RUTAS INTRACELULARES EN

CNCER: ALTERACIN DE
CRECIMIENTO
Claudia Machicado, PhD. MSc.
Medical Science Liaison, Bayer
Research Professor, Universidad Peruana Cayetano
Heredia
 Introduccin
Contenido Supervivencia celular alterada
RAS- MAPK
PI3K
Destino celular alterado: vas de auto-
renovacin
Mantenimiento de genoma: control de dao
DNA
Conclusiones
 Hallmarks del cncer Capacidades
adquiridas para crecimiento y progresin
Sustaining Evading
proliferative growth
signaling suppressors
Deregulating Avoiding
cellular immune
energetics destruction

Enabling
Resisting replicative
cell death immortality

Genome Tumor-
instability & promoting
mutation inflammation
Inducing Activating
Emerging hallmarks: additional hallmarks of cancer involved in the
pathogenesis of some and perhaps all cancers. angiogenesis invasion &
Enabling caracteristics: facilitate acquisition of both core and
emerging hallmarks metastasis Adaptado de Hanahan & Weinberg. 2011

Hanahan D, et al. Cell. 2011;144:646-674.

 Ventaja selectiva de crecimiento
Favorecer la proliferacin celular vs.
muerte celular.

Las mutaciones que confieren a la clula

tumoral una ventaja de crecimiento
selectiva (que promueven la
tumorignesis) se producen en 138
genes (Mut-driver genes).

Mutaciones en protenas que median 12

rutas intracelulares, alteran 3 procesos
esenciales.
Vogelstein B et al 2013
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Alteraciones genticas
ONCOGENES (ONCOPROTENAS)
Alteraciones provocan hiperactividad o sobre-expresin: mutaciones
activadoras
Sealizacin/procesos siempre estn estimulados
RAS, RAF, b-Catenina, EGFR, ABL1

GENES SUPRESORES DE TUMORES (PROTENAS

SUPRESORAS DE TUMORES)
Alteraciones provocan defectos en su funcionamiento o protena trunca:
mutaciones inactivadoras
Procesos alterados favorecen carcter tumorignico
PTEN, TP53, APC, BCR1-2

GENES REPARADORES DNA

Alteraciones ocasionan que no se corrijan apropiadamente los errores en el
DNA, mutaciones inactivadoras
MSH2, MLH1

Vogelstein B et al 2013
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 Alteraciones genticas

99.9% de las alteraciones en tumores son

IRRELEVANTES para la neoplasia
(cambios pasajeros).
La frecuencia de mutaciones puntuales es
similar en tumores y clulas normales.
La frecuencia de alteraciones
cromosmicas en cncer es elevada:
Cambios en nmero de cromosomas o
aneuploidas (presente en CRC)
Deleciones
Inversiones
Traslocaciones (genes BCR-ABL
presente en leucemia mieloide crnica)
Amplificaciones
Markowitz SD, & Bertagnolli MM. 2009; Vogelstein B et al
2013;

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SUPERVIVENCIA
CELULAR

Las clulas cancergenas adquieren

mutaciones que les permiten
proliferar bajo condiciones
limitantes en las que clulas
normales no prosperan
 Va Ras-MAPK
Las rutas MAPKs comprenden diversos
componentes de sealizacin y eventos de
fosforilacin que juegan un rol clave en la
tumorignesis.
RAS-MAPK es una de las 4 MAPKs en mamferos,
estimulada por factores de crecimiento y
citokinas.
Compuesta de kinasas que transmiten seales
extracelulares y regulan crecimiento,
proliferacin, diferenciacin, apoptosis y
migracin.
La hiperactivacin de RAS-MAPK proviene de:
activacin constitutiva de tirosin kinasas Va clsica de proliferacin y
receptoras (RTKs) crecimiento celular
mutaciones activadoras en las protenas
downstream. Santarpia L et al. 2012

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Mutaciones en Ras-MAPK
Mutaciones de los genes Ras aparecen
en 30% de los distintos tipos de cncer
humanos
Autocrine growth loop

Roberts PJ, Der CJ. 2007;2

Santarpia L et al. 2012

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Frecuencia de mutaciones de RAS

Pylayeva-Gupta Y et al. 2012

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RAS & BRAF en cncer colorrectal

Mutaciones en KRAS y NRAS

predicen la falta de respuesta a
los anticuerpos anti-EGFR:
biomarcador predictivo para
elegir tratamiento en cncer
colorrectal.
La prueba diagnstica de
KRAS y NRAS es
recomendada por las guas
NCCN (2014) y EMEA (2014a;
2014b) aunque an no ha sido
aprobada por la FDA. Douillard et al. 2014; Ciardello ASCO 2014; Karthaus et al. 2013;
Peeters et al. 2014; Stintzing et al. 2014; Tejpar et al. 2014

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 Va PI3K (Fosfatidil 3-Inositol kinasa)-
AKT-mTOR
PI3K es una familia de kinasas lipdicas:
genera fosfolpidos transmisores de seales.
Traduce la seales de varios factores de
crecimiento y citokinas en mensajes
intracelulares: supervivencia, proliferacin,
metabolismo y metstasis.
Media respuesta a situaciones de stress:
dao DNA y deprivacin de nutrientes.
Principal regulador: PTEN (supresor de
tumores).
Posiblemente la ruta ms frecuentemente
activa en cncer: 30-50% tumores.
Va clsica de supervivencia
celular

Khan K et al. 2013

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Via PI3K-AKT-mTOR
Constitutivamente

GLIOMAS
NSLC CRC
PEDITRICOS
activa

C. GSTRICO C. MAMA ENDOMETRIO

La hiperactivacin de la ruta PI3K en cancer:

Mutaciones PIK3CA: cncer de mama,
endometrio, colon, cabeza y cuello.
Deleciones PTEN: tracto genital,
endometrio, sistema nervioso (glioblastoma
y cerebro), prstata, piel.
Sobreexpresin/mutaciones AKT: cncer
urinario, gstrico, glioblastoma, pncreas,
COSMIC website; Politz O. et al. 2013,
ovario, mama, cabeza y cuello. Steelman LS et al. 2008

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 Coss-talk (Interaccin) entre vas:
RAS & PI3K

Courtney, K.D et al., 2010.

DETERMINACIN DEL
DESTINO CELULAR

Las alteraciones genticas en

cncer eliminan el balance entre la
diferenciacin y divisin
favoreciendo la divisin.
 Va Wnt/b-catenina
Activada por Wnts: glicoprotenas
secretadas por la matriz
extracelular que se unen a co-
receptores de la clula.
Muy conservadas entre especies:
cannica (b-catenina) y no
cannica.
Procesos de auto-renovacin,
diferenciacin, proliferacin de
clulas madre pluripotentes
(clulas divisin que se
encargan de poblar el tejido
C-myc, cyclin
normal). D & survinin

La ruta Wnt controla la expresin de

Curtin JC, Lorenzi MV. 2010; Hermans et al. 2012
reguladores del ciclo celular
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 Via Wnt/b-catenina
Colorectal

Diversas mutaciones en varios tipos de

Colorectal cncer: relacionados con incremento de
niveles b-catenina.

Pueden co-existir mutaciones pero raramente

estn alteradas b-cat y APC juntas.

Son ms tumorignicos cuanto mayor

nivel de b-cat posee.

Anti-apoptosis, migration,
angiogenesis
Fibronectina,
CiclinaD, c-myc

Adaptado de Curtin & Lorenzi, 2010; Cancer Genome Atlas Network 2012

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 Wnt/b-catenina y clulas madre

Ruta Wnt tiene un rol crtico en la auto

renovacin de las clulas madre
cancergenas (CSCs) en varios tipos de
cncer: colon (90%), prstata y cerebro.

Clulas madre normales se diferencian en clulas hijas

especializadas sin potencial proliferativo.

CSCs se auto-renuevan y diferencian en cualquier tipo de

clula tumoral que tienen alto potencial de proliferar.

Wnt/-catenina, NOTCH y HH son las 3 rutas de

sealizacin claves en clulas iniciadoras de tumores (o
CSC).

En CSC las rutas de auto-renovacin estaran

constitutivamente activas o inapropiadamente
Adaptado de Passegu E 2006
reguladas provocando un crecimiento incontrolado.
Curtin JC, Lorenzi MV. 2010; Bjerkvig N
2005; Pardal et al , 2003; Feras et al. 2010

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MANTENIMIENTO DE LA
INTEGRIDAD GENOMA

Las clulas tumorales son capaces

de sobrevivir y perpetuarse a
pesar de acumular gran cantidad
de mutaciones (DNA daado).
Inactivacin de TP53
p53 es un factor de transcripcin con
actividad supresora de tumor, une
regiones especficas del DNA y activa
algunos genes reguladores en el ciclo
celular (stop), apoptosis, senecencia,
autofagia y metabolismo celular.

p53 facilita la adapatacin celular en

respuesta a diversos factores de stress
celular incluyendo dao del DNA por
mutgenos, estimulacin oncognica,
hipoxia y erosin telomrica.
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Inactivacin de TP53: cncer colorrectal
Prdida del alelo 17p que contiene al gen
TP53 (supresor de tumores) es un evento
tardo en la tumorignesis del cncer

Tras la mutacin missense

de uno de los alelos, ocurre
la delecin cromosomal de
17p que elimina el segundo
alelo (LOH).

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Inactivacin de TP53
Prdida de p53 permite la progresin del ciclo
celular a pesar del DNA daado y el stress celular

Lapenna S, Giordano A. 2009; Bruyere & Meijer 2013; Shapiro Gl. 2006

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Conclusiones

Se requiere conocer el rol de diversas protenas que participan en

rutas de transduccin y que juegan un rol fundamental en el
desarrollo de cncer.
Varias de las oncoprotenas no tienen actividad enzimtica por lo
que dirigir terapias inhibitorias contra ellas no es posible.
Los frmacos convencionales interfieren con la funcin de la
protena, mas no reemplazan la funcin de los genes defectuosos.
Por ello es necesario plantear estrategias para restablecer funcin
de genes supresores de tumores que estn defectuosos en cncer.
El conocimiento de las rutas intracelulares ayudarn a identificar
biomarcadores con fines diagnsticos y de tratamiento.
Gracias