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Amada Noriega
RESUMEN
El sndrome de Hiper IgE (SHIE) es una inmunodeficiencia primaria infrecuente de etiologa desconocida, con afectacin
multisistmica, caracterizada por infecciones cutneas recidivantes, neumonas con formacin de neumatoceles y niveles
elevados de inmunoglobulina E (IgE). Este trabajo presenta en forma retrospectiva las caractersticas clnicas y de laboratorio,
la evolucin, complicaciones, y tratamiento de diez pacientes con Sndrome de Hiper IgE evaluados en el Hospital Nacional de
Pediatra Prof. Dr. Juan P. Garrahan desde Agosto de 1988 a Agosto de 2005, comparndolos con los datos de la literatura.
Palabras clave: sndrome de Hiper Ig E; inmunodeciencia primaria; infecciones cutneas; neumona; inmunoglobulina E; Job
ABSTRACT
Hyper IgE syndrome: cutaneous features. Cases and literature review
Hyper IgE syndrome (SHIE) is a rare primary immunodeficiency of unknown etiology and multisystemic involvement, characterized
by recurrent skin infections, pneumonia with formation of pneumatoceles and elevated immunoglobulin E (IgE). We present a
retrospective study describing clinical and laboratory features, evolution, complications, and treatment of ten patients with hyper
IgE syndrome evaluated at the Hospital Nacional de Pediatra Prof. Dr. Juan P. Garrahan from August 1988 to August 2005,
comparing with data obtained from the literature review.
Key words: hyper IgE syndrome; primary immunodeficiency; cutaneous infections; pneumonia; immunoglobulin E; Job
Servicio de Dermatologa
Hospital Nacional de Pediatra Prof. Dr. Juan P. Garrahan
Recibido: 7-5-2013.
Aceptado para publicacin: 5-6-2013. Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (4): 125-136
126 Trabajos originales Sndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutneas
La forma dominante presenta mutaciones hipomr- ractersticas particulares difieren segn el patrn de heren-
ficas en el transductor de seal y en el activador de cia. Grimbacher y cols.7, en 1999 disearon un score con
transcripcin 3 (STAT 3). La forma recesiva presenta una parmetros clnicos y de laboratorio que permite evaluar a
mutacin nula en la tirosina quinasa 2 (TYK2) o bien una los individuos afectados (Tabla 1).
mutacin homocigota en el gen de la citognesis DOCK Forma dominante: Se caracteriza por erupcin neo-
8 6. natal, eccema crnico, abscesos cutneos, candidiasis
El gen responsable de la forma autosmica dominan- mucocutnea; neumonas recurrentes con formacin de
te ha sido identificado en el cromosoma 17q21 (OMIM neumatoceles; fenotipo con facies peculiar; alteraciones
147060)7. esquelticas, como hiperextensibilidad de articulaciones,
Las manifestaciones clnicas son similares en ambas fracturas patolgicas repetidas con o sin osteoporosis, y
formas de transmisin gentica. Sin embargo, algunas ca- escoliosis; retencin de dientes primarios y alteraciones
Puntaje 0 1 2 3 4 5 6 7 8 10
oftalmolgicas, entre otras. Tambin se han registrado al- les plasmticos muy inferiores al resto de la poblacin11-14.
gunos casos de neoplasias linfoproliferativas y adenocar- Chehimi y cols.15 describieron niveles ms elevados de
cinomas pulmonares1, 4, 8. IL-12 y disminuidos de ENA-78, MCP-3 y eotaxina en 9
Forma recesiva: Presenta eosinoflia extrema, infec- pacientes.
ciones virales (moluscos contagiosos diseminados, aftas Gudmundsson y cols.16 estudian la funcin de IL-4 e IL-
recurrentes por Herpes simplex y Herpes zoster recurren- 13 y encuentran un aumento de clulas CD4+ que expre-
te), complicaciones neurolgicas, como parlisis facial, san la IL-13, atribuyndole, al menos en parte, los niveles
accidente vascular cerebral y hemipleja, vasculitis eosi- elevados de IgE.
noflica e infecciones del sistema nervioso central. Por lo Sin embargo, estas caractersticas no explicaran la
general no se observan alteraciones esquelticas ni denta- susceptibilidad de los pacientes con SHIE a padecer infec-
rias5 (Tabla 2). ciones cutneas y pulmonares recidivantes y severas, ya
Si bien la etiologa es an desconocida, algunas alte- que similares hallazgos fueron demostrados en pacientes
raciones gentico-cromosmicas han sido descritas en con dermatitis atpica9, 17
pacientes seleccionados8, 9.
Por otro lado, distintos defectos funcionales de la in- MATERIAL Y MTODOS
munoregulacin han sido descritos entre estos pacientes.
Claassen y cols.10, demostraron una respuesta paradjica- Se realiz una revisin retrospectiva de los registros clni-
mente refractaria a la estimulacin con IL-4 en las clulas cos de los pacientes con SHIE que fueron atendidos en el
B de los pacientes con SHIE in vitro. Este hallazgo sugiere Hospital de Pediatra Prof. Dr. Juan P. Garrahan desde
una excesiva produccin de IL-4 endgena; siendo esto Agosto de 1988 hasta Agosto de 2005.
de difcil corroboracin in vivo ya que esta interleuquina Las variables analizadas fueron: edad, sexo, presencia
tiene una vida media muy corta. de los criterios diagnsticos, antecedentes familiares, pa-
Tambin se han podido sealar anormalidades en la trn de herencia, fenotipo, eosinoflia, caractersticas der-
produccin de otras citoquinas como interfern gamma matolgicas, manifestaciones asociadas, complicaciones
(IFN) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF) con nive- y tratamiento.
PACIENTE 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 TOTAL
Rash neonatal + + + + + + 6
Eccema crnico + + + + + + + + + + 10
Abscesos fros + + + + + + + + + + 10
Imptigo + + + + + + + + + + 10
Foliculitis + + + + + + + + + 9
Fornculos + + + 3
Celulitis + + + 3
Blefarochalazin + + 2
Candidiasis oral + + + + + + + 7
Moniliasis del rea del paal + + + + + 5
Onicomicosis + 1
Aftas herpticas + + 2
Varicela + + 2
Verrugas vulgares + 1
Amada Noriega 129
Fig. 12: Doble hilera de dientes por retencin de los dientes primarios.
celes se sobreinfectan con Pseudomonas aeruginosa y As- 5) Fenotipo: Los pacientes con SHIE AD se caracterizan
pergillus sp. Estas ltimas generalmente no responden a los por un fenotipo especial.
esquemas antibiticos y requieren resolucin quirrgica1. Facies tosca:
Si bien los pacientes con AR-SHIE presentan tambin Facies asimtrica
infecciones pulmonares, las alteraciones del parnquima Frente olmpica
pulmonar son menos frecuentes y agresivas1, 5. Hipertelorismo
La instauracin de inmunoprofilaxis, esquemas anti- Puente nasal ancho y punta prominente
biticos precoces y prolongados, y la bsqueda etiolgica Prognatismo leve
exhaustiva de grmenes poco comunes, micobacterias y Piel spera con poros dilatados y cicatrices varioli-
hongos, es fundamental en estos nios. formes
Con menor frecuencia puede observarse compromiso Esta caracterstica fenotpica se completa recin alre-
del tracto respiratorio superior con otitis media aguda, su- dedor de los 16 aos de edad26.
purada y recurrente, sinusitis y mastoiditis.
6) Manifestaciones Neurolgicas: Se han descrito diver-
3) Manifestaciones inmunolgicas: Las alteraciones in- sas complicaciones del SNC, por lo general slo en los
munolgicas son muy variadas, no habiendo ninguna que pacientes con AR-SHIE 5:
sea tpica o patognomnica de este sndrome 8, 22, 23. Entre Vasculitis eosinoflica de arterias de mediano y gran
las mismas se han descrito: calibre responsable de las alteraciones vasculares
Desregulacin en la respuesta Th1/Th2 con incre- que llevan al desarrollo de aneurismas o ACV
mento en la produccin de IL4 y disminucin de la Accidente cerebro vascular (ACV) por ruptura de
produccin de IFN gamma 13. aneurismas de la arteria cartida
Deficiente respuesta proliferativa frente a haloant- ACV trombticos
genos de un familiar relacionado en cultivo mixto Encefalitis necrotizante
linfocitario. Hemipleja
Defecto en la quimiotaxis de los neutrfilos (aproxi- Parlisis facial
madamente en el 50 % de los pacientes) Oclusin de la arteria central de la retina
Alteracin de la respuesta celular frente a antgenos
especficos como Candida albicans o toxoide tet- 7) Manifestaciones neoplsicas: Se han informado ca-
nico. sos de linfomas de Hogdkin y no Hodgkin, de Burkitt, de
Respuesta defectuosa a los anticuerpos polisacri- clulas T y otras neoplasias como carcinoma de clulas
dos. escamosas y adenocarcinomas de pulmn27-33.
Subpoblaciones de linfocitos T CD8 disminuida
Los dosajes de IgM, IgA e IgG pueden ser normales, 8) Manifestaciones infecciosas: Adems de las infeccio-
bajos o altos. nes pulmonares y cutneas mencionadas, no estn libres
Los valores de complemento, la fagocitosis y la prueba de otras infecciones oportunistas, como las infecciones
de Dihidrorodamina (estallido respiratorio) son normales. por Candida sp. (vaginal y/o sistmica), Pneumocystis ji-
roveci, Cryptococcus neoformans e Histoplasma capsula-
4) Manifestaciones esquelticas: Las manifestaciones tum34.
seas estn claramente relacionadas al patrn de heren-
cia. Predominan en las formas dominantes1, 5, 7, 24: 9) Otras manifestaciones: Se han publicado casos de
Alteraciones de la lnea media: Son poco frecuen- necrosis de colon35, y aneurismas coronarios36, y se postu-
tes e incluyen paladar ojival y fisura labio-palatina lan mecanismos de autoinmunidad como responsables de
Craneosinostosis algunas de estas manifestaciones, en especial en la forma
Anormalidades dentarias: retencin de los dientes recesiva5.
primarios con erupcin de los dientes definitivos
que pueden llegar a constituir una doble hilera de 10) Exmenes complementarios:
dientes 25. Ausencia y/o erupcin retardada de los Dosaje de Inmunoglobulina E elevado, es uno
dientes definitivos. de los tres criterios diagnsticos. Los niveles plas-
Hiperextensibilidad de articulaciones: principal- mticos son fluctuantes, tienden a ascender con el
mente de los dedos, muecas, hombros, mand- paso del tiempo y no son correlativos con la clnica
bula y rodillas; algunos pacientes desarrollan genu del paciente. Si bien los valores de IgE superan las
valgum. 2,000 U/ml en la mayora de los afectados, se pue-
Escoliosis: con curvatura mayor a 10. den observar valores menores, superando o no el
Osteoporosis: disminucin de la mineralizacin rango de normalidad en la infancia.
sea. Dosaje de Inmunoglobulinas G, M, D, A: norma-
Fracturas patolgicas: ante traumas menores y les, aumentados o bajos.
repetidas. Usualmente se producen en los huesos Recuento leucocitario: es normal; la leucocitosis
largos, pelvis y costillas. es habitual durante los procesos infecciosos. La
134 Trabajos originales Sndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutneas
anticuerpos. El tratamiento adyuvante con interfern gam- J.M.: Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chromosome 4.
Am J Hum Genet 1999; 65: 735-744.
ma subcutneo40 se ha utilizado en algunos pacientes,
8. Grimbacher, B.; Holland, S.M.; Puck, J.M.: Hyper-IgE syndromes.
aunque sin evidencia de respuesta clnica favorable. Immunol Rev 2005; 203: 244-250.
Las lobectomas o toracotomas estn indicadas en 9. Stiehm, E.R.: Immunologic disorders in infants and children. 4th
ed. Philadelphia, WB Saunders; 1996: pgs.: 413-422.
casos de complicaciones mecnicas o infecciosas que no
10. Claasen, J.J.; Levine, A.D.; Schiff, S.E.; Buckley, R.H.: Mononu-
respondan a los esquemas teraputicos clnicos. clear cells from patients with the hyper-IgE syndrome produce
La evaluacin traumatolgica permite detectar las little IgE when they are stimulated with recombinant human inter-
leukin-4. J Allergy Clin Immunol 1991; 88: 713-721.
fracturas patolgicas ante un trauma menor, y el reconoci-
11. Del Prete, G.; Tiri, A.; Maggi, E.; De Carli, M.; Macchia, D.; Pa-
miento y tratamiento de la escoliosis. rronchi, P.; Rossi, M.E.; Pietrogrande, M.C.; Ricci, M.; Romagnani,
La remocin de los dientes primarios retenidos evita la S.: Defective in vitro production of gamma-interferon and tumor
necrosis factor-alpha by circulating T cells from patients with the
formacin de la doble hilera de dientes y las subsecuentes
hyper-immunoglobulin E syndrome. J Clin Invest 1989; 84: 1830-
complicaciones odontolgicas. 1835.
12. Ohga, S.; Nomura, A.; Ihara, K.; Takahata, Y.; Suga, N.; Akeda, H.;
CONCLUSIN Shibata, R.; Okamura, J.; Kinukawa, N.; Hara, T.: Cytokine imba-
lance in hyper-IgE syndrome: reduced expression of transforming
growth factor beta and interferon gamma genes in circulating acti-
El Sndrome de Hiper IgE es una enfermedad de afectacin vated T cells. Br J Haematol 2003; 121: 324-331.
13. Paganelli, R.; Scala, E.; Capobianchi, M.R.; Fanales-Belasio, E.;
multisistmica siendo la piel el rgano inicialmente com-
DOffizi, G.; Fiorilli, M.; Aiuti, F.: Selective deficiency of interferon-
prometido. Las caractersticas clnicas, evolutivas y de tra- gamma production in the hyper-IgE syndrome. Relationship to in
tamiento presentes en nuestra casustica no difieren de los vitro IgE synthesis. Clin Exp Immunol 1991; 84: 28-33.
14. Shirafuji, Y.; Matsuura, H.; Sato, A.; Kanzaki, H.; Katayama, H.;
datos publicados en la literatura internacional1, 5, 8, 9, 18.
Arata, J.: Hyperimmunoglobin E syndrome: a sign of TH1/TH2 im-
Ningn sntoma o signo es patognomnico, por lo que balance? Eur J Dermatol 1999; 9: 129-31.
creemos que la utilizacin sistemtica del score desarro- 15. Chehimi, J.; Elder, M.; Greene, J.; Noroski, L.; Stiehm, E.R.;
Winkelstein, J.A.; Sullivan, K.E.: Cytokine and chemokine dysre-
llado por Grimbacher y cols.6 permite evaluar a pacientes
gulation in hyper-IgE syndrome. Clin Immunol 2001; 100: 49-56.
con sospecha de SHIE. 16. Gudmundsson, KO.; Sigurjonsson, O.E.; Gudmundsson, S.; Gol-
Queremos resaltar la importancia de la sospecha y el dblatt, D.; Weemaes, C.M.; Haraldsson, A.: Increased expression
of interleukin-13 but not interleukin-4 in CD4+ cells from patients
reconocimiento temprano de esta patologa ya que el diag-
with the hyper-IgE syndrome. Clin Exp Immunol 2002; 128: 532-
nostico precoz facilita la indicacin de esquemas de inmu- 537.
noprofilaxis, disminuyendo la incidencia de complicacio- 17. Buckley RH. The hyper-IgE syndrome. En: Pierini A.M.; Garca-
Daz, R.; Bustamante, R.E.: Pediatric Dermatology. The worlds
nes y brindando una mejor calidad de vida a los pacientes
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afectados24. 26.
18. Chamlin, S.L.; McCalmont, T.H.; Cunningham, B.B.; Esterly, N.B.;
Lai, C.H.; Mallory, S.B.; Mancini, A.J.; Tamburro, J.; Frieden, I.J.:
Agradecimientos: a la Dra. Marcela Bocin, Dra. Paola
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Inmunologa), por su colaboracin en la realizacin de este
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