TALLER AUTOINMUNIDAD

CASO CLNICO.

Mujer de 23 aos residente del rea rural de Rionegro consulta por primera vez al
servicio de reumatologa en 2005. En la historia clnica de la paciente se encuentra
que durante el 2002 y 2003 ella present lesiones cutneas persistentes, con
ndulos y lceras en orejas y dorso de dedos y poliartralgias. La paciente relata
que tiene una ta con artritis reumatoide. Los exmenes de laboratorio realizados
en esa poca revelaron una leucopenia con linfopenia, ANAs positivos de 1/80 con
patrn moteado y ENAs negativos. En el 2005 se le realiz nuevamente
hemoleucograma que mostr una persistencia de la leucopenia (2.720 cel/mm 3) a
expensas de linfopenia (11%, 299 cel/mm3). Se le repitieron los ENAS y fueron
positivos, los autoanticuerpos Sm 44,1 U, Ro 14,5 U, RNP 56,8 U, La 4 U. Adems
se le orden la evaluacin de las fracciones del complemento C3 (53 mg /dl) y C4
(5 mg /dl). La paciente empez tratamiento.

En el 2007, el examen clnico de la paciente mostr alopecia, lceras orales,

poliartritis, Raynaud intenso y eritema sobre el dorso nasal. Los exmenes de
laboratorio revelaron la persistencia de la leucopenia 1.920 cel/mm 3 a expensas de
una linfopenia (37%). Se repitieron los ANAs (1/2.560) patrn moteado; adems
los anti-dsDNA fueron de 1/160, los niveles del complemento fueron C3: 54 mg/dl
y C4: 7 mg/dl, los Anti-CL IgG 28,6 GPL e IgM 65,9 MPL y AL negativo.

PREGUNTAS 1 y 2, REALIZADAS POR:

-MARIANELLA YARCE PRINCE

-MARIA ALEJANDRA TOVAR
-BRENDA ELIZABETH RUALES.

1. Qu importancia tiene el antecedente de la ta con artritis

reumatoide? Explique un poco ms la importancia de la gentica en las
enfermedades autoinmunes monognicas o complejas?
Tanto la artritis reumatoide como el lupus eritematoso sistmico son enfermedades
autoinmunes, que por ende podran comprender una base gentica en comn, que
la patologa se desarrolle de una manera diferente se debe a que estas dos
enfermedades comprenden un factor poligentico, un factor ambiental, siendo as
de una etiologa multifactorial.
Las enfermedades autoinmunes monognicas son causadas por una alteracin
puntual de un solo gen, en afectacin de los alelos de uno o de los dos
cromosomas homlogos para expresar respectivamente los hetero u homocigotos.
En las enfermedades autoinmunes monognicas la transmisin se realiza de
acuerdo a las leyes de Mendel para caracteres simples. La importancia de estas
enfermedades radica en su heredabilidad.
En las enfermedades autoinmunes complejas o enfermedades multifactoriales, se
presentan mltiples alteraciones simultneas en varios genes que con la
intervencin de factores ambientales facilitan su expresin. La transmisin de
estas no va de acuerdo con las leyes de Mendel y por lo tanto no son heredables,
de ah su importancia, pues son producto de la participacin de factores externos
que involucran a un individuo que cumple con las condiciones para
desencadenarla. (1)

2. Existe alguna alteracin gentica que pueda tener un papel en la

prdida de tolerancia central en estos pacientes.
Algunas de las alteraciones genticas que se ha visto en ambas enfermedades
son en los siguientes genes:
-GEN HLA: Es uno de los genes ms relacionados con el desarrollo de LES, Este
tiene un papel crucial en la regulacin de la respuesta inmune. Polimorfismos en
diferentes alelos del gen HLA pueden llevar al desarrollo de LES, entre los que
estn el alelo -308A el cual al parecer incrementa las expresin de TNF-alfa y,
consecuentemente, de otras citoquinas proinflamatorias.

-GEN IRF5: IRF5 es un miembro de la familia de factores de transcripcin de los

interferones tipo 1 que regula las respuestas inmune e inflamatoria mediante la
induccin de citoquinas proinflamatorias como el TNF-alfa, IL-12 e IL-6, cuya
sobreexpresin es una de las principales caractersticas del LES. La presencia del
haplotipo TCA del gen IRF5 puede llevar a los casos ms riesgosos de la
enfermedad.

-GEN PDCD1: El gen 1 de muerte celular programada (PDCD1) codifica un

inmunorreceptor y juega un papel importante en el mantenimiento de la tolerancia
inmune perifrica. El alelo A del intron 4 de este gen que es un SNP que se une al
factor de transcripcin RUNX1; disminuye la afinidad de RUNX1, lo que trae como
consecuencia un aumento de la actividad linfoctica, y, por lo tanto, el umbral para
resistir la respuesta inmune contra lo propio es ms bajo.

-GEN PTPN22: Este gen codifica la protena tirosina fosfatasa, la cual se une a
travs de un dominio rico en prolina al dominio SH3 de la cinasa Csk. El alelo
R620W donde hay una sustitucin de una arginina con un triptfano evita la
formacin del complejo LYP/Csk y, por lo tanto, inhibe la supresin de la activacin
de las clulas T, condicin que puede resultar en una respuesta autoinmune.

-REGIN STAT1-STAT4: Esta regin se encuentra en el gen STAT4 que provee

instrucciones para una protena que acta como factor de transcripcin, lo que
significa que se une a regiones especficas de ADN y ayuda a controlar la
actividad de ciertos genes. La protena STAT4 es activada por protenas del
sistema inmune llamadas citoquinas, que son parte de la respuesta inflamatoria.
Cuando se activa, la protena STAT4 aumenta la actividad de los genes que
ayudan a las clulas inmunes llamadas clulas T, estas maduran hasta convertirse
en clulas T especializadas. Estas clulas T especializadas se conocen como
TH1. Una variante en la regin STAT1-STAT4 puede llevar a LES.

-GEN ITGAM: Este gen codifica para la cadena de la integrina M/2 y est
involucrado principalmente en la activacin de leucocitos, la adhesin de
monocitos, macrfagos y granulocitos y la captura de partculas cubiertas por el
complemento. Algunos pacientes con LES tienen en sus neutrfilos mucho ITGAM
y esto se correlaciona con el dao endotelial. Usualmente esto se debe a un
polimorfismo donde una arginina es sustituida por una histidina.
-GEN TLR7: este gen codifica para un receptor involucrado en el reconocimiento
de ARN de cadena sencilla, ya sea de origen viral o del propio individuo. Las
variantes en el nmero de copias de este gen, es un factor para padecer LES.

-GEN NRF2: este gen codifica un factor de transcripcin que se expresa en

respuesta a agentes antioxidantes. La activacin de este gen protege contra
enfermedades humanas como cncer, asma, LES, etc. Polimorfismos en este gen
se asocian con el desarrollo de enfermedades inflamatorias.

-GEN AIRE: Este gen es un regulador autoinmune, se encuentra localizado en el

cromosoma 21q22.3. Codifica una protena llamada regulador autoinmune, que
participa en la diferenciacin entre protenas propias y las protenas de los
invasores extraos. Gracias a esto, el sistema inmune es capaz de identificar y
destruir a invasores potencialmente dainos sin afectar los tejidos normales del
organismo. Adems hace parte de la tolerancia inmunolgica central. Mutaciones
en el gen AIRE pueden llevar a diferentes reacciones autoinmunes como LES o el
sndrome poliglandular autoinmune tipo 1.

De estos genes los ms relacionados con la artritis reumatoide y con LES son los
genes PDCD1, PTPN22, STAT4 y HLA.

PUNTOS 3 Y 4, REALIZADAS POR:

-LISSETTE VERGARA QUINTERO

-WILLIAM ANDRES ZULUAGA
-JUAN PABLO VILLEGAS MOLINA
-MAICOL CORREDOR

3. Cules son los factores epigenticos que principalmente se han

asociado con el desarrollo de esta enfermedad? Cmo participan estos
factores en la presentacin de esta patologa?

Los factores epigeneticos son aquellas interferencias en el genoma derivadas de

la influencia de factores externos. Con mayor frecuencia se asocian las
metilaciones del ADN como factores epigeneticos que llevan al desarrollo del lupus
eritematoso sistmico. En particular, el lupus inducido por medicamentos se ha
asociado con esta condicin.

Las metilaciones en el ADN tienen una influencia directa sobre los genes que
tienen relacin con la respuesta inmune y con las funciones normales de los
linfocitos T. Como primer caso, se presenta el gen ITGAL (integrina alfa L o
CD11a) que codifica para CD11a, molcula que interviene en la activacin de los
linfocitos T en la unin del HLA y el receptor del linfocito T. En el lupus eritematoso
sistmico, el promotor de este gen se encuentra hipometilado en los linfocitos T, lo
que incrementa su produccin y altera la unin de factores de transcripcin como
PU1 y Spi1.

Como segundo ejemplo, se toma el caso del gen de PRF1 (perforina) relacionado
con los mecanismos de muerte celular a cargo de los linfocitos CD8 citotxicos. En
los linfocitos T CD4 Helper se encuentra hipermetilado normalmente. Por tanto, la
hipometilacin de este aumenta la expresin de perforina por parte de los
Linfocitos TCD4, similar al caso anterior.

Se ha demostrado que la administracin de frmacos hipometilantes es suficiente

para inducir lupus en humanos. Al inyectar en ratones dichos frmacos se produce
una enfermedad similar al lupus ya que los linfocitos autorreactivos son capaces
de lisar macrfagos y secretar IL-4, IL-6, IFN-gamma

La acetilacin est relacionada para el LES con las histonas H3 y H4 de los

linfocitos CD4, as como con cambios en la expresin gnica de IL 10, CD154 y
IFN-gamma.
(Hipometilacin deficiencia congnita de DNAmet).

Otro ejemplo de genes hipometilados y sobreexpresados en linfocitos CD4+ de

individuos con lupus eritematoso sistmico son CD40L y CD70. Para el caso de
CD40L estimula los linfocitos B y est ligada al cromosoma X, para las mujeres
que expresan dos de estos, solo se encuentra metilada en una de sus copias.
Pero en el desarrollo de la enfermedad ambas copias del gen estn desmetiladas,
es por esto que dicha desmetilacion de este gen lleva a pensar que otros genes
les suceda lo mismo en el cromosoma X y explicar por qu en mujeres es ms
comn dicha enfermedad.

4. Cules son los principales factores ambientales que se han asociado

con el desarrollo de esta enfermedad? Cmo participan estos factores en la
presentacin de esta patologa?

Los factores ambientales pueden tanto ocasionar la enfermedad como agravar su

manifestacin clnica. Dentro de los ms importantes encontramos a los
medicamentos, el estrs extremo, la exposicin a rayos UV (Ultravioleta),
sustancias qumicas como tintes, tabaquismo, dieta, causas hormonales e
infecciones.

TABAQUISMO: Los mecanismos relacionados con la induccin de LES estn

basados en la cantidad de compuestos nocivos presentados en el humo,
asociados con mutaciones del ADN, activacin de oncogenes y protooncogenes,
aumento de la mitognesis en los linfocitos T y B, aumento de la expresin de
factor tisular en monocitos, produccin de factores inmunomoduladores y
vasoconstriccin asociado a las manifestaciones vasculticas como el fenmeno
de Raynaud.

Su efecto es directamente proporcional a un elevado consumo, ya que sus efectos

son acumulativos a nivel celular y por tanto requieren de un periodo mayor de 10
aos de suspensin para eliminar la mayor parte de sus toxinas.

DIETA: Algunos componentes estn relacionados con una mejora de las

manifestaciones cutneas, como la vitamina C que impide la accin nociva de los
radicales libres sobre las membranas celulares por su efecto antioxidante, tambin
inhibe la accin de medidores inflamatorios y mejorando sus sntomas.

Debido a la predisposicin de los pacientes con LES a presentar vasculitis, no se

recomienda la alta ingesta del aminocido homocistena, el cual lesiona las
paredes endoteliales induciendo la aterosclerosis prematura. As mismo, se
recomienda consumir cidos grasos poliinsaturados para disminuir los fenmenos
de aterosclerosis.

Se ha establecido una relacin no causal entre el consumo de alfalfa con la

aparicin de lesiones cutneas debido a la presencia del aminocido L-canavalina.

Los alimentos con sustancias preservativas (enlatados, embutidos), refrescos cola

y alimentos ahumados son considerados como no deseables en la dieta del
paciente ldico, ya que pueden exacerbar fenmenos alrgicos y condicionar
empeoramiento de la enfermedad cutnea y sistmica.

ESTRS: Es exacerbante de las manifestaciones cutneas. La angustia favorece

el dao a rganos blanco. La depresin puede aumentar la actividad del Lupus,
sin embargo no se conocen los mecanismos especficos pero se ha observado
beneficio en aquellos pacientes con medicacin antidepresiva o con intervencin
familiar y personal positiva.

AGENTES INFECCIOSOS: Se han adelantado esfuerzos por parte de algunos

investigadores en encontrar una relacin entre ciertos agentes infecciosos, como
virus o bacterias y el lupus eritematoso sistmico, pero no se ha podido vincular
consistentemente ningn patgeno a la enfermedad. No obstante se ha
establecido cierta relacin con el virus del Epstein Barr, y la expresin de un
antgeno anlogo a alguno de los encontrados durante la enfermedad del LES. En
particular se habla de un mecanismo de mimetismo molecular asociado a la SM
ribonucleoproteina, un antgeno encontrado durante el LES.
Tambin se han encontrado secuencias retrovirales en el genoma humano, que
han llevado a involucrarlos como agentes causales en las enfermedades
autoinmunes. Un alto porcentaje de pacientes con LES, no infectados con HIV-1,
contienen anticuerpos circulantes contra la protena p24 gag de este virus, con
reactividad cruzada para el anticuerpo anti-Sm encontrado en el LES.

Otro posible mecanismo es a travs de los superantigenos (mycoplasmas, la

enterotoxina del Staphylococcus Aureus y los antgenos derivados de la protena
M del Estreptococo) de origen microbiano, los cuales activan Linfocitos T sin
requerir molculas de activacin ni clulas presentadoras de antgeno.

LUZ ULTRAVIOLETA: Las radiaciones ultravioleta de tipo B -UVB- (290 320 nm

de longitud de onda) han sido clsicamente implicadas en la provocacin de
lesiones cutneas en piel aparentemente normal de pacientes con LES. Existe
mucha controversia sobre si las radiaciones UVA (320 400 nm de longitud de
onda) pueden tambin disparar lesiones cutneas de LES. Se han planteado
varios procesos causales:
Dao al queratinocito por medio de apoptosis inducida por la luz UV, lo que
permite la exposicin de antgenos intracelulares normales como los Ro (SS-A)
a la superficie celular.
En individuos genticamente susceptibles puede producirse una liberacin
exagerada de mediadores como la prostaglandina E, el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-a), la interleuquina 1 (IL -1), proteasas, radicales libres de
oxgeno e histamina, en respuesta al fotodao causado por los rayos UV.
Afeccin directa de clulas inmunoreguladoras, como los linfocitos T
colaboradores (T helper) que usualmente ayudan a suprimir patrones
anormales de inflamacin, alterndose su funcin reguladora fisiolgica.

HORMONAS SEXUALES: Las hormonas sexuales como el estrgeno juega un

papel etiopatognico preponderante en el LES y se ha observado que su aparicin
en mujeres en edad reproductiva podra explicar la relacin 9:1 que existe entre
mujeres y hombres, respectivamente en la proporcin. Los estrgenos modulan la
expresin de la autoinmunidad, lo cual ha sido comprobado en modelos murinos
en los que la administracin de andrgenos tiende a suprimir la enfermedad,
mientras que la administracin de estrgenos la exacerban.

En humanos masculinos y femeninos se han encontrado alteraciones del

metabolismo estrognico, en los cuales se presenta hidroxilacin del estradiol con
una acentuada actividad estrognica, con lo que se plantea que los estrgenos se
unen a los linfocitos T supresores, inhibiendo su funcin y permitiendo una mayor
produccin de anticuerpos por parte de los linfocitos B.

Adems, Algunos pacientes con LES, tanto hombres como mujeres, poseen
niveles anormales de prolactina, una hormona que tiene diversos efectos en la
respuesta inmune. Se ha especulado que los implantes de mama basados en
silicona incitan la produccin de anticuerpos anti-colgeno, pero no hay evidencias
an de una relacin con el desarrollo de lupus.

MEDICAMENTOS:
El lupus inducido por medicamentos presenta caractersticas diferenciales al
Lupus idioptico en cuanto a su presentacin clnica, epidemiologia, entre otros
aspectos. El mecanismo de dao por medicamentos an no ha sido bien
caracterizado, pero se suele reportar como una reaccin de hipersensibilidad
exagerada por parte de la persona contra los frmacos.

No obstante, hay evidencia de que no se trata de una reaccin de

hipersensibilidad tpica; en primer lugar, no hay signos de clulas T especificas
contra el frmaco ni los anticuerpos; se requieren meses o incluso aos para el
desarrollo de la enfermedad; la manifestacin clnica depende de la dosis
acumulada de la sustancia; la recurrencia de los sntomas despus de retomar el
uso del medicamento es prcticamente inmediata.
Se proponen cuatro mecanismos por medio de los cuales los medicamentos
inducen dao, los cuales son:

1 Haptenos:
Frmacos y sus metabolitos podran unirse a protenas y formar haptenos con
capacidad de generar una respuesta inmune de las clulas T y B, o con la
posibilidad de alterar las protenas y hacerlas antignicas.

Citotoxicidad directa:
Establece que metabolitos derivados de medicamentos pueden causar muerte
celular por un proceso no inmunitario. Se ha propuesto tambin, que estos
metabolitos pueden alterar la degradacin y el aclaramiento de las clulas
apoptoticas y que adems pueden llevar a una prdida de la tolerancia contra
autoantigenos.

Activacin linfoctica:
Modelos murinos muestran aumento de la respuesta proliferativa en las APC y
promueven la diferenciacin de las clulas B en clulas plasmticas secretoras de
anticuerpos.

Alteracin de la tolerancia inmunitaria central:

En modelos murinos se ha observado que frmacos inductores de lupus suscitan
la produccin de anticuerpos anticromatina. Hay una interferencia en el
establecimiento de la tolerancia hacia antgenos propios, que el HLA presenta a
los timocitos. Por ello, los linfocitos maduros podran activarse al encontrarse con
antgenos propios similares en la periferia.
PUNTOS 5 Y 6, REALIZADOS POR:

-VANESA SALAZAR RA
-LUISA TRUJILLO JARAMILLO
-ISABEL VELSQUEZ GIRALDO

5. Cmo participan los DAMPS y sus PRRs en la prdida de tolerancia de

las clulas B en esta enfermedad?
Los DAMPS involucrados en el Lupus pueden tener diversos orgenes: cidos
Nucleicos, protena HMGB1 o cuerpos apoptticos, que en condiciones normales
son eliminados del organismo, pero que por diferentes factores genticos o
epigenticos, se produce un exceso de estos. Estas molculas son reconocidas
por los PRR, especficamente TLR 9 y 7, generando una reaccin inflamatoria que
atrae leucocitos y clulas presentadoras de antgenos. Esto conlleva a
desencadenar una respuesta inmune anormal, pues se pueden presentar
antgenos a clulas T auto reactivas y darse una gran produccin de INF1, por lo
que los linfocitos B pierden su potencial tolerognico y disminuyen su umbral de
activacin y de regulacin llevando a la produccin de autoanticuerpos. Un
ejemplo de estos complejos (antgeno-anticuerpo) anormales son los anticuerpos
anti-DNA de doble cadena que participan en el dao renal y cutneo.

6. Cul es el papel que cumple la remocin de cuerpos apoptticos en el

mantenimiento de los mecanismos de tolerancia y qu defectos en estas
vas se han reportado en esta enfermedad?
En el Lupus se genera un exceso de cuerpos apoptticos, los cuales deben ser
removidos por las clulas fagocticas, pero los receptores Scavenger de estas
clulas se saturan y se produce una deficiencia en la fagocitosis y una
degradacin celular anormal, causando la acumulacin de estos cuerpos. Esto se
ve reflejado en la aparicin de ateroesclerosis temprana en estos pacientes.
Cuando se da la unin antgeno-anticuerpo con los distintos TLRs se activa una
cascada de cinasas que conlleva a la produccin de INF1 y citoquinas como IL-2,
IL-4, IL-6, IL-10, IFN y algunas importantes en la diferenciacin y supervivencia
de lyn B. Luego de la produccin de INF1 se activan los lyn T autorreactivos (tras
escapar de la tolerancia central) que interaccionan con los lyn B a travs del
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) induciendo la produccin de
citoquinas que a su vez actan sobre las clulas B estimulando la produccin de
anticuerpos, la formacin de complejos inmunes y la activacin de lyn T citotxicos
que entregan autoantgenos.

PUNTOS 7,8 Y 9, REALIZADOS POR:

-ANGELA SOPHIA RUIZ MAZUERA

-LAURA FERNANDA SILVA LEAL
-LUISA TELLEZ
-MARIA LUCIA RUIZ CASTILLO

7- Qu son los ANAs, ENAs y anti-DNA?

Factor Anti Ncleo (FAN) o ANticuerpos ANti Nucleares (ANA), es un examen

de laboratorio que mide las inmunoglobulinas IgG que son especficas contra
antgenos del ncleo de clulas del propio cuerpo. Si es positiva indica que el
propio organismo est apuntando a destruir clulas del mismo cuerpo a travs del
sistema inmunitario. Esto ocurre en las enfermedades autoinmunes. Este examen
se pide cuando se sospecha que la persona tiene una enfermedad autoinmune
como por ejemplo el Lupus Eritematoso Sistmico (LES), principalmente, aunque
tambin puede presentarse positivo en otras enfermedades. 1/180 es el ttulo, la
concentracin o avidez de los anticuerpos. Estos son entonces un grupo de
anticuerpos que van dirigidos contra diferentes componentes del ncleo celular e
incluso, reaccionan contra antgenos citoplasmticos. Estos pueden ser medidos a
travs de diferentes tcnicas, siendo una de ellas, ELISA.
ENAs: Estos son anticuerpos extrables del ncleo que estn dirigidos contra
antgenos nucleares no histonas, estando entre estos:
anti Sm: El antgeno Smith es una protena no histona (autoantgeno protenico
nuclear presente en el LES) al cual se unen los anticuerpos anti Smith y consta de
una serie de protenas que forman complejos con ARN (llamados partculas
nucleares pequeas de ribonucleoprotenas o RNPsn) importantes para el corte y
empalme del ARN mensajero (lo que significa que se ve implicado en el proceso
de transcripcin de ARN).
 anti RNP: Son anticuerpos que se una a protenas que contienen ARN U1 que
tambin interviene en el corte y empalme del ARN nuclear.
anti Ro/SSA: Son anticuerpos antinucleares que reconocen en la clula
protenas que tienen pesos moleculares entre 52 y 60 kD (que forma complejos de
pequeos ARN nucleares de tipo hY1-5).
anti La/SSB: Son anticuerpos antinucleares que estn dirigidos contra un
antgeno (fosfoprotena nuclear de 46 kD) que forma un complejo con pre 5S ARN
y ARN de pretransferencia cuya funcin es hacerse cargo transporte y maduracin
del ARN. Generalmente est presente en pacientes con LES o en el Sndrome de
Sjgren, adems de cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune.
anti Scl 70: Son anticuerpos dirigidos contra la topoisomerasa I. Su presencia
est asociada principalmente a esclerosis sistmica progresiva variedad difusa.
anti Jo1: Son anticuerpos dirigidos contra el complejo tRNA sintetasa- histidil
tRNA sintetasa.
Anti-DNA: Estos son anticuerpos que estn dirigidos contra el material gentico
(ADN), reconocen el DNA, se dividen en 2 tipos: los dirigidos a DNA
monocatenario y los dirigidos a DNA bicatenario. Son conocidos como un tipo de
ANAs. La presencia de este tiene una relacin significativa con el lupus
eritematoso sistmico (LES), donde estn presentes los anti-DNAds (doble
cadena). Se correlacionan con las manifestaciones clnicas como nefritis y
vasculitis.
Los anti DNA monocaternario (ssDNA) o desnaturalizado son inespecficos, pues
se detectan en LES y cualquier proceso inflamatorio. Por lo tanto no son muy
tiles a la hora del diagnostico. No se encuentran en individuos sanos, pero si en
individuos con compromiso de piel, articulaciones y clulas sanguneas.
Los anti DNA bicaternario (dsDNA) reconocen epitopes conformacionales en la
doble hlice de DNA y se encuentran en el 60% de los pacientes con LES,
entonces sirve como ayuda diagnostica junto con la clnica de lupus y resultado
positivo de deteccin de ANAs. Se asocian tambin con la glomerulonefritis
activa.
8- Qu son los Sm, Ro, RNP y La? Por qu mecanismos la paciente
desarroll Sm, Ro, RNP y La?
Sm, Ro, RNP, y La, son auto-antgenos nucleares no histonas, reconocidos por
auto-anticuerpos, que intervienen en procesos de transcripcin.
El antgeno Smith es importante para el corte y empalme del ARN mensajero, un
paso definitivo en el proceso de transcripcin de ARN a partir de ADN. Se
encuentra en un 18 - 30% de pacientes con LES, pero es demasiado infrecuente
en otras enfermedades, lo que favorece el diagnstico para LES.
Los RNP son ribonucleoproteinas relacionadas con los antgenos Smith, contienen
solamente ARN U1. Esta partcula RNP U1 interviene en el corte y empalme de
ARN nuclear heterogneo para formar ARN mensajero. Se encuentra en el 40 -
60% de pacientes con LES, pero no son especficos de LES, sino que son un
rasgo definitorio del sndrome relacionado.
Ro y La son antgenos del sndrome de Sjgren presentes en LES. La paciente
pudo haber desarrollado anticuerpos contra estos antgenos debido a la
deficiencia de partculas del Complemento encargadas de limpiar los detritos
celulares no fagocitados por los macrfagos luego de los procesos apoptticos
celulares
El desarrollo de estos auto-antgenos se ve favorecido por la liberacin de los
cuerpos apoptticos que contienen los DAMPs como molculas de membranas
celulares, ADN, ATP y dems componentes celulares liberados al medio. Estos
son reconocidos por anticuerpos y despiertan la activacin de estos con el
consecuente desarrollo de los mecanismos de dao.

9- Qu son los anti CL y el AL?

Anti-CL: son un tipo de anticuerpo anti-fosfolpido, reconocen los fosfolpidos de
las membranas celulares. stos atacan directamente la cardiolipina que es un
lpido caracterstico de las membranas internas de la clula y no de la membrana
externa. Es un importante criterio de diagnstico de laboratorio, ya que la
presencia de stos, clase IgG y/o IgM, en suero o plasma, en ttulos moderados o
altos, en 2 o ms ocasiones, separadas por 12 semanas suelen ser indicativos de
sndrome anti-fosfolpido secundario a LES.
AL: Se refiere al anticoagulante lupico, el cual tiene la propiedad de alargar los
tiempos de coagulacindependientes de fosfolpidos. La presencia de
anticoagulante lpico en el plasma, en dos o ms ocasiones separadas por 12
semanas, suele ser indicativos de sndrome anti-fosfolpido secundario a LES.
PUNTO 10 REALIZADO POR:

-MARIO NGEL SNCHEZ YEPES.

-JUAN DIEGO VALENCIA.
-MARA CAROLINA VSQUEZ MONTALVO.

Pregunta 10: Cul es el mecanismo inmunolgico que media las lesiones

en rganos?
El lupus eritematoso sistmico es una enfermedad autoinmunitaria crnica. Es una
enfermedad humana mediada por inmunocomplejos.
Los anticuerpos forman complejos con los antgenos circulantes lo cual lleva a la
estimulacin de la fagocitosis y a la eliminacin de los antgenos por los
macrfagos presentes en el hgado y el bazo, cuando esta funcin es insuficiente
y el nmero de inmunocomplejos aumenta, se presenta una deposicin de estos
en los lechos vasculares. Estos inmunocomplejos pueden activar al complemento
que atrae y activa las clulas inflamatorias (neutrfilos principalmente) y los
mastocitos para que secreten citocinas y mediadores vasoactivos que favorecen la
permeabilidad vascular, la adhesin de los leucocitos al endotelio y el depsito de
inmunocomplejos en las paredes de los vasos que provoca una inflamacin y
lesin de los vasos y los tejidos adyacentes mediada por el complemento y los
receptores de Fc
En el lupus eritematoso sistmico dichos inmunocomplejos compuestos por
antgenos de ADN o nucleoprotenas propias y anticuerpos especficos se
depositan principalmente en los glomrulos renales, membranas sinoviales y
arterias de pequeo calibre manifestndose anatomopatologicamente como
glomerulonefritis, artritis y vasculitis respectivamente.
NOMBRE PUNTOS 11 Y 13, REALIZADOS POR:
-JENNIFER FARELLO MARRUGO
-SILVIA JULIANA PARRA
-DIANA MILENA SUAREZ RODRGUEZ
-MARIA TAMARA DEAVILA
-TATIANA DURANGO TORRES
-ALEJANDRA QUINCHIA HENAO

11. Por qu se mide complemento en estos pacientes? Qu implicaciones

tiene para el seguimiento?

En cuanto a los niveles de las protenas del complemento: C3, C4 y C1q se ven
reducidas en los pacientes con LES, su medicin es muy til para orientar el
diagnstico y es un buen marcador para evaluar el compromiso renal de esta
enfermedad, porque las protenas de complemento se han asociado a uno de los
patrones de la de lesin glomerular que es la lesin epitelial, ya que ataca el
podocito. Tambin es importante para ver la efectividad del tratamiento, ayuda a
identificar el nivel de actividad de la enfermedad porque cuando se encuentran
disminuidos C1q, C3 y C4 y se aumentan los otros componentes indica una mayor
actividad o una agudizacin de la patologa.

Tiene 5 mecanismos implicados en la fisiopatologa del LES que se relacionan con

el complemento:

Porque los componentes C1q, C2, C3 y C4 ( iniciales) participan en la

opsonizacin y eliminacin de cuerpos apoptticos y complejos inmunes
que se depositan en los vasos sanguneos, especialmente del rin.
Adems del componente gentico, ya que si hay una deficiencia en alguno
de estos componentes, habr mayor susceptibilidad al LES.

La activacin del complemento por la va clsica, lleva al complejo de

ataque a membrana daando los complejos inmunes produciendo lisis.
 Produce anafilotoxinas como C3a y C5a que actan como molculas
quimiotcticas, reclutando ms clulas que inducen a dao tisular.

Funciona como opsoninas, ser fagocitado y podrn ser eliminados los

complejos inmunes

Fraccin C3d, que es por degradacin de C3b, se une al receptor CD21

(receptor de entrada de Epstein-Barr), que est en los linfocitos B y produce
una activacin de estos 10 mil veces mayor.

Los defectos congnitos son principalmente de tipo cardiaco (bloqueo) que son
alteraciones en el ritmo de los latidos del corazn que requerir posiblemente la
colocacin de marcapasos y en muchas ocasiones puede ser causa de muerte.
Aunque cabe resaltar que muchas veces los abortos que se puedan dar son ms
por los medicamentos (ciclofosfamida) que por la enfermedad en s.

PUNTO 12 REALIZADO POR:

-RUBEN DARIO VARGAS RUIZ - 1128469916

-MIGUEL ANGEL SALAS MONTOYA - 1152459296
-GABRIEL ANDRES VERA AGUILAR - 1054561046
-OSCAR IVN ZAMORA VALLEJO - 1124863504

12. RELACIN ENTRE LAS HORMONAS Y LA APARICIN DEL LUPUS

ERITEMATOSO SISTMICO
La incidencia de enfermedades autoinmunes como el LES y la artritis reumatoide
es mas alta en mujeres que en hombres, aproximadamente una relacion de 9 a 1.
Entre las posibles teorias que pueden explicar esta diferencia esta aquella que usa
el efecto de las hormonas. De acuerdo a la fisiologia del cuerpo femenino
podemos encontrar que normalmente los niveles de estrogenos, progesterona y
prolactina son mas altos que en los hombres, es entonces fundamental el papel
que estas hormonas desempean en el sistema inmune.
Se ha descubierto que los estrogenos estimulan las poblaciones de timocitos,
linfocitos T y B ademas de estimular la liberacion de interlequinas como la 1beta
por parte de los macrofagos. Por su parte la progesterona estimula la proliferacion
de los linfocitos T CD8+. La prolactina en ultima instancia estimula la activacion de
poblaciones linfocitares a traves de receptores de factores de crecimiento. En
ultima instancia se ha descubierto que la accion conjunta de estrogenos y
progesterona estimula una respuesta TH2 inespecifica que se traduce en una
respuesta humoral.
En general es apropiado concluir que todo este conjunto de hormonas genera una
inmunomodulacion positiva en el sistema de la mujer lo que se traduce en un
mayor riesgo de presentar transtornos del sistema inmune de naturaleza
autoinmune en concordancia a la naturaleza de dichas patologias.

13.Cules citoquinas se han asociado principalmente con la

inmunopatologa de la enfermedad? Cules funciones estaran cumpliendo
cada una de ellas en los mecanismos de dao y en la prdida de la
tolerancia?

Las citoquinas son protenas que participan en la respuesta inmunitaria

fisiopatolgica en enfermedades como el lupus eritematoso sistmico (LES) que
es una enfermedad polignica, prototipo de auto inmunidad, caracterizada por una
activacin policlonal de las clulas B, con produccin de auto anticuerpos,
especialmente IgG, contra antgenos nucleares, y formacin de inmunocomplejos
que se depositan a nivel tisular; asociado a una alteracin en la depuracin de
stos ltimos y una respuesta inflamatoria multisistmica.

Los polimorfismos en los genes de citoquinas se relacionan con diferentes niveles

de expresin y produccin de las mismas, participando en la fisiopatologa de la
enfermedad en tres aspectos bsicos: el primero es un desbalance Th1/Th2 en
cual se presentan niveles elevados de IL-4, IL-6, e IL-10, lo que favorecera la
respuesta Th2,el segundo es la activacin persistente de la clulas B, relacionada
con el factor activador de clula B(BAFF), el cual es regulado positivamente por
IFN- e IL-10, IL-6 y por ltimo, defectos en la tolerancia IFN- han sido
implicados, alterando la tolerancia a auto antgenos por aumento de la expresin
de MHC clase II.
El lupus eritematoso sistmico est asociado a diferentes citoquinas tales como el
BAFF Y APRIL, Interfern alfa, Interfern gamma, interleucina 2, factor beta
transformador del crecimiento, Interleucina 10, Interleucina 12, Interleucina 16,
Interleucina 17, Interleucina 18, Interleucina 23 y la Interleucina 32.

Entre las citoquinas ms importantes en LES :

Interleucina -1, antagonista del receptor de IL-1, Interleucina-6 y factor de

necrosis tumoral alfa
La IL-1 y el TNF alfa actan de forma paracrina sobre los linfocitos T CD4+ para
aumentar la secrecin de IL-2, la expresin de receptores de superficie para IL-2 e
IFN gamma y todos los procesos que conducen a la proliferacin clonal. Pueden
promover respuesta inmunitaria humoral y celular, as como, actuar
sinrgicamente entre s y con IL-6. La IL-1 y el TNF alfa se encuentran entre los
inductores ms importantes de la respuesta de fase aguda, en la cual los
hepatocitos producen cantidades aumentadas de ciertas protenas plasmticas
(protena C reactiva, fijadora de manosa, entre otras) que se consideran de valor
para las defensas inespecficas contra infecciones y en la remocin de
autoantgenos circulantes

Interleucina 10
La IL -10 es producida por linfocitos Th0, Th1 y Th2, clulas TCD8+, monocitos,
queratinocitos y clulas B activadas. Inhibe la produccin de citoquinas Th1 y las
secretadas por clulas NK y macrfagos. Al inhibir a macrfagos suprime
intermediarios del oxgeno, xido ntrico, entre otros.
Los niveles sricos de IL-10 son ms altos en pacientes con LES cuando se
compara con los controles. Este comportamiento es atribuible a la mayor
produccin de la citoquina por monocitos, una subpoblacin de clulas B y clulas
T memoria CD4+ CD45 RO. Los valores de IL-10 se correlacionan positivamente
con anticuerpos anti ds DNA y el ndice SLEDAI y negativamente con los niveles
de la protena C3 del complemento.

Baff Y April
Son citoquinas de la familia TNF que actan como factores de activacin y
proliferacin de clulas B respectivamente y estn implicados en diversos
fenmenos inmunolgicos como la supervivencia de las clulas B perifricas,
produccin de anticuerpos independiente del CD40L, switching de isotipos,
autoinmunidad y crecimiento de clulas tumorales
En pacientes con LES se han reportado valores sricos elevados de BAFF y
APRIL que se correlacionan con antids DNA y actividad de la enfermedad.
Adems, polimorfismo gentico de APRIL ha sido asociado a LES.

Interfern gamma
El IFN gamma puede ser uno de los factores que promueven la activacin
policlonal de los linfocitos B en LES , El IFN- tiene un papel importante en el dao
tisular que ocurre en LES. Adems se ha encontrado que la administracin de IFN-
en un paciente con diagnstico presuntivo de artritis reumatoide induca
aparicin de LES.

Interfern alfa
Es denominado interfern tipo I y producido por leucocitos. Estimula las molculas
clase I del CMH y tiene efecto antiviral. En LES se han reportado niveles
elevados de IFN alfa los cuales se han correlacionado con actividad y severidad
de la patologa autoinmunitaria.
 BIBLIOGRAFA.

1. Contribuciones de la Biologa Molecular a la Medicina Actual, con Especial nfasis

en los Fundamentos Moleculares de la Diabetes Mellitus Tipo 2. (2002). Google
Books. Citado el 14 October 2016, de https://books.google.com.co/books?
id=zZr7z6qhNlYC&printsec=frontcover&hl=es&source=gbs_ge_summary_r&cad=0
#v=onepage&q&f=false

2. Mutacin del gen AIRE en el sndrome poliglandular tipo I. M.M. Martnez Lpeza,
I. Gonzlez Casadoa, R. lvarez Dofornob, E. Delgado Cerviob y R. Gracia
Boutheliera. Anales de pediatra. Tomado de:
http://www.analesdepediatria.org/es/mutacion-del-gen-aire-
el/articulo/S1695403306701278/

3. La gentica de la artritis reumatoide. Juan Jess Gmez-Reino Carnota y

Francisco Maceiras Pan. El sevier. Tomado de: http://www.elsevier.es/es-revista-
medicina-clinica-2-articulo-la-genetica-artritis-reumatoide-S0025775300711742

4. Lupus eritematoso sistmico (LES): genmica de la enfermedad. Rafael

velzquez-Cruz, Silvia Jimnez-Morales, Julin Ramrez-Bello, Irma Aguilar-Delfn,
Guadalupe Salas-Martnez, Vicente Baca Ruz y Lorena Orozco Orozco. Gaceta
medica de Mexico. Tomado de:
http://www.anmm.org.mx/GMM/2012/n4/GMM_148_2012_4_371-380.pdf

5 M.A.. Ma Angeles Aguirre Zamorano. (2009). Drug-induced lupus.

12/10/2016, de ELSEVIER Sitio web: http://www.elsevier.es/es-revista-
medicina-clinica-2-articulo-lupus-inducido-por-farmacos-
S0025775309008525
6 Urbaneja, D., Monagas, A., Villalobos, A. C. R., Ruotolo, A., Marcano, M., &
Tern, J. R. (2004). Factores asociados con la respuesta inmunolgica en el
lupus cutneo. Vitae: Academia Biomdica Digital, (20), 7.

7 DNA anticuerpos. Disponible en:

http://www.infobioquimica.com/wrapper/CDInterpretacion/te/bc/162.htm
Consultado el 17 de octubre de 2016
8 Anticuerpos anti DNA doble hebra. Disponible en: http://www.scai.cl/node/26
Consultado el 17 de octubre de 2016

9 Vidaver regina. Molecular and clinical evidence of the role of estrogen in

lupus. Trends in Immunology 2002:22930.
doi:http://dx.doi.org/10.1016/S1471-4906(02)02204-4.
10 Gmez-Prez, Prolactina srica en pacientes con lupus eritematoso
sistmico, 2003.
11 Peter H Schur, Epidemiology and pathogenesis of systemic lupus
erythematosus, 2010.
12 Lupus Eritematoso Generalizado: Caractersticas Generales,
Inmunopatogenia y Antgenos de Relevancia. iMedPub Journals. [Internet].
Disponible en: http://www.archivosdemedicina.com/medicina-de-
familia/lupus-eritematoso-generalizado-caractersticas-generales-
inmunopatogenia-y-antgenos-de-relevancia.pdf (Consultado octubre 15 de
2016)

13 Lupus eritematoso sistmico. Baylor Institute for Immunology Research.

Dallas. Texas. Estados Unidos. [Internet]. Disponible en:
http://www.analesdepediatria.org/es/lupus-eritematoso-sistemico-
pediatrico/articulo/13079833/ (Consultado octubre 15 de 2016)