Patologa linftica

2017
Carlos Ponzinibbio- Mara Lima
El tejido linftico
otorga la base
celular al
Sistema inmune

2
Todas la clulas linfoides tiene origen en un precursor
comn de la mdula sea
El desarrollo de anticuerpos monoclonales ha permitido reconocer
diferentes poblaciones y estadios de clulas linfoides
 Las clulas T
completan su
diferenciacin
en el timo para
emigrar del
mismo como
clulas colabo-
radoras o supre-
soras

Las clulas B avanzan

en su diferenciacin en
la mdula sea para
emigrar y completar su
diferenciacin en los
rganos linfoides perifricos 5
Esquema de la estructura de un ganglio linftico normal

6
Las clulas B migran a los centros germinativos de los ganglios
Linfticos. El encuentro con el Ag en las CPA induce su evolucin
a centroblastos > centrocitos > clulas plasmticas/
7
clulas B de memoria
En el centroblasto se produce la hipermutacin somtica necesaria
para responder al antgeno que dio origen a la respuesta
En la progresin en la ontogenia linfoide T las clulas no solo varan en su
localizacin en el timo, sino tambin cambian la expresin en superficie
GANGLIO LINFATICO NORMAL

10
 Reactiva o no
PATOLOGA DEL neoplsica
TEJIDO
LINFTICO

Neoplsica

11
 LINFADENITIS
AGUDAS : microorganismos (pigenos o no), detritus
celulares, material extrao.
Clnica: ttrada de Celso
CRONICAS
Inespecfica: 3 patrones histolgicos:
HIPERPLASIA FOLICULAR (zona B)
HIPERPLASIA PARACORTICAL (zona T)
HISTIOCITOSIS SINUSAL (HIPERPLASIA RETICULAR)
Especfica (TBC, Sarcoidosis, Araazo de Gato)
Clnica: adenomegalia moderada, con cierta dureza

Mayo 2017 Ctedra de Patologa B 12

 Hiperplasia ganglionar linftica
Aumento del nmero de clulas
Folicular Paracortical Sinusoidal

13
La Mononucleosis Infecciosa es un
sndrome linfo-proliferativo auto-
limitado causado por la infeccin con
el Virus de Epstein Barr. Inicialmente
el VEB infecta las clulas epiteliales
de la orofaringe. De all la infeccin
se transmite a los linfocitos B,
utilizando el receptor CD21. La
infeccin produce inicialmente un
proliferacin policlonal de linfocitos
B que es contenida por una
respuesta inmune celular y humoral
en aprox 6 semanas

14
Patologa neoplsica del tejido
linfoide

Las neoplasias del tejido linfoide

pueden ser lquidas ( leucemias ) o
slidas ( linfomas)

15
16
Linfoma B difuso de grande clulas de la rbita

17
Los Linfomas son
neoplasias
slidas del tejido
linftico
 Mecanismos generales de linfomagnesis

1) Alteraciones genticas y epigenticas

activacin de oncogenes por traslocaciones
amplificaciones, mutaciones puntuales
inactivacin de antioncogenes
Disregulacin por miRNA

2) infecciones por virus oncognicos

VEB
HTLV-1
HIV
3)Estimulacin antignica y seleccin

4) inmunodeficiencias
19
SIDA-Trasplante
La traslocacin 8;14 yuxtapone el oncogen c-myc al promotor
de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas

El oncogen c-myc es un factor de trascripcin nuclear que promueve

la expresin de variedad de genes y la proliferacin celular

20
Traslocaciones: t(8;14)

VjIgh c-myc

c-myc

Proliferacin celular

21
Caracterizacin de la expresin de genes en tres subtipos
de linfomas B de grandes clulas:
LNH B activado, LNH B centro-germinal, LNH primario mediastinal

22
Virus: EBV

VEB

Gp 350 gp 85

CD 21 HLA DR

B
EBNA LMP

G0 G1
23
Infeccin ltica inicial de Linfocitos B

24
Fase ltica inicial

BRLF1

BZLF1 EZH2

Tri-metilacin

Histona H3

Silenciamiento
transcripcional

25
Re-infeccin de Linfocitos B

26
Proliferacin B policlonal siguiendo a la infeccin
de las clulas B por el VEB

Respuesta
Inmune
humoral
y celular
EBNAs

27
 Le respuesta inmune inicial controla la
proliferacin de cluas B infectadas, pero algunas
de ellas permanecen con un episoma viral

Centro germinativo

Clula B de memoria

28
 La persistencia del episoma viral determina la
expresin de protenas de latencia de membrana
en la clula infectada

LMP

29
Acorde al estado de competencia inmune del husped y
de la expresin de protenas de latencia reguladas por
el episoma conformado por el VEB en el tiempo se
pueden desarrollar diferentes neoplasias

EBNA: EBV nuclear associated

1, 2 ,3A, 3B, 3C

LMP: Latent membrane proteins

1, -2,-2B
miRNA

EBER: EBV encoded small RNA

1, 2

30
Programa de Promotores Transcriptos de Tipo de Linfoma
LATENCIA Activados Latencia

Tipo I Qp, Oc ENA-1, EBERs Burkitt

Tipo II Cp, LMP-1p EBNA-1, LMP 1 / 2, Hodgkin

EBERs
Tipo III Wp, Cp, EBNAs, LMPs Linfoma asociado a SIDA
LMP-1p/2Ap EBERs, miRNA
Linfoma post-trasplante

LDGCB

31
 Latencia t III
Proliferacin
IgM
VEB CD 21
IgM
Gp350 IL-10
ADNv EBERs IL-10 S. Inmune
EBNALMP-1

Representacin esquemtica
de la patogenia de las
neoplasias asociadas a EBERs
LMP-1
la infeccin por VEB EBNA

Clula B memoria
CG
SLP-PT Bcl-6

? C
-m
ul
aci
on an ti

g
Rel SNC

yc

E stim

nic a
Jak-2 HIV Inmunoblstico
MDM Bcl-6 Burkitt
Burkitt LDGC

NFkB
C-Flip CD 95
STAT

L Hodgkin

32
 Virus: HTLV- 1
Human T Leukemia Virus: retrovirus

CD 4 T T
T
T
T

Myc , myb , fos , jun

La protena tax expresada en las clulas infectadas determina la

sobre-expresin de varios factores de transcripcin nucleares 33
 Infeccin por VIH
-El Virus de Inmunodeficiencia Humana infecta los Linfocitos
colaboradores -CD4-.

-La prdida de esta subpoblacin linfoide determina la

incapacidad de realizar una respuesta inmune adecuada.

-Si bien el VIH no es en s mismo oncognico, la disrupcin

de la capacidad de respuesta inmune constituye un terreno
frtil para el desarrollo de linfomas.

-En este caso, el VEB puede actuar como un virus iniciador de

Tumor

-El VEB puede rescatar de la apoptosis a clulas B centro-

geminales 34
Neoplasias Linfoides
 Neoplasias de
Clulas T Precursoras
Neoplasias de
Clulas B Precursoras

Discrasias de
Clulas Plasmticas

Neoplasias de
Clulas T Perifricas

Neoplasias de MALT
Clulas B Perifricas
Zona Marginal
Pre-Centro-
Germinativas Centro- germinativas
36
38
39
40
41
42
Linfoma Difuso de Grandes clulas B

43
Clula de Reed-Sternberg en el corte histolgico
de un ganglio de Linfoma Hodgkin

44
45
Criterios bsicos para la ubicacin de Linfomas-No-Hodgkin
 La clasificacin de los linfomas se realiza en
base a la relacin entre la clula de origen
transformada y su contraparte normal.

Las subpoblaciones linfoides y sus diferentes

estadios ontognicos explican la gran diversidad
de linfomas.

Para ordenar los linfomas se tiene en cuenta

que cada entidad sea reconocible como tal en
base a :
- Aspectos clnicos
- Histopatologa
- Inmuno-marcacin
- Marcadores genticos
47
Linfomas de clulas B Precursoras
Linfoma/Leucemia Linfoblstico B TdT, CD19+, CD79a+, PAX-5+

Linfomas de Clulas B Perifricas

Linfoma Linfoctico Difuso/ Leucemia Linftica Crnica CD5+/CD23+, CD20+, sIgs
Linfoma de Clulas del Manto CD5+/CD23-, CD20+, IgM/IgD t(11;14) Ciclina D1

Linfoma linfoplasmoctico / Waldenstrm CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, SIgM del6q21

Linfoma Folicular CD19+, CD20+, CD22+, CD10+, SIgM7G/A t(14;18) bcl-2

Linfoma de Zona Marginal: MALT CD19+, CD20+, CD22+ t(11;18) CIAP2/MALT1

Linfoma de Zona Marginal: Ganglionar ( monocitoide) CD19+, CD20+, sIgD+-
Linfoma de Zona Marginal Esplnico CD19+, CD20+, sIgD+

Linfoma Difuso de Grandes Clulas B CD19+, CD20+, CD22+,CD79a, Sig bcl-6

Linfoma B Primario de mediastino CD20+, CD79a+, sIg-, CD30+ PAX5, PU.1
Linfoma
Plasmoblstico (asociado a HIV) CD138+
Linfoma Primario
de Efusiones (asociado a HIV x VH8) CD30+, CD38+, CD138+

Linfoma de Burkitt CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, SIgM t(8;14) c-myc

Linfomas de Clulas T y NK

Linfomas de Clulas T Precursoras

Linfoma Linfoblstico T CD3+

Linfomas de Clulas T perifricas

Linfoma Angioinmunoblstico T
Leucemia Linfoma T del Adulto HTLV-1
Linfomas de Clulas T perifricas, sin especificar
Linfoma de Grandes Clulas Anaplsicas CD30
Linfoma T asociado a eneteropata
Linfoma T hepatoesplnico
Linfoma T nasal

49
Linfomas cutneos de clulas T o NK
Mycosis Fungoides
Variantes y subtipos de MF
MF foliculotrpica
Reticulosis Pagetoide
Piel laxa granulomatosa
Sindrome de Szary
Leucemia-linfoma T del adulto
Sindromes linfoproliferativos CD 30+
Linfoma cutneo primario de grandes clulas anaplsicas
Papulosis linfomatoide
Linfoma de clulas T tipo panniculitis subcutnea
Linfoma de clulas NK/T extranodal nasal
Linfoma de clulas T perifricas cutneo primario
Linfoma cutneo epidermotropo CD 8+ agresivo
Linfoma T g/d cutneo
Linfoma T CD 4+ pleomrfico cutneo

Linfomas cutneos de clulas B

Linfoma B cutneo de zona marginal
Linfoma folicular cutneo primario
Linfoma difuso de grandes clulas B de la pierna
Linfoma difuso de grandes clulas B, otros
Linfoma B intravascular

Neoplasia precursora hematolgica

Neoplasia hematodrmica CD 4+/CD 56+ 50
 Estadificacin
( Extensin de la enfermedad en el husped afectado)

-Fiebre
-Sudoracin
nocturna
-Prdida de
peso
A vs B
I
II
III
IV

51
 Linfoma linfoctico Difuso
(Leucemia linftica crnica B)
Edad avanzada
Curso Indolente
Estadio IV (Infiltracin de MO)
Incurable
Sobrevida prolongada

CD20+, CD 5+, CD 23+

Del 13q14: presente en 60 %,. microRNAs: miR15a
y miR 16-1 (genes supresores de tumor)
Ganancia de funcin de NOCHT
Sealizacin via BrutonTyrK
mutacin p 53: presente en 10 % . La frecuencia aumenta
en los casos de evolucin al Sindrome de Richter
52
Linfoma linfoctico de
clulas
pequeas/leucemia
linftica crnica
(ganglio linftico)

53
 Linfoma Folicular
25% de LNH
Edad 50 a
Indolente, incurable
Estado IV (al momento diagnstico)
30% LNH difuso de grandes clulas B
t(14;18)(q32;q21): yuxtaposicin de bcl-2 al
locus IgH segmento J
Sobreexpresin de Bcl-2 folicular
supervivencia celular
MLL2 > DNAMT(epigentica)
IHQ: CD20+, CD10+, Bcl-6, Bcl-2

54
Linfoma folicular
(ganglio linftico)

55
 Expresin de BCL2 en folculos reactivos y
neoplsicos. La protena BCL2 fue detectada
mediante una tcnica inmunohistoqumica que
produce una coloracin marrn

56
Linfoma de Zona Marginal

57
Linfomas de Zona marginal: LNH de tipo MALT
60 aos
Indolente, localizado
Diseminacin tarda
Antecedente inflamacin crnica autoinmune o infecciosa:
Helicobacter pylorii: asociado al LNH MALT gstrico.
T. De Hashimoto: LNH MALT de tiroides
t(11;18)=API2/MLT. T(1;14)=bcl-10
IHQ: CD20+, Bcl-2

58
Linfoma de la zona marginal Esplnico
Bazo Sangre perifrica

59
 Linfomas Difusos de Grandes Clulas B
70% de LNH agresivos
60 aos
Anillo de Waldeyer
Alteraciones en 3q27(BCL-6) y en la enzima AID inhibn la
progresin de la ontogenia del las clulas centro-
germinativas (congelamiento)
Alteraciones de genes modificadores de histonas
IHQ: CD20+, CD10+, Bcl-6

60
 Linfomas Difusos de Grandes Clulas B
Alteraciones genticas ABC GCB PMBL
t(14;18) BCL-2 0 40-50 % 20%
Amplificacin BCL-2 34% 10% 16%
t(3;Vs) BCL-6 25% 10% 20%
Amplificacin 3q 25% 0 <5 %
Amplificacin 9q24 5% 0 45%
Delecin/mutacin PRDM1 25% 0
Amplificacin REL 0% 15% 25%
t(;14) MYC 5-10% de todas las variantes
del p53 aprox 20 % de todas las variantes

61
LDGCB
 Linfoma de clulas del manto

t(11;14) Sobre-expresin de Ciclina D-1

63
Linfoma de clulas del manto

64
Linfoma de clulas del manto
(expresin leucmica)

65
 British Journal of Surgery
Volume 46, Issue 197,
Denis Burkitt pages 218223,
November 1958

1911-1993

66
 NF-kB
JAK-STAT
LMP-1 TRAF /RIP

EBNA-1 Replicacin del episoma

EBNA-2 Ciclina D1
SRC

vIL-10 HLA
 Linfoma de Burkitt
Variantes de Linfoma de Burkitt :
epidmico (EBV)
espordico (15-30% EBV)
Asociado a Inmunodeficiencia
rupturas de 8q 14 en 100 % ( sobreexpresin c-myc),
translocaciones:
- t(8;14)(q24;q32) : 80 % = c-myc-IgH
- t(2;8)(p11;q24) : 15 % = c-myc-Igk
- t(8;22) (q24;q11): 5 % = c-myc -Igl
oncogen c-myc: fosfoprotena reguladora transcripcional de la
proliferacin celular (MYC/MAX)

68
 Linfoma de
Burkitt

c-myc:
Acetilacin de histonas
Reduccin de adhesin celular
Aumento de motilidad celular
Aumento de actividad de telome
rasa
Aumento de sntesis proteica
Intensificacin de auto-renovacin
Re-programacin de clulas
somticas
69
Linfoma de Burkitt

70
 Leucemias/Linfomas de Clulas
precursoras
Leucemia Linfoblstica Aguda (predominio B, nios)
Linfoma Linfoblstico (predominio T, adolescentes)
Masa mediastinal + adenomegalias +
hepatoesplenomegalia + sntomas B
IHQ: CD2+, CD7+ (triple -)
Altamente agresivo, tratamiento urgente

71
Leucemia/linfoma linfoblstica aguda

72
 Linfomas con afectacin cutnea constante

Linfocito T perifrico, CD4+

60 aos, indolente
Piel protegida del sol
Mycosis Fungoides:
Parche Eccematoso Placa Ndulo
Infiltracin epidrmica por linfocitos T CD4+
Enfermedad de Szary:
Eritrodermia exfoliativa + linfocitos cerebriformes en SP +
linfadenopatas

73
 Linfomas asociados a infeccion viral: HIV
60 veces mas frecuente que en no SIDA
En 3 % de pacientes con SIDA
Menor edad, mltiples sitios extranodales
90% B
Variantes:
L.Burkitt (EBV)
LNH Difuso de Grandes Clulas B (20-40% EBV, 1io SNC)
PEL (L. 1io de Cavidades) (HHV-8 + EBV)

74
Linfomas asociados a virus: HIV
(SNC)

75
Sarcoma de Kaposi en mucosa digestiva en portador VIH

76
Adenomegalias en el mismo paciente. Biopsia: linfoma Hodgkin

77
LNH PRIMARIO DE SNC

78
Linfoma primario de efusiones (PEL) en portador VIH

79
 Linfomas asociados a virus: HTLV-1
( nico retrovirus oncognico para el hombre)
= Leucemia /Linfoma de Clulas T del Adulto, HTLV-1+
Endemia: Japn, Africa occidental, Caribe
HTLV-1 infecta linfocitos T CD4+ integracin de gen tax
prolif. Policlonal prolif. Clonal: Linfoma
Adenomegalias+ hepatoesplenomegalia + afectacin cutnea
+ linfocitosis + hipercalcemia
Enfermedad progresiva y fatal

80
 HTLV- 1

CD 4 T T

T
T
T

Myc , myb , fos , jun

81
82
83
Corte histolgico de un ganglio de un Linfoma Hodgkin.
Se destaca la presencia de una clula de Reed-Sternberg en el centro

84
 Linfoma de Hodgkin

Definida por la presencia de clulas de Reed Sternberg

Variantes histolgicas:
LH predominio linfocitario
nodular
LH Clsico:
Predominio linfocitario
difuso
Esclerosis nodular
Celularidad Mixta
Deplecin linfocitaria
85
 Linfoma de Hodgkin
= Linfoma con escaso componente tumoral (clulas de Reed
Sternberg) abundante estroma e historia natural de
diseminacin y evolucin particular: (extension por
contigidad)
Variantes histolgicas:
L H Predominio linfocitario nodular
L H Clsico:
Rico en linfocitos
Esclerosis nodular
Celularidad Mixta
Deplecin linfocitaria

86
 CELULA DE REED-STERNBERG

Clula grande con abundante citoplasma basfilo,

con ncleo bilobulado y nuclolo eosinoflico
prominente
Variantes:
Clula de Hodgkin: mononuclear
Clula momificada: ncleo picntico
Clula lacunar
Inmunofenotipo: CD15+, CD30+
Secrecin de citoquinas y quemoquinas que atraen a las
clulas inflamatorias acompaantes

87
Orgen centro-germinativo de la clula de Reed Sternberg

Evasin de la apoptosis
88
Interaccin de la clula de Reed-Sternberg con diferentes
tipos de clulas de la estroma ganglionar

Th1

IL10
IL6
GM-CSF

IL5
C-MET

CD30 CD30L
HGF
TNFb
TGFb
CD40 bFGF
CD40L

Th2

89
Sealizacin va
PD1-PD1L
como mecanismo
de paralizacin
de respuesta inmune

Annual Reviews
Clulas de Reed-Sternberg y variantes

91
 LINFOMA HODGKIN CLASICO:
ESCLEROSIS NODULAR
Ndulos con clulas de R-S
lacunares, linfocitos y
eosinfilos, separados por
bandas de colgeno
70% de LHC
80% afecta mediastino
10-40% relacionado a EBV
Estado II, 40% B

92
93
 LINFOMA HODGKIN CLASICO:
CELULARIDAD MIXTA
clulas de R-S clsicas inmersas en
un infiltrado difuso, de clulas
inflamatorias variadas (linfocitos,
clulas plasmticas, eosinfilos,
neutrfilos, e histiocitos)
20-25% de LHC
Mas frecuente en varn, y en HIV+
70% relacionado a EBV (Latencia II)
Estadio III o IV, B

94
 LINFOMA HODGKIN CLASICO:
RICO EN LINFOCITOS
Proliferacin nodular o difusa
con presencia de clulas R-S
mono y multinucleadas
dispersas, rodeadas de
linfocitos T
5% de los LHC
Predominio masculino
Estado I, II

95
 LINFOMA HODGKIN CLASICO:
DEPLECION LINFOCITARIA

Proliferacin difusa rica en

clulas de R-S, con deplecin de
linfocitos reactivos
<5% de los LHC
Predominio masculino, asociado
a HIV y pases subdesarrollados
Estado IV

96
 LINFOMA HODGKIN PREDOMINIO
LINFOCITARIO NODULAR
Neoplasia de clulas B, con
crecimiento nodular
Clula L&H (linfoctica y/o
histioctica), CD20+, CD79a, PAX5
Fondo: clulas foliculares
dendrticas, histiocitos y linfocitos
no neoplsicos B y T
Estado I
Predominio masculino

97
Muchas
Gracias