Actualizacin

Nmero 192
Mdica Peridica www.ampmd.com Mayo 2017

ARTCULO DE REVISIN
Dr. Chih Hao Chen Ku*

ACTUALIZACIN EN ANTIDIABTICOS Y RIESGO DE EVENTOS

CARDIOVASCULARES
Introduccin

S
iendo los eventos cardiovasculares la causa principal de muerte en personas con
diabetes mellitus, este factor debe tomarse en cuenta en toda decisin teraputica,
incluyendo la eleccin de frmacos para controlar su glicemia. En este sentido, el
paradigma ha ido cambiando a travs de los aos, donde estudios iniciales mostraban aumento
de riesgo de eventos coronarios con tolbutamida en los aos 70s, beneficio cardiovascular con
metformina en los 90s, la controversia con aumento de riesgo de mortalidad observado con
rosiglitazona a principios de los aos 2000, pasando por los estudios de neutralidad
cardiovascular con los inhibidores de DPP-4, hasta los estudios ms recientes que muestran
beneficio cardiovascular.

Uno de los factores fundamentales que ha incidido en el aumento del nmero de estudios que
evalan el impacto cardiovascular de los antidiabticos son los requerimientos de la FDA desde
el ao 2008 para aprobar frmacos nuevos. Los mismos establecen que cuando se analiza el
riesgo de eventos cardiovascular con los datos en conjunto de fase III, si el lmite superior del
intervalo de confianza (del hazard ratio) para eventos cardiovasculares supera 1.8, el frmaco
no se aprueba. Si este lmite est entre 1.3 y 1.8, el frmaco se aprueba para su
comercializacin, pero la compaa que lo produce debe realizar un estudio de seguridad
cardiovascular postmercadeo. Si este lmite es menor de 1.3, no se requiere realizar el estudio
cardiovascular (1).

En el presente artculo se har una revisin sobre el impacto en los eventos cardiovasculares
con uso de los diferentes grupos teraputicos en diabetes basados sobre todo en la evidencia
de ensayos clnicos aleatorizados. As mismo, se harn algunas recomendaciones sobre el uso
de estos frmacos en pacientes segn el perfil de riesgo cardiovascular que tengan.

*Mdico cirujano, especialista en Endocrinologa. Servicio de Endocrinologa, Hospital San Juan de Dios.
Departamento de Farmacologa y Toxicologa Clnica, Universidad de Costa Rica. Email: chenku2409@gmail.com

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 Metformina

Este frmaco se ha posicionado como la droga de primera lnea prcticamente en todas las
guas de tratamiento a nivel mundial por varios motivos, entre ellas, su amplia experiencia, bajo
costo y adems su seguridad cardiovascular. Siempre se ha citado al UKPDS(2) como
evidencia del efecto cardioprotector de la metformina. El reporte UKPDS 34, muestra que
comparado con sulfonilureas o insulinas, el uso de metformina se asoci a menor riesgo de
infarto agudo de miocardio y este efecto persiste en el seguimiento a largo plazo del estudio
(3). Sin embargo, cuando revisamos en detalle el diseo del estudio, vemos que es un estudio
abierto (con el sesgo que implica la adjudicacin de eventos), y adems los pacientes tratados
con metformina fueron aquellos con ndice de masa corporal mayor a 27 Kg/m2 mientras que
los de menor peso fueron aleatorizados a sulfonilureas o insulina. Por lo tanto, las
caractersticas basales son diferentes entre los grupos, lo que hace que tengamos que tener
precaucin con la interpretacin de los resultados.

Estudios ms recientes como el CAMERA (4) muestra que la progresin de aterosclerosis con
metformina comparado con placebo es similar, es un estudio doble ciego controlado (no eran
pacientes diabticos). Meta-anlisis ms recientes que incluyen el UKPDS y otros estudios ms
pequeos muestran que el riesgo de eventos cardiovasculares con la metformina es neutro (5).
Por otro lado, otros meta-anlisis, basados en estudios observacionales, han mostrado
reduccin de mortalidad total en pacientes con insuficiencia cardaca, insuficiencia renal o falla
heptica (6). Tambin mostr reduccin de la tasa de hospitalizacin por falla cardaca en
pacientes con esta enfermedad (6).

Por lo tanto, la evidencia de beneficio cardiovascular a favor de metformina debe tomarse con
cuidado, tomando en cuenta las limitaciones del diseo del UKPDS. Por otro lado, no hay
seales de empeoramiento de riesgo cardiovascular. Tambin debe recordarse el momento
histrico en que se dise el UKPDS, previo a la exigencia de la FDA de demostrar no
inferioridad con los agentes nuevos. Por lo tanto, la evidencia disponible en ensayos clnicos
aleatorizados no es comparable con las drogas nuevas que se discutirn ms adelante.
Habiendo hecho esta aclaracin, hay una serie de ensayos clnicos en marcha como el GLINT
donde evaluar el beneficio cardiovascular de metformina en ms de 12000 personas de forma
aleatorizada doble ciego controlado.

Uno de los aspectos que debe tomarse en cuenta es que cuando se usa en pacientes con
insuficiencia cardaca, sobre todo si estn descompensados, al tener un gasto cardaco menor,
pueden presentar hipoperfusin tisular lo que aumentara el riesgo de acidosis lctica. Este
frmaco no estara contraindicado en el paciente con insuficiencia cardaca estable o bien
controlado. En pacientes con enfermedad coronaria, puede utilizarse de manera segura.
Tambin hay que recordar suspender la metformina al menos 48 horas antes de administrar
medios de contraste intravenosos, incluyendo los empleados en angiografa coronaria y
procedimientos de revascularizacin. A partir de abril del 2016 la FDA ha establecido que la
metformina es segura en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina entre
30 y 60 cc/min. En pacientes con ms de 45 cc/min, se puede usar de la forma usual. Con
aclaramiento de creatinina entre 30 y 45 cc/min, si el paciente lo viene usando se puede
continuar su uso, pero la dosis mxima corresponde al 50% de lo usual. Si el paciente no lo
est recibiendo, no se recomienda iniciar pacientes nuevos con metformina (7).

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 Sulfonilureas

El mecanismo por el cual las sulfonilureas aumentaran el riesgo de eventos cardiovasculares

podra originarse en su mecanismo de accin. Estos frmacos actan sobre el canal de potasio
ATP dependiente favoreciendo su cierre, por lo tanto, promueven la despolarizacin celular. Si
esto sucede en la clula beta pancretica se estimula la secrecin de insulina. Sin embargo,
este receptor se expresa en otros tejidos incluyendo el msculo liso vascular presente en las
coronarias. A este nivel, la despolarizacin podra llevar a contraccin del msculo liso y por lo
tanto vasoconstriccin. Esto es de especial cuidado en presencia de isquemia coronaria, ya
que la respuesta fisiolgica ante isquemia es vasodilatacin, lo que podra estar comprometido
cuando se usan sulfonilureas, llevando por lo tanto a empeoramiento de la isquemia
miocrdica. Otro mecanismo por el que puede haber aumento de riesgo cardiovascular es a
travs de mayores tasas de hipoglicemias, donde se ha visto que stas producen una serie de
cambios contrarreguladores y en la conduccin cardaca que pueden predisponer a arritmias y
empeoramiento de isquemia miocrdica.

El estudio Universitario (8) mostr en los aos 70s aumento de riesgo de eventos coronarios
con toltutamida. Esto fue una primera seal de alerta y fue de los factores que contribuyeron a
no usar ms esta sulfonilurea. El UKPDS compar sulfonilureas (glibenclamida y
clorpropamida) con insulina mostrando similar control glicmico y una tasa similar de eventos
cardiovasculares, pero en ambos casos mayor que metformina como se mencion
previamente.

Hay mltiples reportes de casos y de cohortes donde se muestra que el riesgo de eventos
cardiovasculares an con la combinacin de sulfonilureas ms metformina comparado con
otros agentes es mayor (9). Sin embargo, no todas las sulfonilureas son iguales ya que difieren
en su selectividad por el lecho pancretico o el lecho vascular. Cuando se compara
glibenclamida con glimepiride, se ve que la primera es la que impide la vasodilatacin inducida
por isquemia (10).

El estudio ADVANCE compar 2 metas de control glicmico para ver si un control ms estricto
logra reducir eventos cardiovasculares. La estrategia de tratamiento en el grupo intensivo se
bas en el uso de glicazida de liberacin modificada (MR), donde el 90.5% de los participantes
lo usaron. En el grupo de tratamiento usual, el 1,6% lo usaron asociado a otras terapias. Al
final, no hubo diferencias en eventos cardiovasculares, lo que indica neutralidad de este agente
(11).

En resumen, no todas las sulfonilureas son iguales. La que est ms en entredicho es la

glibenclamida, sobre todo basado en estudios de cohorte con la limitante de tener
caractersticas basales diferentes entre los diferentes grupos comparados. El estudio
aleatorizado principal fue el UKPDS y mostr resultados similares a insulina. La sulfonilurea
que ha sido mejor evaluada de manera prospectiva y controlada es la glicazida MR en el
estudio ADVANCE y mostr ser neutra desde el punto de vista cardiovascular. Por otro lado,
debe recordarse que las hipoglicemias, sobre todo las severas, se han asociado a mayor riesgo
de eventos cardiovasculares por lo que se debe tener cuidado con el uso de estos frmacos en
pacientes con enfermedad coronaria.

Tiazolidinedionas

Estos frmacos actan como agonistas del receptor activador de proliferacin de peroxisomas
(PPAR) subtipo gamma. Al activar este receptor, se mejora la resistencia a la insulina, se logra
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diferenciar y madurar el adipocito, libera menos cidos grasos libres y aumenta los niveles de
adiponectina. Estudios iniciales mostraron ser prometedores en aterosclerosis al mejorar
mltiples mecanismos implicados en su gnesis. De los 2 agentes que se han utilizado,
rosiglitazona y pioglitazona, haba diferencias que podan reflejarse en el riesgo cardiovascular.
La pioglitazona es un agonista parcial del PPAR alfa, lo que le confiere algunas propiedades
similares a fibratos, por lo que es neutro en LDL colesterol, baja triglicridos y aumenta HDL
colesterol. Por otro lado, la rosiglitazona puede aumentar LDL colesterol, por lo que desde un
inicio haba seales de alerta desde el punto de vista cardiovascular.

En el ao 2004, se public un meta-anlisis (12) donde se mostraba aumento de mortalidad

cardiovascular con rosiglitazona. Esto gener una alerta a nivel mundial y prcticamente el
medicamento se dej de utilizar. Sin embargo, el meta-anlisis tena una gran limitacin y era
que la mayora de los estudios eran a corto plazo. El estudio RECORD mostr que
rosiglitazona comparado contra placebo era neutra en un estudio abierto y aleatorizado.
Estudios posteriores de cohorte y un re-anlisis del RECORD (13) confirmaron que la
rosiglitazona era neutra desde el punto de vista cardiovascular y as lo afirm la FDA aos
despus, a pesar de lo cual este frmaco prcticamente no se usa hoy en da, todo por una
decisin precipitada. La historia de este frmaco fue lo que motiv a la FDA cambiar las reglas
para la aprobacin de frmacos en diabetes y sentar los requerimientos que se mencionaron en
la introduccin.

Pioglitazona por otro lado no fue implicada en esta controversia cardiovascular. El estudio
PROACTIVE (14) compar pioglitazona contra placebo en eventos cardiovasculares mostrando
que el punto final primario, que inclua revascularizacin perifrica, era neutro. Cuando se
excluy esta revascularizacin perifrica en el anlisis del punto final secundario, dejando los
eventos cardiovasculares clsicos, mostr reduccin significativa. Tambin haba estudios que
mostraban menos progresin de la placa de ateroma comparado con glimepiride.
Recientemente se public el estudio IRIS (15), que inclua pacientes posterior a ictus o
isquemia cerebral transitoria con datos de resistencia a insulina sin diabetes, donde se
aleatoriz a pioglitazona comparado con placebo y mostr menor recurrencia de eventos
cardiovasculares. Esta es la primera demostracin que muestra que al tratar la resistencia a la
insulina se puede reducir eventos cardiovasculares, al menos en prevencin secundaria.

En resumen, la evidencia actual muestra que rosiglitazona es neutra y la pioglitazona

beneficiosa desde el punto de vista cardiovascular. Debe recordarse que estos frmacos
pueden producir retencin hdrica y precipitar falla cardaca, por lo que deben utilizarse con
cautela en estos pacientes.

Insulinas

El riesgo cardiovascular con insulinas ha sido siempre un tema de amplio debate. Hay
evidencia fisiopatolgica que la insulina puede ser proaterognica y por otro lado tambin hay
datos que el uso de la misma puede reducir eventos cardiovasculares.

Desde el punto de vista fisiopatolgico, la resistencia a la insulina se refiere a sus efectos en

reduccin de glucosa. Como mecanismo compensatorio, va a haber aumento en la secrecin
de insulina (o uso de dosis altas de la misma). Cabe recordar que hay otras vas de
sealizacin una vez que se activa el receptor de insulina a travs de la va del Ras que ms
bien promueven proliferacin celular y liberacin de endotelina y menos xido ntrico, llevando
a disfuncin endotelial. Esta ltima va est preservada an en resistencia a la insulina, por lo
que al haber menor efecto en la va donde se estimula la expresin de GLUT-4 (incorporacin
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de glucosa a las clulas) y el hiperinsulinismo estimula la proliferacin celular y disfuncin
endotelial, favoreciendo la aterosclerosis. Adems, la insulina per se puede estimular la
activacin plaquetaria, expresin de molculas de adhesin que favorece la migracin de
macrfagos y formacin de clulas espumosas y aumento en los niveles del inhibidor del
activador del plasmingeno tisular (PAI-1) (16). Por lo tanto, existen mecanismos plausibles
para la asociacin de insulina y aumento de riesgo cardiovascular.

Por otro lado, tambin existe evidencia a favor de reduccin de eventos cardiovasculares. Un
primer estudio que lo mostr fue el DIGAMI (17), donde la infusin intravenosa de insulina con
solucin glucosada y potasio seguido de tratamiento crnico con insulina subcutnea
comparado con placebo se asoci a menor tasa de reinfartos en pacientes que ingresaron con
sndrome coronario agudo. Sin embargo, cuando se trat de replicar el estudio a gran escala en
un estudio multicntrico, el DIGAMI2 (18), los resultados no fueron iguales. Incluso, en un
anlisis post hoc se encontr que aquellos que utilizaron insulina posterior al evento coronario
agudo ms bien tuvieron ms infarto miocardio e ictus (19).

El mismo UKPDS que se ha mencionado previamente recordemos mostr resultados en

eventos cardiovasculares similares entre insulinas humanas y sulfonilureas.

El estudio ORIGIN (20) fue un estudio aleatorizado controlado para evaluar si el uso temprano
de insulina glargina en pacientes incluso sin diabetes poda reducir eventos cardiovasculares.
Tanto el estudio principal como en el seguimiento a largo plazo (21) mostraron que la insulina
glargina fue neutra desde el punto de vista de eventos cardiovasculares en lo que corresponde
al estudio realizado con mayor nmero de pacientes y con seguimiento a largo plazo.

Cuando la insulina degludec se someti a la FDA para su aprobacin, este organismo realiz
un meta-anlisis de los estudios fase III de esta insulina (22). Encontraron que los eventos
cardiovasculares (MACE: muerte cardiovascular, ictus e infarto no fatal) fue mayor con
degludec comparado con otros frmacos, llegando el lmite superior por arriba del 1.8. Por lo
tanto, inicialmente este frmaco no tuvo la aprobacin por FDA. Se dise el estudio DEVOTE
para comparar insulina degludec con insulina glargina para evaluar seguridad cardiovascular.
Se estableci un anlisis interino una vez alcanzado 150 eventos cardiovasculares, este
anlisis se someti a la FDA y con base a esta informacin, esta agencia finalmente le dio la
aprobacin para su comercializacin. Se prevee que el estudio DEVOTE termine y se presente
en este ao 2017.

Como se puede ver, a pesar de los mecanismos fisiopatolgicos que pueden relacionar las
insulinas con riesgo cardiovascular, la evidencia clnica indica que las insulinas humanas y la
insulina glargina son neutras. Al parecer, insulina degludec tambin es segura, pero habr que
esperar al final los resultados del DEVOTE para tener conclusiones definitivas. No hay por lo
tanto contraindicacin para el uso de insulinas en pacientes con enfermedad cardiovascular
establecida, lo nico es la precaucin con las hipoglicemias y el aumento de eventos
cardiovasculares. En este sentido, recordemos que los anlogos de insulina basales producen
menos hipoglicemias que la insulina NPH, y las de ltima generacin como glargina U300 y
degludec reducen an ms las hipoglicemias nocturnas comparado con glargina U100.

Inhibidores de DPP-4 (inhibidores de dipeptidilpeptidasa-4)

Los datos basados en marcadores intermedios indican que estos frmacos deberan ser
neutros en riesgo cardiovascular ya que no afectan peso, presin arterial, frecuencia cardaca
ni perfil de lpidos. Sin embargo, los meta-anlisis de fase III de muchos de estos frmacos
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mostraban ms bien beneficio cardiovascular (23). Como hemos visto con los ejemplos de los
meta-anlisis de fase III de los otros frmacos (rosiglitazona y degludec), se debe tener mucho
cuidado con las conclusiones de estos estudios ya que la mayora son a corto plazo.

Hasta la fecha, se han publicado 3 estudios evaluando la seguridad cardiovascular de estos

frmacos. El estudio SAVOR (24) realizado con saxagliptina, EXAMINE (25) con alogliptina y
TECOS (26) con sitagliptina mostraron todos que los inhibidores de DPP-4 tienen un efecto
neutro cardiovascular. Sin embargo, en SAVOR y EXAMINE hubo un aumento en el riesgo de
hospitalizacin por falla cardaca, no as en TECOS. El riesgo absoluto del aumento de
hospitalizacin fue pequeo, menos de 1%. Un hallazgo interesante tanto en SAVOR como en
EXAMINE es que en ambos casos el aumento en el riesgo de hospitalizacin por falla cardaca
se present sobre todo en pacientes con niveles mayores de BNP (pptido natriurtico
cerebral), indicativo de sobrecarga de volumen. Este anlisis no se ha realizado en el TECOS
por lo que se desconoce si este fenmeno se presenta o no con sitagliptina. La FDA basado en
estos anlisis emiti una alerta donde indica el uso con precaucin de saxaglitpina y alogliptina
en pacientes con falla cardaca. Los estudios cardiovasculares con linagliptina estn en curso.

No se conoce cul es el mecanismo por el cual saxagliptina y alogliptina aumentan el riesgo de

hospitalizacin por falla cardaca. No hay un mecanismo claro por el cual comprometan la
funcin cardaca. Estos hallazgos no estn asociados a la especificidad por la enzima DPP-4.
Desde el punto de vista farmacolgico, no hay una diferencia clara entre los 3 agentes para
justificar esta diferencia. Estudios con infusin de GLP-1 (pptido similar a glucagon tipo 1)
tanto en humanos como animales mostraban mejora en la fraccin de eyeccin. Los modelos
animales de isquemia miocrdica mostraban menor zona de isquemia cuando reciban GLP-1.
A nivel epidemiolgico, los estudios de cohorte a gran escala como el CNODES (27) con ms
de un milln de personas no han encontrado una clara asociacin entre estos frmacos y falla
cardaca.

Por lo tanto, los inhibidores de DPP-4 al parecer son neutros en riesgo cardiovascular. La nica
controversia es si el aumento de hospitalizacin por falla cardaca con saxagliptina y alogliptina
es un hallazgo real y si se trata de un efecto de clase. Al parecer, sitagliptina es neutro en este
punto final. Por lo tanto, en un paciente con insuficiencia cardaca y que requiera un inhibidor
de DPP-4, probablemente el ms seguro es sitagliptina. Fuera de este contexto, se puede
utilizar cualquiera de los inhibidores de DPP-4 de manera segura.

Anlogos de GLP-1 (GLP-1 = pptido similar a glucagn tipo 1)

Esta es una clase teraputica muy heterognea con diferencias tanto estructurales (derivados
de GLP-1 humano vs derivados de exendin-4) como farmacolgicos (duracin de accin, si
actan ms sobre glicemia postprandial o glicemia en ayunas). Sin embargo, todos comparten
la propiedad que promueven la prdida de peso, reduccin de presin arterial, mejora del perfil
de lpidos, pero tambin aumentan la frecuencia cardaca. Con estos efectos, hay mucha
expectativa que estos frmacos pueden reducir el riesgo cardiovascular.

El primer estudio cardiovascular publicado con esta clase teraputica fue el ELIXA con
lixisenatide (28). Lixisenatide es de los agentes menos potentes de esta clase cuando lo
medimos por reduccin de peso y Hba1c. ELIXA mostr que lixisenatide fue neutro desde el
punto de vista cardiovascular, por lo que el aumento de frecuencia cardaca observado con
estos frmacos pareciera que no tiene impacto cardiovascular.

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LEADER (29) es el estudio de seguridad cardiovascular con liraglutide. Este anlogo de GLP-1
pareciera que s es el ms potente de este grupo y es el ms utilizado a nivel mundial. Produce
mayor prdida de peso y reduccin de Hba1c. Este estudio mostr reduccin de eventos
cardiovasculares, mortalidad cardiovascular y mortalidad total comparado contra placebo. No
hubo diferencias en las tasas de hospitalizacin por falla cardaca. La separacin de la curva de
eventos se presenta despus de los primeros 6-12 meses por lo que se postula que puede
estar relacionado con la modificacin del proceso de aterosclerosis.

Semaglutide es un anlogo de GLP-1 de accin prolongada (semanal) que se encuentra en

desarrollo. El estudio SUSTAIN (30) mostr que, comparado con placebo, reduca eventos
cardiovasculares.

En resumen, los anlogos de GLP-1 son un grupo heterogneo, donde los agentes menos
potentes como lixisenatide no mostraron beneficio cardiovascular, pero los frmacos ms
potentes como liraglutide y semaglutide s lo tuvieron. Sin embargo, debe tomarse en cuenta
que el beneficio en eventos cardiovasculares es tardo. Estos frmacos por lo tanto no estaran
contraindicados y se pueden utilizar de manera segura en pacientes con enfermedad
cardiovascular o insuficiencia cardaca.

Inhibidores de SGLT-2 (SGLT-2 = Co-transportador 2 de sodio y glucosa)

Esta clase teraputica acta inhibiendo el cotransportador renal de sodio y glucosa SGLT-2 que
se encuentra en el tbulo proximal renal, disminuyendo el umbral renal a partir del cual se
produce glucosuria. Por lo tanto, al inducir glucosuria, tambin hay prdida calrica, diuresis
osmtica y natriuresis, reduccin de Hba1c, presin arterial y peso.

EMPAREG (31) fue el primer estudio cardiovascular que se present con estos frmacos y
marca un antes y despus en la historia de los estudios cardiovasculares con antidiabticos.
Previo a este estudio, los diferentes frmacos se conformaban con mostrar no inferioridad
contra placebo (ms otros tratamientos activos). Sin embargo, EMPAREG fue el primer estudio
en mostrar reduccin de muerte cardiovascular (HR 0.68) y ms importante an mortalidad total
(HR 0.70) y de hospitalizacin por falla cardaca (HR 0.56). Hay hallazgos interesantes que
pueden orientar un poco hacia el mecanismo en la reduccin de mortalidad. No hubo
diferencias en las tasas de ictus ni infarto de miocardio, pero s de muerte cardiovascular. Por
lo tanto, la reduccin fue a expensas de muerte sbita y/o eventos fatales. En segundo lugar,
hay una reduccin muy significativa en la tasa de hospitalizacin por falla cardaca, y tercero, la
curva de ambos eventos se empieza a separar de manera muy temprana. Si tomamos en
cuenta esto, la reduccin de presin arterial observado con empagliflozina no sera la
explicacin ya que no hubo diferencias en ictus. El cambio adems en peso y sumado a
presin arterial puede producir cambios en aterosclerosis, pero estas diferencias no se
observaran de manera tan temprana. Un hallazgo posible sera cambios electrolticos que
podran reducir el riesgo de muerte sbita y que s pueden producir cambios tempranos, sin
embargo, los niveles de potasio reportados fueron similares en ambos grupos, a pesar de lo
cual no podemos descartar algn cambio en otro momento que no haya sido detectado.

La teora que se postula para explicar estos hallazgos es un cambio en el sustrato energtico
por parte del miocardio sobre todo en el contexto de cardiopata isqumica. Reportes iniciales
(32) mostraron que el uso crnico de inhibidores de SGLT2 incluyendo dapagliflozina produca
un aumento de los niveles de glucagon, posiblemente asociado al bloqueo del SGLT-2 que se
expresa en la membrana celular de la clula alfa pancretica. Este aumento de glucagn puede
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estimular la liplisis en el adipocito, liberando cidos grasos libres que sirven de sustrato para
la generacin de cuerpos cetnicos. Adems, al mejorar el control glicmico por medio de la
glucosuria, los niveles de insulina, ya sea farmacolgico o endgeno, disminuyen lo que
promueve tambin la liplisis al perderse el efecto antilipoltico que tiene la insulina. Esta
generacin de cuerpos cetnicos puede llevar a la cetosis euglicmica que se ha reportado
como efecto adverso de la clase teraputica (33).

El cuerpo cetnico principal es el beta hidroxibutirato. El mismo es captado y utilizado por el

miocardio de una forma no dependiente de insulina. Se ha estimado que cuando el miocardio
utiliza este sustrato energtico, su eficiencia aumenta 24%, disminuyendo as el consumo de
oxgeno en estados de ayuno. En los estados postprandiales, tanto en el diabtico como en el
paciente con cardiopata isqumica sin diabetes, la captacin de glucosa es menor por la
resistencia a la insulina. Si el corazn recurre al uso de cidos grasos libres como energa (que
sera la otra alternativa), el consumo de oxgeno puede aumentar hasta en un 8%. Por lo tanto,
el uso de cuerpos cetnicos en este contexto se convierte en una opcin ms eficiente para el
miocardio (34). A esto se debe sumar tambin el hallazgo del aumento en el hematocrito
observado en EMPAREG secundario a reduccin de volemia lo que aumenta el aporte de
oxgeno. Un corazn ms eficiente para producir energa puede explicar la mejora observada
en la funcin cardaca y por lo tanto la reduccin en hospitalizacin por falla cardaca y la
menor posibilidad de induccin de arritmias por isquemia y de muerte cardiovascular. Un
estudio reciente mostr mejora en la funcin ventricular izquierda y en regresin del ventrculo
izquierdo evaluado por ecocardiografa con el uso de estos frmacos (35) lo que contribuye al
efecto observado en falla cardaca.

Esta hiptesis tiene la gran limitante que los cuerpos cetnicos no fueron medidos en
EMPAREG. Para cuando se dise y se empez el estudio, no se conocan los efectos que
podan tener esta clase teraputica sobre glucagn y cuerpos cetnicos por lo que no se
contempl su medicin en el diseo. Habr que probar esta teora, pero pareciera la ms
factible en estos momentos ya que puede integrar los diferentes hallazgos del EMPAREG.

El estudio cardiovascular con canagliflozina es el CANVAS que an se encuentra en desarrollo.

Sin embargo, hay un reporte de un anlisis intermedio del estudio reportado a la FDA (36) y
muestra resultados similares a lo mostrado con empagliflozina. El estudio DECLARE con
dapagliflozina se encuentra en marcha en estos momentos. Tambin se cuenta con un meta-
anlisis de los estudios fase III con dapagliflozina mostrando resultados similares en reduccin
de mortalidad cardiovascular sin un efecto importante en ictus (37). Como se ha mencionado,
se debe tener cuidado con la interpretacin de los resultados basados en estudios de corto
plazo.

En conclusin, esta clase teraputica muestra reduccin de mortalidad cardiovascular y

mortalidad total as como hospitalizacin por falla cardaca. Por lo tanto, estos frmacos se
pueden utilizar de manera segura en pacientes con enfermedad cardiovacular y/o insuficiencia
cardaca, y ms bien podran ser de eleccin en esta ltima condicin. Las guas de la
Sociedad Europea de Cardiologa del 2016 dan una recomendacin IIa para el uso de
empagliflozina para prevenir o retardar el inicio de falla cardaca y prolongar la sobrevida (38).

Recomendaciones

Con lo revisado anteriormente, vemos que el perfil de seguridad cardiovascular de los

diferentes agentes es muy diferente. Contamos con 3 clases teraputicas que han mostrado
ser seguras en riesgo cardiovascular y a la vez, tienen beneficios: tiazolidinedionas
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(pioglitazona), anlogos GLP-1 (liraglutide y semaglutide) e inhibidores de SGLT-2
(empagliflozina). Sin embargo, la explicacin posiblemente sea muy diferente en los beneficios
observados con anlogos de GLP-1 y tiazolidinedionas (mejora de aterosclerosis por medio de
reduccin de peso, presin arterial y lpidos) y los inhibidores de SGLT-2 (diuresis, aumento de
hematocrito y cambio de sustrato energtico). Adems, el impacto sobre insuficiencia cardaca
de estas 3 clases tambin es diferente, pioglitazona lo aumenta, los anlogos de GLP-1 son
neutros y empagliflozina lo disminuye. Podemos por lo tanto llegar a varias recomendaciones
(ver cuadro n 1):

1) Tratar de minimizar hipoglicemias. Las hipoglicemias, especialmente las severas, en

pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, aumentan el riesgo de nuevos
eventos. Por lo tanto, en este contexto de pacientes, deberamos en la medida de lo
posible, escoger frmacos que tengan el menor riesgo de hipoglicemias (metformina,
tiazolidinedionas, inhibidores de DPP-4, anlogos de GLP-1, inhibidores de SGLT-2). Es
inevitable que en muchos pacientes tengamos que recurrir a insulinas y en este contexto
debera individualizarse las metas de tratamiento con el fin de minimizar el riesgo de esta
complicacin. As mismo, los anlogos de insulina basales en general tienen menor riesgo
de hipoglicemias comparado con insulinas humanas. Tambin, cuando el paciente requiere
insulinas de accin rpida el riesgo de hipoglicemias es mayor. Con respecto a las
sulfonilureas, no todos tienen el mismo riesgo de hipoglicemias, siendo mayor con
glibenclamida y menor con glimepiride y glicazida MR.
2) En pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, debemos preferir agentes que
sean beneficiosos o al menos neutros en riesgo de nuevos eventos cardiovasculares. Han
demostrado reduccin de eventos cardiovasculares empagliflozina, liraglutide, semaglutide,
pioglitazona y posiblemente metformina. Han mostrado ser neutros glicazida MR,
sitagliptina, saxagliptina, alogliptina, lixisenatide y rosiglitazona.
3) En pacientes con falla cardaca, se debe tratar de evitar el uso de pioglitazona y
rosiglitazona ya que pueden empeorar el riesgo de insuficiencia cardaca. Se debe tener
precaucin con el uso de metformina sobre todo si el paciente est descompensado y tiene
hipoperfusin tisular, pero no estara contraindicado en el paciente con falla cardaca
estable. Tambin se favorecera el uso de sitagliptina sobre saxaglitpina o alogliptina si se
quiere usar un inhibidor de DPP-4. Sin embargo, el agente que definitivamente ha reducido
el riesgo de hospitalizacin por falla cardaca sera empagliflozina.
4) En pacientes con ictus, pioglitazona reduce el riesgo de eventos cardiovasculares. Sin
embargo, cabe recordar que el estudio IRIS no incluy diabticos sino pacientes con
resistencia a la insulina por lo que no podemos extrapolar los resultados a la poblacin
diabtica.
5) En pacientes en prevencin primaria, no hay estudios que hayan mostrado claramente
reduccin de eventos o mortalidad cardiovascular. El mejor estudio en este contexto es
UKPDS que muestra el efecto favorable de metformina, pero tomando en cuenta las
limitantes del diseo del estudio. No podemos extrapolar los hallazgos de los estudios con
anlogos de GLP-1 e inhibidores de SGLT-2 a este escenario de prevencin primaria.

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 Cuadro n 1
Consideraciones clnicas cardiovasculares que pueden favorecer o contraindicar el
uso de algunos agentes antidiabticos
Situacin clnica Favorecer el uso de: Evitar el uso de:
El nico agente evaluado que
ha mostrado beneficios en
ensayos clnicos es
Paciente diabtico en
metformina en UKPDS, el
prevencin primaria
mismo estudio muestra que
sulfonilureas e insulina son
neutras.
Frmacos que no produzcan Sulfonilureas (el ms seguro
hipoglicemia: metformina, parece ser glicazida MR),
Enfermedad cardiovascular
tiazolidinedionas, inhibidores usar con precaucin insulina
establecida
de DPP-4, anlogos de GLP- tratando de evitar
1, inhibidores de SGLT-2 hipoglicemias
Frmacos que han mostrado
reduccin de eventos
cardiovasculares:
pioglitazona, empagliflozina, Frmacos que posiblemente
Enfermedad cardiovascular liraglutide, semaglutide, aumentan eventos
establecida posiblemente metformina cardiovasculares como
Frmacos que son neutros: glibenclamida
glicazida MR, lixisenatide,
rosiglitazona, sitagliptina,
saxagliptina, alogliptina
Frmacos que reducen Frmacos que aumentan el
hospitalizacin por falla riesgo de hospitalizacin por
cardaca: empagliflozina falla cardaca: rosiglitazona,
Pacientes con insuficiencia Frmacos que son neutros pioglitazona y posiblemente
cardaca en hospitalizacin por falla saxagliptin y alogliptina.
cardaca: liraglutide, Si el paciente se encuentra
semaglutide, lixisenatide, descompensado tener
sitagliptina precaucin con metformina.

Conclusiones
Como se ha visto, el perfil de seguridad cardiovascular de cada uno de las clases teraputicas
es muy diferente. Este aspecto del manejo de la diabetes es muy cambiante y se espera que se
publiquen ms estudios sobre seguridad cardiovascular en los siguientes aos. Este factor
debe ser tomado en cuenta como uno de los factores para decidir el agente teraputico que se
va a emplear en cada paciente adems de las otras caractersticas de los frmacos que ya
conocemos (costo, riesgo de hipoglicemias, potencia, efecto en peso, presin arterial,
presencia de insuficiencia renal).

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 Bibliografa complementaria

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Palabras claves

endocrinologa diabetes eventos cardiovasculares antidiabticos metforminaa sulfonilureas

ukpds advance camera tiazolidinedionas pioglitazona proactive iris insulina digami orgin
devote ddp-4 savor tecos glp1 leader elixa sustain sglt2 empareg vanvas glifozinas
liraglutide glicazida glibenclamida sitagliptina saxagliptina alogliptina empaglifozina
dapaglifozina canaglifozina

Autoevaluacin

1) En relacin al riesgo cardiovascular de las sulfonilureas; seale el enunciado verdadero:

a) Al combinar glibenclamida con metformina se neutraliza totalmente el riesgo

cardiovascular incrementado que puede presentar la glibenclamida en monoterapia
b) El estudio ADVANCE evalu el uso de glicazida MR y mostr ser neutra en eventos
cardiovasculares
c) El riesgo aumentado de eventos cardiovasculares est mediado nicamente por la
presencia de hipoglicemias
d) Glimepiride ha mostrado en ensayos clnicos aleatorizados que produce reduccin de
eventos cardiovasculares comparado con glibenclamida
e) Todas las sulfonilureas son iguales en riesgo cardiovascular y riesgo de hipoglicemias

2) En relacin a antidiabticos y falla cardaca; seale el enunciado verdadero:

a) Empagliflozina reduce el riesgo de hospitalizacin por falla cardaca

b) Pioglitazona reduce el riesgo de hospitalizacin por falla cardaca
c) Saxagliptina aumenta el riesgo de hospitalizacin por falla cardaca en pacientes con
niveles bajos de BNP
d) La insulina aumenta el riesgo de falla cardaca ya que favorece la retencin de agua y
sodio a nivel renal
e) Liraglutide disminuye el riesgo de hospitalizacin por falla cardaca
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3) Son agentes que han mostrado reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes
diabticos en prevencin secundaria; seale el enunciado verdadero:

a) Liraglutide
b) Empagliflozina
c) Semaglutide
d) Pioglitazona
e) Todas las anteriores

4) En pacientes diabticos en prevencin primaria, los siguientes agentes han mostrado

reduccin de infarto agudo de miocardio; seale el enunciado verdadero:

a) Insulina glargina
b) Sitagliptina
c) Rosiglitazona
d) Metformina
e) Todas las anteriores

5) En relacin a metformina y riesgo de eventos cardiovasculares; seale el enunciado

verdadero:

a) Su eficacia ha sido demostrado en grandes ensayos clnicos aleatorizados doble ciego

controlados
b) Reduce el riesgo de mortalidad cardiovascular y mortalidad total tanto en prevencin
primaria como secundaria
c) La mejor evidencia de su beneficio cardiovascular proviene del UKPDS aunque no se
trata de un estudio doble ciego aleatorizado
d) Su mecanismo cardioprotector se debe a que produce prdida de peso en promedio de
5 kg
e) Todas las anteriores

Respuestas correctas

1) b
2) a
3) e
4) d
5) c

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