INTRODUCCIN

Introduccin 3

Aunque el trmino peletizacin se usa, desde hace dcadas,

como sinnimo de granulacin en diversos campos, en el
farmacutico se utiliza para referirse, exclusivamente, al proceso de
aglomeracin que permite transformar mezclas de polvos o de
pequeos grnulos en unidades esfricas o quasi-esfricas de tamao
comprendido entre 0,5 y 1,5 mm denominadas pelets (Kristensen y
Schaefer, 1993; Ghebre-Sellassie y Knoch, 1995).
En los ltimos aos se est prestando una considerable
atencin a la evaluacin de las posibilidades que ofrecen estos
sistemas como formas multiparticulares de dosificacin de
medicamentos Este inters creciente tiene su origen en las
importantes ventajas que presentan -tanto de tipo teraputico como
tecnolgico- respecto de la utilizacin de formas monolticas (Vervaet y
col., 1995). As, la velocidad de vaciamiento gstrico de los pelets
resulta menos dependiente de la presencia o ausencia de alimentos
en el estmago (Digenis, 1994; Krmer y Blume, 1994) lo que, en
algunos casos, permite reducir la variabilidad intra e interindividual
en los perfiles de absorcin de principio activo. Adems, los pelets se
dispersan como unidades individualizadas en el tracto
4 Introduccin

gastrointestinal, reduciendo de forma significativa las elevadas

concentraciones locales de principio activo. De este modo, se facilita
su absorcin, se reducen las fluctuaciones en su concentracin
plsmatica y se minimizan ciertos efectos secundarios como la
irritacin de la mucosa gstrica (Digenis, 1994). Una ventaja adicional
de los pelets, como formas de liberacin controlada, es la relacionada
con su tendencia, menos acusada, a la liberacin brusca de una
fraccin importante de la dosis de principio activo; es decir, un menor
riesgo de aparicin de efecto burst (Sirca y col., 1995; Tapia y col.,
1993).
En lo que se refiere a las ventajas de tipo tecnolgico, cabe
destacar su forma prcticamente esfrica, su homogeneidad en
cuanto a tamao y su baja friabilidad. Estas caractersticas
determinan que el producto presente unas excelentes propiedades de
flujo, lo que hace posible la obtencin de resultados ptimos en
tratamientos posteriores como su recubrimiento o su incorporacin a
comprimidos o cpsulas (Reynolds, 1970; Ghebre-Sellassie y col., 1985).
Adems, permiten combinar, en una misma formulacin, principios
activos incompatibles o con diferentes requerimientos en cuanto a
velocidad de liberacin (Nesbitt y col., 1994).

1.1.- PROCEDIMIENTOS DE ELABORACION DE PELETS.

EXTRUSION-ESFERONIZACION

Aunque en la actualidad se dispone de una amplia variedad de

procedimientos para llevar a cabo la elaboracin de pelets, que se han
resumido en la Figura 1.1, sin duda el ms popular es el de
extrusin-esferonizacin; sus principales ventajas frente a otros
Introduccin 5

mtodos se refieren a que posibilita la elaboracin de pelets con

proporciones elevadas de principio activo y con tamao y forma
adecuados (Erkoboni, 1997).

AGITACIN Aglomeracin esfrica

Compresin
COMPACTACIN
Extrusin - esferonizacin

Slido pulverulento
RECUBRIMIENTO
Disolucin / Suspensin
PELETIZACIN
Calor
ATOMIZACIN
Fro

CRIOPELETIZACIN

ESFERONIZACIN POR FUSIN

Figura 1.1.- Clasificacin de los procedimientos de peletizacin. Adaptado de

Ghebre-Sellassie (1989) y de Ghebre-Sellassie y Knoch (1995).

Esta tcnica tiene su origen en un proceso, la esferonizacin,

descrito inicialmente por Nakahara en 1964, que permite la
obtencin de partculas esfricas a partir de masas humectadas,
utilizando un equipo conocido como marumerizador. Sin embargo, no
es hasta la dcada de los 70, en la que se publican dos artculos
bsicos -uno de Conine y Hadley (1970) en el que se detallan las
etapas del proceso y otro de Reynolds (1970) que describe los
mecanismos implicados y los equipos utilizados- cuando la tcnica
comienza a tener una mayor implantacin.
La aplicacin de este proceso supone cubrir las siguientes
etapas (Figura 1.2): preparacin de la masa humectada, divisin de
6 Introduccin

sta en pequeas partculas cilndricas (extrusin), redondeado de las

partculas para dotarlas de forma esfrica (esferonizacin) y,
finalmente, secado de los pelets (Gajdos, 1984; Niskanen, 1992). En
algunos casos es posible considerar una etapa adicional en funcin
del destino que se pretenda dar a los pelets. En este sentido, las
dirigidas a la modificacin de sus propiedades (recubrimiento), o a la
obtencin de la forma farmacutica definitiva (encapsulacin o
compresin), son las ms importantes.

Principio activo + Excipientes

Mezclado

Lquido de humectacin
Pelets

Malaxado Extrusin Esferonizacin

Secado

Figura 1.2.- Etapas del proceso de extrusin-esferonizacin.

En la primera etapa se procede a la humectacin de la mezcla

(generalmente constituida por un principio activo y excipientes) con
un lquido (normalmente agua, pero tambin etanol o mezclas
hidroalcohlicas) que provoca la aglomeracin de los materiales de
partida (Elbers y col., 1992; Sonaglio y col., 1995). La composicin y la
Introduccin 7

cantidad de lquido de humectacin determinan la calidad final de los

pelets, de ah la importancia de esta etapa.
Durante la fase de extrusin, la masa humectada es sometida
a la accin de una fuerza que provoca su paso a travs de un tamiz
con orificios de tamao definido, transformndose en pequeos
cilindros individualizados, de forma y densidad muy similares entre
s.
Para que la masa humectada pueda ser extrundida
adecuadamente debe reunir una serie de requisitos (Fielden y col.,
1989). Entre ellos, cabe destacar los siguientes:
- La mezcla a extrundir ha de comportarse como una masa
plstica cohesiva que no pierda su homogeneidad durante el proceso.
- Debe presentar unas caractersticas de fluidez y lubrificacin
suficientes para poder atravesar el tamiz.
- El extrundido resultante debe carecer de propiedades
adhesivas y mantener cierto grado de rigidez, de manera que permita
mantener la individualidad y la forma de las partculas.
Durante la esferonizacin, el extrundido se va deformando
debido a las colisiones producidas por las partculas entre s y con el
plato de friccin y las paredes del esferonizador, adoptando
progresivamente una forma esfrica.
En lo que se refiere a los requerimientos del producto
extrundido para una adecuada esferonizacin, pueden resaltarse los
siguientes:
- Debe presentar una suficiente resistencia mecnica y,
simultneamente, resultar lo bastante frgil para fragmentarse en el
esferonizador sin que tenga lugar su desmoronamiento.
- Debe tener suficiente plasticidad para experimentar
deformacin.
8 Introduccin

- Debe presentar una reducida cohesividad a fin de que los

pelets permanezcan como unidades individualizadas.
En la Figura 1.3 se presentan, de modo esquemtico, los
modelos desarrollados por Baert y Remon (1993) y por Rowe (1985)
para describir los mecanismos implicados en el proceso de formacin
de pelets durante la etapa de esferonizacin.

Cilindro Esfera

Cilindro Esfera
TIEMPO

Figura 1.3.- Mecanismos de formacin de pelets segn: 1) Baert y col.

(1993); y 2) Rowe (1985). Adaptado de Erkoboni (1997).

As, Baert y Remon (1993) sugieren que, en una primera etapa,

cada partcula cilndrica se redondea en los extremos y se arquea.
Posteriormente, experimenta una torsin en la parte central que
provoca su divisin, dando lugar a dos partculas casi esfricas con
una cara plana, en la que se distingue una cavidad, que se van
redondeando durante la esferonizacin. El modelo propuesto por
Rowe (1985) describe una transformacin en la que los cilindros se
Introduccin 9

redondean en los extremos para sufrir, a continuacin, una

contraccin en la parte central y evolucionar despus a elipsoides y,
finalmente, a esferas. En la prctica, la adaptacin del proceso a uno
u otro modelo depende, en buena medida, de la composicin de los
pelets.

1.2.- EQUIPOS PARA EXTRUSIN-ESFERONIZACIN

En los siguientes prrafos se describen las caractersticas de

los equipos utilizados especficamente en extrusin-esferonizacin; es
decir, extrusores y esferonizadores.
Los equipos de extrusin suelen clasificarse atendiendo al
mecanismo de transporte utilizado para conducir las masas
humectadas desde la zona de alimentacin a la de extrusin. De
acuerdo con este criterio, es posible distinguir tres clases de
extrusores.
- Extrusores de tornillo (Figura 1.4).
Axiales o radiales, segn la posicin del tamiz, y sencillos o
dobles, segn incorporen uno o dos tornillos. Reciben este nombre
porque emplean tornillos sin fin como mecanismo de transporte de la
masa humectada. Estos tornillos, al girar, no slo impulsan la masa
sino que, adems, la compactan, eliminando el aire que pudiese
quedar atrapado, proporcionndole de este modo una consistencia
adecuada para su correcta extrusin.
10 Introduccin

(a) Axial (b) Radial

Figura 1.4.- Representacin esquemtica de los extrusores de tornillo usados en

extrusin-esferonizacin. Adaptado de Erkoboni (1997).

- Extrusores de gravedad (Figura 1.5).

Habitualmente se distinguen tres variantes: cilndricos,
cilndricos dentados y radiales. En las dos primeras la masa
humectada cae por gravedad entre dos rodillos -uno de superficie lisa
y otro perforado (extrusor cilndrico) o ambos perforados y dentados
(extrusor cilndrico dentado)- que giran en sentido opuesto. Los
extrusores de gravedad de tipo radial, son recipientes cilndricos cuya
pared lateral est constituida por el tamiz y en su interior giran uno o
varios rodillos que impulsan la masa humectada sobre el tamiz.

(a) Cilndrico (b) Cilndrico dentado (c) Radial

Figura 1.5.- Representacin esquemtica de los extrusores de gravedad usados

en extrusin-esferonizacin. Adaptado de Erkoboni (1997).

A diferencia de lo sealado para los extrusores de tornillo, en

los de gravedad no se produce la compresin previa de la masa
humectada.
Introduccin 11

- Extrusores de mbolo (ram) (Figura

1.6).
En esta modalidad, el elemento activo
que transporta y presiona la masa

Ram humectada sobre el tamiz es el pistn.

Figura 1.6.- Representacin

esquemtica de un extrusor de Los extrusores de mbolo se
mbolo (ram). Adaptado de
Erkoboni (1997). utilizan habitualmente en
investigacin, como herramienta de
anlisis de las propiedades reolgicas de las masas humectadas. Los
extrusores de tornillo y de gravedad se emplean en diferentes campos
industriales; en el farmacutico, los ms utilizados son los radiales de
uno u otro tipo.
La seleccin del tipo de extrusor ms adecuado se debe llevar
a cabo, en cada caso, teniendo en cuenta las caractersticas del
extrundido requerido y tomando en consideracin los procesos
posteriores a los que va a ser sometido (Fielden y Newton, 1992).
Para llevar a cabo la esferonizacin se utilizan, casi
exclusivamente, equipos constituidos por recipientes cilndricos cuya
base es giratoria (350 a 2500 rpm) y se conoce como plato de friccin.
Para aumentar la eficacia de esferonizacin, los platos de friccin se
disean con ranuras en su superficie siguiendo dos modelos de
diferente geometra, cuyas caractersticas se esquematizan en la
Figura 1.7.
12 Introduccin

(a) (b)

Figura 1.7.- Representacin esquemtica de los dos

modelos de ranurado de los platos de friccin: (a)
discos cruzados; (b) discos radiales. Adaptado de
Erkoboni (1997).

1.3.- EXCIPIENTES UTILIZADOS EN EXTRUSIN-

ESFERONIZACIN

Los excipientes desempean un papel crtico en el proceso de

extrusin-esferonizacin. En este sentido, se puede afirmar que la
celulosa microcristalina es el excipiente base ms frecuentemente
utilizado para la elaboracin de pelets por esta tcnica. Desempea
una doble funcin: controla el movimiento de agua a travs de la
masa humectada durante la extrusin y modifica las propiedades
reolgicas de los restantes componentes de la mezcla, confirindoles
un elevado grado de plasticidad que facilita su extrusin (Fielden y
col., 1989).
Para explicar el comportamiento nico de la celulosa
microcristalina durante el proceso de extrusin-esferonizacin, se
han propuesto dos modelos conocidos como esponja y gel-cristal.
El primero de ellos (Fielden y col., 1988) postula que la celulosa
microcristalina se comporta como una esponja capaz de retener gran
cantidad de agua que se localiza, tanto en los poros y regiones
Introduccin 13

amorfas en el interior de las fibras de celulosa, como entre stas. La

compresin que experimenta el sistema durante la extrusin,
determina que el agua migre hacia la superficie actuando como
lubrificante y facilitando el paso de la masa a travs del tamiz.
Posteriormente, la presencia de agua en la superficie del extrundido,
que acta como plastificante, favorece la esferonizacin.
El modelo gel-cristal, desarrollado recientemente por
Kleinebudde (1997), supone que las partculas de celulosa
microcristalina, en presencia de agua y como consecuencia de la
aplicacin de fuerzas de cizalla durante el malaxado y la extrusin, se
fragmentan en pequeas subunidades. Si la intensidad de estas
fuerzas es suficiente se conseguir la formacin de cristales de
tamao coloidal. Estos pequeos cristales o sus aglomerados forman
una malla por reticulacin, que se comporta como un gel capaz de
incorporar gran cantidad de lquido de humectacin. Las
caractersticas de plasticidad y deformabilidad de esta estructura
gel-cristal la convierten en ptima para extrusin-esferonizacin.
Este modelo, indudablemente atractivo, ha sido objeto de
controversia (Ek y Newton, 1998) como consecuencia de las
dificultades existentes a la hora de aportar evidencias que lo
justifiquen.
Cuando la mezcla de principio activo con celulosa
microcristalina no permite obtener pelets de caractersticas
adecuadas, se acude a la adicin de otros excipientes como
diluyentes, lubrificantes, disgregantes, modificadores de la liberacin
del principio activo, etc. Tambin es frecuente la utilizacin de
agentes aglutinantes cuya funcin es incrementar la plasticidad de la
masa humectada y reducir la friabilidad de los pelets; en particular,
14 Introduccin

cuando el contenido de las mezclas en celulosa microcristalina es

bajo (Funck y col., 1991).
En la Tabla 1.1 se presenta una relacin de los excipientes de
uso ms frecuente para la elaboracin de pelets.

Aglutinantes Almidn
Carbomer
Carboximetilcelulosa sdica
Copolmeros de polivinilpirrolidona y acetato de polivinilo
Etilcelulosa
Hidroxipropilcelulosa
Hidroxipropilmetilcelulosa
Metilcelulosa
Polivinilpirrolidona
Quitosano
Resinas acrlicas
Sacarosa
Antiagregantes Caoln
Slice
Talco
Deslizantes Almidn
Estearato magnsico
Slice coloidal
Talco
Diluyentes Almidn
Almidn (creo)
Celulosa microcristalina
Celulosa microfina
teres de glicerina y polietilenglicol
Fosfato clcico dibsico
Hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitucin
Lactosa
Monoestearato de glicerina
Resinas acrlicas
Sacarosa
Sulfato brico
Sulfato clcico
-Ciclodextrinas
Disgregantes Alginatos
Almidn glicolato sdico
Almidn pregelatinizado
Carboximetilcelulosa sdica reticulada
Polivinilpirrolidona reticulada

Tabla 1.1.- Excipientes de uso ms frecuente en la elaboracin de pelets.

Introduccin 15

Lubrificantes Aceite de ricino

Aceite mineral
Aceite vegetal hidrogenado
Estearato clcico
Estearato magnsico
Glicerina
Polietilenglicol
Propilenglicol
Modificadores de la Acetoftalato de celulosa
liberacin Carbomer
Cera de Carnauba
Etilcelulosa
Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa
Hidroxipropilcelulosa
Hidroxipropilmetilcelulosa
Metilcelulosa
Quitosano
Resinas acrlicas
-Ciclodextrinas
Modificadores del pH Citratos
Fosfatos
cido tartrico
cido fumrico
cido succnico
Plastificantes Citrato de acetiltributilo
Citrato de acetiltrietilo
Citrato de trietilo
Promotores de la Celulosa microcristalina
esferonizacin Celulosa microcristalina / Carboximetilcelulosa sdica
Tensoactivos Laurilsufato sdico
Polisorbatos

Tabla 1.1 (Continuacin).- Excipientes de uso ms frecuente en la elaboracin

de pelets.

1.4.- EFECTO DE DISTINTAS VARIABLES TECNOLGICAS

SOBRE LAS PROPIEDADES DE LOS PELETS

Son muy numerosos los factores que condicionan las

propiedades morfolgicas, mecnicas y de cesin de principio activo
de los pelets elaborados por extrusin-esferonizacin. Para su
revisin se han dividido en dos grandes grupos: los asociados a las
distintas etapas del proceso, cuyos efectos se comentarn en primer
lugar, y los de formulacin.
16 Introduccin

1.4.1.- Variables del proceso

1.4.1.1.- Malaxado
Como se indic previamente, en esta etapa se procede a la
humectacin de la mezcla principio activo-excipientes. Salvo
excepciones, se acude al empleo de las tcnicas utilizadas en
granulacin va hmeda convencional. Sin embargo, los requisitos de
las masas humectadas para elaborar pelets por extrusin-
esferonizacin difieren de los de las que se utilizan en la modalidad
clsica. As, se requieren mayores cantidades de lquido de
humectacin y resulta crtico conseguir una distribucin homognea
de ste.
Pocos son los autores que han investigado la incidencia de
las condiciones de malaxado sobre las propiedades de los pelets.
Baert y col. (1991), observaron que el tiempo de amasado y el tipo de
mezclador condicionan las propiedades de la masa humectada,
afectando a la etapa siguiente, la extrusin. No obstante, estos
autores no evaluaron la trascendencia de estas alteraciones sobre las
propiedades de los pelets. En un estudio de estructura similar,
llevado a cabo con mezclas de celulosa microcristalina e ibuprofeno,
Vervaet y Remon (1996) concluyeron que la influencia de variables
como el tiempo y la velocidad de malaxado sobre las propiedades de
la masa humectada queda anulada en la etapa de extrusin.
Tomando como punto de partida estas observaciones,
Schmidt y Kleinebudde (1999) propusieron que, para aislar la
influencia de la etapa de malaxado sobre las caractersticas de los
pelets, es necesario que los estudios se lleven a cabo en las siguientes
condiciones: los cambios introducidos en las variables deben ser de
suficiente entidad para producir efectos perceptibles, las etapas
Introduccin 17

subsiguientes al malaxado que puedan influir sobre las propiedades

del producto final, deben realizarse en condiciones adecuadas,
evitndose tratamientos enrgicos que podran enmascarar los
efectos del malaxado. Estos autores desarrollaron un estudio dirigido
a comparar cuatro equipos de malaxado, concluyendo que el volumen
de lquido de humectacin necesario para conseguir pelets de
caractersticas adecuadas depende del tipo de mezclador utilizado.
As, cuanto mayor es la intensidad de las fuerzas de cizalla aplicadas
durante el proceso, mayor es el volumen ptimo de lquido de
humectacin. Este efecto se justifica fcilmente a la luz de los
postulados del modelo gel-cristal.

1.4.1.2.- Extrusin
Aunque autores como Elbers y col. (1990), Helln e Yliruusi
(1993) o Hileman y col. (1993a) sealaron que la influencia de las
variables de extrusin sobre las propiedades de los pelets es muy
limitada si se compara con la que ejercen las asociadas al proceso de
esferonizacin, hoy parece un hecho suficientemente demostrado que
la calidad del extrundido afecta a caractersticas de los pelets tan
importantes como su tamao, esfericidad, friabilidad y densidad
(Thoma y Ziegler, 1998a, b).

a) Tipo de extrusor
Los primeros estudios dirigidos a evaluar la incidencia del tipo
de extrusor (Reynolds, 1970; Rowe, 1985) se centraron en la
caracterizacin de la densidad de la masa extrundida y de la
temperatura que alcanza sta durante el proceso. En este sentido,
son los extrusores de tornillo axiales los que producen extrundidos de
mayor densidad y en los que se registran temperaturas ms elevadas.
18 Introduccin

Ahora bien, para delimitar la importancia de estas diferencias es

necesario conocer sus repercusiones sobre las propiedades de los
pelets (Thoma y Ziegler, 1998a) y no slo sobre las caractersticas de la
masa extrundida.
Los resultados del estudio llevado a cabo por Baert y col.,
(1993a) pusieron de manifiesto un hecho de indudable inters
tecnolgico. Estos autores, utilizando mezclas celulosa
microcristalina-fosfato diclcico dihidratado-agua, concluyeron que
las condiciones en las que se obtienen pelets de caractersticas
aceptables resultan claramente ms amplias para los extrusores de
gravedad que para los de tornillo. En esta misma lnea, Tomer y
Newton (1999) observaron que los resultados obtenidos en la
extrusin con un equipo de mbolo no son extrapolables a otros
extrusores, ya que el comportamiento del agua en las masas
humectadas difiere notablemente.
Fielden y col. (1992) indicaron que el tipo de extrusor
condiciona propiedades tan importantes de los pelets como
esfericidad y distribucin de tamaos. No obstante, estos autores
sealan la posibilidad de que estas diferencias tengan su origen en
los distintos requerimientos en cuanto a volumen de lquido de
humectacin. Esta ltima posibilidad adquiere verosimilitud a la
vista de los resultados del estudio de Kleinebudde y col., (1999),
quienes destacaron el hecho de que el contenido en humedad de los
extrundidos depende del equipo utilizado para su obtencin.

b) Velocidad de extrusin
La velocidad de funcionamiento de los equipos de extrusin
determina, lgicamente, su capacidad (Helln y col., 1992), de manera
Introduccin 19

que para rentabilizarlos al mximo, es necesario que el proceso se

desarrolle a la velocidad ms elevada que permita cada formulacin.
Harrison y col. (1985a), en un estudio realizado con un
extrusor de mbolo sobre masas de celulosa microcristalina o de
celulosa microcristalina-lactosa, observaron que al incrementar la
velocidad de extrusin el producto presenta una superficie de mayor
rugosidad, sugiriendo que ello afecta negativamente a la calidad de
los pelets. Sin embargo, Thoma y Ziegler (1998b), en un estudio ya
mencionado en el apartado anterior, concluyeron que los pelets
obtenidos a partir de extrundidos de superficie irregular, rugosa y/o
con grietas, no deben considerarse, a priori, de inferior calidad.
Tomer y Newton (1999) afirmaron que, en extrusores de
mbolo, la velocidad de desplazamiento de ste modifica la
redistribucin del agua en la masa humectada durante la fase de
extrusin. En concreto, la aplicacin de velocidades reducidas
provoca una migracin excesiva de lquido hacia la superficie. Este
tipo de extrundidos mostrar una tendencia ms acusada a la
formacin de aglomerados durante la esferonizacin.
Por su parte, Bianchini y col. (1992) detectaron una influencia
negativa de la velocidad de extrusin sobre la esfericidad de pelets de
indobufeno.
Finalmente, Ku y col. (1993) llegaron a la conclusin de que la
velocidad del extrusor, en clara interaccin con el volumen de lquido
de humectacin, ejerce una notable influencia sobre el tamao de los
pelets. Los resultados obtenidos por Iyer y col. (1996) permiten
matizar la magnitud de estos efectos y ratificar la importancia de la
citada interaccin. Estos autores no observaron influencia alguna de
la velocidad de extrusin cuando el porcentaje de agua se sita en el
20 Introduccin

intervalo que se considera ptimo para la obtencin de pelets (entre el

100% y el 120% del peso de producto seco).

c) Caractersticas del tamiz de extrusin

Los tamices utilizados en los equipos de extrusin se
caracterizan a travs de dos parmetros, el grosor del tamiz y su
abertura de malla, que se relacionan entre s a travs del cociente
longitud/radio (L/R). La abertura de malla tiene un efecto, en
principio fcilmente anticipable, sobre el tamao de los pelets
(Hileman y col., 1993a; Helln y col., 1993b; Lindner y Kleinebudde,
1994). En este sentido, Newton y col. (1995) comprobaron que al
aumentar la abertura de malla de los tamices en dos equipos de
extrusin -uno de mbolo y el otro cilndrico- en el primero de ellos se
observa un incremento en el tamao medio de los pelets en tanto
que, en el segundo, stos no llegan a formarse.
Hileman y col. (1993a) observaron que, manteniendo
constantes las proporciones de celulosa microcristalina y agua, un
cambio en la abertura de malla del tamiz provoca variaciones
importantes en la distribucin de tamaos de los pelets.
En un estudio de estructura similar Erboki y col. (1991)
delimitaron la importancia de la interaccin abertura de malla del
tamizvolumen de lquido de humectacin.
Utilizando tamices con diferente relacin L/R en un extrusor
radial de gravedad, Helln y col. (1992) observaron que al aumentar el
valor de este cociente, se obtienen extrundidos de mayor densidad y
con menos defectos superficiales. A conclusiones similares llegaron
Baert y col. (1993b). Finalmente, cabe destacar que, en ninguno de
estos trabajos, se evaluaron las propiedades de los pelets obtenidos a
Introduccin 21

partir de los extrundidos, a pesar de que Helln y col. (1992)

apuntaron la necesidad de llevar a cabo este anlisis.

1.4.1.3.- Esferonizacin
Entre las variables implicadas en el proceso de esferonizacin,
con influencia potencial sobre las caractersticas de los pelets, son
numerosos los estudios que sealan la velocidad de esferonizacin, la
carga de material y el tiempo de permanencia en el plato del
esferonizador como los factores con efectos ms acusados (Vervaet y
col., 1995; Erkoboni, 1997; Newton, 1998).

a) Carga del esferonizador

Si la cantidad de material que se procesa en el esferonizador
es insuficiente, no tienen lugar interacciones de importancia entre las
partculas, en tanto que si es excesiva desaparecern las
interacciones con el plato de friccin (Newton y col., 1995). En
cualquiera de estas dos situaciones extremas se obtienen pelets de
esfericidad insuficiente. Sin embargo, la influencia de la carga de
esferonizacin sobre el tamao de los pelets no siempre resulta tan
evidente. As, mientras Hasznos y col. (1992) dieron cuenta de un
aumento progresivo del tamao de los pelets al incrementar la carga,
Helln y col. (1993b) observaron el efecto contrario. Estas diferencias
podran tener su origen en el mtodo utilizado para determinar el
tamao de los pelets (Newton, 1996). As, en el primero de los estudios
indicados se determin el dimetro medio de tamizacin, en tanto que
Hellen y col. utilizaron medidas obtenidas a partir de imgenes
bidimensionales. Tambin es importante destacar que estos ltimos
autores detectaron, adems, un aumento en la densidad de los pelets
que podra justificar la reduccin observada en su tamao.
22 Introduccin

Finalmente, Barrau y col. (1993) no encontraron un efecto

significativo de la carga del esferonizador sobre el tamao de los
pelets, aunque s sobre su rugosidad superficial y su dureza.

b) Tiempo y velocidad de esferonizacin

Segn Newton (1996), cuando se han seleccionado
adecuadamente la formulacin y el proceso de extrusin, el producto
extrundido dar lugar rpidamente (2-3 minutos) a esferas de
caractersticas apropiadas, que se mantendrn aunque permanezcan
en el esferonizador durante tiempos prolongados (por encima de 30
minutos). Sin embargo, aquellas formulaciones que presenten una
plasticidad insuficiente o un grado de humectacin excesivo, darn
lugar a la aparicin de diferentes problemas durante esta etapa del
proceso. As, en el primer caso se requieren tiempos de esferonizacin
mucho ms prolongados, en tanto que una sobrehumectacin es
responsable de que en el esferonizador tenga lugar un proceso de
aglomeracin de las partculas.
En lo que se refiere a los efectos de la velocidad de
esferonizacin cabe resaltar que stos dependen, en buena medida,
del dimetro del plato de friccin (Rowe, 1985). En este sentido,
Chapman (1985) puso de manifiesto la conveniencia de expresar la
velocidad de esferonizacin como velocidad lineal en un punto
extremo del plato de friccin.
En trminos generales, la aplicacin de velocidades
excesivamente bajas dificulta las interacciones entre las partculas
dando lugar a pelets poco esfricos, en tanto que velocidades elevadas
causan una fractura excesiva del producto extrundido, provocando
una prdida de material o la obtencin de pelets de tamaos muy
heterogneos (Newton y col., 1995). En esta misma lnea, Rowe (1985)
Introduccin 23

seal la necesidad de optimizar la velocidad de esferonizacin para

obtener pelets de tamao y densidad adecuados. La utilizacin de
velocidades excesivamente altas dar lugar a una aglomeracin de las
partculas individuales. Por el contrario, la aplicacin de velocidades
de esferonizacin insuficientes no permite que las partculas alcancen
el grado de densificacin necesario para originar pelets de
consistencia adecuada.
Tambin, Kleinebudde y col. (1999) inciden en la necesidad de
optimizar simultneamente la velocidad y el tiempo de esferonizacin.
Segn estos autores, durante la esferonizacin, las partculas deben
fragmentarse, primero, para sufrir una deformacin plstica,
despus. Si la velocidad de esferonizacin es suficientemente alta,
pero el tiempo de permanencia insuficiente, las partculas comienzan
a deformarse sin que se haya completado su fragmentacin; con
tiempos de esferonizacin largos y velocidades reducidas se produce
la rotura de las partculas, pero no se suministra suficiente energa al
sistema para conseguir su correcta deformacin.
En un estudio ya mencionado anteriormente, Hasznos y col.
(1992) analizaron la influencia de diversas variables del proceso de
extrusin-esferonizacin sobre las caractersticas de pelets de
celulosa microcristalina-lactosa (50/50). Estos autores concluyeron
que, al aumentar el tiempo de permanencia en el esferonizador y la
velocidad del plato de friccin, se incrementa el dimetro medio de los
pelets, como consecuencia de la formacin de una menor proporcin
de finos. Tambin observaron que, en estas condiciones, se produce
una prdida de humedad, que es responsable de que las partculas
exhiban un comportamiento menos plstico, lo que dificulta su
esferonizacin.
24 Introduccin

Por el contrario, Helln e Yliruusi (1993) y Helln y col. (1993b)

-en estudios llevados a cabo con mezclas de celulosa microcristalina,
lactosa y cafena- llegaron a la conclusin de que toda prolongacin
en el tiempo de esferonizacin se acompaa de una reduccin en el
tamao y de un aumento en la esfericidad de los pelets. Como se ha
apuntado previamente, el origen de esta aparente contradiccin hay
que situarlo en el mtodo utilizado para determinar el tamao de los
pelets. Por su parte, Wan y col. (1993) estudiaron la influencia de

500 rpm
estas dos variables sobre el
1000 rpm

1500 rpm
tamao y la forma de pelets
1.0 2000 rpm
2500 rpm elaborados a partir de
Dimetro medio (mm)

3000 rpm
mezclas de celulosa
0.8
microcristalina y lactosa.
Un incremento en la
0.6
velocidad y en el tiempo de
0.4 esferonizacin da lugar a
pelets de mayor tamao.
0 5 10 15 20 25
Sin embargo, a partir de un
Tiempo (min)
determinado valor umbral,
Figura 1.8.- Influencia de la velocidad y el se invierte el sentido de los
tiempo de esferonizacin sobre el dimetro
medio de pelets de celulosa microcristalina- efectos comentados (Figura
lactosa.
1.8).
Finalmente, Bianchini y col. (1992) observaron que al
incrementar la velocidad de esferonizacin se obtienen pelets de
tamao ms heterogneo, ms porosos y menos esfricos. Por el
contrario, todo aumento en el tiempo de permanencia en el plato de
friccin contribuye a la obtencin de pelets de tamao ms
homogneo.
Introduccin 25

1.4.1.4.- Secado
La ltima etapa del proceso de extrusin-esferonizacin,
corresponde al secado de los pelets. Normalmente, el contenido en
humedad del producto esferonizado se sita en torno al 30%. Su
desecacin se puede llevar a cabo a temperatura ambiente, si bien lo
ms frecuente es la aplicacin de temperaturas elevadas en estufas,
hornos microondas o secadores de lecho fludo. Tambin es posible
recurrir a otros procedimientos como la liofilizacin, que permite
llevar a cabo la desecacin sin que se produzca la reduccin en el
tamao, caracterstica de los pelets que contienen celulosa
microcristalina, como consecuencia de la aplicacin de los mtodos
convencionales (Kleinebudde, 1994).
La influencia del procedimiento de desecacin sobre la calidad
de los pelets fue estudiada, entre otros, por Bataille y col. (1993),
quienes compararon las propiedades de pelets de lactosa y Avicel
PH101 secados en un horno convencional y en uno microondas.
Quiz, una de las conclusiones ms relevantes del estudio es que los
tratados en microondas resultaron menos compactos, ms porosos y
con la superficie ms irregular. Estos autores atribuyen estas
diferencias a que la evaporacin del agua presente en las
formulaciones desecadas en microondas es prcticamente
instantnea.
En su artculo, Dyer y col. (1994) presentaron los resultados
obtenidos al comparar las caractersticas de pelets de ibuprofeno o
lactosa al 80% con un 20% de celulosa microcristalina, desecados en
estufa o en secador de lecho fludo. La mayor lentitud de la
desecacin en estufa se traduce en una migracin de principio activo
hacia la superficie de mayor magnitud, as como a un incremento de
la velocidad de liberacin de principio activo.
26 Introduccin

1.4.2.- Variables de formulacin

1.4.2.1.- Contenido en humedad de la masa humectada

El contenido en humedad de la masa humectada es uno de los
parmetros crticos del proceso de extrusin-esferonizacin (Vervaet y
col., 1995), ya que sta debe suministrar la plasticidad, cohesividad y
lubrificacin necesarias para que pueda ser adecuadamente
extrundida (Ku y col., 1993). En este sentido, cabe destacar que, un
contenido en humedad insuficiente, es responsable de la formacin
de una gran cantidad de polvo y/o de finos durante la fase de
esferonizacin (Gamlen, 1985). Por el contrario, la adicin de un
volumen excesivo de lquido de humectacin provoca la aglomeracin
de pelets individuales durante la esferonizacin. Este fenmeno tiene
su origen en el exceso de agua presente en la superficie de stos
(Fielden y col., 1993).
Con el fin de establecer, en cada caso, el volumen ptimo de
lquido de humectacin se han propuesto diversos procedimientos
que sern objeto de revisin en el Apartado 1.5 de esta memoria.
Son numerosos los artculos publicados en los que se pone de
manifiesto la importancia del volumen de lquido de humectacin en
el proceso de extrusin-esferonizacin (Vervaet y col., 1995). As, Pinto
y col. (1992), en un estudio llevado a cabo con estructura de diseo
factorial, encontraron que, de las cuatro variables estudiadas, el
contenido en agua de la masa humectada es la que cuenta con
efectos ms acusados sobre las propiedades de los pelets.
El volumen ptimo de agua depende, en buena medida, de la
proporcin de celulosa microcristalina incorporada a la mezcla.
Kleinebudde y col. (1999) observaron que la cantidad de agua
Introduccin 27

necesaria para la correcta humectacin de las mezclas aumenta

linealmente con la proporcin de celulosa microcristalina
incorporada. Adems, cuanto ms elevada es la proporcin del
excipiente celulsico, menos crtico resulta el efecto del contenido en
humedad. Los resultados obtenidos por Bains y col. (1991) permiten
extraer idntica conclusin.
Segn Iyer y col. (1996), la cantidad de lquido de humectacin
necesaria para extrundir correctamente un producto oscila entre el
100% y el 120% de su peso seco. Dentro de este intervalo, cuanto
mayor es el volumen de lquido incorporado, ms fcil resultar su
extrusin.
Por otra parte, el volumen de lquido de humectacin tambin
afecta a la calidad de los pelets. As, Iyer y col. (1996) observaron que,
durante la extrusin, el agua contenida en la masa humectada migra
hacia la superficie, lo que facilita la deformacin y la densificacin del
extrundido durante la esferonizacin. Baert y col. (1993) detectaron
tambin un efecto positivo del volumen de lquido de humectacin,
dentro del intervalo ensayado, sobre la distribucin de tamaos de
los pelets. Cuando se reduce el volumen de agua incorporado, se
hacen ms patentes los efectos de la velocidad de esferonizacin
sobre su granulometra.
Los resultados obtenidos por Helln y col. (1993a), pusieron de
manifiesto que, las caractersticas superficiales de los pelets estn
condicionadas por el volumen de lquido de humectacin
incorporado. Especficamente, la utilizacin de proporciones ms
elevadas de agua origina partculas con superficie menos rugosa.
Helln e Yliruusi (1993) detectaron un efecto significativo, pero
cuantitativamente poco importante, del volumen de lquido de
humectacin sobre la esfericidad de los pelets.
28 Introduccin

La informacin disponible acerca de la influencia de la

cantidad de lquido de humectacin sobre las caractersticas de
cesin de principio activo a partir de los pelets es contradictoria. As,
Baert y Remon (1993) dieron cuenta de una ralentizacin en la
velocidad de disolucin al incrementar la cantidad de agua aadida
en la fase de humectacin, en pelets de teofilina monohidrato o de
sulfametoxazol (Figura 1.9). Adems, encontraron una estrecha
correlacin entre las caractersticas de cesin de principio activo y la
dureza y densidad de los pelets. Los resultados obtenidos por
Bianchini y col. (1992) son muy similares, con pelets de indobufeno.

A 100
B
100
90
90
80
80
70
70
% liberado

60
% liberado

60
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
0
0
0 100 200 300 400 500 0 20 40 60 80 100 120

Tiempo (min) Tiempo(min)

Figura 1.9.- Perfiles de disolucin de: (A) Teofilina monohidrato a partir de pelets
elaborados con 80% de Avicel PH101 y diferentes volmenes de agua (, 115%; ,
95%; , 75%); y (B) sulfametoxazol a partir de pelets elaborados con 90% de
Avicel PH101 con diferentes volmenes de agua (, 120%; , 100%; , 80%;
expresados como porcentaje de peso seco).

Por el contrario, Pinto y col. (1992), en un estudio llevado a

cabo con indometacina, obtuvieron velocidades de disolucin ms
altas a medida que se incrementa la proporcin de agua incorporada
en la fase de humectacin. No obstante, destacaron el hecho de que
el factor con mayor incidencia sobre la velocidad de disolucin de
Introduccin 29

principio activo es, sin lugar a dudas, la proporcin de celulosa

microcristalina que incorporan los pelets.
Aunque, como se indic previamente, en la mayor parte de los
casos se utiliza el agua como lquido de humectacin, en algunos
estudios se ha empleado etanol o diferentes mezclas hidroalcohlicas
(Goodhart y col., 1973; Briquet y col., 1986; Lindberg y col., 1987, 1988;
Millili y Schwartz, 1990; Elbers y col., 1992). Entre estos trabajos cabe
destacar el desarrollado por Millili y Schwartz (1990), quienes
utilizaron distintas mezclas etanol/agua como lquido de
humectacin. Estos autores sealaron que las caractersticas de los
pelets obtenidos dependen fuertemente de la composicin del lquido
de humectacin. As, al aumentar la proporcin de agua en las
mezclas hidroalcohlicas se produce una reduccin en la porosidad y
en la friabilidad de los pelets, simultneamente a un aumento en su
densidad. En concreto, la porosidad de los pelets granulados con la
mezcla etanol-agua (95-5) result ser del 54%, mientras que, en
aquellas formulaciones elaboradas utilizando agua como lquido de
humectacin, se reduce a, tan slo, el 14%. Adems, dieron cuenta
de una marcada ralentizacin en el proceso de liberacin de principio
activo (teofilina) a medida que aumenta la proporcin de agua en la
mezcla humectante.
Para Ku y col. (1993) no slo es necesario considerar el
volumen de agua, sino tambin su temperatura. As, la utilizacin de
agua a 50C, da lugar a pelets de mayor tamao y con una
distribucin granulomtrica ms homognea que si el agua se
incorporase a temperatura ambiente. Adems, la humectacin con
agua caliente da lugar a masas ms plsticas, ms cohesivas y mejor
lubrificadas.
30 Introduccin

1.4.2.2.- Naturaleza del excipiente

a) Celulosas microcristalinas
Como se ha comentado anteriormente, la celulosa
microcristalina es el excipiente base ms frecuentemente utilizado
para la elaboracin de pelets por extrusin-esferonizacin. Se dispone
de un gran nmero de artculos que hacen referencia a sus
excelentes propiedades para este fin. As, OConnor y col. (1984)
estudiaron el comportamiento de algunos excipientes tpicos en
extrusin-esferonizacin, utilizando agua como lquido de
humectacin y manteniendo constantes las variables del proceso. Los
resultados obtenidos por estos autores indican claramente que la
calidad de los pelets depende del tipo de sustrato. De los excipientes
ensayados, nicamente se obtuvieron pelets de caractersticas
adecuadas con celulosa microcristalina o celulosa microcristalina con
carboximetilcelulosa sdica (Avicel RC y CL); en cambio, el empleo de
excipientes tan habituales en formas slidas como fosfato diclcico,
lactosa, almidn o almidn modificado plantea problemas en alguna
de las etapas del proceso (Tabla 1.2).

Etapas del proceso

Excipiente Descripcin de los
Humectacin Extrusin Esferonizacin pelets
Avicel PH Si Si Si Esferas
Avicel RC Si Si Si Esferas y cilindros cortos
Avicel CL Si Si Si Cilindros largos
Fosfato diclcico No -- -- No
Lactosa Si Si No No
Almidn No -- -- No
Almidn 1500 Si No -- No

Tabla 1.2.- Resumen de los problemas que plantea el uso de distintos excipientes
en las diferentes etapas del proceso de extrusin-esferonizacin (OConnor y col.,
1984).
Introduccin 31

La utilizacin de productos, en principio equivalentes, pero

procedentes de distintos suministradores, puede tener repercusiones
importantes sobre las caractersticas de los pelets (Heng y Staniforth,
1988; Barrau y col., 1992; Newton y col., 1992; Sonaglio y col., 1995). As,
Newton y col. (1992) compararon las propiedades de pelets elaborados
con tres variedades de celulosa microcristalina (Avicel PH 101,
Emcocel y Unimac M) de distinto origen geogrfico. La evaluacin de
los pelets, obtenidos en idnticas condiciones, puso de manifiesto la
existencia de notables diferencias tanto en su tamao como en su
esfericidad. Por su parte, Law y col. (1997) concluyeron que la
variedad Avicel PH101 resulta ms adecuada para extrusin-
esferonizacin que una variedad equivalente, comercializada como
Pharmacel 101. Esta superioridad del Avicel PH101 tiene su origen en
su menor tamao de partcula, propiedades de flujo superiores y un
menor contenido en celulosa II. Como consecuencia de ello, las
propiedades de los pelets que origina esta variedad resultaron menos
sensibles a modificaciones en el volumen de agua de humectacin o
en la velocidad de esferonizacin.
En un estudio de estructura similar, Sonaglio y col. (1995)
compararon las caractersticas de extrusin-esferonizacin de Avicel
PH101 con las de otra variedad celulsica registrada como Microcel.
En opinin de los autores, las diferencias en el tamao de partcula
de las dos celulosas son responsables de su distinto comportamiento.
As, el mayor tamao de las partculas de Microcel hace necesaria la
utilizacin de mayores volmenes de lquido de humectacin y da
lugar a pelets, tambin, de mayor tamao. Sin embargo, los
excelentes trabajos de reciente publicacin de Jumaa y col. (2000), El
Saleh y col. (2000) y Kleinebudde y col. (2000) han permitido poner de
manifiesto que el tamao de partcula de las celulosas
32 Introduccin

microcristalinas ejerce una dbil influencia sobre las propiedades de

los pelets, en tanto que otras caractersticas como el grado de
polimerizacin o la cristalinidad deben ser objeto de un anlisis ms
profundo.

b) Codiluyentes
Son bastante numerosos los trabajos en los que se han
delimitado las consecuencias de la sustitucin parcial de la celulosa
microcristalina por otros diluyentes, en especial la lactosa (Ku y col.,
1993). As, Iyer y col. (1996) compararon las propiedades de pelets
elaborados con mezclas, a partes iguales, de celulosa microcristalina
y lactosa o fosfato diclcico. Quiz, la conclusin ms interesante de
su estudio es que los pelets de celulosa-lactosa resultan superiores
en densidad y esfericidad a los que contienen fosfato e, incluso, a los
elaborados exclusivamente con celulosa microcristalina. Por otra
parte, la incorporacin de proporciones elevadas de lactosa (80%)
como codiluyente da lugar a la obtencin de pelets de mayor dureza y
de menor elasticidad, como consecuencia de la migracin de la
lactosa disuelta en el lquido de humectacin hacia la superficie de
los pelets durante la desecacin (Dyer y col., 1994).
Baert y col. (1992) pusieron de manifiesto la importancia de
la hidrosolubilidad del codiluyente, al comparar los efectos
producidos por la incorporacin de dos variedades de lactosa.
Adems, establecieron los porcentajes mnimos de celulosa
microcristalina necesarios para la obtencin de pelets de
caractersticas adecuadas, que cifraron en un 12 % para la -lactosa
y en un 15% para la -lactosa. Adicionalmente, los resultados de los
estudios desarrollados por Thoma y Ziegler (1998a, b) indican
Introduccin 33

claramente que la magnitud de los efectos comentados es

dependiente del tipo de extrusor utilizado.
Una de las variables con efectos ms acusados sobre las
propiedades de pelets elaborados con lactosa como codiluyente es el
tamao de partcula del disacrido. En este sentido, cabe destacar los
estudios llevados a cabo por Fielden y col. (1989, 1992, 1993b) de
cuyos resultados es posible extraer la conclusin de que la
granulometra de la lactosa afecta tanto a las caractersticas de
extrusin de las mezclas como a su facilidad de esferonizacin. As, al
incrementar el tamao de partcula se dificulta la extrusin para la
que es necesaria la aplicacin de presiones ms elevadas, al tiempo
que se hace ms acusada la tendencia a la aglomeracin de los pelets
durante la etapa de esferonizacin. Los autores atribuyen este ltimo
efecto a una acumulacin de agua en la superficie de los pelets. A
conclusiones idnticas llegaron Wan y col. (1993) en un estudio de
estructura muy similar.
En un reciente trabajo, llevado a cabo por Junnila y col. (2000)
y dirigido a demostrar la utilidad de una variedad de almidn de maz
(creo) para extrusin-esferonizacin, se observ que la incorporacin
de este excipiente, como codiluyente, permite reemplazar ms de un
40% de celulosa microcristalina, sin que se vean afectadas las
caractersticas de los pelets. Este hecho encierra un gran inters
desde un punto de vista econmico ya que permitira reducir los
costos de produccin, en especial cuando se pretende obtener pelets
con pequeas proporciones de principio activo.

c) Otros diluyentes
Sin duda el principal problema que plantea el uso de celulosa
microcristalina como excipiente base en extrusin-esferonizacin es
34 Introduccin

la lenta velocidad de disolucin de algunos principios activos, en

especial aqullos de reducida hidrosolubilidad, a partir de los pelets
(OConnor y Schwartz, 1985; Zhang y col., 1990; Pinto y col., 1992). Este
hecho se ha atribuido a la reducida porosidad de los pelets como
consecuencia de su contraccin durante la etapa de secado
(Kleinebudde, 1994). Partiendo de estas observaciones, Lindner y
Kleinebudde (1994) evaluaron las posibilidades que ofrece la celulosa
microfina como alternativa de la forma microcristalina. Una de las
conclusiones ms interesantes de su estudio hace referencia a la
necesidad de incorporar un agente aglutinante si se quieren obtener
pelets de caractersticas aceptables. Adems, cabe destacar de sus
resultados el hecho de que los pelets elaborados con este excipiente
presentan una porosidad muy superior a la de sus homlogos de
celulosa microcristalina, que sera responsable de una mayor
velocidad de liberacin de principio activo (paracetamol) (Figura 1.10).

100

80
Porcentaje disuelto

60

Celulosa microcristalina
40
 Celulosa pulverizada

20

0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Tiempo (min)

Figura 1.10.- Comparacin de los perfiles de disolucin de

paracetamol a partir de pelets elaborados con celulosa
microcristalina y celulosa pulverizada.
Introduccin 35

A las mismas conclusiones llegaron Schrder y Kleinebudde

(1995), al evaluar la velocidad de disolucin de propiofenazona a
partir de pelets de celulosa microfina que incorporan
hidroxipropilcelulosa (L-HPC) como agente aglutinante.

d) Coprocesados
En el mercado se encuentran disponibles una serie de
excipientes coprocesados, cuya base es la celulosa microcristalina, a
la que se incorpora carboximetilcelulosa sdica en proporciones que
oscilan entre un 8.3 y un 18.8 % (p/p) comercializadas como Avicel
RC-501, RC-581, RC-591 y CL-611 (Handbook of Pharmaceutical
Excipients, 2000). El empleo de estos productos se ha revelado de gran
utilidad, en especial cuando se pretende que la proporcin de
principio activo sea elevada (Ghali y col., 1989a; Funck y col., 1991).
La ampliacin del espectro de utilidad de la celulosa
microcristalina que ha supuesto la disponibilidad de estos
coprocesados, proviene de que el comportamiento reolgico de las
masas humectadas, sus caractersticas de extrusin-esferonizacin
as como las propiedades de los pelets que originan, pueden diferir
marcadamente de las de la celulosa microcristalina.
As, en su estudio, Raines y Newton (1987) construyeron los
reogramas para mezclas de distintas variedades de Avicel con lactosa
y agua (Figura 1.11). Como puede observarse, en las variedades que
contienen el ter de celulosa existen diferencias muy marcadas en el
comportamiento reolgico de las mezclas.
 36 Introduccin

(a) (b)
260 700
240
220 600
Fuerza de cizalla (KN/m )
2

200
180 500

160
400
140
120

Avicel PH101 300
100  Avicel PH102
80 Avicel PH103 200
60  Avicel PH105
Avicel RC501
 Avicel RC581
40 100 Avicel RC591
20  Avicel CL611
0 0
0 2000 4000 6000 8000 10000 0 2000 4000 6000 8000 10000
-1 -1
Velocidad de cizalla (s ) Velocidad de cizalla (s )

Figura 1.11.- Reogramas correspondientes a mezclas (a)

celulosa microcristalina-lactosa-agua y (b) coprocesados de
celulosa microcristalina-carboximetilcelulosa sdica con lactosa
y agua.

Hileman y col. (1993a, b) evaluaron, utilizando un diseo

factorial, la influencia que ejercen una serie de variables de
formulacin implicadas en el proceso, sobre la calidad de pelets
elaborados con dos coprocesados de celulosa microcristalina. La
variedad de coprocesado y
la proporcin de excipiente
100
incorporado resultaron
Porcentaje disuelto

80
variables crticas para la
60
obtencin de pelets de
40 forma y tamao
Avicel PH101

20
Avicel RC581 adecuados.
Avicel CL611
En la Figura 1.12 se
0
0 30 60 90 120 150 180 210 presentan los perfiles de
Tiempo (min) cesin de teofilina a partir
Figura 1.12.- Perfiles de disolucin de de pelets elaborados con
teofilina a partir de pelets elaborados con las
variedades celulsicas indicadas. tres variedades de Avicel:
Introduccin 37

PH101, RC-581 y CL-611. Como puede comprobarse, la utilizacin de

celulosa microcristalina coprocesada da lugar a reducciones
importantes en la velocidad de liberacin de teofilina. Adems, estos
autores destacaron el hecho de que, a medida que la formulacin se
enriquece en principio activo, se produce un notable incremento en
su velocidad de cesin (OConnor y Schwartz, 1985).
En la misma lnea, Ghali y col. (1989a, b) encontraron
diferencias en los perfiles de cesin de maleato de clorfeniramina y de
teofilina anhidra a partir de pelets elaborados con Avicel PH101 o con
RC-581. Los pelets que contienen Avicel PH101 mantienen su
integridad, tanto en agua como en medio cido; sin embargo, las
formulaciones elaboradas con la celulosa coprocesada forman un gel
en medio acuoso que, lgicamente, ralentiza el proceso. Por el
contrario, en medio cido, los pelets se mantienen inalterados dando
lugar a perfiles de disolucin equiparables a los de las formulaciones
con Avicel PH101. Esta similitud resulta ms acusada en los pelets
que incorporan maleato de clorfeniramina, como consecuencia de su
marcada solubilidad. Los autores atribuyen estas diferencias de
comportamiento, no al pH, sino a la fuerza inica del medio. Los
resultados del trabajo desarrollado por Herman y col. (1988) tambin
permitieron poner de manifiesto la marcada influencia de la
naturaleza del medio sobre la velocidad de disolucin de
hidroclorotiazida a partir de pelets que contienen, como excipiente
base, una variedad de celulosa coprocesada. La importancia del pH y
de la fuerza inica del medio tiene su origen en la diferente
conformacin molecular que adopta la carboximetilcelulosa sdica,
polmero de naturaleza inica.
38 Introduccin

e) Aglutinantes
Como se indic en el apartado 1.3 de esta memoria, en la
formulacin de pelets es frecuente la incorporacin de agentes
aglutinantes cuyas funciones principales son la de incrementar la
plasticidad de la masa humectada y la resistencia mecnica de los
pelets, en particular cuando se incorporan proporciones reducidas de
celulosa microcristalina.
Umprayn y col. (1999) evaluaron las caractersticas
morfolgicas y granulomtricas de pelets de celulosa microcristalina-
lactosa a los que incorporaron distintas proporciones de diferentes
polmeros hidroflicos (hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosas con distinto grado de sustitucin o
metilcelulosa) con propiedades aglutinantes. Tanto la naturaleza
como la proporcin de aglutinante afectan a las propiedades de los
pelets. Adems, la hidroxipropilcelulosa de mayor grado de
sustitucin, da lugar a los pelets de mayor esfericidad y de tamao
ms homogneo. El estudio llevado a cabo por Law y Deasy (1998) se
dirigi a delimitar la trascendencia del procedimiento de
incorporacin del agente aglutinante sobre las propiedades de los
pelets. Para todos los aglutinantes evaluados (tres variedades de
teres de celulosa y una de polivinilpirrolidona), se puso de
manifiesto la superioridad de la atomizacin sobre el malaxado
convencional.
En un artculo de publicacin muy reciente, Krogars y col.
(2000) observaron incrementos significativos en el tamao y la
circularidad de pelets de ibuprofeno como consecuencia de la
incorporacin de pequeas proporciones de Eudragit S como agente
aglutinante.
 Introduccin 39

Uno de los aspectos a los que se ha prestado mayor atencin,

por sus evidentes implicaciones biofarmacuticas, es la evaluacin de
los efectos de la incorporacin de agentes aglutinantes sobre el
proceso de liberacin de principio activo a partir de pelets. En este
sentido cabe citar, en primer lugar, el estudio desarrollado por Funck
y col. (1991), quienes concluyeron que, cuando se adicionan
proporciones reducidas de aglutinante (2% en su caso), la presencia
de ste no afecta a la velocidad de disolucin de principio activo
(teofilina anhidra), aunque su comportamiento en el medio de
disolucin sea diferente segn el aglutinante utilizado. As, los pelets
que contienen carbomer, hidroxipropilcelulosa o metilcelulosa
mantienen su integridad durante el proceso de cesin del principio
activo, en tanto que los que incluyen almidn, carboximetilcelulosa
sdica o polivinilpirrolidona se disgregan en el medio de disolucin.
Sin embargo, con posterioridad se han descrito reducciones
importantes en la velocidad de disolucin de fenilbutazona al
incrementar la proporcin de
agente aglutinante (polivinil-
100
pirrolidona o gelatina-almidn) del
Porcentaje disuelto

80 2 al 5%. Los autores de este

60 estudio (Vashosaz y col., 1997a)
relacionaron esta ralentizacin con
40 0% Carbopol


10% Carbopol
20% Carbopol
el aumento de dureza de los pelets
20 30% Carbopol
40% Carbopol que lleva aparejado el
0
enriquecimiento en aglutinante.
0 30 60 90 120

Tiempo (min)
Tambin se han descrito

Figura 1.13.- Curvas acumuladas reducciones muy marcadas en la

de clorfeniramina a partir de pelets
velocidad de disolucin de
elaborados con Carbopol en las
proporciones que se indican. clorfeniramina al incrementar la
40 Introduccin

proporcin de distintas variedades de carbomer en pelets elaborados

con celulosa microcristalina como excipiente base (Neau y col., 1996).
A modo de ejemplo, en la Figura 1.13 se presentan los perfiles de
disolucin de las formulaciones elaboradas con carbomer 974P.
Este efecto se manifiesta con distinta intensidad en medios de
disolucin de diferente pH y fuerza inica (Figura 1.14), a
consecuencia del hecho, bien conocido, de que el proceso de
gelificacin del carbomer resulta medio-dependiente.

(a) (b)

100 100
Porcentaje disuelto

80 80

60 60

40 40
= 0.021 pH 1.5
= 0.036 pH 4.5
20 = 0.128 20 pH 7.4
= 0.128

0 0
0 30 60 90 120 150 0 30 60 90 120 150

Tiempo (min) Tiempo (min)

Figura 1.14.- Efecto de la fuerza inica (a) y del pH (b) sobre la

velocidad de liberacin de clorfeniramina a partir de pelets
elaborados con Carbopol.

1.4.2.3.- Solubilidad del principio activo

La solubilidad del principio activo en el lquido de humectacin
juega un papel muy importante en el proceso de peletizacin, en
especial cuando est presente en proporciones elevadas. As, un
principio activo soluble se disolver en el lquido de humectacin
pasando a formar parte de la fase lquida, lo que lleva aparejada una
sobrehumectacin del sistema (Blanqu y col., 1995).
Introduccin 41

Aunque, en trminos generales, es posible afirmar que los

principios activos insolubles son ms fciles de procesar, Lustig y col.,
(1999) observaron que algunos materiales hidrosolubles, como el
cido ascrbico, dan lugar a pelets de caractersticas adecuadas,
incluso cuando se incorporan en proporciones elevadas.
Baert y col. (1992), en un estudio llevado a cabo con mezclas
de celulosa microcristalina y otros diluyentes, pusieron de manifiesto
el marcado efecto que produce, tanto la solubilidad del principio
activo como el volumen de lquido de granulacin, sobre la fuerza de
extrusin. De manera similar, Bains y col. (1991), analizando el
comportamiento de mezclas binarias celulosa microcristalina-sulfato
de bario (que utilizan como modelo de principio activo insoluble),
encontraron que los requerimientos de lquido de humectacin para
preparar pelets esfricos de
45 caractersticas adecuadas
varan profundamente al
Contenido ptimo en agua (%)

40
modificar la proporcin de
principio activo.
35
En esta misma lnea ,
cabe citar de nuevo el estudio
30
de Lustig y col. (1999) quienes
concluyeron que la cantidad
25
10 100 1000 de agua necesaria para
Coeficiente de solubilidad (g/L)
formar pelets disminuye
Figura 1.15.- Contenido ptimo en agua linealmente con el logartmo
en funcin de la solubilidad del principio
activo: paracetamol; cafena, cido del coeficiente de solubilidad
brico, lactosa monohidrato, glicina,
cido ascrbico,
cido 5-aminosaliclico; del principio activo (Figura
 glucosa. 1.15).
42 Introduccin

Finalmente, Hileman y col. (1997), observaron que, para tres

principios activos estructuralmente relacionados y con solubilidades
en agua situadas entre 8 y 333 gL-1- el contenido en agua necesario
para proporcionar formulaciones ptimas en cuanto a caractersticas
granulomtricas y morfolgicas, decrece linealmente con la
hidrosolubilidad del principio activo.

De los comentarios anteriores se puede concluir que la

extrusin-esferonizacin es un proceso complejo en el que intervienen
numerosas variables con evidentes interacciones. En consecuencia,
se hace imprescindible una cuidadosa planificacin del trabajo
experimental que permita identificar y cuantificar, no slo los efectos
principales de las variables implicadas en el proceso, sino tambin
sus posibles interacciones.

En las Tablas 1.3 y 1.4 se condensa la informacin

bibliogrfica ms relevante en relacin con las variables comentadas.
Introduccin 43

Variable Incidenciaa Referencias

Tiempo de + Baert y col., 1991

mezclado Vervaet y Remon, 1996
Malaxado Velocidad de + Vervaet y Remon, 1996
mezclado Schmidt y Kleinebudde, 1999
Tipo de mezclador + Vervaet y Remon, 1996
Schmidt y Kelinebudde, 1999
Baert y col., 1992, 1993a
Fielden y col., 1992
Fielden y Newton, 1992
Tipo de extrusor ++ Kleinebudde y col., 1999
Reynolds, 1970
Rowe, 1985
Thoma y Ziegler, 1998a, b
Tomer y Newton, 1999
Bianchini y col., 1992
Dietrich y Brausse, 1988
Goodhart y col., 1973
Velocidad de ++ Harrison y col., 1985a, b
Extrusin extrusin Hellen y col., 1992, 1993b
Iyer y col., 1996
Ku y col., 1993
Pinto y col., 1992
Baert y col., 1993a, b
Chariot y col., 1987
Dietrich y Brausse, 1988
Caractersticas del Erboki y col., 1991
tamiz de extrusin +++ Harrison y col., 1985a
Hellen y col., 1992
Hileman y col., 1993a
Lindner y Kleinebudde, 1994
Malinowski y Smith,1975
Newton y col., 1995
OConnor y Schwartz, 1989
Pinto y col., 1992
Barrau y col., 1993
Esferonizacin Carga del + Chariot y col., 1987
esferonizador Hasznos y col., 1992
Helln y col., 1993c, d
Newton y col., 1995
aIncidencia relativa: +, baja; ++, media; +++, alta.

Tabla 1.3.- Resumen de la bibliografa disponible sobre el estudio de las

variables implicadas en las etapas de extrusin y esferonizacin que condicionan
las caractersticas de los pelets.
44 Introduccin

Variable Incidenciaa Referencias

Baert y col., 1993a

Bataille y col., 1990b
Bianchini y col., 1992
Chapman y col., 1986
Chariot y col, 1987
Hasznos y col., 1992
Tiempo de +++ Helln y col., 1993b
esferonizacin Helln e Yliruusi, 1993
Hileman y col., 1993a, b
Iyer y col., 1996
Kleinebudde y col., 1999
Ku y col., 1993
Lvgren y Lundberg, 1989
Malinowski y Smith, 1975
Newton, 1996
OConnor y col., 1984
Wan y col., 1993
Esferonizacin Baert y col., 1993a
Bataille y col., 1990a, b; 1993
Bianchini y col., 1992
Chapman y col., 1986
Chapman, 1985
Chariot y col., 1987
Hasznos y col., 1992
Helln y col., 1993c, d
Helln e Yliruusi, 1993
Velocidad de +++ Hileman y col, 1993a, b
esferonizacin Kleinebudde y col., 1999
Ku y col., 1993
Ligarski y col., 1991, 1992
Lvgren y Lundberg, 1989
Malinowski y Smith, 1975
Newton y col., 1995
Rahman y col., 1991b
Rowe, 1985
Wan y col., 1993
Woodruff y Nuessle, 1972
Bataille y col., 1993
Secado Modalidad de secado + Dyer y col., 1994
Kleinebudde, 1994
aIncidencia relativa: +, baja; ++, media; +++, alta.

Tabla 1.3 (Continuacin).- Resumen de la bibliografa disponible sobre el

estudio de las variables implicadas en las etapas de extrusin y esferonizacin
que condicionan las caractersticas de los pelets.
Introduccin 45

Variable Incidenciaa Referencias

Tamao de partcula +++ Fielden y col., 1989
Sonaglio y col., 1995
Baert y col., 1992
Principio activo Basit y col., 1999
Solubilidad ++ Blanqu y col., 1995
Hileman y col., 1997
Lustig y col., 1999
Baert y col., 1993
Baert y Remon, 1993
Bains y col., 1991
Basit y col., 1999
Bataille y col., 1991, 1997
Bianchini y col., 1992
Fielden y col., 1993a
Gamlen, 1985
Hasznos y col., 1992
Volumen de lquido de +++ Helln e Yliruusi, 1993
humectacin Helln y col., 1993a
Hileman y col., 1993
Lquido de Iyer y col., 1996
humectacin Kleinebudde y col., 1999
Ku y col., 1993
Lustig y col., 1999
Pinto y col., 1992
Tomer y Newton, 1999
Varshosaz y col., 1997a
Vervaet y col., 1995
Briquet y col., 1986
Elbers y col., 1992
Tipo de lquido de humectacin ++ Goodhart y col., 1973
Lindberg y col., 1987, 1988
Millili y Schwartz, 1990
Temperatura del lquido de + Ku y col., 1993
humectacin

Tabla 1.4.- Resumen de la bibliografa disponible sobre el estudio de las variables de

formulacin que condicionan las caractersticas de los pelets.
46 Introduccin

Variable Incidenciaa Referencias

Barrau y col., 1992
Basit y col., 1999
Bataille y col., 1997
El Saleh y col., 2000
Ghali y col., 1989
Heng y Staniforth, 1988
Tipo de excipiente +++ Jumaa y col., 2000
Junnila y col., 2000
Law y col., 1997
Lindner y Kleinebudde, 1994
Newton y col., 1992
OConnor y col., 1984
Sonaglio y col., 1995
Excipiente Bains y col., 1991
Ghali y col., 1989a, b
Junnila y col., 2000
Proporcin de excipiente ++ Kleinebudde y col., 1999
Lindner y Kleinebudde, 1994
OConnor y col., 1984
Pinto y col., 1992
Barrau y col., 1992
Bianchini y Vecchio, 1989
Tamao de partcula del ++ Fielden y col., 1989, 1992, 1993b
excipiente Newton y col., 1992
Sonaglio y col., 1995
Wan y col., 1993

Tabla 1.4 (Continuacin).- Resumen de la bibliografa disponible sobre el estudio de

las variables de formulacin que condicionan las caractersticas de los pelets.
Introduccin 47

1.5.- MONITORIZACIN DEL MALAXADO

En el apartado 1.4.2 de esta memoria se resalt la importancia

del contenido en lquido de las masas humectadas para llevar a cabo
su correcta extrusin-esferonizacin. Por ello, se han realizado
importantes esfuerzos encaminados a desarrollar procedimientos
tiles para establecer, en cada caso, el volumen ptimo de lquido de
humectacin (Tabla 1.5). As, se ha acudido con frecuencia al empleo
de mtodos basados en la medida de las fuerzas desarrolladas en
extrusores de mbolo (Harrison y col., 1985b; Fielden y col., 1989; Shah
y col., 1995) o a la reometra capilar para estudiar el comportamiento
reolgico de las masas humectadas (Chohan, 1994; Chohan y Newton,
1996). Recientemente, Baylac y col.. (1995) han desarrollado un
nuevo equipo, que denominan remetro de compresin, con el que
han intentado establecer correlaciones entre las propiedades de los
substratos, el comportamiento reolgico de sus masas humectadas y
las caractersticas del producto final. Por ltimo, la reometra de
torsin, cuyas caractersticas se revisan con mayor profundidad en
los siguientes prrafos, se ha revelado como una tcnica muy til
para identificar el volumen ptimo de lquido de humectacin que
permite obtener grnulos o pelets de caractersticas adecuadas (Parker
y col., 1990; Rowe,1996a).
48 Introduccin

Mtodo Substrato Referencia

CM; CM-MC Na Raines y Newton, 1987

Extrusores Lactosa monohidrato y CM Kleinebudde y col., 1994
instrumentalizados Lactosa y CM Shah y col., 1994
Lactosa y CM Shah y col., 1995
CM; CM silificada Luukonen y col., 2000

Procesador rotatorio Lactosa monohidrato y CM Kristensen y col., 2000a, b

Clula de cizalla Lactosa y CM Shah y col., 1995

Remetro de esfuerzo Lactosa y CM Shah y col., 1995

controlado

CM Baylac y col., 1995

Remetro de compresin Delalonde y col., 1996
Delalonde y col., 1997
CM; CM-CMC Na Tuleu y Chaumeil, 1998

Remetro de torsin CM, HPMC, HEC y ClH de Chatlapalli y Rohera, 1998

diltiazem

Reometra capilar CM Chohan y Newton, 1996

Tabla 1.5.- Resumen de la biliografa disponible para la caracterizacin del

comportamiento reolgico de masas humectadas para extrusin-esferonizacin (CM,
celulosa microcristalina; CMC Na, carboximetilcelulosa sdica; HEC,
hidroxietilcelulosa; HPMC, hidroxipropilmetilcelulosa).

1.5.1.- Reometra de torsin

La utilidad de esta tcnica para la caracterizacin reolgica de

masas humectadas proviene de que las medidas de torsin reflejan la
resistencia que ofrecen al mezclado y, en definitiva, su cohesividad.
En general, los materiales utilizados en extrusin-esferonizacin
exhiben una evolucin similar de los valores de torsin al
Introduccin 49

1.5 incrementar el volumen de

lquido de humectacin
1.2
incorporado (Figura 1.16).
Torsin media (Nm)

0.9
Estos perfiles
caractersticos han sido
0.6 justificados por diferentes
autores (Alleva, 1984; Rowe y
0.3
Sadeghnejad, 1987) tomando
0.0 como punto de partida los
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
estados tericos de
Proporcin de agua aadida (mL/g)
saturacin en masas
Figura 1.16.- Perfil tpico de torsin media humectadas propuestos por
para mezclas celulosa microcristalina-agua.
Newitt y Conway-Jones
(1958) y Barlow (1968) (Figura 1.17). La adicin de volmenes
reducidos de lquido de humectacin da lugar a la formacin de los
primeros puentes
Capilar lquidos interparticulares
(estado pendular). Esta
Torsin media (Nm)

Funicular situacin persiste hasta

Gota
formarse una red
Pendular
contnua de lquido en los
espacios interparticulares
(estado funicular). La
Volumen de lquido (mL/g)
creacin de estos puentes
Figura 1.17.- Valores de torsin media () e lquidos interparticulares
intervalo de torsin () para los distintos
estados tericos de saturacin de masas supone un claro
humectada.
incremento en la
cohesividad de la masa humectada y, por lo tanto, de los valores de
torsin registrados. En el lmite superior del estado funicular, el aire
 50 Introduccin

existente en la totalidad de los espacios interparticulares ha sido

reemplazado por el lquido de humectacin (estado capilar), situacin
en la que se obtiene el mximo valor de torsin. La adicin de nuevas
cantidades de lquido determina que la masa adquiera una
consistencia pastosa en la que las
partculas slidas se encuentran
dispersas en el seno del lquido
(estado de gota), lo que da lugar a
rpidas e importantes reducciones en
los valores de torsin.
Los equipos de reometra de
torsin disponibles comercialmente
(Parker y col, 1990) incorporan una Figura 1.18.- Esquema de la
cmara de mezclado de un
cmara de mezclado de estructura y remetro de torsin. A= Pala
principal. B= Pala subsidiaria.
geometra muy similares a las de la
malaxadora doble z (Figura 1.18) y suministran dos parmetros de
torsin tiles para
caracterizar la cohesividad de
Torsin

las masas humectadas,

conocidos como torsin media
e intervalo de torsin, cuyo
significado se ilustra en la
Figura 1.19.
Aunque inicialmente
se supuso que la informacin
Adicin de lquido
que condensan ambos
Tiempo

Figura 1.19.- Grfico ilustrativo del parmetros, en relacin con

significado de los parmetros bsicos que la cohesividad de las masas
suministra la reometra de torsin. B A =
Torsin media. C- D= Intervalo de torsin. humectadas, era muy similar,
Introduccin 51

los estudios ms recientes han puesto de manifiesto lo incorrecto de

tal suposicin. As, para la totalidad de los materiales analizados el
mximo de la curva de torsin media se observa para volmenes de
lquido mayores que los que corresponden al pico de intervalo de
torsin (Figura 1.16) (Hankock y col., 1994).
Los valores de torsin media e intervalo de torsin se obtienen,
en todos los casos, asumiendo que la masa humectada ha alcanzado
un estado de equilibrio despus de mantener constantes las
condiciones de mezclado durante un perodo de tiempo suficiente.
Hankock y col. (1991) propusieron un nuevo parmetro, la energa
acumulada de mezclado (EAM) para comparar las caractersticas de
diferentes remetros. Este parmetro, que corresponde al valor de
rea bajo la curva torsin-tiempo, se calcula fcilmente por
integracin numrica. El
12
inters de la EAM radica en
10
que su valor evoluciona
EAM (Nm/min)

8
linealmente con el tiempo de
6
mezclado (Figura 1.20), con
independencia de la
4

geometra de la cmara de
2

0
0 2 4 6 8 10 mezclado y/o del volumen
Tiempo (min)
de lquido adicionado.
Figura 1.20.- Energa acumulada de
mezclado (EAM) para distintas mezclas
La existencia de esta
celulosa microcristalina/agua (, 0.8 relacin permite llevar a
mL/g; , 1.1 mL/g; , 1.3 mL/g).
cabo una comparacin muy
sencilla de distintos modelos de remetros de torsin.
Los mismos autores (Hankock y col., 1992) analizaron la
cintica del proceso de mezclado pre-equilibrio observando la
existencia de diferencias muy importantes en los perfiles de torsin
52 Introduccin

en funcin de la naturaleza de los materiales analizados y del

volumen de lquido de humectacin incorporado. Estos efectos
resultan patentes en la Figura 1.21 en la que se presentan los valores
de torsin media para mezclas de carbonato
clcico/hidroxipropilmetilcelulosa/agua.
Torsin media (Nm)

Tiempo
(min)

Contenido lquido (%)

Figura 1.21.- Superficie de respuesta correspondiente al

parmetro torsin media para mezclas carbonato clcico/agua.

Finalmente, Rowe (1996) y Landn y col. (1995) evaluaron la

incidencia de otras variables, como la orientacin de las aspas o
paletas, su velocidad de
rotacin y el peso de la
3.2 muestra, sobre los
Torsin media (Nm)

2.4
parmetros de torsin.
Entre las conclusiones
1.6
ms interesantes de
0.8 55
45 estos estudios cabe
35
0.0
14
25
Peso (g)
destacar la fuerte
64 15
114
164 interaccin observada
Velocidad (rpm)
Figura 1.22.- Superficie de respuesta para el entre la velocidad de
parmetro torsin media para mezclas celulosa rotacin y el peso de la
microcristalina/ agua.
muestra (Figura 1.22).
Introduccin 53

Adems, los autores indicados, sugieren y discuten la posibilidad de

comparar los datos que suministra la reometra de torsin con los
procedentes de reometra capilar. Para alcanzar este objetivo se hace
imprescindible transformar los valores de torsin media en valores de
fuerza de cizalla y los de velocidad de rotacin en velocidad de cizalla.
Adems, establecen la posibilidad de adoptar modelos reolgicos
clsicos para evaluar los datos de torsin media obtenidos a
diferentes velocidades de rotacin. De los tres modelos ensayados -
logartmico, Herschel-Bulkley (1926) y Casson (1959)- los resultados
obtenidos con mezclas celulosa microcristalina/agua pusieron de
manifiesto que es el ltimo de ellos el ms apropiado para analizar
datos obtenidos por reometra de torsin. Adems, los valores de los
parmetros viscosidad cinemtica y lmite de fluidez son comparables
a los estimados por reometra capilar, a pesar de las suposiciones que
fue necesario adoptar en cuanto a planos de cizalla, superficie de las
aspas del mezclador, etc.
Chatlapalli y col. (1998) propusieron el uso de la reometra de
torsin para determinar el intervalo de volmenes de lquido de
humectacin que permiten la obtencin de pelets de clorhidrato de
diltiazem con tres sustratos diferentes (celulosa microcristalina,
hidroxipropilmetilcelulosa y etilcelulosa) humectados con alcohol
isoproplico. En opinin de estos autores, una adecuada
interpretacin de los correspondientes reogramas, permite la
seleccin del excipiente y del volumen de lquido de humectacin ms
adecuados en cada caso. As, aunque con los tres excipientes
utilizados es posible la obtencin de pelets, las condiciones resultaron
claramente ms amplias para la hidropropilmetilcelulosa, lo que pone
de manifiesto una mayor aptitud de este excipiente para extrusin-
54 Introduccin

esferonizacin, cuando se utilizan disolventes orgnicos en la etapa

de malaxado.

1.5.1.1.- Aplicaciones de la reometra de torsin

a) Interacciones sustrato-aglutinante
Una de las aplicaciones ms atractivas y de mayor repercusin
prctica de la reometra de torsin se centra en el campo de los
agentes aglutinantes. Hasta el momento, la seleccin del agente
aglutinante ms adecuado para cada situacin especfica, ha estado,
en buena medida, presidida por el empirismo.
Los primeros estudios de reometra de torsin en los que se
incorpor un agente aglutinante al lquido de humectacin se deben a
Parker y col. (1987, 1990). En ellos analizaron el comportamiento de
los sistemas celulosa microcristalina/polivinilpirrolidona/agua y
celulosa microcristalina/hidroxipropilmetilcelulosa/agua. En una
primera aproximacin comprobaron que, con ambos agentes
aglutinantes, se mantienen
1.0
los perfiles clsicos torsin
0.8
media-volumen de lquido de
Torsin media (Nm)

0.6
humectacin, cuyo mximo
tambin coincide con el
0.4
estado capilar. Adems,

0.2 analizaron los efectos de una

serie de factores como la
0.0
concentracin y el peso
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

Volumen de lquido (mL/g)

molecular del agente
Figura 1.23.- Perfiles de torsin media aglutinante. As, en la Figura
obtenidos para celulosa microcristalina a
la que se incorporan disolucines acuosas 1.23 se pueden observar los
de HPMC a distintas concentraciones (,
1.3 %; C, 3 %;, 5 %).
cambios producidos al
Introduccin 55

incrementar la concentracin de hidroxipropilmetilcelulosa en el

lquido de humectacin.
Ntese que, para la rama descendente de los perfiles, las
diferencias se atenan considerablemente a consecuencia de la
aparicin de un efecto lubrificante del exceso de agua. De manera
similar, al utilizar distintas variedades de los dos aglutinantes
indicados, detectaron diferencias acusadas en los perfiles de torsin,
que atribuyeron a la diferente viscosidad que comunican al lquido de
humectacin. Finalmente, los autores indicados, evaluaron el
comportamiento de la celulosa microcristalina malaxada con
disoluciones de la misma viscosidad de cada uno de los dos
aglutinantes objeto de estudio. La obtencin de perfiles no
coincidentes les permiti concluir la existencia de interacciones de
diferente naturaleza y/o intensidad de cada uno de los aglutinantes
con este sustrato.
Una de las principales dificultades existentes a la hora de
llevar a cabo el anlisis de este tipo de interacciones, tiene su origen
en la necesidad de aislar los posibles efectos de una serie de
propiedades de las partculas del sustrato, de aquellas caractersticas
superficiales que alteran los valores de torsin obtenidos por
reometra. Para obviar este problema, Hancock y col (1994)
propusieron utilizar, como modelo, un substrato contitudo por
pequeas partculas de vidrio (glass ballotini) de tamao y forma
perfectamente definidos. El inters de este producto es que permite
reducir su hidrofilia superficial al ser tratado con agentes
silanizantes. Los resultados obtenidos con dos agentes aglutinantes
ampliamente utilizados en granulacin (polivinilpirrolidona e
hidroxipropilmetilcelulosa), permitieron concluir a estos autores la
importancia de la extensibilidad de la disolucin de agente
56 Introduccin

aglutinante. Una capacidad de extensin reducida ocasiona

problemas de debilidad de los aglomerados y dificulta la obtencin de
masas uniformemente humectadas.

b) Naturaleza y tamao de partcula del sustrato

Tomando como punto de partida el estudio llevado a cabo por
Fielden y col. (1989), Rowe (1995) analiz el comportamiento reolgico
de las mezclas lactosa/celulosa microcristalina utilizando agua como
lquido de humectacin. De los resultados obtenidos cabe extraer dos
conclusiones importantes. Como puede observarse en la Tabla 1.6, a
medida que las mezclas se enriquecen en lactosa, se detecta una
progresiva reduccin en los valores del pico de torsin media.
Asimismo, resulta patente que los volmenes de agua que es
necesario aadir para alcanzar este pico siguen una evolucin
paralela. En segundo lugar, las mezclas preparadas con la fraccin
granulomtrica de lactosa de mayor tamao de partcula dan lugar a
valores de torsin media ligeramente ms elevados. La aplicacin del
modelo de Casson permite justificar estas diferencias por la mayor
viscosidad cinemtica y el menor lmite de fluidez de las mezclas
preparadas con esta fraccin del disacrido.

Porcentaje de Contenido en agua (mL/g) Torsin media (Nm)

lactosa
L1 L2 L1 L2
0 1.30 1.30 1.40 1.40
20 1.00 0.95 1.14 0.93
40 0.79 0.69 0.61 0.60
50 0.63 0.50 0.49 0.40
60 0.46 0.44 0.32 0.31
80 0.27 0.24 0.19 0.15
100 0.06 0.05 0.12 0.10

Tabla 1.6.- Valores de contenido en agua y de torsin media para

mezclas de celulosa microcristalina con dos fracciones granulomtricas
de lactosa (L1 = 62.5 m; L2 = 41.5 m).
 Introduccin 57

c) Variabilidad interfabricante en sustratos

En su tesis doctoral, Parker (1989) analiz el comportamiento
de dos variedades de celulosa microcristalina (Avicel PH101 y Unimac
MG100) granuladas con agua. Las diferencias encontradas afectan no
slo a los valores de torsin media sino al del volumen de agua
necesario para obtener el pico de torsin. Como ampliacin de este
estudio inicial, Parker y col. (1991), manteniendo la variedad Avicel
PH101 como producto de referencia, analizaron las caractersticas
reolgicas de otras dos variedades de celulosa microcristalina, una de
ellas procedente de la India y otra preparada por cultivo bacteriano.
Tambin en este caso
Avicel PH101
1.4 Variedad de origen indio las diferencias
Variedad de origen observadas (Figura
1.2
Torsin media (Nm)

1.0 1.24) resultaron ms

0.8 que notables. Los
0.6 autores atribuyeron
0.4 stas, tanto al tipo de
0.2
pulpa utilizada como a
0.0
las condiciones de
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

Volumen de lquido (mL/g) elaboracin de estos

Figura 1.24.- Perfiles de torsin para diferentes productos, que
variedades de celulosa microcristalina.
conducen a la
obtencin de celulosas microcristalinas con distinta granulometra y
diferente energa superficial.
Lukkonen y col. (1999) tambin pusieron de manifiesto
diferencias apreciables en el comportamiento reolgico de dos
celulosas microcristalinas de distinto origen geogrfico (Avicel PH101
y Emcocel) en comparacin con el de una tercera, tratada con dixido
58 Introduccin

de silicio coloidal. Estos autores observaron que, aunque el proceso

de silificacin afecta a las propiedades de absorcin de agua por parte
de la celulosa, el origen de la misma tiene una influencia ms
marcada sobre el volumen
Avicel
2.0
Prosolv de lquido necesario para
Emcocel
alcanzar el pico de torsin,
Torsin media (Nm)

1.5
como puede observarse en
la Figura 1.25. Este
1.0
comportamiento se atribuye

0.5
al hecho de que el proceso
de silificacin no induce
0.0 grandes cambios en la
0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6
forma y la textura de las
Volumen de lquido (mL/g)
partculas de celulosa
Figura 1.25.- Reogramas de torsin de las
variedades celulsicas indicadas. microcristalina.

d) Escalado
Una de las aplicaciones ms recientes y de mayor inters de la
reometra de torsin es la relativa a las posibilidades que ofrece esta
tcnica para el escalado industrial de los equipos de granulacin. El
punto de partida de estos trabajos es la relacin adimensional
nmero de potencia/nmero de Reynolds, clsicamente utilizada
para el escalado de procesos de mezcla en sistemas lquidos. En sus
estudios, Landn y col. (1996, 1996a) justificaron la necesidad de
introducir el nmero de Froude en la citada relacin, junto con el
trmino h/d que relaciona el espesor de la capa humectada y el
dimetro de las aspas del mezclador.
 Introduccin 59

En la Figura 1.26
Mezclador de 100 L puede observarse la
Nmero de portencia

Mezclador de 25 L
citada relacin, una vez
corregida, para dos
mezcladores de diferente
capacidad.
Faure y col. (1998)
profundizaron en este
Pseudo-nmero de Reynolds
aspecto, utilizando dos
Figura 1.26.- Perfiles Nmero de mezcladores planetarios
potencia/Pseudo-nmero de Reynolds para
una formulacin placebo preparada en en los que el dimetro de
mezcladores de distinta capacidad.
las aspas y el del
recipiente no coinciden, de modo que el clculo del parmetro h/d se
hace ms complejo. Igualmente concluyeron que, con independencia
de la capacidad del mezclador, la relacin adimensional entre los
cuatro nmeros empleados es correcta tambin para este escalado.
Adems, comprobaron que los grnulos obtenidos por aplicacin de
cualquiera de los dos mtodos presentan caractersticas de tamao,
densidad, friabilidad y propiedades de flujo similares, siempre y
cuando las masas humectadas de partida sean de consistencia y
densidad equiparables.

Los resultados de los estudios comentados hasta aqu

evidencian las importantes posibilidades que ofrece la reometra de
torsin para la caracterizacin reolgica de masas humectadas, lo
que supone un notable avance en la racionalizacin de las distintas
modalidades de granulacin va hmeda.