paila 1 6,33 783 5,95 18,20 5,53 8,23 5,23 1,03 0,061
Paila 2 6,55 756 6,08 19,45 5,93 7,35 5,48 1,15 0,181
Paila 7,83 552 7,05 10,12 5,73 5,72 5,34 1,2 0,231
Glatt
Mangas 8,67 992 7,12 458 6,1 4,32 5,43 1,8 0,831
Tolva 7,43 636 6,63 23,07 5,94 2,93 5,78 1,93 0,961
Cmara de
Fitzmill-D 6,74 619 6,71 66,64 5,98 12,01 5,73 1,11 0,141
molienda
Cuchillos 8,11 636 6,23 61,5 5,81 11,5 5,42 1,25 0,281
*Correccin realizada frente a un blanco de agua desionizada conductividad de 0,969 (S/cm/20C) (Valor promedio
diario en el periodo en que se efectu la Validacin de Limpieza).
75
ANEXO N8: Resultados en la determinacin trazas de p.a. - cromatogramas
MEZCLADOR HOBART - PALETA
Cantidad de p.a. peor caso Criterio de aceptacin

Disposicin
Punto de muestreo (mg) terico
(cumple/no cumple)
1 Lote 2 Lote 3 Lote (mg)
HP-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
Concentracin principio
Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
activo promedio en 25 cm2
activo promedio en el Sin seal Sin seal Sin seal <5,20mg/equipo Cumple
equipo
rea Paleta: 1.560 cm2
rea total expuesta del lote en el proceso de fabricacin: 187.668 cm2
76
MEZCLADOR HOBART - PAILA N 1
Cantidad de p.a. peor caso Criterio de aceptacin

Disposicin
Punto de muestreo (mg) terico
(cumple/no cumple)
HP1-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
activo promedio en 25 cm2
equipo
rea de la paila: 9.965 cm2
77
MEZCLADOR HOBART - PAILA N 2
Criterio de aceptacin Disposicin

Cantidad de p.a. peor caso (mg)
Punto de muestreo terico (cumple/no cumple)
activo promedio en 25 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
cm2
equipo
78
SECADOR DE LECHO FLUIDO GLATT - PAILA
Cantidad de p.a. peor caso Criterio de aceptacin Disposicin

Punto de muestreo
(mg) terico (cumple/no cumple)
GP-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
cm2
equipo
79
SECADOR DE LECHO FLUIDO GLATT - MANGAS

Punto de muestreo (mg) terico (cumple/no cumple)
GM-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
cm2
equipo
rea mangas: 65.735 cm2
80
MOLINO FITZMILL-D

Punto de muestreo
(mg) terico(mg) (cumple/no cumple)
TOLVA
1 Lote 2 Lote 3 Lote
FT-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
CMARA DE MOLIENDA
FCM-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
CMARA DE CUCHILLOS
FCC-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
81
CUCHILLOS
FC-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
MALLA
FM-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
Concentracin principio Sin seal Sin seal Sin seal Cumple
activo promedio en 25 <0,08
2
cm
Concentracin principio Sin seal Sin seal Sin seal <72,88mg/equipo Cumple
activo promedio en el
equipo
rea equipo Fitzmill-D: 21.885 cm2
82
MEZCLADOR PATTERSON-KELLEY
Criterio de aceptacin Disposicin

Punto de muestreo Cantidad de p.a. peor caso (mg)
terico (mg) (cumple/no cumple)
TAPA LATERAL Y BORDE INFERIOR DERECHO
PTD-1 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple

<0,08
<0,08
<0,08
PBD-1 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple
<0,08
TAPA LATERAL Y BORDE INFERIOR IZQUIERDO
PTI-1 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple

<0,08
<0,08
<0,08
PBI-1 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple
<0,08
83
TAPA INFERIOR Y BORDE INTERNO

PT-1 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple
<0,08
PT-2 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple
<0,08
PB-1 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple
<0,08
activo promedio en 25 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple

<0,08
cm2
equipo
rea total Patterson Kelley: 54.618 cm2
84
Puntos de muestreo para cmara de cuchillos molino Fitzmill-D
85
Puntos de muestreo para cuchillos molino Fitzmill-D
86
Cromatogramas para cmara de cuchillos y cuchillos molino
Fitzmill-D
87
Cromatogramas para cmara de cuchillos y cuchillos molino
Fitzmill-D
88
ANEXO N9: Resultados del recuento microbiolgico
MEZCLADOR HOBART
PALETA
Resultados (UFC/punto de
Punto de Mtodo de Disposicin (cumple/no
muestreo)
muestreo muestreo cumple)
MHP-1 Hisopado 0 0 26 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 0 0 9 Cumple
PAILA N1
muestreo)
MHP1-1 RODAC 1 0 0 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 0,7 0 0 Cumple
89
PAILA N2
muestreo)
90
SECADOR DE LECHO FLUIDO GLATT
PAILA
Punto de Mtodo de Resultados (UFC/punto de Disposicin (cumple/no
muestreo muestreo muestreo) cumple)
MGP-1 RODAC 0 0 2 Cumple
MGP-4 HISOPADO 1 0 5 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 1,3 4,5 2,25 Cumple
MANGAS
muestreo)
MGM-1 HISOPADO 0 0 0 Cumple
MGM-2 RODAC 0 0 0 Cumple
MGM-3 RODAC 0 10 0 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 0 3,3 0 Cumple
91
MOLINO FITZMILL-D
TOLVA
Resultados(UFC/punto de muestreo)
Punto de muestreo Mtodo de muestreo Disposicin (cumple/no cumple)
MFT-1 HISOPADO 0 0 0 Cumple
MFT-2 HISOPADO 0 0 0 Cumple
MFT-3 RODAC 2 0 0 Cumple
CMARA DE MOLIENDA CARA A Y B
Punto de muestreo Mtodo de muestreo Resultados (UFC/punto de muestreo) Disposicin (cumple/no cumple)
MFCM-1 HISOPADO 0 0 1 Cumple
MFCM-2 HISOPADO 2 0 0 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 1 0 0,5 Cumple
CMARA DE CUCHILLOS
MFCC-1 HISOPADO 2 0 0 Cumple
92
CUCHILLOS
Punto de muestreo Mtodo de muestreo Resultados(UFC/punto de muestreo) Disposicin (cumple/no cumple)
MFC-1 HISOPADO 0 3 0 Cumple
MFC-2 HISOPADO 4 0 0 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 2 1,5 0 Cumple
MALLA
MFM-1 RODAC 2 0 0 Cumple
MFM-2 RODAC 6 0 0 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 4 0 0 Cumple
93
TAPAS Y BORDES
Resultados (UFC/punto de muestreo)
Punto de muestreo Mtodo de muestreo Disposicin (cumple/no cumple)
MPTD-1 RODAC 1 0 0 Cumple
MPTD-2 RODAC 1 0 0 Cumple
MPBD-1 HISOPADO 0 0 0 Cumple
MPTI-1 RODAC 24 0 1 Cumple
MPTI-2 RODAC 14 5 1 Cumple
MPBI-1 HISOPADO 1 0 0 Cumple
MPT-1 HISOPADO 0 0 0 Cumple
MPT-2 RODAC 0 0 0 Cumple
MPB-1 HISOPADO 0 0 0 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 4,6 0,56 0,2 Cumple
94

Validación de Limpieza

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Universidad Austral de Chile

PROFESOR PATROCINANTE: Claudio Badilla M.

PROFESOR CO-PATROCINANTE: Alejandro Jerez M.

VALIDACIN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA DE EQUIPOS DEL REA DE

Internado presentado como parte

VICTORIA JULIETTA SEPLVEDA CANDIA

Agradezco a mi familia, mis padres y hermanos, y a todos quienes estuvieron junto a m

apoyndome durante todo este recorrido.

A Laboratorios FARMINDUSTRIA .S.A. por la oportunidad de realizar este trabajo y

rea de la industria farmacutica. Al departamento de Aseguramiento de la Calidad por

el apoyo incondicional, a mi tutor Q.F. Claudio Badilla por la buena disposicin y la

preocupacin. A todo el cuerpo tcnico y al personal perteneciente a cada una de las

reas en donde pude poner en prctica las enseanzas adquiridas durante mi

A mi casa de estudios, Universidad Austral de Chile y a la Escuela de Qumica y

fueron parte de mi vida en alguna instancia durante la etapa universitaria, amigos y

profesionales y las herramientas entregadas, y ms que conocimiento, el sentido social

de la profesin. Al profesor Q.F. Alejandro Jerez por la confianza y la comprensin que

siempre ha tenido con sus alumnos.

Y en especial a la persona que conoc durante mi carrera universitaria, quien es mi

colega, amigo y compaero, a ti Rodrigo te agradezco el apoyo, el cario y la paciencia.

Muchas Gracias a todos

GLOSARIO DE TRMINOS Y ABREVIATURAS ............................................................. 7

2.1. GENERALES .................................................................................................... 17

2.2. ESPECFICOS .................................................................................................. 17

3.1. MATERIALES ................................................................................................... 18

3.2. METODOLOGA ............................................................................................... 20

7. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS ........................................................................ 56

ANEXO N1: Especificaciones HPLC Perkin Elmer .................................................... 59

ANEXO N2: Control de calidad detergente Diverflow 156 ......................................... 60

ANEXO N3: Ejemplo para el clculo del rea de contacto ........................................ 61

ANEXO N5: Curva de calibracin y cromatogramas del estudio de recuperacin..... 64

ANEXO N6: Grfico linealidad del detergente. .......................................................... 72

ANEXO N7: Resultados anlisis de detergente ......................................................... 73

ANEXO N8: Resultados en la determinacin trazas de p.a. - cromatogramas .......... 76

ANEXO N9: Resultados del recuento microbiolgico ................................................ 89

Tabla N2: Criterio para seleccin de porcentaje de recuperacin para tcnicas de

muestreo ....................................................................................................................... .24

Tabla N3: Resultado de la evaluacin del p.a. peor caso ............................................. 37

Tabla N4: Resultado estudios de recuperacin para la tcnica de hisopado y cupn.. 39

Tabla N6: Linealidad del detergente ............................................................................. 43

Figura N1: Tcnica de muestreo por hisopado ............................................................. 26

Figura N3: Mezclador Hobart M-802 ensayo de enjuagues de detergente ................ 29

Figura N4: Diagrama del mezclador de tambor - Manesti ............................................. 34

Figura N5: Distribucin del rea de granulados ............................................................ 36

Figura N6: Diagrama resumen procesos productivos ................................................... 38

Figura N7: Resumen granulacin de Dolostat y equipos utilizados ............................ 40

Figura N8: Puntos de muestreo en paleta del mezclador Hobart M-802....................... 41

Figura N9: Cuchillos molino Fitzmill - D ........................................................................ 46

Agua desionizada: Agua obtenida mediante un proceso de intercambio de iones en el

como disolvente para preparacin de reactivos, limpieza de aparatos de prueba, etc.

Agar: Es un medio de cultivo utilizado para el crecimiento de bacterias y hongos,

compuesto de una mezcla heterognea de agarosa y agaropectina obtenida a partir de

algas del gnero Gelidium, Euchema y Gracilaria.

Calibracin: El conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones

especificadas, la relacin entre los valores indicados por un instrumento o sistema de

representados por una medicin de un material, y el correspondiente valor conocido de

Calificacin: Accin de comprobar y documentar que cualquier instalacin, sistema y

equipo est instalado apropiadamente, funciona correctamente y conduce a los

Desorcin: Es la eliminacin de sustancias desde un medio adsorbente, usualmente

para recuperar dicha sustancia.

en una poblacin animal en estudio por una va de administracin determinada.

como un valor seguro.

regulares a fin de establecer un contenido determinado. Consiste generalmente en una

una superficie especfica.