Complejo Mayor de Histocompatobilidad MHC

EVOLUCION DEL COMPLEJO PRINCIPAL
DE HISTOCOMPATIBILlDAD (MHC)
por
Pedro Garca-Barreno
(PUBLICADO EN LA REVISTA DE LA REAL ACADEMIA DE CIENCIAS EXACTAS,

FSICAS y NATURALES, DE MADRID. TOMO LXXXVI, CUADERNO PRIMERO)
MADRID - 1992
Evolucin del Complejo Principalde Histocompatibilidad

(MHC)
POR PEDRO GARcA-BARRENO *
Escenario: MHC-Pptido (Antgeno procesado) - TcR
El MHC se descubri durante el estudio de las reacciones de rechazo

de injertos; sus molculas heterodimricas fonnan dos familias multignicas
polimrficas (multiallicas): clase 1 y clase II, con relaciones tanto
estructurales como funcionales y, presumiblemente, evolutivas. La
molcula parental del MHC debe haber sido un homodmero fonnado a
expensas de algn tipo de molcula similar a la cadena 1> de las de la clase
II; por su parte, el gen correspondiente debi evolucionar mediante
duplicaciones y delecciones hasta dar lugar a la familia de molculas
heterodimricas de la clase II (Figueroa et al.). Las molculas de clase 1
pudieron evolucionar posteriormente, a partir de la extrusin de un exn
entre los genes ex y 1> de clase II; inmediatamente despus, una simple
inversin junto a una mutacin puntual para la aceptacin del fragmento,
fueron suficientes para su recombinacin y evolucin inicial (Klein y
Figueroa). En cualquier caso, las hiptesis propuestas para explicar la
evolucin del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) se basan,
casi exclusivamente, sobre el conocimiento de slo dos de esos sistemas: el
humano (HLA) y el del ratn (H-2). En ambas especies, as como en la
totalidad de los mamferos estudiados, el MHC es una enorme regin gnica
que codifica un gran nmero de productos que presentan una gran
variedad de funciones diferentes; funciones a veces no relacionadas y, en
algunos casos, desconocidas (Lindahl).
Poco se conoce acerca de la evolucin molecular y funcional de las
molculas del MHC. La mayor parte de la especulacin vertida en relacin
con la evolucin funcional del complejo se ha estructurado sobre la base
del conocimiento del sistema MHC en los vertebrados; esto es, en el
extraordinario poliformismo gnico implicado en la reaccin del rechazo
de injertos tisulares; fenmeno de rechazo que es consecuencia de la
capacidad de reconocimiento alognico existente en la totalidad de las
especies de vertebrados estudiadas. La alorreactividad es la consecuencia
.. Real Academia de Ciencias. Madrid.

122 PEDRO GARCA-BARRENO
inevitable del compromiso de los linfocitos T de expresar receptores

especficos para antgenos autlogos del MHC en relacin con antgenos
extraos; los receptores exhiben, a su vez,reactividad cruzada con las
diferentes variantes de antgenos MHC autlogos expresados en otros
individuos de la misma especie. El reconocimiento y reaccin alognica se
debe por tanto a: 1) la heterogeneidad de receptores de clulas T
expresados clonalmente, especficos para antgenos MHC y antgenos
extraos, y 2) la reactividad cruzada que existe entre antgenos MHC
autlogos y antgenos extraos y antgenos MHC alognicos de la misma
especie (Benacerraf). Es evidente que las molculas de las clases 1 y II
juegan un papel esencial en la deteccin y respuesta por parte del sistema
inmune a los antgenos extraos, y ello porque una clase de linfocitos
clulas T procesadas por el timo - reconocen tales antgenos, slo cuando
estn asociados a una molcula MHC. Por tanto, slo la comprensin del
escenario de interaccin entre molculas MHC, antgenos y clulas T
timodependientes, pennitir comprender las especulaciones evolutivas del
MHC (Kaufman).
En los vertebrados, la discritninacin entre lo propio y lo extrao se
realiza a travs de una complicada trama de clulas especializadas que
fonnan parte del sistema inmunolgico; intrincada red celular que ha
evolucionado a partir de los vertebrados superiores ms primitivos. El
sistema inmune est diseado para reconocer y responder ante molculas
extraas (aloantgenos y xenoantgenos), a menudo etiquetadas como
patgenos, parsitos o clulas neoplsicas; esta vigilancia operativa se
asocia con la indiferencia o tolerancia ante lo propio (autoantgenos de
identidad) (Raulet; Schwartz). Dos tipos de clulas T, que presentan
receptores especficos -TcR- de reconocimiento antignico, emergen del
timo: aquellas que reconocen molculas del MHC de la clase 1 mediante la
utilizacin del TcR y otra molcula de superficie denOlninada CD8 (clulas
citotxicas o killer); y aquellas otras que reconocen molculas MHC de la
clase II utilizando TcR y otra molcula denominada CD4 (generalmentee
clulas de ayuda o helper). Ambos tipos clulas -killer y helper - comparten
un complejo molecular denominado CD3 en asociacin al TeR, as como
otra serie de molculas de interaccin celular, tales como CD2 y LFA-1,
pero difieren en otro tipo de molculas, tales como linfoquinas o perforinas
y otras con funciones diferentes. Las clulas T, en todo caso, son incapaces
de reconocer antgenos libres y nativos; deben reconocer antgenos
procesados (pequeos peptidos) y presentados por las molculas del MHC;
condiciones ambas necesarias para activar, por otro lado, los mecanismos
de memoria imnunolgica (Mackay). Los pptidos derivados del
procesamiento de los antgenos son pequeos; no ms de 8-9 aminocidos
en el sistema 1 y un lmite de 13-17 restos en el sistemaII (Rudensky et
al.; Brown et a/.).
En resumen, las molculas del MHC son molculas polimrficas de la
superficie celular, que acoplan pequeos fragmentos peptdicos (antgenos
procesados) para su presentacin y reconocitniento por las clulas T,
mediante sus TcR y las molculas complementarias CD4 - clulas he/per
o CD8 - clulas killer-. Las dos cadenas glicoproteicas (a y 13) de las
EVOLUCIN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE H1STOCOMPATIBILIDD 123
molculas heterodimricas de la clase n, presentan un pequeo extremo

C-terminal citoplasmtico, una corta regin hidrofbica transmembrana,
un dominio extra celular proximal con homologa con las regiones
constantes de las inmunoglobulinas (ca o J)2), y un dominio N-terminal
polimrfico extracelular distal sin homologa inmunoglobulnica (al o PI).
Por otro lado, los heterodmeros de la clase 1 estn formados por un
pequeo dominio extracelular del tipo de la regin constante
inmunoglobulnica denominado p2microglobulina (p2m), cuyo gen mapea
fuera de la regin del MHC (tanto en el mismo como en diferente
cromosoma), y una gran cxglicoproteina con una cola citoplasmtica
C-terminal, una pequea regin hidrofbica transmembrana, un dominio
IgC extracelular (03), y dos dominios polimrficos no inmunoglobulnicos
(al y P2) en el extremo N-terminal. Los dominios polimrficos N-terminales
conforman, en ambas clases de molculas, el receptculo en el que se acopla
el pptido (antgeno procesado) para su presentacin (Madden et al.).
La expresin de las molculas de la clase 1 y n en la superficie de la
clula es un proceso complejo que contempla la sntesis, procesamiento,
transporte y secrecin de las molculas; ruta de biosntesis que presenta
una regulacin ontognica precisa, a la vez que est sometida a la
modulacin por interfern y por la disponibilidad y procesamiento del
propio antgeno que ha de ser presentado (Bikoff et al.). En el contexto de
esta regulacin tiene particular inters la modulacin de la expresin de
los antgenos MHC por virus y oncogenes (Maudsley et al.). Por su parte,
las molculas de la clase 1 presentan antgenos endgenos procesados: bien
como seales de identidad (que en situaciones patolgicas se comportan o
son reconocidos como extraos: enfermedades autoinmunes) (Altmann et
al.; Todd et al.), o bien como antgenos que se expresan como resultado de
un proceso patognico (infeccin viral o transformacin maligna, por
ejemplo) (Rotzschke et al.). Las molculas de la clase n presentan, en
cambio, antgenos exgenos procesados y capturados previamente, bien de
manera inespecfica por los macrfagos o de manera especfica mediante
las Igs de superficie en las clulas B; antgeno, por otro lado, que estabiliza
el heterodmero durante el procesamiento de ambas estructuras en el
sistema de Golgi durante su recorrido hacia la superficie (Germain et al.);
acontecimiento que es igualmente vlido para la clase 1 (Jardetzky et al.).
Por tanto, las molculas MHC de la clase 1 se presentan como marcadores
universales sometidos a la vigilancia de clulas T CD8; por su parte, las
molculas de clase n se expresan exclusivamente en clulas relacionadas
con el sistema inmunolgico, cuya vigilancia corresponde a clulas T tipo
CD4 (Karlsson et al.).
An as, la capacidad de reconocer y reaccionar ante estmulos
alognicos es evidente a un nivel filognico muy primitivo, tal como en
eucariotes multicelulares tan inferiores como esponjas y celentreos; escala
zoolgica donde el mismo locus polimrfico est implicado en los fenmenos
de compatibilidad/incompatibilidad en la fecundacin; a la vez que otros
locus de similares caractersticas son responsables de la supervivencia de
las quimeras tras la fusin, aparentemente en respuesta a la presin de
seleccin que implica el parasitismo tanto germinal como somtico. Sin
124 PEDRO GARCIA-BARRENO
embargo, en tales organismos los mecanismos subyacentes son bastante

diferentes a los identificados en vertebrados, pues no existen ni linfocitos
ni anticuerpos; es ms, es posible, incluso, que los fenmenos de
alorreconocimiento en vertebrados e invertebrados hayan evolucionado de
manera independiente, con sistemas en los ltimos diferentes al MHC. Un
ejemplo de un sistema similar 10 representa el sistema de incompatibilidad
de la fertilizacin de algunas plantas que est determinado por un locus S
extraordinariamente polimrfico; sistema que codifica proteinas que nada
tienen que ver con las del sistema MHC (Ebert et al.). Por otro lado, se ha
sealado que el reconocimiento alognico en los invertebrados no depende
de manera directa del polimorfismo intrnseco de las molculas del MHC,
sino del de los pptidos que a ellas se acoplan (Bjorkman et al.; Kourilsky
et al.).
Una de las muchas preguntas sin contestar en inmunologa comparada
se refiere al origen de los sistemas de reconocimiento alognico; la
posibilidad de distinguir 10 propio de lo extrao que capacita al individuo
para repeler invasores patgenos o competidores del hbitat. Entre las
contestaciones posibles estn: 1) el reconocimiento alognico es la
consecuencia no-adaptativa de un sistema de respuesta enfermedad /
patgeno; 2) dicho proceso es la reliquia de un sistema primitivo de
adaptacin; 3) se origina como un sistema de vigilancia antineoplsico, o
4) el reconocimiento alognico se desarrolla a partir de un sistema de
especificidad que opera en los procesos de adhesin celular y en el
crecimiento de molculas afines - entre otros y principalmente, en los
procesos de desarrollo y morfognesis-. Hiptesis, por otro lado, que no
son mutuamente exclusivas; ni las posibilidades apuntadas exhaustivas.
Otras funciones a primera vista tan dispares como la seleccin de
apareamiento, aborto, transporte intracelular o transporte transepitelial
digestivo, tambin han sido apuntadas (Mowbray et al,; Scott et al.; Shenk
et al.).
Las principales dificultades para encauzar la problemtica sealada
son: 1) los sistemas de reconocimiento alognico mejor caracterizados se
encuentran en organismos que carecen de un contexto ecolgico actual en
el que expresar su especificidad; 2) las bases celulares y moleculares del
reconocimiento alognico se desconocen en un gran nmero de especies
animales. El proceso se conoce bien en los vertebrados, aun cuando estos
organismos, en cuanto tales, no se vean coprometidos en momento alguno
de sus vidas en situaciones de responder a una competencia alognica;
limitacin que hace problemtico el estudio de las consecuencias de la
seleccin natural sobre la expresin del reconocimiento alognico en los
animales superiores. De igual modo, la escasez actual de datos relativa a
los genes y molculas implicadas en el reconocimiento alognico, en las
especies que utilizan dicho mecanismo a 10 largo de sus vidas, hace
prcticamente imposible una iterpretacin creble de la fllogenia del
proceso. Pueden existir genes de reconocimiento alognico que estn lo
suficientemente bien conservados para permitir comparaciones de
secuencias nucleotdicas encaminadas a reconstruir la filogenia del
fenmeno; o pudiera ser que los caracteres tiles estuvieran basados en
EVOLUCIN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD 125
mecanismos generales de reconocimiento. Es tambin posible que no exista

una nica senda filognica de reconocimiento alognico per se, sino un
nmero variable de sistemas anlogos que han emergido de manera
independiente (Tabla 1).
TABLA 1: TIPOS DE RESPUESTA DEFENSIVA
Reconocimiento alognico en invertebrados
Existe en la actualidad un mooelo orgnico que posee un sistema de

reconocimiento alognico bien desarrollado y que est sometido a seleccin
natural. Los hidroides hidractnicos son miembros del filum Cnidaria , un
grupo al que la mayora de los investigadores reconocen como una de las
ramas ms antiguas de los metazoos. Son animales coloniales marinos que
se presentan en un estadio inmaduro o larva, y otro adulto o plipo;
compuestos por un limitado nmero de unidades estructurales repetidas
plipos y estolones- y dos lminas tisulares -ectooermo y endodermo-,
separadas por una membrana basal acelular, as como una serie de
estructuras funcionales. Las clulas ms externas del ectooermo - clulas
epiteliales - presentan marcadores de superficie a modo de carta de
presentacin del histotipo individual; los plipos pueden especializarse en
funciones de alimentacin, defensa predatoria o de reproduccinj los
estolones se extienden sobre el sustrato y mantienen conexiones
gastrovasculares entre los plipos. Los' hidroides presentan una ancha
distribucin geogrfica por los ocanos de todo el mundo; en el Atlntico
occidental la Hydractinia symbiolongicarpus es un epibionte comn del
cangrejo ermitao (Pagurus longicarpus), otros, como H. echinata, se
cultivan con fines de investigacin (Lange et aL; Shenk);
Si dos o ms colonias se instalan en un mismo nicho ecolgico pueden
llegar a colisionar con la posibilidad de que se desarrollen contactos de
126 PEDRO GARClA-BARRENO
reconocimiento, cuyo resultado depende del genotipo -1.4-1.6 x 10 9 pb

a pesar de su extraordinaria simplicidad - y de la capacidad de competencia
de las cepas en contacto; competencia de base morfognica que es simple
funcin determinstica de la morfologa del desarrollo, resumida en la
capacidad de la colonia para desarrollar o no estolones hiperplsicos tras
el contacto. Contactos isognicos resultan en la fusin de los tejidos en una
nica unidad fIsiolgica; los alognicos ofrecen una doble posibilidad:
rechazo o fusin, y cada una de ellas dos soluciones: los rechazos pueden
ser agresivos o pasivos, y las fusiones, permanentes o metacrnicas (es
decir, temporales y repetitivas) (Buss y Oreen).
Todos los contactos siguen una secuencia similar de acontecimientos
que se encuadran en los denominados mecanismos inducibles de defensa
(Adler et al.): cuando los estolones se ponen en contacto, un gran nmero
de nematoquistes - de los que se han estudiado al menos cinco tipos - se
transportan hacia la zona de interaccin, donde se orientan de manera
especfica; una vez que se alcanza una cierta concentracin umbral de
estructuras, los nematoquistes bien se dispersan por coalescencia en las
interacciones compatibles, o descargan y daan el tejido alognico en las
de rechazo; incompatibilidad que representa las interacciones ms
frecuentes ( < 0.5% de los contactos resultan en fusin). La intensidad del
rechazo vara dependiendo de la tasa de produccin de estolones
hiperplsicos (capacidad eslolonfera) por parte de las colonias
interactuantes, y que representa un ndice de la capacidad competitiva
relativa. La respuesta agresiva continua hasta que muere una de las
colonias. El rechazo de tipo pasivo tiene lugar cuando contactan dos
colonias con capacidad estolonfera atenuada; en este caso se produce un
depsito de material fibrinoso electrondenso secretado a lo largo de la zona
de contacto, con 10 que crean una barrera de aislamiento que resulta en la
coexistencia de las dos unidades aisladas (Buss y Grosberg). Las
interacciones compatibles implican la formacin de una quimera por la
fusin de ambas colonias en una sola unidad fISiolgica, en la que se
establece un flujo gastrovascular normal. Las uniones metacrnicas
comienzan con un proceso de fusin normal para acabar, entre 3 y 21 das,
en un proceso agresivo local al que siguen contactos subsecuentes que
presentarn el mismo curso temporal en cuanto a secuencias de
acontecimientos. En este proceso se ha implicado alguna forma de memoria
rudimentaria, a la vez que la especifIcidad del reconocimiento vara a 10
largo de la ontogenia de la colonia (Shenk).
Otro hecho caracterstico de la diversidad de la capacidad de
reconocimiento es la competencia frente a ms de una unidad de seleccin:
las interacciones de rechazo implican tanto individuos (una colonia entera),
como entidades subindividuales (una lnea celular, por ejemplo); en un
rechazo agresivo un individuo muere y otro sobrevive y se reproduce.
Cuando se produce una fusin la competencia se establece a nivel de lneas
celulares, lo que es posible, en primer lugar, porque los hidroides
mantienen lineas celulares troncales autorreplicativas a todo lo largo de su
ciclo vital, clulas que son sensibles al estmulo por contacto
inmediatamente antes o durante la fase S del ciclo celular; y, en segundo
lugar, porque las colonias alognicas que presenten haplotipos apropiados

fusionarn a pesar de que el resto de sus genomas sean diferentes. En este
caso, debido al parentesco de las colonias, las consecuencias del parasitismo
celular somtico son moderadas; a su vez, la aparente diversidad de alelos
de reconocimiento alognico hace que la fusin entre colonias no
emparentadas sea excepcional. En resumen, los hidroides son animales
simples que presentan, en cambio, un sistema de reconocimiento alognico
muy softsticado. En la actualidad existe una seleccin contra la fusin
indiscriminada, con 10 que la seleccin hacia el reconocimiento alognico
parece ser muy fuerte en Hydractinia (Lange et al.).
El origen del reconocimiento alognico en la Hydrattinia est lejos de
ser comprendido. Existen datos que indican que el fenmeno no emergi
como un sistema de defensa frente a agentes extraos en general, pues las
colonias presentan menor capacidad de respuesta frente a contactos
xenognicos que alognicos; muchos de tales contactos tienen costes
significativos, tal como la muerte selectiva por sobrecrecimiento, a pesar
que los hidroides no suelen responder mediante rechazo hiperplsico
contra la mayora de los competidores interespecftcos. No es posible
determinar a partir de la simple observacin, si este dftcit refleja la
incapacidad de la Hydractinia para reconocer a otras especies como
extraas, o si la induccin morfognica de los estolones no se lleva a cabo
y las colonias son incapaces de responder. En cualquier caso, el anlisis
terico del contexto de las interacciones alognicas naturales entre
invertebrados coloniales sedentarios, sugiere que los costes de la fusin
alognica puede ser un mecanismo importante por el que la seleccin
frequency-dependent puede mantener la variacin alotpica; 10 que est
menos claro es como los costes y beneftcios del comportamiento agresivo
pueden mantener, directa o indirectamente, la especiftcidad alotpica
(Ayala et al.). La pleiotropa puede dar cuenta del mantenimiento de la
variacin alotpica, pero no explica por qu el comportamiento agonstico
en cnidarianos est tan a menudo condicionado por el alotipo; para que
tal asociacin pueda evolucionar debera existir algn tipo de beneftcio en
la agresin condicionada alotipicamente (Grosberg).
Reconocimiento alognico en vertebrados
Se ha propuesto que la existencia de reconocllruento alognico y

especiftcidad alotpica en los organismos que no contactan alognicamente
en cuanto individuos que no compiten por el mismo habitat, representa
una reliquia evolutiva de sus ancestros coloniales. Aunque la hiptesis
pudiera ser cierta, es difcil explicar cmo el polimorfismo requerido para
conferir especiftcidad puede mantenerse en ausencia de seleccin; ms an,
incluso en ausencia de interacciones alognicas, los mltiples efectos
pleiotrpicos de la variacin alotpica confunden cualquier anlisis simple
de los mecanismos que mantienen la aloespeciftcidad. Por ejemplo, en otros
taxones el fenmeno de reconocimiento alognico regula 1) la respuesta
inmunolgica y su intensidad, 2) la diferenciacin tisular, 3) patrones de
apareamiento y compatibilidad de gametos, o 4) reconocimiento parental
128 PEDRO GARCfA-BARRENO
y comportamiento altrustico en una poblacin; hechos, algunos de ellos,

ya apuntados (Buss y Green; Grosberg).
En cualquier caso, la contestacin sobre el origen del reconocimiento
alognico en los metazoos est lejos de resolverse. Kaufman, Skjoedt el al.
sealan modelos para tres hechos importantes: 1) el origen de la molcula
primordial del MHC; 2) el origen de las regiones V de los genes Ig/TcR, y
3) el origen de las molculas de clase I y clase n. La molcula originaria
del MHC se defme como una con un dominio no-Ig N-terminal y un dominio
Ig C-terminal; la posibilidad ms simple es que el primero se originara como
un miembro de una superfamilia gnica no relacionada con la
inmunoglobulnica, y que los dos dominios llegaran a formar parte de una
misma molcula merced a una mezcla de exones, tal como sucede para
muchas otras proteinas. Otra posibilidad es que la molcula inicial fuera
similar al marcador neuronal en la rata Ox2, que presenta dos dominios
extracelulares inmunoglobulnicos: uno tipo V N-terminal y el C-terminal
tipo C; este modelo permite reconstruir una interaccin TcR/lg inicial por
similitud, en la misma manera que puede esperarse en la evolucin de CD2
y LFA-3. Tales molculas de interaccin clula-clula. est claro que se
originaron por duplicacin de un gen ancestral comn y que, de hecho,
tienen similitudes con Ox2. Es posible tambin que las molculas MHC
hayan evolucionado independientemente de las TcR, y slo despus
llegaron a interactuar.
El segundo modelo se refiere al origen de las regiones V en los genes
IglTcR. Se ha propuesto que inicialmente hubo una interaccin entre la
protusin de una molcula tipo MHC nopolimrfica y el acodamiento tipo
CDR de una regin invariable tipo V, pertenecientes a una molcula
ancestral comn a CD8, TcR e Ig. El gen para este ancestro CD8/TcR/Ig
se duplic, y divergi en un gen que condujo a CD8 y otro gen que 10 hizo
hacia TcR/Ig; este ltimo fue invadido por un transposon para crear la
regin V del TeR inicial, el que con posterioridad di lugar a los genes de
los anticuerpos. El modelo predice, entre otros, que la aparicin de TcR
precede a los genes Ig (anticuerpos), y que cuando aparecieron los genes
V, las molculas MHC estaban ya implicadas en el acoplamiento de pptidos
y en las interacciones clula-clula.
La superfamilia gnica de las inmunoglobulinas
El tercero de los modelos apuntados se refiere al origen de las molculas

de las clases I y n del MHC. Tal como se seal al comienzo, se especula
que la primitiva molcula MHC fue un tipo de homodmero clase n tipo ~,
que por duplicacin gnica di lugar a la familia de molculas
heterodimricas de la clase n; con posterioridad, mecanismos de
recombinacin y exclusin dieron lugar a las molculas de la clase 1:
cadenas la y ~2m. La presuncin de que la molcula ancestral estuvo
implicada en la presentacin de antgenos a los lionfocitos T, no aclara si
la funcin primitiva fue reguladora o citotxica, pues las clulas T
citotxicas reconocen molculas de la clase n. Las tres suposiciones
EVOLUCIN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HlSTOCOMPATlBILIDAD 129
sealadas parecen razonables de acuerdo con el conocimiento actual del

sistema MHC, pero se ignora si es cierto y, de serlo, cundo ocurri. Genes
tipo 19 implicados en adhesin celular se han detectado en invertebrados,
pero no est aclarado si estos utilizan un sistema del tipo MHC{fcR en el
reconocimiento alognico, o bien es un sistema que aparece como tal en los
vertebrados primitivos. Todos los vertebrados presentan tanto 19 srica
que indica la presencia de linfocitos B, como alguna forma de rechazo de
injertos y - con excepcin de los agnatos - algn tipo de timo, que indica la
presencia de linfocitos T con la interrogante de los agnatos y de los
condrictios -, y no es segura la presencia en peces de molculas de las clases
1 y TI, que s estn presentes en anfibios, reptiles y aves.
Las inmunoglobulinas (lg) estn, en cambio. mejor comprendidas. El
mecanismo por el que se gener la diversidad de las 19 est bastante bien
documentado: implica procesos de yuxtaposicin - de recombinacin - de
diversos genes; recombinaciones que se ven facilita~s por cortas
secuencias de nucleotidos que flanquean los diversos sistemas gnicos y que
se denominan secuencias indicadoras de recombinacin (RSSs). La
respuesta inmune de los vertebrados consta de un' conjunto de series de
reacciones complejas, celulares y sricas, que proporcionan proteccin, en
principio, contra diferentes estructuras macromoleculares extraas o
propias (antgenos). Tal respuesta est mediatizada por un dispositivo
igualmente complejo de elementos de reconocimiento inmunolgico, cuyos
componentes moleculares han sido caracterizados durante la ltima
dcada: todos ellos comparten un precursor evolutivo comn, la
denominada unidad de homologia inmunoglobulinica (!HU), presente
tambin en otras molculas que, hasta el momento, se desconoce que tengan
algn tipo de funcin inmunolgica. Los genes que codifican todas esas
molculas relacionadas se conocen como superfamilia gnica
inmunoglobulinica (lgGSF), e incluye representantes tanto mult como
monogncos. Una superfamilia defme una serie de genes que comparten
una homologa evolutiva (por ejemplo un ancestro comn o un dominio
primordial inicial de los que han derivado por duplicacin y divergencia)
sin que necesariamente compartan caractersticas funcionales,
acoplamiento gnico o regulacin coordinada. Los miembros de la 19G5F
se defmen por la presencia de una o ms regiones homlogas a la unidad
estructural bsica de las molculas de inmunoglobulina, y donde el criterio
de inlusin, basado en esa homologa de secuencia, asume criterios
estadsticos defmidos por el programa denominado AUGN (Williams et al).
Las molculas implicadas en el reconocimiento especfico de los
antgenos son los representantes principales de la 19G5F: las 19 de las
clulas B, los receptores antigenoespecficos de las clulas T (TcR), y las
proteinas de la clase 1 y de la clase TI del MHC. Las 19 pueden expresarse
tanto como receptores acoplados a la membrana celular, como anticuerpos
secretados libres. T cR, por el contrario, slo existen como molculas
acopladas a la membrana celular y slo son capaces de reconocer antgenos
cuando se presentan asociados con molculas de las clases 1 o II del MHC;
se dice por ello que los T cR estn restringidos por el MHC. Los componentes
del MHC lo son de la membrana celular; en general, las molculas de la
clase 1, expresadas en la totalidad de las clulas, presentan antgenos a

clulas T citotxicas, mientras que las de clase n, que se expresan
selectivamente en la superficie de las clulas inmunocompetentes (tales
como clulas presentadoras de antgenos: macrfagos y clulas dentrticas;
linfocitos B y linfocitos T activados) lo hacen a clulas T del tipo regulador
o helper. En todos los casos la estructura bsica es un tetrmero
heterodimrico (Apiller et al).
El sistema inmune en los peces.
El vertebrado filognicamente ms pnmlt1vo en el que se han

caracterizado anticuerpos heterodimricos estables es el Heterodontus
francisci (tiburn cerdo), si bien estudios anteriores haban demostrado
que los escualos tienen una mnima respuesta inmune humoral; los
esfuerzos encaminados a explicar tan reducida capacidad de respuesta a
nivel gnico-molecular, han demostrado que los heterodontifonnes poseen
una organizacin del gen correspondiente a la cadena pesada (IgH) ,
completamente diferente a la de los mamferos (Kokubo et al.).
A pesar de que el tiburn utiliza los mismos componentes gnicos que
los mamferos, esto es: variable (Vh) , hipervariable (Dh) y acoplamiento
(Jh), junto a un nico gen para la regin constante de tipo Il. se organizan,
en cambio, en agrupaciones discretas (clusters) : toman la forma
(V-D1-D2-J-C)n versus la organizacin de los mamferos V1V2V3Vn
D1D2D3Dn-J1J2J3Jn-Cn, donde n vara desde 4 a varios cientos
dependiendo del segmento en particular. Cada cluster comprende,
aproximadamente, unas 16 kb, Y existen unas 200 agrupaciones en el
genoma del tiburn. Existen de igual modo tpicas RSSs flanqueando los
diferentes segmentos, lo que debera facilitar la recombinacin durante la
diferenciacin de las clulas By, sin embargo, no se realizan
reagrupamientos, circunstancia que limita la generacin de diversidad
combinatoria de anticuerpos (Amemiya et al. (b); Hins et al.).
Diversas caractersticas de la organizacin multiagrupacional son ms
similares a las caractersticas exhibidas por los genes TeR, 10 que indica la
posibilidad de que los escualos representen una transicin inmunognica
entre las inmunoglobulinas especficas de las clulas B y los receptores T
de las clulas T. Los hallazgos caractersticos de la organizacin gnica
multiagrupacional del sistema IgH del tiburn, plantean una serie de
preguntas bsicas relativas a la evolucin de esta familia multignica: 1) la
organizacin en agrupaciones es especfica de los escualos o se encuentra
en algn otro vertebrado ectotrmico?; 2) cmo se realiz la transicin
desde la organizacin en grupos a la que existe en los mamferos?, y 3)
existe alguna otra forma de organizacin inmunoglobulinognica?
La molcula heterodimrica de anticuerpo emergi, probablemente,
hace 500 millones de aos; de ah que para estudiar la evolucin de la
superfamilia de las inmunoglobulinas sea imperativo examinar taxones
existentes que representen los puntos de bifurcacin a 10 largo del rbol
evolutivo de los vertebrados. Dado que la respuesta inmune mediada por
anticuerpos se restringe, aparentemente al menos, a los vertebrados, los

peces representan un material de estudio adecuado (Tabla 2). Los peces
cartilaginosos (condrictios) comprenden los holocfalos (quimeras) y los
elasmobranquios (tiburones, rayas y torpedos). Se acepta que los
condrictios divergieron de la ln~ que condujo a 105 peces seos hace 450
millones de aos. Junto al tiburn, la Raja erinacea es una especie que
pertenece a un linaje de elasmobranquios distinto al de los escualos, y
presenta una organizacin gnica 19H similar a la sealada para el tiburn
cerdo; estos hallazgos indican que la organizacin gnica en grupos de la
cadena pesada de las inmunoglobulinas, debe haberse originado antes de
que pleurotremados (tiburn) e hipotremados (rayas) divergieran.
El Hydrolagus collie; (quimera) es un holocfalo que representa al
linaje ms primitivo que di origen a los elasmobranquios. El anlisis
secuencial de elementos Vh, Jh y Ch en el- Hydrolagus ha confirmado
estrechas similitudes con las regiones correspondientes tanto de la Raja
como del Heterodontus ; el genoma de la quimera incluso parece poseer, en
anlisis de restriccin, una organizacin gnica en grupos, si bien algunos
gneros parecen escapar a este modelo. De ah, que todava no se haya
aclarado si la organizacin gnica de 19H en agrupamientos, presente ya
en el Hydrolagus, sea una caracterstica universal de los condrictios. Dos
hechos concomitantes han sido observados en los peces cartilaginosos que
no han sido documentados en la organizacin gnica de las 19H en ningn
otro taxn de vertebrados: 1) ausencia del octmero de regulacin
transcripcional del promotor especfIco de 19Vh, y 2) existencia de genes
fusionados en la linea germinal B. Respecto a lo primero, el octmero
regulador se ha mostrado como un componente invariante de la expresin
del gen de las cadenas pesadas en todos los vertebrados superiores; su
ausencia es sorprendente y sugiere alguna modalidad especfIca de
regulacin del gen 19H en los condrictios. Es interesante que la secuencia
tampoco exista en la regin S' de los genes mamferos para el receptor TcR.
Con respecto al punto segundo, la fusin de elementos gnicos (tales como
VD-J, VD1-D2J o VDJ) se ha observado en, aproximadamente, la mitad
de los agrupamientos gnicos en la lnea germinal de la raya y del tiburn,
y, al menos uno de estos genes, el VDJ, ha sido observado en Hydrolagus.
En todos los casos examinados hasta la fecha, los genes completamente
fusionados, como el sealado, mantienen una fase de lectura correcta; si
la fusin se hubiera realizado al azar, debera esperarse que slo una
secuencia de cada tres codificara correctamente el segmento J. Por su
parte, no ha sido posible establecer de manera definitiva si estos genes
fusionados se expresan en su totalidad.
La naturaleza de la organizacin en agrupamientos de 19H da lugar,
por si misma, a varias preguntas tanto gnicas como inmunolgicas. Por
ejemplo: 1) Cmo se regulan los genes durante la diferenciacin de las
clulas B, sobre todo ante los niveles extremadamente altos de 19 en muchos
peces cartilaginosos?; 2) se expresan todos los genes en las clulas B
diferenciadas o existe una exclusin de tipo allico? Quizs pudiera
avanzarse en la dinmica y diversificacin de la organizacin en
agrupaciones a partir del conocimiento de la estructura global, pero hasta
132 PEDRO GARCtA-BARRENO
TABLA2: RESUMEN CLASIFlCACIN PECES
TRONCO: VERTEBRADOS
SUBTRONCO:AGNATSTOMOS
Clase: Agnatos
Petromizntidos (lampreas)
Petromyzon marinus (lamprea)
Mixnidos (mixines)
SUBTRONCO:GNATSTOMOS
Clase: Condrictios
Selceos o elasmobranquios .
Pleurotremados (escualos o tiburones)
Herterodontus francisci (tirurn cerdo)
Hipotremados (rayas y torpedos)
Raja erinacea (pequeo torpedo)
Bradiodontos
Quimridos (quimeras)
Hydrolagus colle; (quimera)
Clase: Osleictios
Crosopterigios
Latimeria chalumnae (celacanto)
Dipnoos
Ceratodifonnes
Neoceradotus forsteri (barramuda)
Lepidosirnidos
Propopterus aethiopius (pez pulmonado)
Actinopterigios
Braqui0l'teri~ios
Poliptendos
Polipterus palmas (biquir)
Condrsteos
Acipensridos .
Acipenser fulvescens (esturin de lago)
Poliodntidos
Polyodon spathula (espatula o pez hoja)
Holsteos
Lepissteos
Atractosteus spathula (pez caimn)
Telesteos
Elpidos
Elops surus (elops)
Salmnidos
Salmo gairdneri (trucha arco iris)
Ciprinifonnes
Cyprinus carpis (carpa)
Ictalurus punctatus (pez gato)
EVOLUCiN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILlDAD 133
el momento actual no ha podido establecerse la superorganizacin de los

agrupamientos dentro del genoma. Existen pocas razones a priori para
creer que las agrupaciones ocupan, necesariamente, un locus cromosmico
- tal como ocurre en los mamferos - o bien que no estn dispersos a travs
del genoma. Por ltimo, debe sealarse que ha sido identificado un segundo
gen isotpico para la cadena pesada de inmunoglobulina en una raya. A
nivel nucleotdico este gen posee regiones Vh y Ch que se relacionan solo
remotamente con las secuencias correspondientes de los genes tipo Il en el
tiburn. Se sospecha que este segundo isotipo codifica una cadena pesada
para inmunoglobulina tipo R, una segunda clase de Ig de bajo pm descrita
en varias especies de escualos.
Los peces pertenecientes a la subclase de los actinopterigios pertenecen
a la clase de los osteictios, una linea filognicamente ms moderna y
avanzada que la de los peces cartilaginosos. Los actinopterigios constan de,
entre otros, 3 taxones conocidos como: condrosteanos, a los que pertenecen
los esturiones; los olosteanos, como el pez caimn, y los teleostelanos, que
agrupan la vasta mayora de los peces seos y en la que uno de los
representantes ms antiguos es el elops. Al contrario que los condrictios,
el elops posee una organizacin gnica muy similar a la observada en los
mamferos, incluso al contrario de los condrictios posee el octamero de
regulacin transcripcional as como un gran nmero de pseudogenes
manifiestos. En resumen, en trminos de 1) la complejidad del gen Vh, 2)
la presencia de pseudogenes, 3) un nico gen aparente de tipo Ch y, 4)
la organizacin global de los segmentos Vh, Jh, Ch y, presumiblemente,
Dh, el sistema gnico de IgH del elops parece ser el precedente inmediato
de la organizacin moderna observada en los mamferos (Amemiya et al.
(a.
Los datos obtenidos en el elpido han sido confirmados, al menos, para
el pez caimn y el esturin de lago, lo que sugiere que todos los
actinopterigios podran presentar una organizacin gnica similar. Todos
los datos apoyan la premisa de que los osteictios poseen una organizacin
IgH similar a la de los mamferos; ms an, la divergencia entre los peces
cartilaginosos y seos puede haberse acompaado por cambios manifiestos
en la organizacin y, presumiblemente, en la regulacin de los genes de las
cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. Los genes Ig de los condrictios
estuvieron sometidos a duplicacin de unidades gnicas completas
(agrupamientos), mientras que los genes correspondientes en la linea que
condujo a los actinopterigios estuvieron sometidos a duplicaciones en
tandem de elementos gnicos individuales. Como remate de un rastreo
general de los sistemas inmunoglobulinognicos primitivos, se dispone de
datos sobre especies asumidas como de transicin, tal como el biquir, un
actinopterigio muy primitivo, y el del celacanto, un crosopterigio
representante nico vivo de los osteictios ancestrales (Forey).
Antes del descubrimiento del celacanto en las costas surafricanas en
1938, los crosopterigios se conocan exclusivamente en su forma fsil;
aquel acontecimiento slo ha supuesto constantes discrepancias
taxonmicas, problemtica a la que el anlisis inmunognico puede
contribuir a descifrar. Si bien Gorr et al. construyen rboles filognicos

en base al estudio de secuencias de hemoglobina mediante los algoritmos
CLUSTRAL (algoritmo fnico) y PROTPARS (algoritmo filognico), que
apuntan al celacanto como el antecedente inmediato de los tetrpodos, otros
autores (Scientific correspondence) rechazan la idea, critican la
metodologa empleada, y sealan a los peces pulmonados (lepidosirnidos)
como el eslabn ancestral sobre la base de estudios del ONA nuclear y
mitocondrial. Las marcadas diferencias entre las organizaciones gnicas de
las Igs - en agrupamientos en los elasmobranquios frente al modelo de los
mamferos en los actinopterigios - pueden proporcionar un diagnstico
sistematizado, taxonmico.
Cul es entonces el origen de las inmunoglobulinas, antecedente
inmediato del sistema de reconocimiento alognico? Filognicamente los
agnatos o ciclstomos, representados en principio por las lampreas, se
consideran como un grupo primitivo segregado del resto de los vertebrados.
En la actualidad, tanto la tecnologa basada en sondas de cidos nucleicos
como el inmuno-screening han sido incapaces de aislar posibles genes Ig en
los ciclstomos; los agnatos no tienen tejido linfoide organizado, ms an,
sus molculas tipo Ig son extremadamente lbiles. Sobre la base de: 1) las
inusuales propiedades fisic(x)umicas de estas molculas; 2) el fracaso,
hasta lo que se conoce, para detectar hibridacin especfica (cONA o
genmica) entre esos genes y una amplia variedad de sondas empleadas con
xito en el aislamiento de otros genes Ig en vertebrados; 3) la ausencia de
tejido linfoide organizado, y 4) los bajsimos niveles de inmunogiobulina
srica (l/50 de los niveles presentes en elasmobranquios); es por todo ello,
por lo que es razonable presumir que en los ciclstomos puede existir un
rudimentario y muy diferente sistema inmune humoral.
La transicin: aparicin del MHC.
Una hiptesis antigua es que las Igs especficas de las clulas B y los
receptores T cR especficos de las clulas T comparten un origen fIlognico
comn. En la actualidad existen muy pocos datos empricos que puedan
ayudar a resolver si la inmunidad T precedi a la de tipo B, o viceversa.
La evolucin de las Igs y la de los receptores TcR como sistemas gnicos
independientes es de capital inters e importancia. En heterodontiformes
y en la raya: 1) las secuencias codificadoras '(Vh, Oh, Jh y Ch); 2) la
organizacin exn/intrn de la regin constante, tanto como 3) el
procesamiento diferencial de la secrecin de RNA versus a un RNA
transmembrana, son inequivocamente de tipo Ig. Sin embargo: 1) la
posesin y diferente utilizacin de dos elementos Oh; 2) la ausencia de un
octmero regulador de la transcripcin, y 3) la organizacin global en
agrupamientos; son hechos asociados con algunos genes TcR de mamferos.
Mientras estos datos sugieren que los peces cartilaginosos pueden
representar un estadio intermedio en el desarrollo de las inmunidades de
los tipos B y T, la identificacin de presumibles genes TcR en vertebrados
a niveles filognicos inferiores al de las aves han resultado problemticos,
especialmente en relacin con la biologa del TcR.
EVOLUCiN DEL COMPLFJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILlDAD 135
En relacin con los genes de las cadenas ligeras de las Igs, los estudios
en escualos han demostrado que presentan una organizacin en
agrupamientos similar a la observada para las cadenas pesadas. La
secuencia de aminocidos de la regin constante muestra una relacin ms
estrecha con las cadenas ligeras de tipo lambda de los vertebrados
superiores, mientras que la secuenciacin global del DNA muestra una
mayor identidad con las cadenas f) del receptor de las clulas T. La
correspondencia entre las organizaciones gnicas de las cadenas pesada y
ligera de las Igs en escualos, aves y mamferos (en este caso con ellocus de
las cadenas ligeras kappa), es sugerente de una coevolucin molecular de
los genes Igs.
Por otro lado, el avance en la posicin filognica se correlaciona con
un incremento en el nmero de clases de inmunoglobulinas. El tiburn
posee slo una nica clase de cadena pesada (IgM), con mltiples genes
isotpicos ell. El Xenopus posee ya 3 clases (IgM, Ig X e Ig Y) que son
codificadas, respectivamente, por 3 genes isotpicos. Los mamferos, por
su parte, expresan S clases diferentes, codificadas por 8 10 genes
isotpicos diferentes. El dogma de que la divergencia de clases no ocurre
hasta el nivel de los dipnoos (una clase de osteictios casi tan primitiva como
el celacanto) ha sido negado, en parte, por el descubrimiento reciente del
segundo isotipo en escualos. A pesar de este ejemplo, la divergencia de
clases puede correlacionarse con la complejidad de la respuesta inmune
humoral, 10 que es importante tanto desde la perspectiva gnica como de
la inmunolgica. Los tres genes eh en Xenopus exhiben una identidad
nucleotdica inferior al 30%, lo que permite presumir que los isotipos eh
evolucionaron a partir de un nico gen ancestral, donde la diversidad
isotpica ocurri, probablemente, antes de la emergencia de los anuros. Los
peces pulmonados (dipnoos) suponen una posicin intermedia, y lo que es
ms importante, poseen 3 formas - o tal vez clases - de inmunoglobulinas
antignicamente diferentes.
Estudios en el pez gato (lctalurus punctatus), un telsteo, muestra un
amplio repertorio de regiones Vh que defmen cinco familias gnicas
diferentes; su anlisis comparativo en cuanto a la diversidad de secuencias,
seala que es similar en magnitud a la divergencia que existe entre los
miembros de diferentes familias Vh en ratn y hombre. Tales estudios
sugieren tambin que la presin evolutiva parece que se ha ejercido muy
precozmente en el arbol filognico con la consecuente separacin temprana
entre Vh y las secuencias que codifican los factores del complemento
(Ghaffari et al.) (Figura 1). Por otro lado, los peces seos presentan, sin
duda, un timo, as como evidencian funciones de reconocimiento
dependientes de clulas T, tales como rechazo de injertos, una fuerte MLR
y el requerimiento de la cooperacin de clulas T en la respuesta de
anticuerpos. Por el contrario, la presencia de timo est cuestionada en los
peces cartilaginosos y nunca se ha detectado en agnatos; a la vez, ambos
taxones presentan una reaccin de rechazo de injerto de tipo crnico, que
sugiere la participacin de clulas B y sus anticuerpos y la accin
subsecuente de clulas inflamatorias; sin embargo, no existe dato alguno
sobre una citotoxicidad celular mediada por clulas T ni que estas
136 PEDRO GARCiA~BARRENO
Flguru 1. Arbol filognico de 5 familias de secuencias Vh deL pez gato (lctaJurus pUnCfalus), que se
representan en comparacin con algunas otras de vertebrados: Vh 7183 del ratn, Vhl del Xe1lOpus y
HX LA del tibulll. El anlisis cor:responde al progl11ma ALIGN (citado en el texto); la longitud de las romas
del arbol cor:responde a unidades PAM (accepted point mutalion per 100 aminoacids residues). El punto
original de la arborizacin corresponderla a un ancestro comn no identificado. Los estudios apuntan dos
hiptesis: 1) la diversidad de secuencias definida entre los diferentes miemblUi de una familia Vh en el
ictalwus es similar en magnitud a la divergencia representada entre miembros de diferentes familias Vh
humanas y de ratn; hecho que sugiere que la presin evolutiva se ha ejercido muy precozmente en la
ftlogenia de los vertebmdos. 2) Las familias Vh del pez gato divetgieron en un ancestro que filognicarnente
precedi a la l11diacin de los osteictios Y condrlctios, lo que sugiere que aunque los tiburones se les considel11
peces primitivos, es posible que no sean, en realidad, ms antiguos que los peces seos (tomada de Gbaffari
et al.).
participen en la proouccin de anticuerpos. En resumen, no existen datos

que permitan definir en los peces, ni siquiera en los seos, la existencia de
un MHC en el sentido de una regin gnica defmida responsable del rechazo
de injertos y otros fenmenos de reconocimiento dependientes de clulas
T. Si bien diferentes aloantisueros en teleosteos detectan antgenos en la
superficie celular con eptopos compartidos entre eritrocitos y leucocitos,
e inmunoprecipitan una serie de molculas de aproximadamente 75 kd, la
relacin de tales antgenos con molculas de la clase 1 no est clara. Por su
parte, Hashimoto et al. han sealado en la carpa (Cyprinus carpis), un
telesteo, dos secuencias gnicas que presentan una razonable homologa
con otras de aves y mamferos: TLAIa-l, homloga a las cadenas pesadas
clase 1 del MHC y TLAITr>-l, homloga a la cadena ~ de la clase II. Este
hallazgo permite apuntar que los telsteos poseen no slo un sistema inmune
bien organizado sino tambin un esbozo de MHC.
La caracterstica principal de este complejo sistema es su marcado
polimorfismo, resultado extremo de la evolucin del sistema inmune.
Aunque las molculas de las clases 1 y II son similares desde el punto de
vista estructural y de su polimorfismo, son bastante diferentes tanto en su
distribucin como en sus vias de biosntesis. Adems, mientras que la
familia de genes de la clase II presenta una evolucin tpica en el sentido
que especies muy divergentes poseen familias homlogas de genes, los de la
clase 1 son ms flexibles en su evolucin, pues no hay familias discernibles
de molculas polimrficas de la clase 1. Las molculas MHC de las clases 1
y II se encuentran en la totalidad de los vertebrados estudiados hasta la
fecha; sin embargo, datos gnicos moleculares referidos a la evolucin del
MHC se limitan, exclusivamente, a unos pocos mamferos y a un ms
reducido nmero de especies de aves (Tabla 3). Dado que los genes de las
clases 1 y II son aparentemente similares en cuanto a estructura, debe haber
existido un momento en el que existi una molcula ancestral comn; pero
para pcx:ler comprender su historia evolutiva, es necesario aislar y
caracterizar las molculas del MHC y sus genes en una amplia variedad de
animales. Con tal fin se han utilizado una serie de aproximaciones como
pueden ser la proouccin de aloantisueros y xenoanticuerpos, hibridacin
cruzada de fragmentos de DNA y la reaccin en cadena de la polimerasa
(PCR) utilizando oligonucletidos degenerados. Tambin se ha investigado
el uso de anticuerpos monoclonales (mAbs) dirigidos contra molculas MHC
de mamferos y pollos para identificar y caracterizar dichas molculas, que
presentan reacciones cruzadas con las de otras especies y tratar de
comprender la naturaleza de ese tipo de reacciones.
Los antisueros contra la cadena ~ clase II o contra la cadena a clase 1
reaccionan en mucho mayor grado que los antisueros contra ~2m o contra
la cadena a de la clase II, debido, quiz, a la presencia de residuos
polimrficos o de puentes disulfuro intracadena en los dominios no Ig. Los
mAbs que presentan reaccin cruzada con las molculas clase II de anfibios
van dirigidos, de hecho, contra una serie de eptopos lineales del dominio
~l de la clase II humana. La mayora de las subpoblaciones prevalentes
de anticuerpos que reaccionan de manera cruzada con el antisuero estn
dirigidos, aparentemente, contra determinantes crpticos no lineales que
participan, posiblemente, en las interacciones entre varios dominios.

Utilizando estos reactivos se han identificado molculas tanto del tipo 1
como del tipo n en aves, reptiles yanfibios; sin embargo, tal como se seal,
en peces no se han encontrado molculas con la constelacin de propiedades
esperadas. Adems, glicoproteinas homodimricas en asociacin no
covalente con las cadenas a. de la clase 1 se pueden detectar en la superficie
de los eritrocitos de anfibios y reptiles.
TABLA 3: FlLOGENIADEL SISTEMA INMUNE
laxn espeeie timo Ig TeR el en j)2m rcb

agnatos
petromizontes lamprea -? +
mixnidos mixin -? +
peces
condrictios
escualos tiburn + +
quimridos quimera + +
ostectios
crosopterigios celacanto + +
dipnoos pez pulmonado + +
acipenseridos esturin + +
cupleifonnes trucha + +
anfibios
podos cecilia +
urodelos axolote + + + +? -?
anuros sapo + + + + + +
reptiles
quelnidos tortuga + + + + +
ofidios serpiente + + + + +? +
crocodilios caimn + + + + +
aves
pollo + + + + + + +?
mamferos
marsupiales canguro + +
horno hombre + + + + + + -1
------ ---- - - - - - - - - - - - -
El MHC en anfibios
Existen tres rdenes de anfibios VlVlentes: 1) cecilias (podos o

gimnofiones); 2) salamandras y tritones (urodelos o caudados), y 3) ranas
y sapos (anuros o ecaudados). Grupos que parecen haber derivado de un
ancestro comn prximo a los peces pulmonados (lepidosirnidos de la
subclase de los dipnoos); diferentes indicadores apuntan, sin embargo,
hacia su englobamiento en un grupo polifiltico en el que anuros y urodelos
tendran ancestros diferentes. El aspecto ms destacado a la vez que
distintivo de los anfibios es la metamorfosis entre los estadios juvenil y
adulto; este acontecimiento implica una virtual remodelacin completa de
la anatoma, con cambios concomitantes en la fisiologa y comportamientos
ante un medio ambiente nuevo. Entre los sistenas afectados se encuentra
el inmunolgico, que se ve sometido a profundos cambios durante la
ontogenia con repercusiones que tendrn su expresin en los mamferos,
tal como los genes IgV o los isotipos de TcR (DuPasquier, Blomberg et al.).
El MCH de un vertebrado ectotrmico mejor estudiado es el del anuro
Xenopus laevis (sapo de uas). Uno de los hechos ms interesantes de este
gnero es el de la especiacin mediante alopoliploida: las especies
poliploides naturales utilizan la totalidad de los locus Ig disponibles, con
la subsiguiente diversidad de anticuerpos en proporcin al nmero de
cromosomas (desde 36 en el Xenopus laevis comn hasta 108 en el Xenopus
ruwensoriensis), si bien un linfocito nunca expresa mas que uno de sus
genes Ig para la regin constante; el MHC, en cambio, parece estar
dominado por una herencia dismica, con lo que la necesidad de tolerancia
para un conjunto de autoantgenos MHC se ha resuelto mediante el silencio
de un conjunto de locus: slo expresa dos haplotipos MHC. Por el contrario,
las especies poliploides desarrolladas en el laboratorio expresan la
totalidad de la dotacin gnica MHC disponible. Esto sugiere que el tiempo
est implicado en el silenciamiento del fenmeno, en cuanto que parece
existir una seleccin del nmero ptimo de molculas MHC en relacin con
el reconocimiento por linfocitos T. Con todo, el sistema linfoide del Xenopus
es menos complejo que el de los mamferos: un menor nmero de linfocitos
y la ausencia de ndulos linfticos se asocian con un repertorio restringido
de Abs; restriccin que puede explicarse sobre la base de que a pesar de
disponer de una organizacin gnica Ig similar a la de los mamferos, el pul
estable de elementos Vh puede ser menor, a la vez de no existir mutaciones
somticas que parecen estar confinadas a CDR3. Otra razn puede ser la
temporalidad y duracin de los reagrupamientos, acontecimientos que
operan durante espacios de tiempo muy cortos y precisos durante la
ontogenia y que afectan a un pequeo nmero de genes V, con el resultado
de un reducido nmero de clones. En efecto, parecen existir ondas en el
desarrollo de las clulas B y T que coinciden con los periodos de
reagrupamiento (Schwager et al.).
Por su parte, el MHC presenta una marcada variacin ontognica. El
sistema inmune del Xenopus en estado larvario opera sin que las molculas
clsicas de tipo 1 del MHC se expresen en la superficie celular, aunque

mAbs sealan la presencia de cadenas la. en el interior de los linfocitos. Es
posible, por tanto, que el defecto en la expresin de las molculas de clase
1 se deba a la imposibilidad de sintetizar, en el estado de larva, ~2m u otra
proteina (cadena y ) esencial para la smtesis o secrecin de cadenas la..
Por otro lado, la larva expresa molculas de clase n, en primer lugar en
las clulas del estroma del esbozo tnico, e inmediatamente despus sobre
linfocitos B, macrfagos, epitelio farngeo y precursores de las clulas
glandulares cutneas. En el estadio adulto expresa tanto molculas de la
clase 1 como n, si bien estas ltimas modifican su patrn de expresin:
ahora lo hacen sobre otros tipos celulares, incluyendo timocitos y clulas
T pero no sobre eritrocitos. Otro hecho sorprendente, al menos en
comparacin con los antgenos tipo II humanos y de ratn, es que todos
los linfocitos en el Xenopus expresan niveles equivalentes de .estas
molculas. La estructura de las molculas de clase n en Xenopus son
similares a las de los mamferos, especificamente a los antgenos E/DR - 10
que no significa que estos sean los ms antiguos desde el punto de vista
filognico -; a la vez, slo los mAbs especficos para molculas HLA-clase
n, pero no para las HLA-clase 1, muestran reactividad cruzada con sus
homlogas del Xenopus (Flajnik, Ferrone el al.; Du Pasquier, Schwager et
al.).
Los eritrocitos del Xenopus adulto comparten dos poblaciones de
complejos de superficie que contienen cadenas a. de la clase l. Una de ellas
es la clase cannica de heterodmeros de la clase 1 que contienen ~2m y
que se reconoce mediante alo y xenoantisueros para las clulas del
Xenopus; la otra es un complejo compuesto por una cadena la. en asociacin
no covalente con una glicoproteina homodimrica de 40 kd denominada
molcula eritrocitica (rbc). Ia.-rbc pudiera representar un intermediario
biosinttico universal que slo alcanza la superficie celular eritroctica en
anfibios y reptiles.
El otro sistema MHC de anfibio bien estudiado es el de un urodelo, el
axolote (Ambystoma mexicanum), que presenta una respuesta inmune ms
pobre que la del Xenopus: reaccin de rechazo al injert'O de tipo crnico,
pobre MRL (mued reaction leucocyte) y una marcada restriccin en la
diversidad de anticuerpos. Como en el Xenopus, el sistema MHC est
sometido a marcados cambios ontognicos, a la vez que las molculas de
clase n son extremadamente similares a las de los mamferos. En la
membrana de los hemates se detecta una glicoproteina de 44 kd que es,
aparentemente, la molcula de clase la., pero sin ~2m ni rbc (Kaufman).
Los reptiles: una involucin del MHC?
Los actuales reptiles pertenecen a cuatro rdenes muy distantes unos

de otros en cuanto a su evolucin: 1) quelonios o testudinados, que
comprenden las tortugas; 2) rincocfalos, al que pertenece el esfenodonte
o tuatara; 3) escamosos, al que pertenecen los saurios y ofidios, y 4)
crocodilios o lorigados, con los caimanes y cocodrilos como representantes.
EVOLUCIN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HlSTOCOMPATIBILIDAD 141
Los reptiles son ectotermos que se relacionan con los endotermos mediante
una compleja trama evolutiva: los mamferos divergieron de un ancestro
comn poco antes de que los diferentes reptiles lo hicieran entre si; por su
parte, las aves derivaron de los arcosaurios, ntimamente emparentados
con los croc<Xlilianos.
No existe evidencia de un sistema MHC en ninguna de las especies de
reptiles, al menos en el sentido de un nico locus polimrfico dominante
que detemne la especificidad de la reaccin de rechazo al injerto y otros
fenmenos dependientes de un reconocimiento por parte de clulas T, que,
por otro lado, intervienen en una serie de funciones que varan con una
base estacional detennmada, a la vez que por el nivel de corticoides
endgenos. Por otro lado, no existen dudas de que las molculas de la clase
MHC que existen en los reptiles son similares a las de anfibios, aves y
mamferos.
El MHC en las aves (sistema B)
Tanto el antisuero como los mAbs obtenidos contra molculas MHC

humanas presentan un mayor grado de reaccin cruzada con anfibios que
con pollos y reptiles, mientras que antisueros y mAbs contra molculas
MHC de pollo presentan una mayor reaccin cruzada con reptiles, anfibios
y humanos (Figura 2). A nivel molecular se han aislado clones de cDNA
que codifican para las cadenas a de la clase I y (i2m de pollo, comparndose
sus secuencias con las de otros alelos de la misma especie o de especies
diferentes, en este caso con cadenas de las clases la y (i2m; estudios que
han sugerido un modelo - en el contexto de los 2.6 A - para heterodneros
de la clase I y del tipo HLA-A2 (Figura 3). De esta forma, las expectativas
sobre la evolucin del heterodmero de la clase I puede resumirse en las
siguientes posibilidades: 1) la tasa de evolucin en dominios similares
debera ser similar; 2) los residuos de contacto intra e interdominio
deberan evolucionar lentamente, y 3) los restos de superficie deberan,
en cambio, hacerlo rpidamente (excepto los involucrados en la unin a
CD8, TcR O pptido) (Kaufman, Salomonsen et al.).
Algunas de las posibilidades se han confirmado. Por ejemplo: 1) los
residuos allicos B-F en pollos se encuentran tambin en el sitio de unin
al pptido y al TcR; 2) prcticamente todas las posiciones varan en
mamferos en molculas de la clase l. 3) Adems, los residuos en el sitio de
unin pptido-TcR - que no varan entre los mamferos - son idnticos en
el pollo; 4) entre los mamferos los dominios 03 y Jim son los ms
conservados en aves; finalmente, 5) los dominios al y (i2 son mucho ms
semejantes a las molculas clase I clsicas que a los no clsicas.
Otras de las expectativas, sin embargo, han resultadoo ser errneas.
Por ejemplo: 1) al y a2, cuya estructura tridimensional es muy semejante
y que, posiblemente, unan pptido y TcR de la misma manera, parece que
han evolucionado segn tasas evolutivas diferentes de acuerdo con el nivel
de identidad observado entre mamferos y aves. 2) Por otro lado, (i2m es
mucho ms similar entre mamferos y aves que el dominio 03; sin embargo,
en este caso, no hay razones objetivas para las diferencias, puesto que ~2m
posee muchos ms sitios de contacto interdominio que el dominio 03, a la
vez que puede tener otras funciones. Tambin existen muchos contactos
intra e inter dominio que han permanecido invariables (o conservados), lo
que estara de acuerdo con los datos de reactividad cruzada de los mAbs.
3) En contra de lo que podra esperarse, no hay ejemplos de mutaciones
compensadoras y, en su lugar, se han detectado 4 clases de cambios: 3a)
en algunos contactos la cadena lateral de un resto invariable contacta con
un resto radicalmente cambiado de la cadena principal, de manera que,
de hecho, sigue siendo un contacto invariable; 3b) en otros sitios de
contacto la cadena lateral de un residuo invariable contacta con la posicin
conservada de un residuo radicalmente cambiado; 3c) en un tercer tipo de
contacto un lado permanece invariable pero el otro se reemplaza por un
resto mucho menor, de tal forma que el sitio de contacto desaparece; 3d)
por ltimo, hay sitios de contacto en los que un lado permanece invariable,
pero el otro cambia radicalmente, sin una explicacin convincente.
En resumen, los residuos de superficie estn menos conservados que
los sitios de contacto nter e intradominio, pero tambin hay residuos
invariables sobre la superficie; algunos de ellos se deben a restricciones
estructurales, tales como ciertos residuos localizados en acodamientosj
otros - formando eptopos cncavos - se podran deber a residuos de
contacto intradominio, que estn prcticamente expues~os sobre la
superficie; un tercer tipo - formando eptopos convexos - se deben, al menos
en apariencia, a interacciones diversas. De todas formas, la mayora de los
residuos invariables sobre la superficie estn aislados en cadenas laterales
en mosaicos de aminocidos conservados y radicalmente cambiados ( teora
que se adecua a los datos de reaccin cruzada de anticuerpos).
Al margen de estos datos, un hecho inesperado en las secuencias en
aves es su elevado contenido en G+C en los dominios 03 y ~2m. No solo
los restos variables son en su mayora G+C sino que, de hecho, el espectro
de aminocidos refleja un desplazamiento hacia una riqueza intrnseca de
G+C en comparacin con las especies de mamferos. Tales cambios, por
ejemplo a glicocola, pueden explicar la prdida aparente de sitios de
contacto en las molculas de clase 1 en el pollo cuando se comparan con las
de mamfero; en contraste, no existe tal predisposicin en al y 02. La
razn por la que haya una mayor proporcin de G+C en los dominios 03
y fi2m no est clara; una posibilidad es que estn codificados por genes
denominados isocoros, ricos en G+C, que corresponden a las bandas con
tincin Giemsa inverso en mamferos. Los genes de la cadena a clase 1
mapean en un microsoma junto con genes rRNA, genes para cadena fi clase
n, genes B-G y otros muchos. Todos los genes MHC analizados poseen: 1)
pequeos intrones (70-250 nuleotidos); 2) distancias intergnicas cortas,
y 3) alto contenido en G+C. El gen fi2m posee intrones de 100, 250 y 900
nucletidos y, aparentemente, se localiza en un microsoma diferente al
anterior. El que existan pequeos intrones y distancias intergnicas cortas
en los genes MHC de pollo apoya el modelo de que los microsomas se
produjeron durante la evolucin de los macrosomas (que son prcticamente
humano
l>
pollo
1
t.ib"rlin
D J 1_1""..11
""rpi""t".
)
E
tortuga
Flgura 1. Inmunoprecipitados con antisuero a de conejo frente a: cadenas clase II humanas (canal
1); cadenas clase 1 humanas (canal 2-6); cadenas clase 1 de pollo (canales 7-13); antgeno B-G de eritrocito
de pollo codificado por el MHC (canales 14 y 15); molculas acopladas a lentil-Iectina (canal 16); antigenos
de eritrocitos de lamprea (canales 17 y 18). Las molculas ensayadas corresponden a protenas yodadas
de la membrana de eritrocitos lisados con detergente y procedentes de: pollo (GalJus gallus domesticus).
panel B; caimn (Caiman crocodilus pus), panel C; serpiente (Psammophis sibi/ans), panel D; tortuga
(Pesudemys scripta elegans). panel E; S8,pc! (Xenopus /aevi.s /aevi.s) , panel F; ajolote (Ambystoma
mexicanum) , panel G; trucha (Salmoo gam:Jneri), panel H; tiburn (Scyliorhimus cancula), panel 1;
lamprea (Petromy.on marinus), panel J; clulas linfoblastoides tipo B humanas marcadas por biosntesis,
panel A (tomada de Kaufman. Salomonsen et al.).
144 PEDRO GARCI.A-BARRENO
al
~ BF-9
_~::::J'
~2m 97" G+C

93" turkey ~2m
45-53% mammal1an 132m
961i: G+C
98X B-FI2
32-36X ABC.
KDL.Qa
21-42% TL.
CDI,F<:R
321i: 132m
291i: <:la5511 132
Figura 3. Comparacin de la molcula B-FI9 de la clase 1 del pollo con una serie de molculas
homlogas. Se indican: porcentaje de G+C en el conjunto de bases variables; diferentes identidades de
aminocidos. Representacin de las zonas de: ahlices (cilindros); confonnaciones ~ (rectngulos);
acodamientos de la molcula (tringulos); bicapa lipdica de la membrana. Por su parte: zonas sombreadas
indican regiones conservadas; zonas blancas lo son de regiones no conservadas, y zonas punteadas sealan
piolimorfismos (tomada de Kaufman, Salomonse et al.).
EVOLUCiN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD 145
del mismo tamao que los autosomas en los mamferos) por deleccin de
todo el DNA extra (Guillemot, Kaufman et al.; Hohnquist).
Sera interesante saber si los genes del sistema Ig en. pollo, que son
moderadamente ms ricos en G+C y ms compactos si se comparan con los
genes Ig de mamferos, se localizan tambin en microsomas. Tal presin
para la compactacin gnica podra ser la responsable de las propiedades
exclusivas del sistema de clulas B en pollo; propiedades que incluyen: 1)
la capacidad de diversidad inmunoglobulinognica a partir de un nmero
limitado de pseudogenes, y 2) la existencia del exclusivo rgano linfoide
denominado bursa (Weill et al.). Adems, los isocoros ricos en A+T, que
corresponden a las bandas teidas con Giemsa y que se piensa no contienen
muchos genes, podran tambin haber sido seleccionados durante el
proceso evolutivo de produccin de pequeos cromosomas. Si estos isocoros
ricos en A +T ejercieran una presin de equilibrio sobre los isocoros ricos
en G+C, podra ocurrir que no existiera presin para evitar que los genes
de un microsoma llegaran a tener un elevado contenido en G+C, lo que
podra explicar: 1) el desplazamiento hacia G+C en los genes MHC del
pollo, y 2) los datos de reactividad cruzada de anticuerpos si los genes MHC
de reptiles se localizaran tambin en microsomas. Por otro lado, se tienen
datos de algunos genes de pollo que estn secuenciados y mapeados en
macrocromosomas. En esta situacin, algunos genes poseen intrones
grandes y un moderado contenido en G+C (ovoalbmina y ovomucoide, por
ejemplo); otros tienen intrones moderadamente grandes y un elevado
contenido en G+C (E y P globina), y an otros, poseen intrones pequeos y
un alto contenido en G+C (<lA Y aD globina). Es decir, parece que no existe
una correlacin importante entre microsomas, intrones pequeos y
contenido en G+c.
En relacin con el complejo B del pollo, una sonda de cDNA humano
- para el gen DQ~ clase TI - di seal de hibridacin positiva tanto en
southern blot para DNA del pollo, como en northem blot para rnRNA
esplnico, proporcionando as un punto de partida en el anlisis molecular
del MHC del pollo. En contraste con las cadenas de pollo de la clase TI, no
se han obtenido seales claras de hibridacin positiva en DNA genmico o
RNA de pollo con una variedad de sondas especficas para productos del
MHC de mamferos (cadenas a 1 y TI Y molculas clase ITI). Despus del
aislamiento de clones csmidos, la localizacin y caracterizacin parcial de
genes expresados en varios tejidos hematopoyticos, as como la
identificacin entre ellos de genes diferentes, han permitido establecer un
mapa molecular del complejo B.
En la figura 4, csmidos solapantes defmen tres agrupamientos (o
zonas) en el DNA, conteniendo 18 genes en, aproximadamente, 400 kb.
El clonaje de los correspondientes cDNAs y el diseo de sondas - locus y
exon especficos - ha permitido agrupar estos genes e identificar los
productos transcritos. De ellos, 5 son genes B-L~ y 6 son genes B-F, que
representan la totalidad de los genes de alta homologa de la cepa estudiada.
Como se esperaba del fuerte desequilibrio de ligamiento entre los genes B-L
y B-F, se ha descubierto que estn ntimamente asociados el uno con el
:;:
O<
... r E'C'1r. E<.c, regin B-UBs

'
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"f.. compleJo b Ir r~'nl;:('(HH .~
Nu:::Jpol.n I
Fillura 4. Topollrafia del complejo B (haplotipo CB BI2). Tres asrupamientos csmidos no soIapantes en. aproximadamerite, 400 kb contienen 6 llenes B-F (rojas negras).
5 B-L~ (cajas punteadas), 1 B-G (cojos rayadas). y 8 genes no relacionados (cojo. blancos) que incluyen DNA ribosomal de la regin organizadora nucleolar (NOR). Los genes
B-F y B-LP se clasifican Con nmeros romanos y los llenes no relacionados con la hstocompalibilidad con nmeros ambigos. Los asteriscos (-) se refieren a genes que, se conoce,
son transcritos; las flechas indican su orientacin
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5
z
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ratn .....,\,., ... , -- 8
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:::
IlGjlBL MOR I
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::
-l
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::
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Figum 5. Localizacin cromosmiea del MHC en mln (H-2), humano (HLA), y pollo (B). La!> cenlrmeros se mueslmn como crculos negros; las regiones organizadoras
nucleolares (NOR) como cajas rayadas, los locus pam glioxilasa (Glo-l) como cajas negras, y los MHCs como cajas blancas. Uno de los extremos del complejo B es adyacente al
extremo telomrico del NOR, en el brazo largo del cromosoma 16; sin embargo, el tamao completo del complejo B no est delelTllinado y su posicin respecto al ~-rotrmeru se
.j>.
desconoce. ....
:;:
..
5'utlsp ~1 ~2 cpltmlcy cy/3'ut
Jln n n n fl- HLA-D

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S'utlsp cpItm cy/3'ut
1 kb xy ~1 ~2 cy ~
O
B-Lp 11
-IDD-DDtO ~
s:

=
I
Figura 6. Compatacln del tamao y estructura de los genes de la clase 11 del MHC humano (HLA-DQ~) y del MHC del pollo (B-LIU!), ditxljados a la misma escala aleatoria.
X)' sealan los promotores de los genes de la clase 11; B1. B2 sealan exones; cpjtm/cy se refieren a exones pata pptidos de conexin junto a los que codifican las regiones
citoplasmtica y transmembrana; cy!3 'u4 exones citoplasmtiOO! ms regin 3' no traducida.
o 0.5 10 15 2O 2,5 3O 35
- . . .. .
(di!! <!OCIa O<'I'Irca )
e11 (pez)
el (pez) m
CDI'e!
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~ 2mftnmdM)
el
Figura 7. Albol filognico de las secuencias nucleotidicas de las dominios inmunoglobulnicos de las molculas de las clases I y 11 del MHC (modificada de Flajnik. Canel t
al.).
'""'"
150 PEDRO GARClA-BARRENO
otro. La proxindad de estos genes, que estn incluso entremezclados en

diferentes agrupamientos, contrasta con la situacin observada en los
complejos H-2 y HLA, donde los genes de clases 1 y 11 estn organizados
en regiones diferentes. El tamao mlmo para la regin B-L/B-F es,
aproximadamente, 250kb frente a las 1500kb y 900kb para las regiones
de las clases 1 y 11 del HLA, respectivamente; por otro lado, la regin
B-L/B-F est separada solamente por 12kb del gen B-G ms telomrico.
La Figura 5' muestra la distancia entre el ltimo gen del complejo B y el
primer gen rRNA de la regin organizadora nucleolar (NOR), que es
menor de 15kb. La proximidad del complejo B y del NOR no se observa
en el hombre, quien no posee genes ribosomales en el cromosoma 6,
mientras que en el ratn, el NOR, que se sita en el cromosoma 17, est
localizado a ms de 10 millones de pares de bases del complejo H-2
(Guillemot).
Los genes B-L~ del pollo han podido agruparse en dos familias que
acogen los 5 isotipos conocidos. La Figura 6 muestra la comparacin del
tamao y estructura de los genes de la clase 11 ~ del MHC humano y de
pollo. La comparacin entre los genes del pollo y de mamfero muestra: 1)
los intrones de los genes del pollo son muy cortos (83-103 nucletidos) en
comparacin con los de diferentes especies de mamferos. 2) A nivel de
aminocidos sorprende que los dominios ~1 y ~2 exhiben el mismo grado
de divergencia que el encontrado en mamferos. 3) En el dominio de unin
al antgeno, la mayora de los residuos polimrficos en el pollo lo son
tambin en mamferos y viceversa. 4) Los residuos importantes para la
conformacin terciaria de las cadenas estn conservados. Conclusiones
. similares a las sealadas para las cadenas de clase 11 pueden aplicarse a la
comparacin entre cadenas de clase 1 de pollo y de mamferos. En cuanto

a los genes clase 11, se ha detectado un grado de conservacin elevado entre
los diversos elementos de control de la transcripcin, tanto en el ratn como
en el hombre.
La proximidad de los genes B-F y B-Lfi va en contra de la existencia,
en pollos, de una regin de clase m homloga a aquella encontrada entre
las regiones de clase 1 y clase 11, en los complejos HLA y H-2; ms an, no
se han detectado anlogos de los genes de la clase m de mamferos que
codifiquen para factores de complemento (C4A, C4B, C2 y Bf), para la
21-0Hasa o para los factores S y B de necrosis tumoral. De todo lo expuesto
pueden seleccionarse una serie de observaciones: A) la caracterstica ms
destacable del complejo B es su compactacin, que se manifiesta a varios
niveles: A-1) El tamao completo del MHC en el pollo, incluida incluso en
la comparacin la regin B-G, es inferior al de los complejos HLA y H-2;
A-2) el nmero total de genes de las clases 1 y II~ es baja, con 6 y 5
miembros respectivamente, y de ellos, en comparacin con mamferos, slo
se expresa una fraccin muy pequea; A-3) Los genes de clase 1 y clase II~
contienen intrones muy' pequeos, y A-4) estn situados muy prximos el
uno del otro. La compactacin puede atribuirse, e~ parte, al reducido
tamao del genoma de pollo (aproximadamente, 10 pb; un tercio del
tamao medio del genoma de los mamferos), y a pesar de que un tamao
de intrn tan pequeo no es un hecho general en los genes del pollo. B) La
EVOLUCIN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD \5\
topografa del MHC de las diferentes lneas aviares y de mamferos exhibe

diferencias que solamente se pueden explicar por acontecimientos gnicos
fundamentales: B-l) la subregin B-G no tiene equivalente conocido en los
manferos; B-2) en pollos, las regiones de las clases 1 y II no estn
organizadas de forma independiente, sino entremezcladas e intimamente
unidas a genes no relacionados y, al menos algunas de estas regiones, no
tienen homologacin con los genes de la clase m de manferos; B-3) uno
de estos genes, que ha sido fuertemente conservado durante la evolucin
(12.3), no se localiza en el mismo cromosoma que el MHC, tal como sucede
en el ratn y en el hombre; B-4) puesto que los genes de clases 1 y II estn
ntimamente unidos, no hay espacio para una regin de clase m
independiente equivalente a la de los mamferos; B-5) el lnite telomrico
de la regin B-F/B-L est localizado inmediatamente prximo al
organizador nucleolar; por el contrario, en el hombre no hay genes
ribosomales en el cromosoma 6 y, en el caso del ratn, el NOR - que se
sita en el cromosoma 17 -, est distante a ms de 10 millones de pares de
bases del MHC.
En contraste con la organizacin general del complejo B, la estructura
intrn/exn y la divisin de las molculas de clases 1 y II en dominios que
se plegaran en una estructura terciaria caracterstica - incluyendo puentes
disulfuro, a hlices y lminas ts - se ha conservado durante la evolucin de
los vertebrados superiores. Los dominios tipo inmunoglobulina (al en la
clase 1 y ts2 en la clase II), que son unos de los ms conservados entre
especies de manferos y entre isotipos dentro de la misma especie, han
divergido tan rpidamente como el sitio de unin al antgeno. Por ltimo,
la comparacin de la secuencia de nucletidos de las regiones 5'
flanqueantes de los genes de clases 1 y II de pollo y de manferos, revelan
la conservacin de muchos elementos reguladores de la transcripcin,
sugiriendo as que dichos motivos reguladores estaban ya presentes en sus
ancestros comunes (protoclases 1 y II). As, la regulacin de la transcripcin
- mediada por interfern - del gen de clase 1, se basa en mecanismos
filognicamente antiguos.
Resumen del proceso evolutivo del MHC
Flajnik, Land et al. han propuesto un rbol filognico de las cadenas

moleculares a y ts de las clases 1 y II del MHC, a partir de los datos
disponibles en las especies estudiadas (Figura 7). Estos autores eligieron
los dominios tipo inmunoglobulnico para conformar el rbol, dado que
representan un papel estructural en las protenas del MHC; por ello, estos
dominios, al contrario de los implicados en el acoplamiento y presentacin
de los antgenos procesados que estn sometidos a una fuerte presin de
seleccin, pueden adecuarse mejor a un anlisis evolutivo troncal. As, las
similitudes en el Xenopus del dominio a3 con CDI y los dominios tipo
inmunoglobulina de la clase IIts. no se corresponden con los dominios de
acoplamiento del pptido; comportamiento que sugiere que esas dos
regiones principales de las molculas del MHC evolucionaron de manera
independiente. Las secuencias de las cadenas a3 de las molculas de la
clase I Y las ~2 de la clase 11 del MHC en vertebrados inferiores, se sitan

a medio camino entre genes CD1 de la clase I no codificados en el MHC y
genes para las cadenas ~2 de la clase 11 en mamferos. Las cadenas ~2 clase
11 parece que divergieron ms lentamente que otros genes del MHC.
Por su parte, los genes de la clase I evolucionaron independientemente
de los de clase 11; as: 1) al contrario de los isotipos bien conocidos de la
clase 11, no existen familias isotpicas de la clase 1 en mamferos; 2) a
diferencia de la clase 11, una variedad de otras funciones, a parte de la de
presentar antgenos procesados, se han sealado para la clase 1; y 3)
anticuerpos (mAbs y antisueros) especficos para molculas humanas del
MHC de la clase 11, reaccionan con protenas nativas de la clase n de
anfibios; por el contrario, mAbs para la clase 1 no lo hacen. Tal plasticidad
de los genes de clase I en mamferos puede resultar en (o ser el resultado
de) una divergencia de secuencias ms rpida que para la clase n. Por su
parte, Milstein et al (Calabi; Martin) han sealado que los antgenos de los
timocitos corticales (CD1), similares a los antgenos de la leucemia tmica
del ratn, tienen una estructura semejante a los antgenos de las clases la
y n~ del MHC.
Los genes CD 1 parece que se han originado antes de que se separaran
las ramas de los primates y de los roedores, cuando divergieron los
ancestros de los genes de las clases I y n. La mayor parte de las cadenas a
de la clase I se expresan asociadas a ~2m, mientras que las cadenas ~ de
la clase TI no lo hacen; a la vez, tanto los genes CD 1 como los ~ de la clase
n divergieron de los genes a de la clase 11 en una extensin
aproximadamente igual. Por su parte, todos los genes que codifican
proteinas que acoplan ~2m se localizan en el MHC; en cambio, en el hombre
los genes CD 1 no mapean en la regin MHC del cromosoma 6, sino en el
cromosoma 1, con una organizacin similar a la de los genes del MHC. En
cualquier caso, los antgenos CD 1 humano y TL del ratn, aunque
comparten algunas caractersticas fenotpicas (patrn de expresin celular
y asociacin a ~2m), no son genotpicamente equivalentes. Por tanto, la
molcula CD 1, codificada fuera del MHC, puede ser la molcula existente
ms parecida al ancestro comn de las clases I y TI; hiptesis que no es
inconsistente con la disposicin en clusters en los vertebrados inferiores, y
donde habran de incluirse los genes de la clase ID que codifican tanto
proteinas implicadas en la respuesta inmune (componentes del
complemento: C4,C2,Bf; TNF-A; TNF-B, y genes Hsp70), como no
asociadas con aquella (G7a,CYP21B,BAT2,BAT3,RD,OSG); mapeados
todos ellos, en cambio, dentro del contexto del MHC (Trowsdale et al.). Es
interesante la deteccin en el rea ID de una isla (cluster) rica en CpG que
contiene una nica copia de un gen no HLA poco polimrfico denominado
NAT (DNA-associated transcript) (Okamoto et al.). Por su parte, el gen de
la ~2m mapea en el cromosoma 15, prximo a genes ribosomales; y, por
otro lado, los genes para TcR se localizan en los cromosomas 7 (TcRB y
TcRO) y 14 (TcRA Y TcRD).
En resumen, hay muchos aspectos del MHC y de sus molculas de
expresin que plantean cuestiones de inters. Por ejemplo, existe un gran
EVOLUCIN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATlBILIDAD 153
desconocimiento tanto acerca de los acontecimientos en el tiempo y su orden

relativo como de los aspectos estructurales y funcionales de hechos tan
fundamentales como: 1) la fonnacin de las molculas MHC a partir de
una Ig y de un dominio extracelular no inmunoglobulnicoj 2) la divergencia
de las molculas de las clases 1 y n de un ancestro presumiblemente comnj
3) la aparicin y desaparicin de subfamilias del tipo de las molculas
MHC-tales como E[DR, NDQ, DP Y ABC/KDL/Qa, TL, CD1, FcR-j 4) la
emergencia del polimorfISmo; 5) la asociacin de pptidos con las molculas
MHC; 6) el reconocimiento de molculas MHC por las molculas
ancestrales TCR, CD4 y CD8, y 7) la aparicin de regiones variables (V)
en la superfamilia de genes Ig/TcR. Con el propsito de contestar algunas
de las mltiples preguntas que surgen a continuacin de cada uno de los
interrogantes apuntados, se han propuesto algunos interesantes mooelos:
1) Como ejemplo de modelo estructural 10 ha sido un diseo simple
respecto a la evolucin, por separado, de los genes de las clases la y 2r>
microglobulina (r>2m), de los de la clase na y r> mooelo que consiste en
una inversin seguida de una mutacin que conduce a un sitio disfuncional
o a un cooon de terminacin. 2) Como ejemplo de modelos funcionales se
han propuesto: 2a) que las molculas ancestrales del MHC fueron
polimrficas y participaron en el proceso de reconocimiento alognico, tal
como en el caso de los hidroides hidractnicos, y/o en el de reconocimiento
de patgenos; 2b) de manera alternativa, puede considerarse la posibilidad
de que no fueron polimrficas y participaron en alguna otra funcin, tales
como en la interaccin clula-clula en diferenciacin y desarrollo, en la
unin a pptidos tipo hormonas, en el trfico intracelular o en el
reconocimiento de factores de apareamiento.
El significado del polimorfismo del MHC en los mamferos
En el conjunto de los planteamientos expuestos, uno de los ms

interesantes gira en tomo al origen y mantenimiento del extraordinario
grado de polimorfISmo existente en las molculas clsicas del MHC. El
polimorfismo gnico se define, en trminos operativos simples, por la
existencia en una poblacin de dos o ms alelos en un locus dado, y donde
cada uno de ellos ocurre con una frecuencia apreciable (> 1%); los sistemas
de histocompatibilidad exhiben esta caracterstica, por lo que, por
defmicin, representan polimorfISmos gnicos. El grado en que un sistema
es polimrfico puede medirse simplemente por la frecuencia global de
heterozigotosj presumiendo un apareamiento aleatorio, la frecuencia de
homozigotos es la suma de los cuadrados de las frecuencias gnicas para
tooos los alelos del sistema. Por ejemplo, la frecuencia de homozigotos en
el sistema Rh oscila entre el 34% en caucasianos y el 60% en orientales;
por su parte, la frecuencia de homozigosis para el sistema sanguneo ABO
es del 50% en la mayora de las poblaciones. Al contrario, la frecuencia
de homozigotos para el locus LA del sistema HLA es slo del 18% en
caucasianos, ndice que se eleva al 33% en indios guatemaltecos que, con
respecto al MHC, es una de las poblaciones ms homogneas; por supuesto,
la frecuencia global de homozigotos para los 4 locus del sistema HLA es

mucho menor: <2% para caucasianos y africanos (Bodmer).
La esfinge de la inmunologa - comenta Klein -, el MHC, ha revelado
la mayora de sus secretos excepto los dos ms significados: su verdadera
funcin, y cul es el origen y significado de su polimorfismo. Klein (et al)
parte de cinco cuestiones previas: 1) existen especies con un altsimo
poliformismo del MHCj los prototipos son el ratn y el hombre. En este se
conocen 23 alelas HLA-A y 49 HLA-B; suponiendo que cada uno de ellos
se presente en dos o tres subtipos (como es el caso de la mayora de los
alelas estudiados), puede estimarse de una manera realista que el
polifonmsmo del MHC lo garantizan ms de 50 alelas HLA-A y 100
HLA-B. En el ratn se ha calculado que el nmero de alelas tanto para el
locus H-2K como para el H-2D, es superior a 100. Este grado de
polimorfismo no tiene precedentes; la posibilidad combinatoria de los locus
HLA-A,B Y H-2K,D es muy superior a la de cualquier otro locus. 2) Junto
al hecho anterior, existen otras especies con un poliformismo mnimo en
sus MHC; el hamster sirio y la rata noruega son las especies ms
significativas. En el hamster no se ha encontrado polimorfismo alguno en
el locus clase 1 del Hm-1, independientemente de la zona geogrfica
estudiada. En el caso de la rata y para cualquier poblacin estudiada en
el mundo, no existen ms de 10 alelos para los locus RT1-A Y RT1-E.
3) Incluso en las especies con un marcado polimorfismo, existen
poblaciones oligo o monomrficas durante periodos prolongados de tiempo;
tal es el caso de poblaciones de ratones salvajes que habitan en los
alrededores de J erusalem, o en la Isla Helgoland en el Mar del Norte.
4) El grado de polimorfismo no se influye de manera significativa por la
ecologa de la especie. 5) Muchos de los alelos y alomorfos (productos de
los genes allicos) MHC difieren uno de otro tanto como otros genes en
diferentes especies; lo que parece obvio, pues si genes diferentes han
evolucionado con tasas diferentes - y existen buenas razones para creer
que ha sido as -, las diferencias propias de una especie en un gen sern la
recapitulacin de las diferencias allicas dentro de una especie.
Sobre la base de esas cinco observaciones, Klein sintetiza su
trans-species theory: las diferencias allicas son previas a la especiacin.
Por otro lado seala que la mayora, si no todos, los alelos MHC hoy da
presentes en una poblacin son funcionalmente equivalentes. Las
mutaciones que ocurren continuamente en el locus MHC pueden afectar a
las molculas MHC no funcionantes, pero apenas influyen en su
operatividad funcional: la seleccin negativa opera continuamente, pero la
seleccin positiva es inexistente la mayor parte del tiempo. A efectos
prcticos, los alelos pueden considerarse neutros desde el lado de la
seleccin, por lo que el polimorfismo debe haber evolucionado por un
mecanismo de deriva aleatoria, con lo que el MHC se habra adaptado a la
lucha con el espectro de parsitos con los que la especie debe convivir;
adaptacin que ha de implicar provisiones para contrarrestar la variacin
gnica de los propios parsitos. La situacin puede cambiar, sin embargo,
si la especie se ve forzada a vivir en condiciones totalmente diferentes: no
en el sentido de que una cepa de ratn cambie el hbitat romano por el de
EVOLUCiN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATlBILIDAD lSS
Hamburgo, sino ante un cambio drstico, tal como cuando un animal

terrestre se adapta a un nicho ecolgico acutico. En este caso, el espectro
de parsitos cambia radicalmente y la seleccin positiva acta, con lo que
el polimorftsmo es seleccionado ms que tolerado. Una vez que la especie
se ha adaptado a su nuevo nicho, la seleccin positiva cesa y el polimorfIsmo
evoluciona de nuevo por deriva aleatoria. Si la nueva especie evoluciona
sin cambios dramticos respecto a la especie ancestral, heredar el
polimorfIsmo preexistente del MHC; si se mueve a un nicho ecolgico
totalmente diferente, desarrollar un nuevo polimorfIsmo. De esta manera,
perodos de evolucin neutra alternan con otros en que los efectos de la
seleccin natural son evidentes. En los periodos cataclsmicos el grado de
polimorfIsmo del MHC es importante, mientras que, en las fases de
evolucin neutra, la poblacin puede llegar a ser monomrfIca. Esta
combinacin de evolucin transespecies junto a una interpretacin mixta
neutralstica-seleccionstica, puede explicar adecuadamente los datos
existentes a cerca del poliformsmo del MHC.
Flaherty, por su parte, seala que: 1) la tasa evolutiva del cambio de
las molculas de la clase 1 es normal; 2) existen diferentes genes de la clase
1 que no muestran un marcado polimorftsmo; 3) la mayora de los genes
de la regin Q no son esenciales para la supervivencia e incluso estn
suprimidos (en ciertas cepas de ratones). Estas observaciones hacen que
Flaherty proponga que el alto grado de polimorftsmo del MHC se haya
establecido y mantenido a causa de una ventaja continua del heterozigoto:
ningn alelo en particular tiene una ventaja selectiva, sino que todos los
heterozigotos estn favorecidos en relacin con los homozigotos. Esta
ventaja - que conduce a un pul allico enorme porque ningn alelo en
particular ser selectivamente excludo - deriva de la influencia del
genotipo MHC sobre: a) los patrones de apareamiento en base a la
discriminacin olfativa de la pareja; los restos polimrfIcos del sitio de
acoplamiento del antgeno son los determinantes primarios de la
informacin quimiosensorial utilizada en la eleccin de aquella. Se ha
demostrado en el laboratorio que diferentes especies de roedores son
capaces de distinguir entre cepas congnicas a travs del olfato, lo que
proporcionara el fundamento gnicomolecular de las preferencias de
apareamiento basadas en el polimorfIsmo del genotipo MHC (Lenington et
aL). b) El segundo mecanismo alternativo en relacin con la ventaja
prevalente del heterozigoto se relaciona con la supervivencia del embrin
en los estados precoces; los mecanismos que favorecen el aborto de fetos
histocompatibles - o su equivalente la fertilizacin selectiva - son un factor
destacado en el mantenimiento del polimorfIsmo del MHC. En el humano,
parejas con abortos recurrentes comparten con frecuencia alelos MHC - la
inmunizacin de las hembras con antgenos paternos reduce la tasa de
abortos-o
Dos hiptesis alternativas, pero que no son mutuamente exclusivas,
pueden explicar la evolucin del polimorftsmo del MHC sobre la base de
la preferencia de pareja: la progenie de tales apareamientos - por
discriminacin - puede mostrar una mayor adaptabilidad: 1) bien porque
sus genotipos MHC confieran una mayor resistencia a la enfermedad (por
ejemplo, a travs de una ventaja del heterozigoto), o 2) que el MHC sirva

como un marcador polimrfico en un sistema' gnicamente incompatible y
cuya funcin es la de minimizar al mximo la consaguinidad del genoma
(potts, Manning et al.). En resumen, puede concluirse que mecanismos
reproductores regulados por el MHC favorecen el polimorfismo del propio
sistema, y no existe, por tanto, neutralidad selectiva. Debe sealarse que
entre los genes de clase m - atrapados entre los de clase 1 y clase n, existen
dos de ellos ntimamente relacionados con las funciones indicadas: el gen
para la 21-0Hasa, implicada en la sntesis de molculas esteroideas (tal
como las feromomas: verdaderos marcadores discriminativos olfativos), y
el gen para TNFa o caquectina, en relacin con el proceso infectivo; otro
gen, el HLA-G, presenta una expresin placentaria ontogenicamente
defmida.
Todo lo anterior potencia las teoras que orientan las funciones del
MHC hacia el contexto reproductor. Es ms, junto a su papel en la
preferencia de apareamiento basada en los olores, existe la posibilidad de
un control del apareamiento preferencial basado en niveles de patgenos;
por ejemplo, en algunos pjaros la carga de patgenos (ectoparsitos),
definida por el haplotipo MHC, determina las caractersticas sexuales
secundarias visuales y, en consecuencia, la seleccin de pareja en poca de
celo (Hamilton et al.). No cabe duda de que el animal ms apto, con menor
carga de patgenos, ver menos mermadas sus posibilidades; los parsitos
pueden amortiguar las caractersticas sexuales, tanto visuales como de
identificacin por va olfativa (Howard).
Junto a la hiptesis del papel protagonista del MHC en la preferencia
de la eleccin de pareja como motor primario del mantenimiento de su
propio polimorfismo, el segundo mecanismo que se ha implicado en el
desarrollo de tal caracterstica del MHC es el posible papel de la
enfermedad en la evolucin del sistema. Dada la funcin del MHC en cuanto
presentador antignico, sera extrao que alguna forma de seleccin
equilibrada con base en la interaccin con los parsitos no estuviera
implicada, al menos, en el mantenimiento del polimorfismo del sistema. La
explicacin aceptada es que cada molcula del MHC une a la mayora, pero
no a todos los pptidos; de esta forma, un patgeno que no contenga los
pptidos apropiados podra diezmar una poblacin monomrfica. Sin
embargo, poblaciones tanto oligomrficas como monomrficas existen en
los mamferos - sin problemas de supetvivencia -, y de hecho, en el humano
no hay una -buena correlacin entre los alelos del MHC y las enfermedades
infecciosas. En trminos generales, un hecho sorprendente es que desde el
lado de la susceptibiidad a las enfermedades infecciosas en relacin con el
MHC, son muy pocas las asociadas con alelos de la clase 1 (locus A,B y C)
diferentes obsetvaciones sugieren, en cambio, la importancia (al menos en
cuanto a la modificacin del curso clnico) del sistema HLA-DR, tal es el
caso de: estado de portador persistente para el virus de la hepatitis B,
seroconversin en hemoflicos que recibieron factor vm contaminado con
HIV ,desarrollo de sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA, tuberculosis
o enfermedad de Lyme. Quizs, el caso ms convincente de modificacin
del patrn de una enfermedad en relacin con el genotipo HLA-DR es el
de la lepra, aunque tambin se ha sealado una correlacin significativa

en ciertas epidemias de fiebres tifoidea y amarila (Weatherall et al.). Por
su parte, existen pruebas evidentes de que un antgeno leucocitario de la
clase 1 (HLA-Bw53) y un haplotipo HLA de la clase II
(DRB1 * 1302-DQB1 *0501), comunes en el Africa Occidental pero muy
raros en otros grupos raciales, se asocian de manera independienteee con
proteccin para la malaria (P. falciparum). Estos datos apoyan la hiptesis
de que, al menos en el caso de una de las enfermedades letales que han
tenido un enorme impacto en la historia de la humanidad, el extraordinario
polimorfismo de los genes MHC ha evolucionado mediante seleccin
natural; seleccin que es operativa - al menos en el caso de la malaria - en
nuestros das (Hill, Allsopp, et al.). Aunque el hallazgo de que alelos
especficos MHC de las clases 1 y II se asocian con resistencia al Plasmodium
falciparum es de indudable importancia, la interpretacin dada por los
autores parece cuestionable (Hughes et al.); los datos aportados no
satisfacen ninguna de las hiptesis alternativas, pues Hill et al. no
consideran la incidencia del polimorfismo del Plasmodium ni la actuacin
de otros patgenos.
Se ha propuesto una coevolucin transespecies que explicara el
polimorfismo del MHC sobre la base de una evolucin clona 1 de los
parsitos (Klein, '91). Sorprende el hallazgo que entre los antgenos (Ag)
principales reconocidos durante las ms diversas enfermedades infecciosas,
muchos de ellos pertenecen a familias proteicas conservadas que comparten
extensas secuencias de identidad con molculas del huesped; las familias
de proteinas de choque trmico (hsp) son el ejemplo ms representativo.
Estas proteinas se inducen por la actuacin de cualquier tipo de agresin
sobre cualquier tipo celular, desde los procariotes hasta el hombre. Los
miembros de las familias hsp estn muy conservados: existe una identidad
del ms del 50% de las secuencias entre las proteinas bacterianas y sus
homlogas humanas; de este modo, cada hsp microbiano contiene
autoeptopos para cualquier animal con un sistema inmune competente.
Sin embargo, los Abs dominantes en la respuesta a miembros de las familias
antignicas hsp (hsp70, hsp60 o GroEL, hsp90 y GroES) se asocian con
infecciones parasitarias (protozoos y helmintos), as como lepra y
tuberculosis. Por otro lado, tales antgenos microbianos presentan
homologas - entre el 40% yel 70% de las secuencias de aminocidos - con
diferentes molculas propias del huesped: por ejemplo, el Ag p41 de P.
falciparum con la aldolasa, el p37 de S. mansoni con la gliceraldehido
3-fosfatodeshidrogenasa o el Ag 28kDa de M. leprae con la Mn-superxido
dismutasa. Cohen y Cooke sealan que los autoanticuerpos naturales deben
jugar algn papel positivo a juzgar por su universalidad; a la vez, la teora
del homnculo inmunolgico intenta explicar la interrelacin entre
inmunidad microbiana y autoinmunidad, as como pretende incidir tanto
en los aspectos epidemiolgicos y teraputicos (Cohen y Young).
La seleccin puede detectarse de dos maneras: 1) directamente
midiendo la adaptabilidad de los individuos en las poblaciones naturales;
2) de manera indirecta detectando los vestigios de ella tal como las
distribuciones de frecuencias allicas no neutrales o los patrones de
sustituciones nucleotdicas no aleatorias. Los estudios indirectos indican

que alguna fonna de seleccin opera sobre los genes MHC (Potts et al.):
por un lado, existe una seleccin diversificadora sobre el sitio de
acoplamiento del antgeno, y, en segundo lugar, las distribuciones de las
frecuencias allicas son significativamente mayores que las esperadas para
un mecanismo de seleccin neutra; todo ello apunta con claridad hacia una
seleccin equilibrada. A la vez, los datos poblacionales indican que la
seleccin est operando en la actualidad y que, por tanto, no es episdica
con largos intervalos de neutralidad. Con referencia a la especie humana,
si el Homo sapiens emergi hace 500000 300000 aos, la totalidad de
los alelos que difieren en ms de una sustitucin fuera del sitio de
reconocimiento antignico, se establecieron antes de aquel acontecimiento;
tales alelos precedieron a la especiacin (Klein, Kasahar et al.). Junto al
origen ancestral, preespeciacin, estudios filognicos de diferentes
secuencias reflejan la intervencin de, al menos, dos mecailsmos
postespeciacin operativos: recombinacin (conversin gnica) por
intercambio de secuencias interallicas junto con una evolucin
convergente y seleccin equilibrada, lo que da lugar a eptopos compartidos
con marcadas diferencias temporales de evolucin (Erlich et al.; Layrisse
et aL). Parece claro, de igual manera, que la historia evolutiva de los genes
de las clases 1 y II parece independiente, y, dentro del locus de la clase II,
la evolucin de los locus DQ~ DQ; y DR;, parecen ser bastante distintos
y reflejan diferentes mecanismos gnicos y presiones de seleccin para cada
uno de ellos (Figura 8) (Erlich et al.; Parham et al.).
Los intereses clnico, forense y paleoantropolgico respecto al
polimorfismo del MHC: trasplante de rganos y tejidos, susceptibilidad a
las diferentes patologas, prueba de paternidad o las ms recientes
antropologa gnicomolecular y paleognica, han conducido hacia el estudio
exhaustivo de la evolucin del polimorfismo gnico en el Homo sapiens. La
distribucin de frecuencias gnicas del MHC en las poblaciones pone de
manifiesto la existencia de grandes diferencias tnicas: existen
especificidades propias de determinados grupos tnicos; por ejemplo
HLAw36, Aw43 y Bw42 en los negros; Aw34 en Indonesia y B21 en las
poblaciones mediterrneas. Los datos aportados por Greenacre y Degos
mediante anlisis de correspondencia multifactorial, subdividen la
poblacin mundial entre caucasoides-negroides por una parte, y
mongoloides-australoides por otra; incluso en Europa hay una diversidad
importante (Figura 9). En el Continente, el eje principal de variabilidad
del MHC se orienta de sureste a noroeste: las principales diferencias se
hallan agrupadas de este a oeste (88% de la variabilidad), en comparacin
con la direccin norte-sur (12% de la variabilidad). Esta orientacin
reproduce el frente de avance de la agricultura: una tasa radial de
expansin de, aproximadamente, un kilmetro por ao. El avance se inici
hace unos 1()()(x) aos, partiendo del sureste cercano a Jeric y se detuvo
hace 5000 aos, al noroeste de Inglaterra (Figura 10). Cavalli-Sforza
seala que el proceso de propagacin pudo tener lugar bien por la
colonizacin de los agricultores (difusin dmica), o por adquisicin de
tecnologa por las poblaciones existentes (difusin cultural) en cualquier
caso, las consecuencias gnicas de ambos modos de difusin son bastante

diferentes: la migracin de los agricultores desde el Oriente prximo hacia
Europa debera haber esparcido sus genes por. todo el continente; por el
contrario, la difusin cultural pura no debera hacer influido de manera
directa sobre la dotacin gnica (excepto para la seleccin debida a los
cambios en los modos de vida). Por otro lado, si los agricultores adems de
su emigracin se mezclaron con las tribus cazadoras locales, deberan
observarse gradientes de las frecuencias gnicas originarias a lo largo de
su expansin radial.
La desigualdad observada en la distribucin es un argumento a favor
del papel preponderante de las migraciones respecto a la seleccin natural;
hecho este ltimo que hubiera inducido a una diversidad siguiendo la
latitud sobre la base de diferencias climticas. El papel de las migraciones
ha sido confirmado recientemente mediante el estudio del DNA
mitocondria1 (Hora et al.). Existe, de hecho, una significativa similitud
entre el mapa del MHC y el mapa arqueolgico del avance de la agricultura.
Por otro lado, Cavalli-Sforza apunta tres conclusiones sobre bases gnicas
tanto historiogrficas como geogrficas: 1) el origen africano de nuestra
especie: las distancias gnicas en -el DNA nuclear entre africanos y no
africanos excede a las encontradas entre otras comparaciones
intercontinentales. Estos hallazgos se refuerzan por el estudio de los dos
relojes sealados: uno mitocondrial, mediante el estudio de las mutaciones
acumuladas en el DNA mitocondrial; el segundo, el estudio de cambios en
las frecuencias gnicas del DNA nuclear; por su parte, la evolucin del
MHC representa un tercer reloj. Habra que aadir el polimorfismo qll
en el cromosoma Y. Todos ellos inciden en el origen africano, si bien
interpretaciones incorrectas originaron discrepancias en cuanto a la
poblacin ancestral humana: una nica hembra en el caso del reloj
mitocondrial, y entre 10 y 1()()()() para el MHC; la discusin actual de
ambos resultados unifica los criterios hacia una masa poblacional inicial
de considerable tamao.El polimorfismo del MHC proporciona una nueva
herramienta en el seguimiento de la historia poblacional de las diferentes
especies: paleognica de poblaciones (Klein, Gutknecht et al.). La utilidad
del HLA como marcador de poblaciones est reconocida; la diversidad de
la clase antignica tipo TI ha demostrado su utilidad en el estudio de las
relaciones histricas entre diferentes poblaciones humanas (Riley et al). 2)
La importancia de una serie de ondas migratorias; y 3) que la distribucin
gnica calculada mediante cualquiera de los tres relojes - cronometra
(Aitken et al) -, se correlaciona sorprendentemente bien con la lingstica.
En ciertos casos, una lengua o familia de ellas puede servir para identificar
una poblacin gnica, en cuanto se ha sealado una coevolucin de genes
y lenguajes (Cavalli-Sforza, Minch et a1.), si bien existen observaciones en
contra (Black et al.).
160 PEDRO GARCiA-BARRENO
humano chimpanc
[ALA3.A4
ancestrQ I AtA3.A4
81, 82. 83. I
ancestrQ [ 81. 82. 83. 84
Figura 8. Evolucin de los tipos allicos en los locus DQZ y DQB

EVOLUCIN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATmILIDAD 161
Indios de Amrica
Esquimales
8
Eje 1
MONGOLOIDES
Oriente Medio
9
Oceana
India
CAUCASOI
R
~
AUSTAALOI DES
~tB8' NEGROIDES
~ ~
@
Eje 2
Noruega
S
Suecia
Dinamarca G~
8 Inglaterra
Alemania
Holanda
@ Suiza
Austria
Eje 1
Checoslovaquia
Francia 8
Hungra
--
Espaa
~ Itali~
I~
Eje 2
Figura !'J. Dispersin de poblaciones (modificada de Greenacre el al.).

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Fig. 10. Dispersin gnica y poblacional (modificado de Greenacre el al.).

EVOLUCiN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD 163
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Complejo Mayor de Histocompatobilidad MHC

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EVOLUCION DEL COMPLEJO PRINCIPAL

(PUBLICADO EN LA REVISTA DE LA REAL ACADEMIA DE CIENCIAS EXACTAS,

Evolucin del Complejo Principalde Histocompatibilidad

POR PEDRO GARcA-BARRENO *

Escenario: MHC-Pptido (Antgeno procesado) - TcR

El MHC se descubri durante el estudio de las reacciones de rechazo

.. Real Academia de Ciencias. Madrid.

inevitable del compromiso de los linfocitos T de expresar receptores

molculas heterodimricas de la clase n, presentan un pequeo extremo

embargo, en tales organismos los mecanismos subyacentes son bastante

mecanismos generales de reconocimiento. Es tambin posible que no exista

TABLA 1: TIPOS DE RESPUESTA DEFENSIVA

Reconocimiento alognico en invertebrados

Existe en la actualidad un mooelo orgnico que posee un sistema de

reconocimiento, cuyo resultado depende del genotipo -1.4-1.6 x 10 9 pb

lugar, porque las colonias alognicas que presenten haplotipos apropiados

Reconocimiento alognico en vertebrados

Se ha propuesto que la existencia de reconocllruento alognico y

y comportamiento altrustico en una poblacin; hechos, algunos de ellos,

La superfamilia gnica de las inmunoglobulinas

El tercero de los modelos apuntados se refiere al origen de las molculas

sealadas parecen razonables de acuerdo con el conocimiento actual del

clase 1, expresadas en la totalidad de las clulas, presentan antgenos a

El sistema inmune en los peces.

El vertebrado filognicamente ms pnmlt1vo en el que se han

anticuerpos se restringe, aparentemente al menos, a los vertebrados, los

TABLA2: RESUMEN CLASIFlCACIN PECES

el momento actual no ha podido establecerse la superorganizacin de los

contribuir a descifrar. Si bien Gorr et al. construyen rboles filognicos

La transicin: aparicin del MHC.

participen en la proouccin de anticuerpos. En resumen, no existen datos

participan, posiblemente, en las interacciones entre varios dominios.

TABLA 3: FlLOGENIADEL SISTEMA INMUNE

laxn espeeie timo Ig TeR el en j)2m rcb

dipnoos pez pulmonado + +

EVOLUCIN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD 139

Existen tres rdenes de anfibios VlVlentes: 1) cecilias (podos o

clsicas de tipo 1 del MHC se expresen en la superficie celular, aunque

Los reptiles: una involucin del MHC?

Los actuales reptiles pertenecen a cuatro rdenes muy distantes unos

El MHC en las aves (sistema B)

Tanto el antisuero como los mAbs obtenidos contra molculas MHC

~2m 97" G+C

... r E'C'1r. E<.c, regin B-UBs

5'utlsp ~1 ~2 cpltmlcy cy/3'ut

Jln n n n fl- HLA-D

otro. La proxindad de estos genes, que estn incluso entremezclados en

tambin en mamferos y viceversa. 4) Los residuos importantes para la

conformacin terciaria de las cadenas estn conservados. Conclusiones

. similares a las sealadas para las cadenas de clase 11 pueden aplicarse a la

comparacin entre cadenas de clase 1 de pollo y de mamferos. En cuanto

topografa del MHC de las diferentes lneas aviares y de mamferos exhibe

Resumen del proceso evolutivo del MHC

Flajnik, Land et al. han propuesto un rbol filognico de las cadenas

clase I Y las ~2 de la clase 11 del MHC en vertebrados inferiores, se sitan

desconocimiento tanto acerca de los acontecimientos en el tiempo y su orden

El significado del polimorfismo del MHC en los mamferos

En el conjunto de los planteamientos expuestos, uno de los ms

la frecuencia global de homozigotos para los 4 locus del sistema HLA es

Hamburgo, sino ante un cambio drstico, tal como cuando un animal

ejemplo, a travs de una ventaja del heterozigoto), o 2) que el MHC sirva

de la lepra, aunque tambin se ha sealado una correlacin significativa

sustituciones nucleotdicas no aleatorias. Los estudios indirectos indican