Depresión - ¿Un Mecanismo Evolutivamente Conservado para Poner Fin Al Estrés Por Separación - Revisión de Las Perspectivas Aminérgica, Peptidérgica y de Redes Neuronales (Watt, D.F. y Panksepp, J

2017423 Depresin:Unmecanismoevolutivamenteconservadoparaponerfinalestrsporseparacin?
RevisindelasperspectivasAminrgica,Peptid
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Depresin:Unmecanismoevolutivamenteconservadoparaponerfinalestrs
porseparacin?RevisindelasperspectivasAminrgica,Peptidrgicayde
RedesNeuronales[Watt,D.F.yPanksepp,J.,2009]
Publicadoenlarevistan037
Autor:RodrguezMuoz,Carlos
Resea: Douglas F. Watt & Jaak Panksepp. (2009).Depression: An Evolutionarily Conserved Mechanism to
Terminate Separation Distress? A Review of Aminergic, Peptidergic, and Neural Network Perspectives.
Neuropsychoanalysis,Volumen11,Num.1,751.
La tesis bsica de este trabajo es que la depresin es un mecanismo evolutivamente

conservado en los cerebros de los mamferos, un mecanismo de apagado, encaminado a
terminarconlasconductasdeprotestaanteelestrsporseparacin,yaquedemantenerse
estas conductas de protesta podran ser peligrosas para los infantes mamferos. Este
mecanismopermaneceradisponibleenmamferosadultos.Lahipertrofiadeestemecanismo,
tantoporcausasgenticas,porprdidastempranasuotrosfactoresdepredisposicinpuede
convertir un mecanismo evolutivamente adaptativo en una vulnerabilidad individual, que
puedellevaralsujetoacaerenladepresin.
Losautoresdefiendenlaideadeunamatrizdepresiva,enlugardeunnicofactorcausante
deladepresin.
Introduccin
Los autores comienzan comentando que la depresin es un tema antiguo. Por otro lado,
aunque la epidemiologa no est clara, parece que es el trastorno neuropsiquitrico y
emocionalmsfrecuente,porloqueproduceungrancosteanivelhumanoyeconmico.Por
ello es tan importante la integracin de los datos empricos con la teora en relacin a la
depresin.
Defiendenlosautoresqueladepresindebeserentendidacomounsndromemsquecomo
una enfermedad causada por desequilibrios qumicos (pg. 8). La concepcin de
enfermedadplantealapreguntadeporqulaevolucinhapermitidoeinclusoseleccionado,
semejanteestadodenimodisfrico.Lapreguntaes:Culessonlasbasesadaptativasde
ladepresin?Esunapreguntacomplicada,yaqueladepresinacarreamltiplesconductas
desadaptativas,tantolaboralcomosocialmente,einclusollevaalsuicidio,loquevaencontra
delasupervivencia,ydejaungrandolorenlosseresqueridos.
Relacionar depresin clnica con falta de adaptacin es, para los autores, cientficamente
insatisfactorio,yaqueplanteadospreguntas:1.Porquestancomnladepresin?,y2.
Cul es el mecanismo cerebral, evolutivamente conservado que promueve la depresin?
Sostienenlosautoresquelaincapacidadderesponderambaspreguntasesreflejodelintento
de la psiquiatra de asignar sndromes psiquitricos directamente a mecanismos cerebrales,
mientras ignora los sistemas psicoconductuales que intervienen en la generacin de los
estadosemocionalesprototpicosenloscerebrosdelosmamferos.
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La falta de integracin de los datos se hace evidente en las decenas de correlatos

neurobiolgicosparaladepresin,sinunaintegracinquepermitaconectarestosdatoscon
los mecanismos centrales que generan este sndrome. Los autores proponen centrarse en
comolaevolucinylossistemasemocionalesbsicosdelcerebropuedenayudaracoordinar
tantoscorrelatosneuroqumicosdisparesenunmarcodetrabajotericomscoherenteque
elexistente.
Unahiptesismultifacticadeladepresinporestrsdeseparacin
Los distintos cambios cerebrales en la depresin, deben ser distintas caras del proceso
fundamental de apagado, reflejo de un antiguo y evolutivamente conservado mecanismo
destinadoalcesedelarespuestadeestrsdeseparacinproducidaporunaprdidasocial.
Citan a Bowlby para explicar que el paso de la fase de protesta a la fase de desesperanza
sugiere la existencia de un mecanismo psicoconductual de apagado conservado
evolutivamente, que puede iniciar y promover la depresin. El propsito evolutivo de este
mecanismo sera el cese de las respuestas de protesta ante la separacin, principalmente
para las cras de los mamferos, ya que de no cesar estas conductas de protesta las
consecuencias seran fatales, bien porque atraeran a los depredadores o porque generara
unexcesivogastometablico.Asimismo,laprotestaquesigueaotrotipodeprdidaspuede
provocar respuestas de apagado similares. Para los autores habra muchos tipos de
depresin,aunquenohayasubtiposdedepresinunipolarenlaliteratura.Apesardequeel
sndrome de la depresin podra ser dividido en muchos subtipos, todos se basan, para los
autores,enlainhibicindelosprincipalessistemassocioemocionalesdelcerebro,comoson:
Pnico de separacin, cuidado materno, sexualidad, juego y bsqueda. Desde una
perspectivaevolutiva,estemecanismodebesercapazdeterminarporsmismoyserlimitado
eneltiempo,estoencajaconelhechodequemuchasdepresionesterminenapesardeno
ser tratadas, aunque por supuesto esto no siempre es as. Como cualquier mecanismo
adaptativo, este proceso de apagado puede ser desinhibido, hipertrofiado y liberado de su
mecanismodecontrolyporlotantoactivarseensituacionesdeestrsmnimas,provocando
losdistintossntomasyvariantesdeladepresin.
Los autores plantean esta hiptesis como el avance de una posible sntesis, abierta a
modificacinyfalsacin.Aunquelassemillasdeestaideasesitanenvarioslugares,citan
por ejemplo a Bowlby, nunca se haba hecho una evaluacin de esta hiptesis desde la
neurociencia.Losautoresargumentanqueladepresinestestrechamenteconectadaconel
apego,elestatusyelconfort.
Laposicinquesostienenenesteartculolosautoresesqueparaentenderladepresin,as
comootrasintomatologapsiquitrica,esnecesarioconceptualizarapropiadamentelasredes
cerebralesdelaemocinysusdesequilibrios,yaqueunsimplecatalogodelasdocenasde
correlatosneuroqumicosnolesparecesuficiente.
Perspectivasevolutivasdeladepresin
Lasperspectivasevolutivasdeladepresinnohantenidounlugarprominenteenlaliteratura
psiquitrica, citan como principal aproximacin la obra de Nesse, del ao 2000, quien
defendi que la depresin poda tener muchas funciones tanto evolutivas, como
comunicativas (pedir ayuda, o como seal de sumisin en conflictos jerrquicos). Sealan
como primer autor de la idea de que las prdidas tempranas puede llevar a la depresina
Bowlby, 19701980, aunque sealan que la idea careca de fundamentos neurocientficos
hasta una poca reciente. Desde entonces muchas otras contribuciones, incluyendo la de
Nesse han enfatizado que los mecanismos cerebrales que promueven la depresin deben
tener una base evolutiva, especialmente cuando los esfuerzos sostenidos para alcanzar
metasdifcilespuedanacarrearpeligros,prdidas,lesionesodesgasteintil.
Paralosautores,estasperspectivassoncoherentesconsuhiptesisdequeladepresinsea
unamaneradeterminarconlasrespuestasdeprotestaanteelestrsporseparacin.
Visinneurocientficadeladepresin
Lasprimerashiptesisdeladepresinsecentraronenlosneurotransmisores,(noradrenalina,
serotonina y dopamina), junto con la acetilcolina. Sin embargo, les parece claro que la
depresin es algo ms complicado que el simple dficit en un sistema monoaminrgico.
Sealancomoprincipalesdatosencontradeunasimplevisindeladepresincomodficit
denoradrenalinalossiguientes:1.Lainhibicindesntesisdenoradrenalina(oserotonina)no
producedepresinensujetosnormales,2.Lafaltademejorarpidaconlosantidepresivos
inhibidores de la recaptacin de serotonina o noradrenalina. A pesar de que aumenta en
pocas horas la disponibilidad de los neurotransmisores en el cerebro, la mejora con los
antidepresivosocurrealassemanasdelcomienzodeltratamiento.
Msrecientemente,desdelaperspectivadelasmonoaminas,sehafocalizadomselestudio
deladopamina,dadosupapelsupraordinadoenlamotivacindelaconducta.Aunque,para
losautores,haygranevidenciademuchosotrossistemasdeneurotransmisoresinvolucrados
en la depresin, muchos de los cuales se coregulan de maneras solo parcialmente
comprendidas.Apartedelasvisionesmstradicionalesdeabajoaarriba,seincrementael
inters en la posibilidad de que la depresin pueda reflejar algn tipo de alteracin en las
redescorticolmbicas.Estasperspectivassoncrucialesdadoelhechodequeloscambiosen
el estado de consciencia y humor deben reflejar un fenmeno neurodinmico relativamente
global. Las regiones de inters en estas redes incluiran sistemas prefrontales, hipocampo,
estrato ventral o lmbico, particularmente el ncleo accumbens, as como muchas otras
estructurassubcorticales,tantolmbicascomoparalmbicas.
Paralosautores,enunavisindeconjunto,ladepresinreflejacambiosagranescalaenlas
redesreticular,lmbicaycortical,crucialesparalaconductaexploratoriaydebsqueda.Estos
datos, sostienen, deben ser integrados con la percepcin de que la depresin est
ntimamenterelacionadaconlaprdida,especialmentecuandoelsujetosesienteincapazde
mitigarestprdidaocuandoesparticularmentedolorosa.
RevisincrticadeloscriteriosdelDSMIVparaelEpisodioDepresivoMayor
Loscriteriosprincipalesacentan1.Humordepresivoy2.Faltadeintersporelplacer.Para
losautores,elcriteriodehumordepresivoparaeldiagnosticodeladepresinresultauntanto
circular,yfallaalahoradedistinguirentretristezaydepresin.Interpretanqueelproblemade
la distincin entre tristeza y depresin se debe a que muchas veces se presentan juntas: la
persona esta triste y deprimida. Sin embargo, consideran que no siempre es as,
especialmenteenlasdepresionesretardadasoseveras,enlasquelacadaenladepresin
ponefinalsentimientodetristeza,loqueparaestosautoresapoyasuteora.Proponenqueel
criterioprincipaldeladepresindeberaserlafaltadeoptimismoymanifiestansuextraeza
dequeladesesperanzanoaparezcaentreloscriteriosdiagnsticosdeladepresin,apesar
de su conexin con las ideas de suicidio y deseos de morir, s apareca en los DSMII y III
peroporalgunarazndesaparecienlasversionesmsrecientes.
Paralosautores,elndicedeoptimismoesladeterminacindeunorganismodelucharcontra
la adversidad, esta determinacin sin la esperanza clara de una recompensa sera un
indicador de resiliencia y resistencia a la depresin. Esto les sugiere a los autores que la
depresintieneefectosinhibidoresenlossistemasmotivacionalesdelcerebro,especialmente
en el que Panksepp conceptualiz en 1998 como sistema de bsqueda (Seeking system).
Sostienen que de ser cierta su teora, una especie de apagado atenuara la capacidad de
estossistemasparaaportarenergaalaconducta.
El segundo criterio central del DSM para el diagnostico de episodio depresivo mayor es la
anhedoniayfaltadeinters.Sealanlosautoresqueelintersestmuyrelacionadoconel
funcionamientodelsistemadebsqueda,conlasrecompensassocialesobtenidasporlabaja
activacin del sistema de Pnico por separacin y con la alta activacin de los sistemas de
Cuidado y Juego. Tomados los datos en conjunto, sostienen que la depresin interrumpe la
anticipacin y la persecucin de refuerzos, as como disminuye la capacidad para
experimentarplacer,auncuandoseobtienenlasrecompensas.Aunqueelcriteriotratalafalta
de inters y la prdida de capacidad de placer como una entidad, los autores sugieren que
deberansertratadosporseparado,lafaltadeintersmsmediadaporlaDopaminaylafalta
deplacermediadaporlosopioides.
Perspectivaneuromoduladora:aminasbiognicas,acetilcolinayaminocidos
Desdeelpuntodevistadelaneurobiologa,lasperspectivasmoduladorassonlasquetienen
mstradicin,dehecholamayoradelosantidepresivosactanmodulandounodelostres
principales sistemas amnicos, (Serotoninrgico, dopaminrgico y noradrenalinrgico). Sin
embargo, a pesar de la abundante literatura sobre la correlacin entre la depresin y estos
tres sistemas amnicos, y a los intentos de descifrar la relacin entre los sistemas de
proyeccin aminrgicos, las alteraciones en los sistemas receptores del prosencfalo, y las
alteracionesenelhumorylaconducta,paralosautoresestarelacinpermanececonfusa.Sin
embargo,consideranquelaperspectivaaminrgicacontinasiendounapiezaclavedelpuzle
quesostienelosestadosdepresivos.
Noradrenalina
Detodoslossistemasmonoamnicoslarelacinentreloscambiosdelcircuitonoradrenrgico
yladepresineselmsantiguoyprofundamenteestudiado.Losautores,despusdehacer
unrepasoporlosprincipalesdatosqueapoyanlarelacinentreelsistemanoradrenergicoy
losestadosdepresivosplanteanalgunosretosdeestashiptesis:Lamsimportanteparalos
autores es que la mayora de los estudios no han encontrado disminucin de los niveles
cerebrales de noradrenalina ni de sus metabolitos que pueda ser correlacionada
inequvocamente con la depresin. Adems, los estudios en los que se reduca de manera
experimental el nivel de monoaminas en voluntarios sanos no apoyan la idea de que bajos
nivelesdenoradrenalinallevaninevitablementealadepresin,salvoquizparaunsubgrupo
vulnerable.Ademslosestudiosconmamferostambinmuestranquenohayunaalteracin
obvia de las conductas afectivas a pesar de tener niveles muy bajos de noradrenalina. Por
ltimo,losantidepresivosnoradrenrgicosnotienenefectossobreelhumordelossujetosque
no tienen depresin. Sostienen que las disfunciones noradrenrgicas deben funcionar en
sintona con otros cambios cerebrales, y no de manera directa sobre la neuroqumica del
humor.
La mayora de los tericos estn de acuerdo, segn los autores, en que la depresin no
puedeserentendidacomounasimplefaltadenoradrenalina,sinountodavapocoentendido
cambioenlossistemasnoradrenrgicos,caracterizadosporunaumentoenlasensibilidadde
losreceptoresounaproliferacindeestos.Aunquesindudaestoscambiossonimportantes
para la depresin, los autores enfatizan la necesidad de incorporar otras perspectivas para
entenderloscambiosenelhumor,afectivosyconductualespropiosdeladepresin.
Serotonina
Aunque el sistema serotoninrgico es el ms popularmente asociado a la depresin, la

evidenciadeunvnculo directo entre la serotonina, el estado afectivo yladepresinnoson
muchomsfuertesquelosqueapoyanelpapeldelanoradrenalina.Elintersenlarelacin
entre el sistema de la serotonina y la depresin es tambin muy antiguo. Este inters,
sostienen, surgi fruto del descubrimiento casual de que los tricclicos, que afectaban a la
serotonina y la noradrenalina a travs de la recaptacin o bloqueando la metabolizacin a
travs de la inhibicin de la MAO eran antidepresivos eficaces. Debido a los efectos

secundariosdelasIMAO,hansidosustituidosporInhibidoresSelectivosdelaRecaptacinde
Serotonina (ISRS). Despus de citar algunos datos que apuntan a una relacin entre la
serotonina y la depresin, advierten de que las bases de esta relacin no estn claras, no
obstante sealan que el rasgo de funcin serotoninrgica baja hace ms probable que los
sujetoscaiganenunestadodedepresin.
Sealanquenitodoslosdeprimidosmuestrannivelesbajosdeserotonina,nilosnivelesbajos
deserotoninasonexclusivosdeladepresin.Engeneral,paralosautores,suideadelpapel
delaserotoninaenladepresinencajaconlasobservacionesdequelaserotoninaamortigua
tantolaactivacinemocionalcomolosprocesosmotivacionales,alavezquefacilitaelsueo.
La ms clara correlacin entre la depresin y la serotonina, se da entre niveles bajos de

serotoninaeimpulsividadyriesgodesuicidio,porloqueparalosautores,laserotoninapodra
ejercer una funcin reguladora, modulando e inhibiendo determinadas respuestas
emocionales.
Aligualqueconlanoradrenalina,eldescensoprovocadodelniveldeserotoninanoproduce
depresinenlamayoradelossujetos.Porlotanto,tampocolespareceraacertadovincular
elestadodelsistemadeserotoninaconelhumordeunamaneradirecta.
Dopamina
Sealanlosautoresquehastaunapocareciente,elpapeldeladopaminaenladepresinse
hamantenidoenunsegundoplano,detrsdelaserotoninaylanoradrenalina.Sin embargo
dos hechos han hecho que reciba ms atencin. Por un lado el hecho de que inhibidores
selectivosdelarecaptacindedopaminatenganefectosantidepresivos,yporelotroelque
varios medicamentos noradrenrgicos y serotoninrgicos tambin regulen la actividad
mesolmbica de la dopamina. Para los autores, una disminucin de la actividad de la
dopamina parece ser un aspecto importante de la depresin, que apuntala el estado
amotivacionalqueacompaaalostrastornosdepresivos.
Colinas
El sistema colinrgico se ha relacionado con la disforia por su capacidad de producir

vocalizacionesdeestrsyaversinenmodelosanimales.
LosautorescitancomoapoyodelahiptesiscolinrgicaelestudiodeFureyyDrevets(2006),
en el que demuestran que infusiones de escopolamina, que bloquean los receptores
muscarnicosdelaacetilcolina,tienenrpidosypotentesefectosantidepresivos,sinnotables
efectos secundarios a nivel autnomo o cognitivo, si bien este estudio no control la
deprivacindesueoREMprovocadaporelbloqueocolinrgico.Esbienconocido,sealan
los autores, que la deprivacin de sueo REM es un potente antidepresivo. En cualquier
caso,losrpidosefectosproducidosporlaescopolaminasonprometedores,encomparacin
conlamayoradelosantidepresivosquetardansemanasenhacerefecto,periododuranteel
cual,paralosautores,elabatimiento,unidoalaactivacinpsicomotoraqueproducenmuchos
antidepresivospuedellevaraintentosdesuicidio.
Gabayglutamato
SealanPankseppyDouglasquetantoelGABAcomoelglutamatoparecenestarafectados
en la depresin, fallando los controles inhibitorios y reguladores del GABA, junto con una
sobreactivacin de cascadas excitatorias y sobreactividad de los sistemas glutamatrgicos.
Sinembargo,apuntanquelasbasesparaestoscambiosnoestnclaras.
Apartirdeestaparte,losautorescomentanquesevanacentrarenloqueconsideranelms
emocionantembitodetrabajorelacionadoconladepresin:elpapeldelosneuropptidosen
la regulacin de determinados tipos de activacin emocional y la homeostasis corporal.
Primeroharnunrepasosobrelasconsecuenciasfisiolgicasdelestrs,paracentrarseluego
deunamaneramsespecificaenelsistemadeestrsporseparacin.Despusseguiruna
discusin sobre los neuropptidos, que proveen una nueva manera de entender y potenciar
untratamientomseficazparaladepresin.
Ejeneuroendocrinoydepresin:ejeHPA,CRF,glucocorticoideyBDF
Empiezancomentandoquelasalteracionesendocrinasconstituyenuncomplejoconjuntode
resultados en relacin con la depresin. Alteraciones en el HPA (Hipotlamopituitario
adrenal),ejeclsicodelestrs,ascomotrastornosenlafuncintiroideaydelahormonade
crecimiento, disminucin de la secrecin de melatonina y de la produccin de prolactina,
disminucindelosnivelesbasalesdelahormonafolculoestimulante(FSH)ydelahormona
luteinizante (LH), y la promocin de varias citokinas que modulan la respuesta inmune.
Todava no est claro como pueden encajar todas estas alteraciones neuroendocrinas.
Parecequelascorrelacionesmsfuertessedanentreladepresinylafuncintiroideayla
hormona de crecimiento. A pesar de que en los primeros trabajos se consideraban a las
alteraciones en el eje HPA como un epifenmeno de la depresin, hallazgos ms recientes
sugierenqueloscambiosenlahormonaliberadoradecorticotropina(CRF)yglucocorticoides
nosonunsimpleepifenmenoenladepresin.
Sealanlosautoresqueyaquehayunaestrecharelacinentreladepresinyprolongadas
cascadasdeestrs,unsistemadeestrsadecuadoserunfactordecisivoparalahabilidad
personal de responder adecuadamente a los acontecimientos vitales que pueden llevar a la
depresin.
La depresin, como todas las formas de estrs crnico severo, desregulan la cascada de
estrs bsica de una manera compleja y no del todo entendida. Como principio general,
segnlosautores,loquetiendaarestaurarelequilibriohomeostticodelHPAtienepotencial
teraputicoparalosdesordenesdepresivos.Ladesregulacindelarespuestadeestrs,en
cualquierdireccin,pareceincompatibleconlasaludylasensacindebienestar.
Neurofisiologabsicadelestrs
Entrminosdelaclsicacascadadeestrs,elCRFesliberadoporelncleoparaventricular
(PVN) del hipotlamo, estimulando la liberacin de corticotropina (ACTH) de la pituitaria
anterior, que a su vez provoca la liberacin de glucocorticoides de la corteza de la glndula
adrenal,yestaasuvez,enunsistemaneuroendocrinonormal,provocaladisminucindela
liberacin de CRF. El feedback del cortisol tiene muchos mecanismos, entre ellos uno ms
rpido,sensiblealincrementodecortisol,actuandoseguramenteatravsdelosreceptores
de cortisol del hipocampo, y otro ms lento, sensible a las concentraciones estables de
cortisol, que seguramente acte a travs de los receptores de la pituitaria, adrenales y del
PVN. El modo rpido, ms implicado en la activacin simptica y la conducta de lucha
huida est mediado por receptores CRF1, mientras que el modo lento que promueve la
adaptacin y la recuperacin, est mediado por las recientemente descubiertas urocortinas,
queactanatravsdelsistemadereceptoresCRF2.
LavasopresinapotencialosefectosdelCRFenlaliberacindeACTH,yelestrsaumenta
tambinlosnivelesdevasopresina.Porello,losantagonistasdelavasopresinahanrecibido
inters a nivel terico como antidepresivos, aunque menos inters que los antagonistas del
CRF.Aadiendomscomplejidad,elfeedbackdecorticoesteroides,queclsicamenteinhibe
la produccin del CRF en determinados lugares como el hipotlamo, puede promoverla en

otraszonascomolaamgdala.
Cascada de estrs alterada en la depresin, estrs por separacin, y fenotipos

depresivos
Paralosautoresexistengrandesvnculosentreelestrspsicolgicoyelsistemadeapego.
Sostienenquelosdatosapuntanaqueelestrsporseparacinesunprototipodeestrsdel
cerebrosocial,quetienecomplejasrelacionesconlahistoriadeapego,ladotacingenticay
los fenotipos de cascadas de estrs. El apego temprano parece moldear de manera
permanentelasrespuestasindividualesalestrs.Parasubrayarlaimportanciaentreelapego
temprano y la respuesta de estrs apuntan que animales sujetos a un estrs severo por
separacinenmomentostempranosdelavidasufrenpermanentesalteracionesdelejeHPAy
niveles crnicamente elevados de CRF, sin embargo, unos buenos cuidados maternos,
aumentan la resiliencia del individuo. Dato que segn los autores es congruente con su
hiptesis. Los primeros datos apuntan a que el entonamiento y el buen cuidado materno
tienenunainfluenciacontrariaaladelestrseneldesarrolloneurolgico.Datoquesegnlos
autores tambin apoya su teora. Dicho de otra manera, la falla bsica en el apego
potencialmenteactivaunacascadadeestrscrnicademaneraquellevadirectamenteala
depresin, y si esto ocurre de manera temprana en el desarrollo puede provocar una
vulnerabilidadalargoplazoaladepresinalterandodemanerapermanentelafisiologadela
cascada de estrs subyacente. Aportan datos que apuntan a una estrecha relacin entre la
historiadeapego,laautoestima,elcontroladaptativodelarespuestafisiolgicaalestrsyla
vulnerabilidadaladepresin.
Aunquelosmecanismosmolecularesnoestnclaros,sealanqueelconsensocrecienteala
hora de entender que la normalizacin del eje HPA es necesaria para la remisin de los
sntomas depresivos, as como que el fallo en la regulacin del eje HPA acarrea un
incrementodelriesgoderecada.
Las consecuencias de la mala regulacin del cortisol son muchas, aunque seguramente las
ms importantes sean las que tienen lugar sobre los tejidos del SNC, especialmente en el
hipocampo,comoporejemplolamodestareduccindetamaodelhipocampoenpacientes
con depresin y estrs posttraumtico, aunque esta correlacin, sealan, no est libre de
controversia.
IgualdeimportantequeelpapelquejuegaelCRFenlacascadadeestrseselhechodeque
esunneuromoduladoresencialenncleosdelsistemalmbico.Loquehadespertadointers
tanto en el CRF como en los receptores de glucocorticoides, para el desarrollo de nuevos
antidepresivosnoaminrgicos.
Objetivosdelosantidepresivosimplicadosenlacascadadeestrs
Segn los autores, tanto el CRF como los receptores corticoesteroides, y las dinorfinas,
puedenserunobjetivoparalosmedicamentosantidepresivos.
En cuanto al CRF, hay dos subtipos de receptores CRF1 y CRF2. El CRF1 es el ms

predominante.Lasupresinselectivadeestosreceptoresdisminuyelasrespuestasdeestrs.
Estos datos promovieron el estudio de sustancias que tuvieran como objetivo estos
receptores,sinembargo,losefectossecundarios,talescomohepatotoxicidad,sondemasiado
elevados. El CRF2 ha empezado a recibir ms atencin, reflejando una relacin entre los
antagonistas del CRF2 con efectos ansiolticos en modelos animales. Se ha sostenido un
debatesobresilosefectossonsobrelaansiedadmsquesobreladepresin,aunquepara
los autores este debate no tendra sentido, toda vez que asumen que hay una relacin
etiolgicaentreelestrscrnicoyladepresin.
Los receptores glucocorticoides tambin han recibido un creciente inters como potencial
objetivo teraputico de medicamentos antidepresivos. Parece que hay una interrupcin del
feedback de supresin del eje HPA por los glucocorticoides, es como si en los trastornos
depresivos este feedback negativo no funcionara, hecho que se ha encontrado en muchos
enfermosdedepresin,peronoentodos.
Resumendelasevidenciasdevnculoentrelacascadadeestrsyladepresin
Losautoressostienenqueunestrsseverocontinuado,comoelestrsporseparacin,debe
serlavaesencialhacialadepresin.CitaneltrabajodeKloet,Jols,andHolsboer(2005),en
elqueresumenlosdatosafavordeestarelacin:
El hiperimpulso del CRF hipotalmico/neuronas vasopresinas y la

hiperactividaddelejeHPApropiasdelestrscrnicoaparecentambinenladepresin
mayor.
Lossignosneuroendocrinosdeladepresinsepuedendiferenciardeotros
trastornosproducidosporelestrs,comoeltrastornodeestrspostraumtico
La hipercortisolemia dificulta la regulacin de la ansiedad y la agresividad,

provocandodificultadescognitivasasociadasconunfenotipodepresivo.
Lahipercortisolemiaafectaalossistemasmonoaminrgicosdemaneraparecida
aladepresin.
Lahipercortisolemiacausadisminucindelvolumendeestructuraslmbicas,al
igualqueladepresin.
Estrs en pocas tempranas de la vida puede producir mayor reactividad

emocionalyneuroendocrina,creandounfenotipovulnerablealadepresin.
La regularizacin/desregularizacin del eje HPA es un gran predictor de

recuperacin/recadaenpacientescondepresinmayor.
CRFintracerebroventricularinduceansiedadyunfenotipodeltipodepresivo.
LamutagnesisdelosreceptoresglucocorticoidesyCRF1enratonesmodulala
reactividadalestrs,ansiedad,agresinyrendimientocognitivo.
Losantidepresivosmejoranlaexpresindelosreceptoresmineralcorticoides
(MR)lmbicosyGR,encorrespondenciaconlanormalizacindelejeHPA.
LosantagonistasdeCRF8mejoranlossignosysntomasdeladepresin.
LosantagonistasdeGRmejoranlossntomaspsicticosdeladepresin.
LosantagonistasdelMRempeoranlosresultadosdelosantidepresivos.
Sistemadeestrsporseparacin
Elestrsporseparacinyotrosaspectosdelvnculosocialestnfuertementereguladospor
los neuropptidos centrales, especialmente los opiceos endgenos, la oxitocina y la
prolactina.
CitanaBowlby,queensuclsicoestudiosobreelestrsporseparacinplanteaquehayuna
primerafasedeprotesta,seguidadeunafasedeloquesepodradenominardesesperanza,
enlaquelosanimalesmuestranunaconductasimilaraladepresinenhumanos.Loqueles
interesaalosautoresesesatransicinentrelaprimeraylasegundafase,yaquesostienen
que esta transicin puede ser el mejor ndice de mecanismos crticos en la gnesis de la
depresin (Pg. 26,cursiva en original). Esta transicin, siguen los autores, se ha unido en
algunosestudiosalaumentoenlaproduccindecitokina.Paralosautores,elhechodeque
hayasimilitudesentrelahibernacinyladepresinenhumanos,ascomoelhechodeque
los antidepresivos prevengan la hibernacin en animales, avala su teora de la depresin
como un mecanismo destinado a evitar eldesgaste metablico producido por las protestas
porseparacin.
Perspectivadelasredesneuronales:Regionesdeinters
Imagenfuncionaldeladepresin
Paralosautoresnoestnclaraslasreascerebralesnilasalteracionesfundamentalesdela
depresin. Sostienen que hay abundante literatura, que apunta a un grupo de estructuras
centrales,comoelhipocampo,elcortexprefrontaltantomediocomodorsolateral,laamgdala,
el ncleo accumbens, el hipotlamo y mltiples sistemas monoaminrgicos. La depresin
parece generar un cambio de estado si no en todas, en la mayora de estas reas
cerebrales,sibiennoestmuyclarocomo.
Perspectivaneuromoduladora:neuropptidosmoduladoresdelafecto
Factorliberadordecorticotropina(CRF)
ElCRFinteractaconungrannmerodesistemaspptidosademsdeactivarla
estimulacindelaepinefrinaenelcerebro.Porello,muchosdesusefectosoperan
indirectamente.
Sistemasopioides(opioidesmu)
Actualmenteelsistemaopioideestcasicompletamentedescuidado,apesardela
evidencia de larga data de que la qumica opioide participa casi en todos los
aspectos del placer en cerebros de mamferos. Panksepp es el autor de la teora
opioide del apego social. Los dos datos ms importantes que apoyan esta teora
son por un lado el hecho de que los opioides mu, junto con la oxitocina son las
molculas ms efectivas en la supresin de las vocalizaciones de estrs por
separacin en animales, y por el otro el hecho de que un bajo tono opioide
contribuye a reacciones de estrs por separacin y tristeza en humanos. Los
autoressealanquelafaltadeintersenelestudiodelosopioidesysupotencial
curativo para la depresin se debe a dos razones, por un lado la economa
farmacolgica y por el otro lo que denominan una adiccinfobia de la comunidad
psiquitrica.Losautoresadelantanqueprobarnquedficitsenelopioidemums
potente aliviador del estrs por separacin (endorfinas) tiene el papel ms
importanteenlagnesisdeladepresin.Porotrolado,excesosenelmsdisfrico
delosopioides(dinorfina)puedepromoverladepresin.
Dinorfinas.
Los opioides Kappa estn recibiendo ms atencin como mediadores de los

procesosdepresivos,alaparquesurgelaevidenciadesupapelenlaregulacin
de feedback negativo/inhibitorio del sistema de dopamina mesolmbico ventral
tegmental, principal candidato para explicar la anhedonia de los procesos
depresivos.Laadministracindeopioideskappaproducesentimientosaversivosen
animales, y en humanos los agonistas dinorfnicos crean estados disfricos cuasi
psicticos. Promoviendo una actividad del tipo dinorfnico en el cerebro todos los
placeres parecen disminuir, por ello es interesante evaluar los efectos
antidepresivos que pueden tener antagonistas dinorfnicos. Segn los autores, los
estudios preclnicos parecen prometedores. Estos datos sugieren fuertes vnculos
entrebienestarsocialyproteccincontraladepresinporunlado,(promoviendolos
opioidesmueinhibiendolosopioideskappa),yestrsporseparacinydepresin
por el otro (con un descenso de opioides mu y los sistemas de oxitocina y una
aumentodeopioideskappa).
Perspectivadelasredesneuronales:BDNFyneuroplasticidad
Para los autores se est produciendo un gran cambio en el paradigma psiquitrico del
tratamiento de la depresin, desde la asuncin de que las alteraciones en las dinmicas
monoaminassondirectamenteteraputicashacialaopinindequelaaccinteraputicase
debealaumentodelBDNFmediadoatravsdeestavamonoaminrgica.
A finales de los 90, se empez a conceptualizar la depresin en trminos

moleculares/celulares, como una degradacin de la plasticidad neuronal. Esta teora
argumenta que tanto la vulnerabilidad a la depresin inducida por estrs como la accin
teraputicadelostratamientosantidepresivosocurrenatravsdemecanismosintracelulares
quedisminuyenoincrementanrespectivamentelosfactoresneurotrficosnecesariosparala
supervivencia y funcionamiento de una determinada poblacin de neuronas, sin embargo
sealan los autores que el efecto del BDNF sobre el humor no es directo. De cualquier
manera, las cascadas de estrs no mitigadas parecen llevar a los sistemas afectivos del
cerebro a un estado disfrico que puede revertir con la administracin crnica de
antidepresivos,sinembargoelincrementodeserotoninaynoradrenalinanoesungenerador
directodeeutimia,sinoatravsdelincrementodeBDNF.Permanecesinexplicarlaraznde
estarelacinentreelhumorylaneuroplasticidad.
Perspectivas de redes neuronales: posibles interacciones neuromoduladoras en

depresin
Sealan los autores que si bien hay poca investigacin, parece que se da una profunda y
mutuainfluenciareguladoraentrelossistemasaminrgicosypeptidrgicos.Unaimplicacin
interesantedeestarelacinesqueunareduccineneltonoopioidrgicoyoxitocinrgicoyun
aumento de CRF y dinorfinas, cambios potencialmente ligados al estrs por separacin y
otros estresores, puede provocar un tono bajo tanto del sistema serotoninrgico como
dopaminrgicoascomounasobreactivacindelLC.
Prediccionesverificablesdeunaprimerahiptesisypreguntasenelhorizonte
Losautoressealanvariasprediccionesdesuhiptesis:
1.Lapromocindeopioidesmuyoxitocina,juntoconlainhibicindeopioideskappa
yCCKdebetenerunpotenteefectoantidepresivo.
2. El apoyo social y la conexin emptica fortalecer los efectos farmacolgicos

descritosarriba,ylaaccinconjuntafarmacolgicaydeapoyosocialsermsefectiva
quecualquieradelasdosporseparado.
3. Reducirlasdiversasformasdeestrsporseparacintendrunpotenteefecto
antidepresivo,ascomounareduccindelossentimientosasociadosdeimpotenciae
indefensin.Estahiptesis,sealanlosautores,nuncasehasometidoaprueba.
4. Ejercicio aerbico junto con psicoterapia exploratorio tendr ms efecto

antidepresivo que las dos por separado o cualquier otro tipo de psicoterapia o la
tradicionalmedicacinaminasola.
5. La hiperactividad del rea 25 en depresiones refractarias puede reflejar un

mecanismodeestrsporseparacinpatolgicamenteaumentado.
Heurstica e integracin terica: El desafo de la naturaleza multifactorial de la

depresin
Losautoresplanteanqueeljuego,laempata,elvnculoyelcontagiotpicodelasemociones
y el estrs por separacin se han estudiado tradicionalmente por separado, y deberan
considerarse de manera conjunta, formando un todo que podramos denominar cerebro
social. Les parece razonable pensar que estos procesos han sido evolutivamente
seleccionados.Consideranprobablequelavulnerabilidadaladepresinestrelacionadacon
este cerebro social. Algunos cerebros sociales son ms resilientes y otros ms vulnerables.
En todo caso, sealan los autores que cualquier cerebro es susceptible, segn las
circunstancias de sufrir una depresin. La tendencia a no prestar atencin a posibles
dimensiones psicolgicas primarias en la depresin, y centrarse en una psiquiatra ms
molecular, para los autores no podr dar lugar a una integracin satisfactoria de todas las
piezasdeestepuzle.Apuestanporquefuturostrabajosintentenunaintegracindelosdatos
que aportan las investigaciones. La complejidad de estas relaciones y del cerebro humano
sobrepasaalamsbrillanteydeterminadainvestigacinempricaointegracinterica.
Encontrarunaprimeracausaenunsistematanrecursivoeinteractivocomoelcerebroes
unaempresacomplicada.Lasinteraccionesentrelosdistintosfactoresqueintervienenenla
depresinharecibidomuchamenosatencinquelasteorasqueproponenunfactornicoo
primario, aunque los trabajos ms recientes tienen un punto de vista ms multifactorial. Les
parece a los autores ms prctico entender que hay una matriz interactiva de factores que
pueden llevar a ladepresin.Esta multifactorialidad, sealan, puede explicar que diferentes
terapias tengan efectos antidepresivos. Aunque estamos muy lejos de poder saber por qu
una terapia funciona con un paciente pero no con otro, seguramente la respuesta pase por
entenderlasrelacionesentrelosfactoresprimariosdelamatrizdepresiva.
Conestetrabajoapuntanlosautoresquetambinquierensealarlafaltadeatencinquehan
recibidolosopioidesylaoxitocinacomomoduladoresdelvnculosocial,ycmolaconexin
social previene a los cerebros de los estados crnicos de estrs que provocan depresin.
Todos los factores, de momento no pueden ser integrados completamente, sobretodo en
humanos,loquelesparececlaroalosautoresesque:Lasrelacionesentreestrscrnicoy
cambios en opioides, citokina, glutamato, dopamina y otros sistemas monoaminos son
intrnseca y claramente fundamentales para las cascadas depresivas. (Pg. 38, cursiva en
original).Estepuntodevistaenfatizalaimportanciadelapoyosocialtantoenlaproteccina
largoplazocontraladepresincomoensutratamiento.
Lavariedaddefactoresquepuedenllevaraladepresintambinsugierequeseguramente
notodaslasdepresionesestnprecipitadassolamenteporlaprdidadeunvnculo,incluso
simblicooporlaprdidadeestatus.Laanhedoniayladisforiapuedentenervariascausas,
como desequilibrios neuroqumicos endgenos o la retirada de determinadas drogas.
Genticamentetambinpuedeexistirvariabilidadenlarespuestadelascascadasdeestrs.
Sinembargo,enestemomentoestbastanteclaroqueseparacionestempranasgeneradoras
de estrs pueden promover una desregulacin de la homeostasis hednica y una
desinhibicin de los procesos de afectos negativos asociados a las cascadas de estrs. La
combinacindegenesyfactoresambientalestempranospuedeprovocarquelosmecanismos
generadoresdeladepresinsedisparenconmayorfacilidad.
El dolor crnico, as como quizs otras enfermedades crnicas pueden ser fuertemente
depresgenas.Losautoressonconscientesdequeestaaproximacinaladepresinbasada
enelestrsporseparacinyelapegotalveznoexpliquetodoslosaspectosdeladepresin,
sin embargo intenta integrar distintos datos en una visin tericamente coherente de un
subtipodedepresin.
Conclusiones:Implicacionespsicoteraputicasypsicoanalticas.
Sealan los autores que desde el psicoanlisis se ha relacionado a la depresin con la

perdidadeobjeto(Bowlby,1969)oconlaimpotenciayfrustracindenecesidadesnarcisistas
(Bibring, 1953) as como una vulnerabilidad a la depresin en la vida adulta con traumas
tempranos en el apego, ya sea por prdida de objeto, fallas en el cuidado o abuso
(Jacobsen,1964,1971). Para los autores la baja autoestima puede derivar de la cantidad de
dolorpsquico,asociadoalasobreactivacindelsistemadeestrsporseparacin/PANICO
y el bajo funcionamiento del sistema de bsqueda. La baja autoestima est asociada a
abandonos tempranos, falta de cuidados, rechazo materno, abuso, excesiva induccin de
vergenza y culpa, o una mezcla de ellos. La baja autoestima, para los autores, puede
considerarse como un derivado estructural de experiencias tempranas de estrs por
separacin.
Los recientes estudios con resonancia magntica funcional empiezan a revelar como en la
depresin, las dinmicas de las zonas cerebrales ms elevadas interactan con los
mecanismos ms primitivos de procesamiento de la informacin autorreferencial. Estas
tcnicas pueden ayudar a integrar la visin en tercera persona del neurocientfico con la
primerapersonadelasperspectivaspsicodinmicas.
Los autores sostienen que la psiquiatra biologicista actual, que presta poca atencin al
aparatomental,estgenerandounainfrautilizacindelapsicoterapiaeneltratamientodela
depresin,unapsicoterapiaqueseaemocionalmentesostenedora,queexplorelasdolorosas
prdidas en las que los pacientes se han sentido impotentes para mitigar la perdida y los
sentimientos de rechazo, y abandono que la acompaan, y que precipitan el apagado
depresivo,yalavezpresentealpacienteopcionesrealistas,msallderendirse.
Este trabajo teraputico se dificulta desde el momento en que esas vicisitudes ocurren en
momentomuytempranosdelavida,antesdeldesarrollodelacapacidadsimblica,porloque
es importante que el terapeuta preste atencin a la conducta interpersonal, aparte de las
palabrasdelpaciente.
Brevecomentariopersonal
La visin de la depresin que muestra este artculo est en la misma lnea que el enfoque
modulartransformacional.Primeroalahoradecolocarladesesperanzacomobasedetodas
las depresiones. Como explica Bleichmar Este sentimiento de que un deseo que ocupa un
lugar central en la economa libidinal no basta cualquier deseo es irrealizable es lo que
encontramosentodaslasdepresiones(Bleichmar1976,citadoenBleichmar1997).Enotro
prrafodice:enlamedidaenqueelsujetoserepresentacomoimpotentesedesactivanlos
movimientos que tienden hacia el objeto de deseo. Parece que estas finas apreciaciones
basadaseneltrabajoclnicorecibenapoyodelosdatosqueaportalaneurociencia,locuales
gratificante para una campo como el psicoanlisis, que siempre parece tener que estar
demostrando su validez frente a los modelos supuestamente cientfica y empricamente
demostrados.
Ensegundolugarenloqueconcierneaunavisinmultifactorial,enlaquehabraquehablar
dedistintossubtiposdedepresinyenlaqueestaesunresultadoalquesepuedellegarpor
diversos caminos. Como muy bien explican los autores, se podra hablar de una matriz
depresiva,enlaquecadafactorinfluyeasuvezalresto,porloquenohayunnicofactor.
Entercerlugar,porlareivindicacindeunaterapiaqueporunladoaporteapoyoyporotro
explorelosfuncionamientosdelaparatopsquicoquesustentanladepresin.
Y por ltimo, por la importancia dada no solo al discurso, si no a las distintas maneras de
estarconelotro,manerasquenosonconscientesnoporestarreprimidas,sinoporquenunca
fueronformuladas.
Personalmente es un placer poder leer aportes tan interesantes desde otras reas del
conocimiento,quenobusquenunaexcesivasimplificacindelosfenmenossloporqueeso
losharamsfcilmenteabordablesdeunamaneracientfica.
Para terminar me gustara citar textualmente una frase que aparece en el texto: Uno no
puede tener demasiada humildad cuando se enfrenta a las infinitas complejidades de la
Naturaleza(Pg.37).
Bibliografa
Bleichmar,H.Avancesenpsicoterapiapsicoanaltica,Barcelona:Paids,1997.

Depresión - ¿Un Mecanismo Evolutivamente Conservado para Poner Fin Al Estrés Por Separación - Revisión de Las Perspectivas Aminérgica, Peptidérgica y de Redes Neuronales (Watt, D.F. y Panksepp, J

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Depresión - ¿Un Mecanismo Evolutivamente Conservado para Poner Fin Al Estrés Por Separación - Revisión de Las Perspectivas Aminérgica, Peptidérgica y de Redes Neuronales (Watt, D.F. y Panksepp, J

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2017423 Depresin:Unmecanismoevolutivamenteconservadoparaponerfinalestrsporseparacin?

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La tesis bsica de este trabajo es que la depresin es un mecanismo evolutivamente

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